CN110452164B - Pim447关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及PIM447关键中间体，即化合物叔丁基((1S，3R，5S)‑3‑(3‑氨基吡啶‑4‑基)‑5‑甲基环己基)氨基甲酸酯的制备方法,包括如下步骤：a、化合物Ⅰ与对甲氧基苄胺进行还原胺化反应得到化合物Ⅱ；b、化合物Ⅱ混合物与二碳酸二叔丁酯进行酰化反应，经纯化得到化合物Ⅲ；c、化合物Ⅲ混合物在还原剂作用下进行还原反应，经纯化得到化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物；d、化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物在酸性条件下脱Boc得到化合物Ⅴ；e、化合物Ⅴ混合物在催化剂作用下进行催化氢解反应得到化合物Ⅵ；f、化合物Ⅵ混合物与二碳酸二叔丁酯进行酰化反应得到化合物Ⅶ；g、化合物Ⅶ混合物经手性制备色谱柱拆分得到化合物Ⅶa。合成路线如下：

Description

PIM447关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种PIM447中间体的制备方法。
背景技术
PIM447是莫洛尼鼠类白血病(PIM)1、2、3激酶抑制剂，也称为LGH447，化学名：N-[4-[(1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基]-3-吡啶基]-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟–吡啶盐酸盐。PIM激酶是肿瘤和自身免疫性疾病中重要的治疗靶点，PIM447作为PIM激酶抑制剂，具有高效的选择性、较高的代谢稳定性、较强的体外活性和体内活性。文献披露PIM447对急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、自身免疫性疾病均有很好的活性。
PIM447的结构如下所示：
Figure BDA0002196729240000011
PIM447化合物及其制备方法公布在J.Med.Chem.2015,58,8373-8386中，PIM447的合成方法如下：
Figure BDA0002196729240000021
其中，叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯(化合物15)作为其关键中间体，由中间体化合物5依次经过还原，羟基保护，还原，胺基保护，羟基脱保护，还原，还原胺化，还原脱保护,手性拆分9步合成，步骤较长，总收率较低，仅为23％，终产物PIM447的总收率仅为20.5％，并且其中含有氧化还原步骤，不适合工艺放大生产。
因而，急需开发一种步骤较短、操作简单、收率较高、选择性较好、适合工业化生产的新工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供PIM447抑制剂的中间体叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯的制备方法，以解决现有技术中存在的中间体收率低，制备方法复杂的技术问题。该制备方法路线较短，操作简单，立体选择性好，总收率高，且反应条件较为温和，有利于工艺化生产。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯的制备方法，包括如下步骤：
a、化合物Ⅰ与对甲氧基苄胺进行还原胺化反应得到化合物Ⅱ(异构体混合物，包括四种异构体，Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc、Ⅱd)；
b、化合物Ⅱ混合物与二碳酸二叔丁酯进行酰化反应得到化合物Ⅲ(包括顺式异构体Ⅲa、Ⅲb)和化合物Ⅲ的反式异构体，经色谱柱纯化去除反式异构体，得到化合物Ⅲ(包括顺式异构体Ⅲa、Ⅲb)；
c、化合物Ⅲ混合物在还原剂作用下进行还原反应得到化合物Ⅳ(包括2组对映异构体，分别是对映异构体Ⅳa、Ⅳb，和对映异构体Ⅳc、Ⅳd)，经色谱柱纯化去除异构体Ⅳc、Ⅳd，得到化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物；
d、化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物在酸性条件下脱Boc得到化合物Ⅴ(包括对映异构体Ⅴa、Ⅴb)；
e、化合物Ⅴ混合物在催化剂作用下进行催化氢解反应得到化合物Ⅵ(包括对映异构体Ⅵa、Ⅵb)；
f、化合物Ⅵ混合物与二碳酸二叔丁酯进行酰化反应得到叔丁基(3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯化合物Ⅶ(包括对映异构体Ⅶa、Ⅶb)；
g、对映体化合物Ⅶa和化合物Ⅶb混合物经手性制备色谱柱拆分得到叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯Ⅶa纯品；
其中，各化合物的结构式如下：
Figure BDA0002196729240000041
本发明的制备方法以5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯酮为起始物，经过还原胺化反应、酰化反应、还原反应、脱Boc、催化氢解、酰化反应、手性拆分得到叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯(化合物Ⅶa)。
这几步反应均为常规的反应类型，反应条件相对温和，原料易得，并且能够获得较高的收率,由5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯酮(化合物I)至叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯(化合物Ⅶa)的总收率达到35.6％以上。
其中，步骤f中，化合物Ⅵ在碱性条件下上保护基，可得到化合物Ⅶa和化合物Ⅶb两种构型的混合物，可通过手性拆分得到单一构型的中间体Ⅶa。
本发明的上述制备方法的反应式如下：
Figure BDA0002196729240000051
通过上述反应制备PIM447抑制剂的中间体叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯，各个步骤反应时长可采用常规监控手段，比如采用TLC监控反应程度，选择继续反应或结束反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或直接进行下一步反应等。
进行上述各步骤反应的条件可以采用常规手段，但采用下述优选方案时能够提高产物收率，同时提高反应速率，并且降低成本。
优选的，所述步骤a中，化合物I与对甲氧基苄胺在还原剂和有机溶剂A的作用下进行还原胺化反应得到化合物Ⅱ(异构体混合物)。
其中，还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、硼氢化钠和路易斯酸、硼氢化钾和路易斯酸中的任一种，优选为硼氢化锂，其中上述硼氢化钠(钾)和路易斯酸是指二者配合使用；路易斯酸选自三氯化铝、溴化铁、三氟化硼。
优选的，有机溶剂A选自四氢呋喃、二氧六环、甲醇中的任一种或几种，优选为甲醇/四氢呋喃的混合溶剂。
其中，硼氢化锂优选为硼氢化锂的有机溶剂B的溶液，优选的，有机溶剂B选自四氢呋喃、二氧六环中的任一种，更优选为四氢呋喃，硼氢化锂有机溶液的浓度优选为2N～5N,进一步优选为2N。
步骤a的反应温度优选为-20～40℃，更优选15～30℃，进一步优选为室温。
步骤a的反应时间优选为1～5h，更优选为2～3h。
优选的，步骤a中，化合物I与还原剂的摩尔比为1﹕(1～1.5)，优选为1﹕(1.1～1.2)。化合物I与对甲氧基苄胺的摩尔比为1﹕(1～2)。
步骤a可以采用以下原料加入顺序及反应方式：
将化合物I和对甲氧基苄胺溶解于有机溶剂A中，惰性气体保护下于15～30℃反应过夜。降温至-80～-75℃，加入还原剂溶液，加完后逐渐升温至15～30℃，反应1～5h。
在实际操作中，优选的加入还原剂的方式为滴加，优选的滴加温度为-78℃。
步骤a反应结束后，加入水进行淬灭处理，减压蒸馏除去约一半溶剂，剩余水相加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物Ⅱ(异构体混合物)。优选的，在低于5℃下用水进行淬灭处理。
其中，加水搅拌至反应液中无气体产生，说明淬灭完成。
优选的，所述步骤b中，化合物Ⅱ(异构体混合物)在二碳酸二叔丁酯和有机溶剂C的作用下进行酰化反应，经纯化得到化合物Ⅲ(包括对映异构体Ⅲa、Ⅲb)。
优选的，有机溶剂C选自甲醇、四氢呋喃中的任一种，优选为甲醇。
步骤b的反应温度优选为15～30℃，更优选为室温。步骤b的反应时间优选为1～5h，更优选为2～3h。
步骤b中，化合物Ⅱ(异构体混合物)和二碳酸二叔丁酯摩尔比优选为1﹕(1～2)。
步骤b可采用以下原料加入顺序及反应方式：
将化合物Ⅱ(异构体混合物)溶解于有机溶剂C中，惰性气体保护，在15～30℃下加入二碳酸二叔丁酯，室温反应1～5h。其中，二碳酸二叔丁酯加入方式优选为滴加,滴加温度优选为15～30℃。
步骤b反应结束后，旋去溶剂，通过硅胶柱柱层析分离，得到化合物Ⅲ(包括顺式异构体Ⅲa、Ⅲb)。
优选的，所述步骤c中，化合物Ⅲ混合物在加氢还原催化剂、有机溶剂D存在下进行加氢还原反应，得到化合物Ⅳ(包括2组对映异构体，分别是对映异构体Ⅳa、Ⅳb，和对映异构体Ⅳc、Ⅳd)，经硅胶柱柱层析纯化去除异构体Ⅳc、Ⅳd，得到化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物。
其中，加氢还原可以在常压或加压条件下进行，优选为0.8MPa，采用高压釜加氢。
其中，加氢还原催化剂优选为钯碳(Pd/C)、氢氧化钯碳中的任一种，更优选为氢氧化钯碳。其中，钯碳和氢氧化钯碳中负载的钯含量可以为5～10％，优选为10％。
优选的，步骤c的反应温度优选为25～80℃，更优选为50℃，反应时间优选为10～24h，更优选16h。
优选的，有机溶剂D选自乙醇、甲醇中的任一种，优选为甲醇。
加氢还原的反应过程中，加氢还原催化剂的用量为原料质量的10～50％，优选为20％。
步骤c可采用以下原料加入顺序及反应方式：
将化合物Ⅲ混合物溶解于有机溶剂D中，加入加氢还原催化剂，常压或加压下,25～80℃下反应10～24h。
步骤c反应结束后，垫硅藻土过滤，滤液旋去溶剂，通过硅胶柱柱层析分离，得到化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物。
优选的，所述步骤d中，化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物在酸性试剂、有机溶剂E存在下脱Boc，得到化合物Ⅴ(包括对映异构体Ⅴa、Ⅴb)。
步骤d的反应温度优选为0～30℃，更优选为室温。步骤d的反应时间优选为1～3h，更优选为1.5～2h。
其中，酸性试剂优选为有机酸，有机酸选自三氟醋酸、盐酸的有机溶剂F的溶液，优选为盐酸的有机溶剂F的溶液。
其中，有机溶剂F选自二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、甲基叔丁基醚,进一步优选为二氧六环。有机酸溶液的浓度优选为2N～5N,进一步优选为4N。
优选的，有机溶剂E选自甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的任一种或几种，优选为甲醇和二氧六环。
步骤d中，化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物和酸性试剂的摩尔比优选为1﹕(3～5)。
步骤d可采用以下原料加入顺序及反应方式：
将化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物溶解于有机溶剂E中，加入酸性试剂，0～30℃反应1～3h。其中，酸性试剂的加入方式优选为滴加,滴加温度优选为0～30℃。
步骤d反应结束后，向反应液中滴加甲基叔丁基醚，室温搅拌过夜，过滤，将滤饼溶于水，加碱调pH大于11，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物Ⅴ(包括对映异构体Ⅴa、Ⅴb)。其中，碱优选无机碱，进一步优选为无机强碱，包括强氧化钠、强氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠，优选为氢氧化钠。滴加温度优选为0～10℃。
优选的，所述步骤e中，化合物Ⅴ混合物在催化剂、有机溶剂G存在下进行催化氢解反应，得到化合物Ⅵ(包括对映异构体Ⅵa、Ⅵb)。
其中，催化氢解可以在常压或加压条件下进行，优选为0.8MPa，采用高压釜加氢。
加氢还原催化剂优选为钯碳(Pd/C)、氢氧化钯碳中的任一种，更优选为钯碳。其中，钯碳和氢氧化钯碳中负载的钯含量可以为5～10％，优选为10％。
优选的，步骤e的反应温度优选为25～80℃，更优选为50℃，反应时间优选为10～24h，更优选16h。
优选的，有机溶剂G选自乙醇、甲醇中的任一种，优选为甲醇。
优选的，催化剂的用量为原料质量的150～200％，优选为200％。
优选采用200％(w/w)，针对该反应可以保证一次反应完毕，提高反应效率。
步骤e可采用以下原料加入顺序及反应方式：
将化合物Ⅴ混合物溶解于有机溶剂G中，加入催化剂，常压或加压条件下,25～80℃下反应10～24h。
步骤e反应结束后，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩至溶剂剩余约25％，滴加酸，调pH小于2，加入甲基叔丁基醚，搅拌16h，过滤，滤饼溶于水，加碱调pH大于11，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物Ⅵ(包括对映异构体Ⅵa、Ⅵb)。其中，酸优选为无机酸，进一步优选为饱和盐酸二氧六环溶液，碱优选为无机碱，进一步优选为无机强碱，包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠，优选为氢氧化钠。滴加温度优选为0～10℃。
优选的，所述步骤f中，化合物Ⅵ混合物与二碳酸二叔丁酯在碱和有机溶剂H的作用下进行酰化反应得到化合物Ⅶ(包括对映异构体Ⅶa、Ⅶb)。
优选的，有机溶剂H选自甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的任一种，优选为甲醇。
优选的，碱为有机碱，优选三乙胺、DIPEA、DMAP，优选为三乙胺。
步骤f的反应温度优选为0～30℃，更优选为室温。步骤f的反应时间优选为2～5h，更优选为3～4h。
步骤f中，化合物Ⅵ混合物与二碳酸二叔丁酯摩尔比优选为1﹕(1～2)。
步骤f可采用以下原料加入顺序及反应方式：
将化合物Ⅵ混合物和碱溶解于有机溶剂H中，惰性气体保护，在10～20℃下加入二碳酸二叔丁酯，0～30℃反应2～5h。其中，二碳酸二叔丁酯的加入方式优选为滴加,滴加温度优选为10～20℃。
步骤f反应结束后，旋去溶剂，溶于二氯甲烷，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物Ⅶ的混合物。
化合物Ⅶ的混合物经过手性拆分得到单一立体构型的化合物Ⅶa和化合物Ⅶb。
单一立体构型的化合物Ⅶa经过打浆，过滤，得到纯的白色固体。优选的，打浆溶剂为二氯甲烷。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)化合物的合成路线较短，各步反应条件温和；
(2)操作简单，并且各步骤反应得到粗品可直接进行下一步反应，生产效率高,有利于工艺化生产；
(3)选择性高，副反应少；
(4)本发明的合成整体收率大幅提高，由5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯酮(化合物I)至叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯(化合物VIIa)的总收率达到35.6％以上。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。反应通过TLC分析和/或LCMS分析，通过原料的消耗来判断反应的终止。
实施例1
叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯的制备。
本实施例的化合物的制备路线如上文所示，制备方法包括如下步骤：
a、将140g 5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯酮(化合物I)和125.1g对甲氧基苄胺加入到1.7L甲醇中，N2保护下25℃搅拌，反应16h，降温至-78℃，滴加332mL硼氢化锂(2N于THF中)，滴加完毕后升温至25℃，反应1h。加入水，搅拌至无气泡放出后，减压浓缩至原来体积一半，加入乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠，搅拌分出有机液。有机液分别用饱和氯化钠洗，硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物Ⅱ(异构体混合物,粗品,176.8g,收率83％)，直接用于下一步。
b、将176.8g化合物Ⅱ(混合物)溶于2.6L甲醇中，N2保护下于25℃滴加230mL二碳酸二叔丁酯，反应2h。反应液减压浓缩，柱层析分离得到化合物Ⅲ(顺式异构体，粗品209g,收率92％)。
c、将209g化合物Ⅲ混合物溶于3.1L甲醇中，加入41.8g氢氧化钯碳(10％含量)，高压釜加压，于50℃，0.8MPa下氢化反应16h，硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，收集滤液，减压浓缩，柱层析分离得到化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物(对映异构体，粗品183.7g,收率93.7％)。
d、将183.7g化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物溶于260mL甲醇中，滴加540mL 4N盐酸二氧六环,25℃反应1.5h。往反应液中缓慢滴加700mL甲基叔丁基醚，搅拌至有固体析出后，再滴加800mL甲基叔丁基醚，搅拌过夜。过滤，将滤饼溶于水，用6N氢氧化钠调pH＝11，二氯甲烷萃取，有机相合并，用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物Ⅴ(对映异构体，122.7g，收率87.3％)。
e、将122.7g化合物Ⅴ混合物溶于1.2L甲醇中，加入240g 10％钯碳，于50℃，0.8MPa下氢解反应16h，硅藻土过滤，滤液减压浓缩至剩余约300mL，20℃下滴加饱和盐酸二氧六环，调pH＝1，滴加600mL甲基叔丁基醚，搅拌过夜。过滤，将滤饼溶于水，用6N氢氧化钠调pH＝12，二氯甲烷萃取，有机相合并，用饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物Ⅵ(对映异构体，粗品61.5g,收率80％)，直接用于下一步。
f、将47.7g化合物Ⅵ混合物、23.5g三乙胺溶于1.4L甲醇中，N2保护下于20℃滴加107mL二碳酸二叔丁酯，反应3h。反应液减压浓缩，溶于二氯甲烷，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，加压浓缩得到化合物Ⅶ(对映异构体，粗品63.67g,收率90％)。
g、170g化合物Ⅶ混合物经手性拆分，二氯甲烷打浆，得到纯的叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯(化合物Ⅶa)(60.47g,白色固体)。
总收率：35.6％
对各个步骤得到的化合物进行常规硅胶柱分离提纯，将纯品进行表征，结构表征数据分别如下：
化合物Ⅱ：1H NMR(CDCl3)δ:9.05(1H，s),8.70(1H,d,J＝5.2Hz),7.32-7.38(3H,m),6.85-6.87(3H,m),5.75(1H,s),3.80(2H,m),3.78(3H,s),3.43-3.46(1H,m),2.15-2.18(1H,m),2.07-2.12(2H,m),1.92-1.95(2H,m),1.03-1.04(3H,d,J＝4Hz)；
化合物Ⅲ：1H NMR(CDCl3)δ:9.06(1H，s),8.68(1H,d,J＝4.8Hz),7.22-7.11(4H,m),6.83-6.81(2H,m),5.51(1H,s),3.78-3.8(5H,m),2.07-2.10(1H,m),1.95-1.97(3H,m),1.38-1.46(10H,m),0.99(3H,d,J＝6Hz)；
化合物Ⅳa和Ⅳb的混合物：1H NMR(CDCl3)δ:7.98(1H，s),7.93(1H,d,J＝4.8Hz),7.13-7.15(2H,m),6.83-6.85(3H,m),4.23-4.30(3H,m),3.79(3H,s),2.28-2.29(2H,m),1.75-1.80(2H,m),1.37-1.50(13H,m),0.95(3H,d,J＝6.4Hz)；
化合物Ⅴ：1H NMR(CDCl3)δ:8.01(1H，s),7.97(1H,d,J＝5.2Hz),7.26-7.28(2H,m),6.97(1H,d,J＝5.2Hz),6.85-6.87(2H,m),3.78-3.80(6H,m),2.72-2.79(1H,m),2.52-2.58(1H,m),2.14-2.17(1H,m),2.04-2.07(1H,m),1.80-1.83(1H,m),1.57-1.64(1H,m),1.25-1.34(1H,m),0.96-1.10(5H,m)；
化合物Ⅵ：1H NMR(CD3OD3)δ:7.95(1H，s),7.79(1H,d,J＝4.8Hz),7.06(1H,d,J＝4.8Hz),2.73-2.89(2H,m),1.92-2.00(2H,m),1.78-1.81(1H,m),1.66-1.71(1H,m),1.11-1.20(1H,m),0.94-1.03(4H,m),0.81-0.91(1H,m)；
化合物Ⅶa：1H NMR(CDCl3)δ:8.03(1H，s),7.98(1H,d,J＝5.2Hz),6.94(1H,d,J＝5.2Hz),4.54-4.55(1H,m),3.64-3.73(3H,m),2.60-2.66(1H,m),2.17-2.20(1H,m),2.03-2.07(1H,m),1.81-1.84(1H,m),1.68-1.70(1H,m),1.44(9H，s),1.03-1.14(2H,m),0.99(3H,d,J＝6.8Hz),0.81-0.90(1H,m)。
实施例2
PIM447的制备
Figure BDA0002196729240000151
本实施例的PIM447的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：
g、将20g叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯(化合物Ⅶa)，21.5g化合物Ⅸ，11.6g叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯溶于320mLN,N-二甲基甲酰胺,N2下加入16.4g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,25℃下反应16h。加入水和乙酸乙酯，分液，有机相合并，分别用0.5N氢氧化钠，水，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩物溶于152mL四氢呋喃，滴加608mL石油醚，室温搅拌1h，过滤，固体减压蒸干得到化合物Ⅹ(31.05g,收率87.7％)。
h、将31.05g化合物Ⅹ溶于125mL盐酸的二氧六环溶液(4.6N)，25℃反应1h。减压浓缩，浓缩物溶于66mL甲醇，滴加1.35L甲基叔丁基醚，室温搅拌过夜，滤出固体，抽干得到PIM447(白色固体，31.26g，收率100.0％)。
对各个步骤得到的化合物进行常规硅胶柱分离提纯，将纯品进行表征，结构表征数据分别如下：
化合物Ⅹ：1H NMR(CD3OD3)δ:8.98(1H，s),8.39-8.42(1H,m),8.34-8.35(1H,m),8.99-8.03(1H,m),7.58-7.66(1H,m),7.40-7.41(1H,m),7.20-7.24(2H,m),3.41-3.47(1H,m),2.89-3.00(1H,m),1.98-2.01(1H,m),1.88-1.91(1H,m),1.78-1.81(1H,m),1.48-1.52(2H,m),1.41(9H,s),0.94-1.02(1H,m),0.86-0.91(4H,m)；
PIM447：1H NMR(CD3OD3)δ:9.50(1H，s),8.70(1H,d,J＝6.0Hz),8.45-8.48(1H,m),8.05-8.13(2H,m),7.63-7.70(1H,m),7.22-7.27(2H,m),7.32-7.28(2H,m),2.22-2.25(1H,m),2.06-2.09(1H,m),1.95-1.98(1H,m),1.71-1.80(1H,m),1.58-1.64(1H,m),1.17-1.26(4H,m),0.98(3H,d,J＝6.4Hz)。
实施例3
PIM447同分异构体的制备
Figure BDA0002196729240000161
i、将5g叔丁基((1R，3S，5R)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯(化合物Ⅶb)，5.8g化合物Ⅸ，3.13g叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯溶于90mL N,N-二甲基甲酰胺,N2下加入4.4g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,25℃下反应16h。加入水和乙酸乙酯，分液，有机相合并，分别用0.5N氢氧化钠，水，饱和氯化钠洗，硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物Ⅺ(7.96g,收率89.9％)。
h、将7.96g化合物Ⅺ溶于38mL盐酸的二氧六环溶液(4.6N)，25℃反应1h。减压浓缩，溶于13mL甲醇，滴加270mL甲基叔丁基醚，室温搅拌过夜，滤出固体，抽干得到PIM447对映异构体(化合物Ⅻ，类白色固体，6.92g，收率91.5％)。
对相关的关键化合物进行表征，结构表征数据分别如下：
化合物Ⅺ：1H NMR(CDCl3)δ:9.87(1H，s),9.34(1H,s),8.39-8.44(2H,m),7.76-7.79(1H,m),7.49-7.51(1H,m),7.10-7.16(3H,m),4.42-4.50(1H,m),3.55-3.56(1H,m),2.86-2.90(1H,m),2.11-2.13(1H,m),2.00-2.02(1H,m),1.77-1.84(2H,m),1.42(9H,s),1.25-1.36(1H,m),0.83-1.00(4H,m)；
PIM447对映异构体：1H NMR(CD3OD3)δ:9.51(1H，s),8.70(1H,d,J＝6.0Hz),8.46-8.48(1H,m),8.06-8.14(2H,m),7.64-7.69(1H,m),7.23-7.26(2H,m),3.23-3.27(2H,m),2.22-2.25(1H,m),2.07-2.09(1H,m),1.95-1.98(1H,m),1.74-1.80(1H,m),1.61-1.64(1H,m),1.21-1.25(3H,m),0.98(3H,d,J＝6.0Hz)。
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (8)

1.叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、化合物Ⅰ与对甲氧基苄胺进行还原胺化反应得到由异构体Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc、Ⅱd构成的混合物；
b、由异构体Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc、Ⅱd构成的混合物进行酰化反应，经纯化得到由顺式异构体Ⅲa、Ⅲb构成的混合物；
c、顺式异构体Ⅲa、Ⅲb构成的混合物在还原剂作用下进行还原反应，经纯化得到化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物；
d、化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物在酸性条件下脱Boc得到由对映异构体Ⅴa、Ⅴb构成的混合物；
e、对映异构体Ⅴa、Ⅴb构成的混合物在催化剂作用下进行催化氢解反应得到由对映异构体Ⅵa、Ⅵb构成的混合物；
f、对映异构体Ⅵa、Ⅵb构成的混合物进行酰化反应得到对映异构体Ⅶa、Ⅶb构成的混合物；
g、对映异构体Ⅶa、Ⅶb构成的混合物经手性拆分得到叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯Ⅶa；
合成路线如下：
Figure FDA0003703444250000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述化合物I与对甲氧基苄胺在硼氢化锂和甲醇的作用下，进行还原胺化反应，得到异构体Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc、Ⅱd构成的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，所述异构体Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc、Ⅱd构成的混合物与二碳酸二叔丁酯在甲醇的作用下，进行酰化反应，经纯化得到顺式异构体Ⅲa、Ⅲb构成的混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，所述顺式异构体Ⅲa、Ⅲb构成的混合物在氢氧化钯碳、甲醇的作用下，进行加氢还原反应，纯化得到化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d中，所述化合物Ⅳa、Ⅳb的混合物在盐酸二氧六环的作用下脱Boc，得到对映异构体Ⅴa、Ⅴb构成的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤e中，所述对映异构体Ⅴa、Ⅴb构成的混合物在钯碳和甲醇的作用下，进行催化氢解反应，得到对映异构体Ⅵa、Ⅵb构成的混合物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤f中，所述对映异构体Ⅵa、Ⅵb构成的混合物与二碳酸二叔丁酯在三乙胺和甲醇的作用下，进行酰化反应，得到对映异构体Ⅶa、Ⅶb构成的混合物。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤g中，对映异构体Ⅶa、Ⅶb构成的混合物经过手性制备色谱柱拆分得到叔丁基((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸酯化合物Ⅶa。
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