CN117447353A - 一种氘可来昔替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氘可来昔替尼中间体的制备方法，属于化学合成技术领域。本发明先提供了IA所示的化合物、其盐或其立体异构体，然后使用式IA所示的化合物、其盐或其立体异构体制备式I所示氘可来昔替尼中间体。本发明合成方法操作简便，所用原料廉价易得，产物收率高、纯度高，关键步骤甲基异构化副产物较少，克服了现有技术中合成式I化合物甲基区域选择性问题，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种氘可来昔替尼中间体的制备方法。
背景技术
氘可来昔替尼(Deucravacitinib)是一种口服脂质体结构的高选择性JAK抑制剂，在排除光敏剂作用和中立方法对抑制剂激活以及白细胞和脊髓的影响后，该药物能够减少炎症因子的产生和免疫细胞频繁激活的副作用。被用于治疗中度至重度银屑病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。
式I所示化合物是用于合成氘可来昔替尼的重要中间体，如公开号为CN104884454A的专利申请以式I化合物为中间体制备氘可来昔替尼，合成路线如下：
而在式I化合物的合成过程中，主要难点在于实现1,2,4-三氮唑中的甲基引入。为解决这类问题，现有技术中的主要合成路线包括：
1)采用MeI选择性甲基化，如公开号为US20220002267A1的美国专利以及论文《Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2(TYK2)for the Treatment ofAutoimmune Diseases:Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165》(J.Med.Chem.2019,62(20),8973-8995)；该路线从邻硝基水杨酸甲酯出发，有异构化产物，需过柱纯化。
2)采用Pd催化偶联的形式，如公开号为WO2021237121A1的国际专利申请，由3-溴-1-甲基-1,2,4-噻唑和芳基硼酸底物实现，但此路线所选用底物和Pd价格都比较昂贵，整体路线成本较高。
3)利用N-甲基-N-甲酰肼和氰基底物在碱的条件下关环合成，如公开号为WO2023064223A1的国际专利申请。关键步骤需要在强碱条件下完成，且当底物含有硝基官能团时在实际合成过程中反应收率较低。
如何提供一种收率高、纯度高，且成本低的合成式I化合物的方法，对于氘可来昔替尼的合成具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种氘可来昔替尼中间体的制备方法。
本发明提供了一种氘可来昔替尼中间体，所述氘可来昔替尼中间体是式IA所示的化合物、其盐或其立体异构体：
其中，
R1选自C1～C4烷基；
R2选自氢或叔丁氧羰基。
进一步地，所述化合物为式IA1或式IA2所示：
其中，
R1选自C1～C4烷基；
优选地，所述化合物为式IA1-1或式IA2-1所示：
本发明还提供了前述的氘可来昔替尼中间体的制备方法，它包括如下步骤：
步骤1：
化合物1和化合物2分别溶于溶剂中，配制成溶液，然后将含化合物1的溶液加入含化合物2的溶液中，反应至完全，得反应液，将反应液纯化，得到式IA1所示化合物；
步骤2：
溶剂中，式IA1所示化合物和酸反应，得反应液，将反应液纯化，得到式IA2所示化合物；
其中，R1如前述。
进一步地，
步骤1中，所述化合物1和化合物2的当量比为1:0.9～2.0；
和/或，步骤1中，所述溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚或四氢呋喃；
和/或，步骤1中，所述反应的温度为-20～20℃，反应的时间为0.5～5h；
和/或，步骤2中，所述酸为三氟乙酸、氢氯酸或冰醋酸；
和/或，步骤2中，所述式IA1所示化合物和酸的质量体积比为1g：1～10mL；
和/或，步骤2中，所述溶剂为二氯甲烷或甲苯；
和/或，步骤2中，所述反应的温度为10-110℃，反应的时间为10～12h；
优选地，
步骤1中，所述化合物1和化合物2的当量比为1:1.3；
和/或，步骤1中，所述溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤1中，所述反应的温度为0～5℃；
和/或，步骤1中，所述纯化包括如下步骤：将反应液浓缩，在浓缩物中加入有机溶剂和饱和碳酸钠溶液，搅拌洗涤后，分离收集有机相，将有机相浓缩后加入有机溶剂溶解，再用盐酸洗涤有机相，干燥并过滤浓缩后得到式IA1所示化合物；所述有机溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；
和/或，步骤2中，所述酸为三氟乙酸；
和/或，步骤2中，所述式IA1所示化合物和酸的质量体积比为1g：4mL；
和/或，步骤2中，所述纯化包括如下步骤：将反应液浓缩，在浓缩物中加入有机溶剂和饱和碳酸氢钠溶液，搅拌洗涤后，取有机相再次用水和饱和食盐水洗涤，干燥并过滤浓缩后得到式IA2所示化合物；所述有机溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯。
进一步地，所述化合物1的制备方法包括如下步骤：
步骤(1)：溶剂中，化合物3、碱和硫酸二甲酯反应，反应完后过滤后得到滤液，向滤液中加碱溶液反应，反应完后加酸调节pH至3～4，直接萃取，干燥有机相，过滤浓缩，即得化合物4；
步骤(2)：溶剂中，将化合物4和氯代试剂反应，得到化合物1；
优选地，
步骤(1)中，化合物3、碱和硫酸二甲酯的当量比为1:(2.5～5):(2.5～5)；
和/或，步骤(1)中，化合物3和碱溶液中的碱的当量比为1:(3～5)；
和/或，步骤(2)中，所述化合物4和氯代试剂的当量比为1:(1.5～3)。
进一步地，
步骤(1)中，所述溶剂为丙酮、乙酸乙酯或乙腈；
和/或，步骤(1)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠；
和/或，步骤(1)中，所述化合物3、碱和硫酸二甲酯反应的温度为50～60℃；
和/或，步骤(1)中，所述反应完后，使用硅藻土过滤得到滤液；
和/或，步骤(1)中，所述碱溶液中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
和/或，步骤(1)中，所述加入碱溶液反应的温度为20～40℃；
和/或，步骤(1)中，所述酸为盐酸；
和/或，步骤(1)中，所述萃取使用的溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；
和/或，步骤(2)中，所述氯代试剂为二氯亚砜、三氯氧磷或草酰氯；
和/或，步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷或甲苯；
和/或，步骤(2)中，所述反应的温度为40～60℃；
优选地，
步骤1中，所述溶剂为丙酮；
和/或，步骤1中，所述碱为碳酸钾；
和/或，步骤1中，所述碱溶液中的碱为氢氧化钠；
和/或，步骤(1)中，所述萃取使用的溶剂为乙酸乙酯；
和/或，步骤(2)中，所述氯代试剂为二氯亚砜；
和/或，步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷。
进一步地，所述化合物2的制备方法包括如下步骤：
溶剂中，在化合物5中加入碱，并调节pH至10～12，滴入Boc2O溶液后反应，反应液萃取，将萃取后的有机相干燥，得到化合物2；
优选地，
所述溶剂为水；
和/或，所述化合物5、碱和Boc2O的当量比为1：(1.1～1.5)：(1.2～1.5)；
和/或，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠中的任意一种或两种的混合；
和/或，所述调节pH使用氢氧化钠；
和/或，所述Boc2O溶液的溶剂为四氢呋喃；
和/或，所述滴入Boc2O溶液时的温度为0～5℃；
和/或，所述反应的温度为20～30℃，反应的时间为10～20h；
和/或，所述萃取使用的溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；
更优选地，
所述化合物5、碱和Boc2O的当量比为1：1.1：1.2；
和/或，所述碱为碳酸氢钠；
和/或，所述萃取使用的溶剂为乙酸乙酯。
本发明还提供了前述的氘可来昔替尼中间体在制备式I所示化合物和/或氘可来昔替尼中的用途；
本发明还提供了一种制备式I所示化合物的方法，它包括如下步骤：
步骤a：溶剂中，式IA化合物、醋酸甲脒、醋酸和酸酐反应，得到式IC化合物；
步骤b：式IC化合物和氢气在催化剂作用下反应得到式I化合物；
R1、R2如前述。
进一步地，
步骤a中，式IA化合物、醋酸甲脒和酸酐的当量比为1：(2～5)：(0～0.5)；
和/或，步骤a中，式IA化合物和醋酸的质量体积比为1g：5～10mL；
和/或，步骤a中，所述溶剂为甲苯、乙腈或四氢呋喃；
和/或，步骤a中，所述反应的温度为100～120℃，反应的时间为15～72h；
和/或，步骤a中，所示得到式IC化合物前要纯化，所述纯化包括如下步骤：将反应液降温至0～4℃，将反应液加入过量的饱和碳酸钠水溶液中，分液收集有机层，萃取后洗涤有机相，干燥浓缩；
和/或，步骤b中，所述溶剂为甲醇；
和/或，步骤b中，所述催化剂为Pd/C或Raney Ni；
和/或，步骤b中，式IC化合物和催化剂的质量比为1:0.1～0.5；
和/或，步骤b中，所述反应的温度为40～60℃，反应的时间为10～20h；
和/或，步骤b中，所述反应时压力为2～10MPa；
优选地，
步骤a中，式IA化合物、醋酸甲脒和酸酐的当量比为1：2：(0.1～0.5)；
和/或，步骤a中，式IA化合物和醋酸的质量体积比为1g：5mL；
和/或，步骤a中，所述溶剂为甲苯；
和/或，步骤a中，所述酸酐为乙酸酐；
和/或，步骤b中，所述催化剂为Pd/C。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明合成氘可来昔替尼中间体的方法从商业可得的3-硝基水杨酸出发，路线整体未涉及非常规物料，利用甲脒实现了1,2,4-三氮唑的快速构建，操作易得，同时在成环过程中就带有甲基，避免了先构建三氮唑再引入甲基时的区域选择性问题。
综上，本发明提供了一种合成式I所示氘可来昔替尼中间体的方法，本发明合成方法操作简便，所用原料廉价易得，产物收率高、纯度高，关键步骤甲基异构化副产物较少，克服了现有技术中合成式I化合物甲基区域选择性问题，适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为步骤4制备得到的化合物的1H NMR图谱。
图2为步骤6制备得到的化合物的1H NMR图谱。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明氘可来昔替尼中间体的最优合成路线如下：
实施例1、本发明氘可来昔替尼中间体的制备
步骤1：
准备一个带机械搅拌和温度计的3000mL三口瓶，室温下向三口瓶中加入3-硝基水杨酸(200g,1.09mol,1eq.)和丙酮(2000mL,10V)，依次加入碳酸钾(377.37g,2.73mol,2.5eq.)和硫酸二甲酯DMS(344.40g,2.73mol,2.5eq.)；在搅拌状态下升温至55℃，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1,Rf＝0.5)检测无脚板点，即表示反应完全。反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤饼使用丙酮洗涤(100mL×3)，收集合并滤液。
向滤液中加入含氢氧化钠(174.74g,4.37mol,4eq.)水溶液约1000mL；室温搅拌约1.5h，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)Rf＝0.5处点消失，即表示反应完全。最后向反应液中加入6N HCl调节pH为3-4，溶液由橙红色转变为淡黄色并产生大量沉淀；加入乙酸乙酯(1L×3)搅拌溶解沉淀并进行萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得到淡黄色固体，在60℃烘箱中干燥，称量固体得到205g(收率95％，纯度99.78％)。
步骤2：
加入步骤1制备的2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(200g,1.01mol,1.0eq.)于3L三口瓶中，加入二氯甲烷(600mL,3V)；室温下持续搅拌，缓慢加入氯化亚砜(181.04g,1.52mol,1.5eq.)；随后升温至回流(45℃)，保持该温度下反应8h，取少量反应液，加入乙醇稀释，TLC(展开剂乙酸乙酯，Rf＝0.3)检测反应完全，将该反应液冷却至室温后，浓缩待用。
步骤3：
将硫酸甲基肼(200g,1.39mol,1.0eq.)加入到含有900mL水的三口瓶中，在搅拌状态下分批加入NaHCO3(128.21g,1.53mol,1.1eq.)；随后在0-5℃条件下缓慢加入40％氢氧化钠溶液(150mL)调节pH至10。最后将Boc2O(363.37g,1.66mol,1.2eq.)溶解在THF(1L,5V)中，并将其滴入三口瓶，滴加过程保持温度为0-5℃。撤掉冰水浴，让其继续搅拌过夜。次日，浓缩掉反应液中THF，加入乙酸乙酯(400mL)搅拌分液萃取；再使用乙酸乙酯(2*1L,5V)萃取两次，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到白色液体171g，收率66.7％，纯度79％，可不用再次纯化，而直接用于下一步。
步骤4：
制备实施案例一(最优方案)：将新制1-叔丁氧羰基-1-甲基肼(51.85g,301.50mmol,1.3eq.)溶于含THF(363mL,7V)的三口瓶中，并用冰盐浴冷却至0℃，备用；同时将2-甲氧基-3硝基苯甲酰氯(50g,231.92mmoL,1eq.)溶解在THF(150mL,3V)中，并转移至干燥的恒压漏斗中；控温0-5℃条件下将2-甲氧基-3硝基苯甲酰氯的THF溶液逐滴滴入含1-叔丁氧羰基-1-甲基肼THF溶液的三口瓶中，总共耗时约3h。滴加完毕后即可浓缩反应液，随后向浓缩混合物中加入乙酸乙酯(250mL,5V)，再缓慢加入饱和碳酸钠溶液(450mL)，搅拌洗涤，分离收集有机相，再使用乙酸乙酯(200mL*2)萃取水相；合并收集到的有机相，浓缩后得到黄色油状物85g；将黄色油状物使用乙酸乙酯溶解，再用2N盐酸(30mL)洗涤4次有机相，每次洗涤均使用乙酸乙酯萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤浓缩后，得到黄色固体70g，收率82.57％，产品纯度为98.62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.12(s,1H),8.24(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.93(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),4.04(s,3H),3.19(s,3H),1.44(s,9H)。
制备实施案例二(更换溶剂)：将新制1-叔丁氧羰基-1-甲基肼(30g,205.22mmol,1.3eq.)溶于含甲基叔丁基醚(210mL,7V)的三口瓶中，并用冰盐浴冷却至0℃，备用；同时将2-甲氧基-3硝基苯甲酰氯(34.03g,157.86mmol,1eq.)溶解在甲基叔丁基醚(102mL,3V)中，并转移至干燥的恒压漏斗中；控温0-5℃条件下将2-甲氧基-3硝基苯甲酰氯的甲基叔丁基醚溶液逐滴滴入含1-叔丁氧羰基-1-甲基肼甲基叔丁基醚溶液的三口瓶中，总共耗时约2h。滴加完毕后即可浓缩反应液，随后向浓缩混合物中加入乙酸乙酯(170mL,5V)，再缓慢加入饱和碳酸钠溶液(270mL)，搅拌洗涤，分离收集有机相，再使用乙酸乙酯(150mL*2)萃取水相；合并收集到的有机相，浓缩后得到黄色油状物51g；将黄色油状物使用乙酸乙酯溶解，再用2N盐酸(18mL)洗涤4次有机相，每次洗涤均使用乙酸乙酯萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤浓缩后，过柱后得到黄色固体20g，收率39.0％，产品纯度为98.5％。
上述步骤1～4制备得到的产物(黄色固体)总收率为24.71-52.32％，采用实施案例一时总收率为52.32％，纯度为98.62％，采用实施案例二时总收率为24.71％，纯度为98.5％。
步骤5：
制备实施案例一(最优方案)：将原料1-叔丁氧羰基-N-[2-(甲氧基-3-硝基-苯甲酰基)氨基]-N-甲基-氨基甲酸(50g,153.70mmoL,1eq.)转移至500mL三口瓶中，依次加入甲苯(250mL,5V)、醋酸甲脒(32.00g,307.39mmol,2eq.)、醋酸(250mL,5V)和乙酸酐(1.57g,15.37mmol,0.1eq.)。在110℃下反应48h，此时TLC点板中控显示反应完全，随后用冰水浴将其降温至0℃。同时准备一个1L烧杯，倒入1.54mol/L碳酸钠水溶液(500mL)。在冰浴条件下，将反应液缓慢加入碳酸钠水溶液中；滴加完毕后，分液收集有机层；再加入乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机相；使用饱和碳酸钠溶液洗涤有机相，直至除去TLC板上的黄色杂质点；干燥浓缩后，得到黄色固体产物22.8g，收率为63.3％。
制备实施案例二(增加乙酸酐量)：将原料1-叔丁氧羰基-N-[2-(甲氧基-3-硝基-苯甲酰基)氨基]-N-甲基-氨基甲酸(50g,153.70mmoL,1eq.)转移至500mL三口瓶中，依次加入甲苯(250mL,5V)、醋酸甲脒(32.00g,307.39mmol,2eq.)、醋酸酐(7.85g,76.85mmol,0.5eq)和醋酸(250mL,5V)。在110℃下反应48h，此时TLC点板中控显示反应完全，随后用冰水浴将其降温至0℃。同时准备一个1L烧杯，倒1.54mol/L碳酸钠水溶液(500mL)。在冰浴条件下，将反应液缓慢加入碳酸钠水溶液中；滴加完毕后，分液收集有机层；再加入乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机相；使用饱和碳酸钠溶液洗涤有机相，直至除去TLC板上的黄色杂质点；干燥浓缩后，得到黄色固体产物19.1g，收率为53.1％。
制备实施案例三(更换溶剂)：将原料1-叔丁氧羰基-N-[2-(甲氧基-3-硝基-苯甲酰基)氨基]-N-甲基-氨基甲酸(50g,153.70mmoL,1eq.)转移至500mL三口瓶中，依次加入四氢呋喃THF(250mL,5V)、醋酸甲脒(32.00g,307.39mmol,2eq.)、乙酸酐(1.57g,15.37mmol,0.1eq.)和醋酸(250mL,5V)。在110℃下反应72h，此时TLC点板中控显示反应完全，随后用冰水浴将其降温至0℃。同时准备一个1L烧杯，倒入1.54mol/L碳酸钠水溶液(500mL)。在冰浴条件下，将烧瓶中的反应液缓慢加入碳酸钠水溶液中；滴加完毕后，浓缩反应液以除去绝大部分四氢呋喃，并使用乙酸乙酯(500mL,10V)分液收集有机层；再加入乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机相；使用饱和碳酸钠溶液洗涤有机相，直至除去TLC板上的黄色杂质点；干燥浓缩后，得到黄色固体产物12.1g，收率为33.6％。
制备实施案例四(更换溶剂)：将原料1-叔丁氧羰基-N-[2-(甲氧基-3-硝基-苯甲酰基)氨基]-N-甲基-氨基甲酸(50g,153.70mmoL,1eq.)转移至500mL三口瓶中，依次加入乙腈(250mL,5V)、醋酸甲脒(32.00g,307.39mmol,2eq.)、乙酸酐(1.57g,15.37mmol,0.1eq.)和醋酸(250mL,5V)。在110℃下反应72h，此时TLC点板中控显示反应完全，随后用冰水浴将其降温至0℃。同时准备一个1L烧杯，倒1.54mol/L碳酸钠水溶液(500mL)。在冰浴条件下，将烧瓶中的反应液缓慢加入碳酸钠水溶液中；滴加完毕后，转移至圆底烧瓶中，浓缩反应液除去绝大部分乙腈，加入乙酸乙酯(500mL,10V)分液收集有机层；再加入乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机相；使用饱和碳酸钠溶液洗涤有机相，直至除去TLC板上的黄色杂质点；干燥浓缩后，得到黄色固体产物15g，收率为41.6％。
制备实施案例五：
第一阶段：
将原料1-叔丁氧羰基-N-[2-(甲氧基-3-硝基-苯甲酰基)氨基]-N-甲基-氨基甲酸(45g,138.33mmol,1eq.)溶解在含有DCM(90mL,2V)的圆底烧瓶中，在10-15℃条件下加入三氟乙酸TFA(180mL,4V)，反应过夜后，TLC点板反应完全。浓缩反应液后，加入乙酸乙酯(180mL,4V)，加入饱和碳酸氢钠洗涤有机相两次后，再使用水和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到白色固体25.20g，收率为78.8％，纯度为98.3％。
第二阶段：
将第一阶段所得产物2-甲氧基-N'-甲基-3-硝基苯甲酰肼(25g,111.01mmol，1.0eq.)加入到500mL圆底烧瓶中，依次加入甲苯(125mL,5V)、醋酸甲脒(23.11g,222.02mmol,2eq.)、醋酸(125mL,5V)和乙酸酐(1.13g,11.10mmol,0.1eq.)。在110℃下反应15h，此时TLC点板中控显示反应完全，随后用冰水浴将其降温至0℃。同时准备一个1L烧杯，倒1.54mol/L碳酸钠水溶液(250mL)。在冰浴条件下，将烧瓶中的反应液缓慢加入碳酸钠溶液中；滴加完毕后，分液收集有机层；再加入乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机相；使用饱和碳酸钠溶液洗涤有机相，直至除去TLC板上的黄色杂质点；干燥浓缩后，得到黄色固体产物16.4g，收率为63.4％。
步骤6：
将上一步未经纯化的原料1-叔丁氧羰基-N-[(2-甲氧基-3-硝基-苯甲酰基)氨基]-N-甲基-氨基甲酸(5g,15.37mmoL,1eq.)溶解在甲醇(50mL,10V)中加入至100mL高压釜中，加入Pd/C(0.5g，0.1M)，氢气加压至2MPa，温度45℃。反应过夜，TLC点板反应完全。经过滤浓缩后直接收率为95％，纯度98.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.09(s,1H),7,34(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz),6.81(dd,J＝8.0,2.0Hz),4.00(s,3H),3.77(s,3H).
上述步骤1-6制备的产物总收率为7.89％～31.46％，最优总收率为31.46％，产品纯度为98.6％。
综上，本发明提供了一种合成式I所示氘可来昔替尼中间体的方法，本发明合成方法操作简便，所用原料廉价易得，产物收率高、纯度高，关键步骤甲基异构化副产物较少，适合工业化生产。
Claims (10)
1.一种氘可来昔替尼中间体，其特征在于：所述氘可来昔替尼中间体是式IA所示的化合物、其盐或其立体异构体：
其中，
R1选自C1～C4烷基；
R2选自氢或叔丁氧羰基。
2.根据权利要求1所述的氘可来昔替尼中间体，其特征在于：所述化合物为式IA1或式IA2所示：
其中，
R1选自C1～C4烷基；
优选地，所述化合物为式IA1-1或式IA2-1所示：
3.权利要求1或2所述的氘可来昔替尼中间体的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
步骤1：
化合物1和化合物2分别溶于溶剂中，配制成溶液，然后将含化合物1的溶液加入含化合物2的溶液中，反应至完全，得反应液，将反应液纯化，得到式IA1所示化合物；
步骤2：
溶剂中，式IA1所示化合物和酸反应，得反应液，将反应液纯化，得到式IA2所示化合物；
其中，R1如权利要求1或2所述。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述化合物1和化合物2的当量比为1:0.9～2.0；
和/或，步骤1中，所述溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚或四氢呋喃；
和/或，步骤1中，所述反应的温度为-20～20℃，反应的时间为0.5～5h；
和/或，步骤2中，所述酸为三氟乙酸、氢氯酸或冰醋酸；
和/或，步骤2中，所述式IA1所示化合物和酸的质量体积比为1g：1～10mL；
和/或，步骤2中，所述溶剂为二氯甲烷或甲苯；
和/或，步骤2中，所述反应的温度为10-110℃，反应的时间为10～12h；
优选地，
步骤1中，所述化合物1和化合物2的当量比为1:1.3；
和/或，步骤1中，所述溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤1中，所述反应的温度为0～5℃；
和/或，步骤1中，所述纯化包括如下步骤：将反应液浓缩，在浓缩物中加入有机溶剂和饱和碳酸钠溶液，搅拌洗涤后，分离收集有机相，将有机相浓缩后加入有机溶剂溶解，再用盐酸洗涤有机相，干燥并过滤浓缩后得到式IA1所示化合物；所述有机溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；
和/或，步骤2中，所述酸为三氟乙酸；
和/或，步骤2中，所述式IA1所示化合物和酸的质量体积比为1g：4mL；
和/或，步骤2中，所述纯化包括如下步骤：将反应液浓缩，在浓缩物中加入有机溶剂和饱和碳酸氢钠溶液，搅拌洗涤后，取有机相再次用水和饱和食盐水洗涤，干燥并过滤浓缩后得到式IA2所示化合物；所述有机溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述化合物1的制备方法包括如下步骤：
步骤(1)：溶剂中，化合物3、碱和硫酸二甲酯反应，反应完后过滤后得到滤液，向滤液中加碱溶液反应，反应完后加酸调节pH至3～4，直接萃取，干燥有机相，过滤浓缩，即得化合物4；
步骤(2)：溶剂中，将化合物4和氯代试剂反应，得到化合物1；
优选地，
步骤(1)中，化合物3、碱和硫酸二甲酯的当量比为1:(2.5～5):(2.5～5)；
和/或，步骤(1)中，化合物3和碱溶液中的碱的当量比为1:(3～5)；
和/或，步骤(2)中，所述化合物4和氯代试剂的当量比为1:(1.5～3)。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述溶剂为丙酮、乙酸乙酯或乙腈；
和/或，步骤(1)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠；
和/或，步骤(1)中，所述化合物3、碱和硫酸二甲酯反应的温度为50～60℃；
和/或，步骤(1)中，所述反应完后，使用硅藻土过滤得到滤液；
和/或，步骤(1)中，所述碱溶液中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
和/或，步骤(1)中，所述加入碱溶液反应的温度为20～40℃；
和/或，步骤(1)中，所述酸为盐酸；
和/或，步骤(1)中，所述萃取使用的溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；
和/或，步骤(2)中，所述氯代试剂为二氯亚砜、三氯氧磷或草酰氯；
和/或，步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷或甲苯；
和/或，步骤(2)中，所述反应的温度为40～60℃；
优选地，
步骤1中，所述溶剂为丙酮；
和/或，步骤1中，所述碱为碳酸钾；
和/或，步骤1中，所述碱溶液中的碱为氢氧化钠；
和/或，步骤(1)中，所述萃取使用的溶剂为乙酸乙酯；
和/或，步骤(2)中，所述氯代试剂为二氯亚砜；
和/或，步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述化合物2的制备方法包括如下步骤：
溶剂中，在化合物5中加入碱，并调节pH至10～12，滴入Boc2O溶液后反应，反应液萃取，将萃取后的有机相干燥，得到化合物2；
优选地，
所述溶剂为水；
和/或，所述化合物5、碱和Boc2O的当量比为1：(1.1～1.5)：(1.2～1.5)；
和/或，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠中的任意一种或两种的混合；
和/或，所述调节pH使用氢氧化钠；
和/或，所述Boc2O溶液的溶剂为四氢呋喃；
和/或，所述滴入Boc2O溶液时的温度为0～5℃；
和/或，所述反应的温度为20～30℃，反应的时间为10～20h；
和/或，所述萃取使用的溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；
更优选地，
所述化合物5、碱和Boc2O的当量比为1：1.1：1.2；
和/或，所述碱为碳酸氢钠；
和/或，所述萃取使用的溶剂为乙酸乙酯。
8.权利要求1或2所述的氘可来昔替尼中间体在制备式I所示化合物和/或氘可来昔替尼中的用途；
9.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
步骤a：溶剂中，式IA化合物、醋酸甲脒、醋酸和酸酐反应，得到式IC化合物；
步骤b：式IC化合物和氢气在催化剂作用下反应得到式I化合物；
R1、R2如权利要求1或2所述。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：
步骤a中，式IA化合物、醋酸甲脒和酸酐的当量比为1：(2～5)：(0～0.5)；
和/或，步骤a中，式IA化合物和醋酸的质量体积比为1g：5～10mL；
和/或，步骤a中，所述溶剂为甲苯、乙腈或四氢呋喃；
和/或，步骤a中，所述反应的温度为100～120℃，反应的时间为15～72h；
和/或，步骤a中，所示得到式IC化合物前要纯化，所述纯化包括如下步骤：将反应液降温至0～4℃，将反应液加入过量的饱和碳酸钠水溶液中，分液收集有机层，萃取后洗涤有机相，干燥浓缩；
和/或，步骤b中，所述溶剂为甲醇；
和/或，步骤b中，所述催化剂为Pd/C或Raney Ni；
和/或，步骤b中，式IC化合物和催化剂的质量比为1:0.1～0.5；
和/或，步骤b中，所述反应的温度为40～60℃，反应的时间为10～20h；
和/或，步骤b中，所述反应时压力为2～10MPa；
优选地，
步骤a中，式IA化合物、醋酸甲脒和酸酐的当量比为1：2：(0.1～0.5)；
和/或，步骤a中，式IA化合物和醋酸的质量体积比为1g：5mL；
和/或，步骤a中，所述溶剂为甲苯；
和/或，步骤a中，所述酸酐为乙酸酐；
和/或，步骤b中，所述催化剂为Pd/C。
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