CN105272922A - 一种制备5-氟胞嘧啶的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备5-氟胞嘧啶的方法，包括如下反应：

Description

一种制备5-氟胞嘧啶的方法

技术领域

本发明涉及一种制备5-氟胞嘧啶的方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

5-氟胞嘧啶在国外作为治疗严重全身性白色含珠菌及隐球菌感染的首选药物，其对隐藏球菌属、念珠菌属有较高的抗真菌活性，对芽生菌属、分枝芽胞菌属、某些着色真菌属、曲菌属也有抗菌活性；该药物在低浓度时抑菌，高浓度时具有杀菌作用。作用机制为阻断真菌核酸合成。真菌对本品易产生耐药性。其化学结构式如下所示：

现有技术中关于5-氟胞嘧啶的合成路线主要有以下几条：

路线1：波兰专利PL115858B中公开了以5-氟尿嘧啶为起始原料，经过氯代、氨基化，水解反应生成5-氟胞嘧啶，反应式如下所示：

该路线中原料5-氟脲嘧啶在氯代反应时，4-位的羟基较难被完全氯代，且由于共轭效应，直接导致后续的氨化反应很难进行，总收率低。

路线2：日本专利JP56095173A中公开了如下的合成路线：

虽然该路线短，看似工艺简单；但事实上，该路线的起始原料难以获得，价格昂贵，而且氟代反应条件苛刻，需要在低温下进行；另外，反应选择性较差，副产物多，收率低。

路线3：德国专利DE3441524A1中公开了如下的合成路线：

虽然该路线也看似工艺简单，但事实上，该路线的起始原料也难以获得，价格昂贵，而且氨化反应较难反应完全，收率较低。

路线4：美国专利US2802005A中公开了如下的合成路线：

虽然该路线也看似工艺简单，但事实上，该路线的起始原料也难以获得，价格昂贵，而且副产物较多，收率较低。

路线5：中国药科大学学报，1989；20(1)：35～36中公开了如下的合成路线：

虽然该路线以5-氟尿嘧啶的前体2-甲氧基-5-氟尿嘧啶为起始原料，原料价廉易得；但是，由于氯代反应中采用N，N-二甲基苯胺作为缚酸剂，反应完全后，产品色泽较差，纯度较低，需采取减压蒸馏方式纯化化合物III，导致操作繁琐；化合物III的氯离子特别活泼，在氨化反应中，采用氨水体系，极易产生水解副产物，产率较低；另外，在水解反应时，盐酸加热条件下反应液中易产生双羟基的副产物，以致该路线的收率较低，反应难以控制，也不适合工业化生产要求。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种制备5-氟胞嘧啶的方法，以满足5-氟胞嘧啶的工业化要求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备5-氟胞嘧啶的方法，包括如下反应：

其特征在于，所述方法包括如下步骤：

a)将式IV化合物溶于有机溶剂中，加入三乙胺，在40～100℃滴加三氯氧磷，滴毕，保温搅拌反应2～10小时，得到式III化合物；

b)将式III化合物加入到氨的有机溶液中，于40～80℃搅拌反应2～8小时，得到式II化合物；

c)将式II化合物加入氯化氢-有机溶液中，于40～80℃搅拌反应3～15小时，得到式I化合物。

作为优选方案，步骤a)中所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种。

作为优选方案，步骤a)中式IV化合物与三乙胺的摩尔比为1:1～1:10(进一步优选为1:1～1:1.5)；式IV化合物与三氯氧磷的摩尔比为1:1～1:10(进一步优选为1:1～1:1.2)。

作为优选方案，步骤b)中所述的氨的有机溶液选自氨的异丙醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的正丙醇溶液、氨的正丁醇溶液、氨的四氢呋喃溶液、氨的乙腈溶液中的一种。

作为优选方案，步骤b)中式III化合物与氨的有机溶液的摩尔比为1:1～1:10(进一步优选为1:1～1:5)。

作为优选方案，步骤c)中的氯化氢-有机溶液选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢的正丙醇溶液、氯化氢的正丁醇溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的乙腈溶液中的一种。

作为优选方案，步骤c)中的式II化合物与氯化氢-有机溶液的摩尔比为1:1～1:10(进一步优选为1:1～1:5)。

与现有技术相比，本发明方法具有安全易操作、不易产生副产物、且反应后处理简单、收率较高等优点，每步反应的收率均在90％以上，以2-甲氧基-5-氟尿嘧啶计，制备5-氟胞嘧啶的总摩尔收率在85％以上；尤其是，无需复杂后处理，就可获得HPLC纯度高达99.6％的5-氟胞嘧啶。因此，本发明方法可实现低成本、高收率、规模化制备高纯度5-氟胞嘧啶，具有显著性工业价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。

实施例1：式III化合物的制备

将14.4g式IV化合物加入29mL甲苯和15.2g三乙胺中，加热至50～80℃，滴加18.4g三氯氧磷，滴毕，保温搅拌反应5～7小时，降温至室温，加入水，分液，收集有机相，减压浓缩有机相，即得式III化合物(淡黄色液体)15.4g，摩尔收率为95.0％，HPLC纯度为95.8％。

实施例2：式II化合物的制备

将32.5g式III化合物加入170g10wt％的氨的异丙醇溶液，加热至40～60℃，搅拌反应3～5小时，自然降温至室温，过滤，收集固体，用异丙醇洗涤，干燥，即得式II化合物(类白色固体)27.2g，摩尔收率为95.0％，HPLC纯度为99.0％。

实施例3：式I化合物的制备

将24.0g式II化合物加入102g30wt％氯化氢甲醇溶液中，加热至40～60℃，搅拌反应5～7小时，减压浓缩反应液，使浓缩残液降温至室温，加入水(所加体积为残液体积的2倍)，缓慢滴加50wt％的氢氧化钠水溶液，调节反应体系中的pH值至8.0-8.5，析出固体，继续搅拌0.5小时，过滤，收集固体，用冰水洗涤，干燥，即得式I化合物(白色固体)20.6g，摩尔收率为95.0％，HPLC纯度为99.6％。

综上所述可见，本发明方法安全易操作，反应后处理简单，每步反应的收率均在90％以上，以2-甲氧基-5-氟尿嘧啶计，制备5-氟胞嘧啶的总摩尔收率可达85％以上；尤其是，无需复杂后处理，就可获得HPLC纯度高达99.6％的5-氟胞嘧啶。本发明方法可实现低成本、高收率、规模化制备高纯度5-氟胞嘧啶，具有显著性工业价值。

最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种制备5-氟胞嘧啶的方法，包括如下反应：

其特征在于，所述方法包括如下步骤：

a)将式IV化合物溶于有机溶剂中，加入三乙胺，在40～100℃滴加三氯氧磷，滴毕，保温搅拌反应2～10小时，得到式III化合物；

b)将式III化合物加入到氨的有机溶液中，于40～80℃搅拌反应2～8小时，得到式II化合物；

c)将式II化合物加入氯化氢-有机溶液中，于40～80℃搅拌反应3～15小时，得到式I化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中式IV化合物与三乙胺的摩尔比为1:1～10:1；式IV化合物与三氯氧磷的摩尔比为1:1～1:10。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)中所述的氨的有机溶液选自氨的异丙醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的正丙醇溶液、氨的正丁醇溶液、氨的四氢呋喃溶液、氨的乙腈溶液中的一种。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)中式III化合物与氨的有机溶液的摩尔比为1:1～1:10。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中的氯化氢-有机溶液选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢的正丙醇溶液、氯化氢的正丁醇溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的乙腈溶液中的一种。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中的式II化合物与氯化氢-有机溶液的摩尔比为1:1～1:10。