CN115215806B - 一种磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磺胺‑6‑甲氧基嘧啶的合成方法,以对氯苯磺酰氯和4,6‑二氯嘧啶为主要原料,将4,6‑二氯嘧啶先后经氨解和甲氧化反应制得4‑氨基‑6‑甲氧基嘧啶,4‑氨基‑6‑甲氧基嘧啶与对氯苯磺酰氯缩合制得对氯磺胺‑6‑甲氧基嘧啶,氨解后得到磺胺‑6‑甲氧基嘧啶。此合成方法均采用基础化工原料,市场供应充足,价格低廉,成本可控,是一种比较容易实现工艺化生产的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,具体涉及一种磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法。
背景技术
磺胺-6-甲氧基嘧啶是一种体内外抗菌作用很强的磺胺类抗菌药物,对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有比较强的抑制作用,且细菌对该药产生耐药性的过程较长,该药的使用周期寿命相应的变长。磺胺-6-甲氧基嘧啶类药物的用药形式还包括其钠盐磺胺-6-甲氧基嘧啶钠及其水合物,主要用于敏感菌、弓形体、附红细胞体所引起的各种疾病(比如高热病、链球菌病、副猪嗜血杆菌病、弓形虫病、猪水肿病、附红细胞体病、传染性胸膜肺炎、巴氏杆菌性肺炎等)及其混合感染。然而,现有技术中关于磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法的公开报道却鲜有所闻。
发明内容
发明目的:现有技术中的不足之处,本发明提供了一种磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法。
技术方案:本发明提供了一种磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法,按照如下合成线路进行:
具体的,本发明以对氯苯磺酰氯和4,6-二氯嘧啶为主要原料,将4,6-二氯嘧啶先后经氨解和甲氧化反应制得4-氨基-6-甲氧基嘧啶,4-氨基-6-甲氧基嘧啶与对氯苯磺酰氯缩合制得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶,氨解后得到磺胺-6-甲氧基嘧啶。
更具体,本发明包括如下步骤:
1)4,6-二氯嘧啶加入氨解试剂进行氨解反应,制备得到4-氨基-6-氯嘧啶;
2)4-氨基-6-氯嘧啶加入甲氧化试剂进行甲氧化反应,制备得到4-氨基-6-甲氧基嘧啶;
3)4-氨基-6-甲氧基嘧啶与对氯苯磺酰氯进行缩合反应,制备得到对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶;
4)对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶加入氨解试剂进行氨解反应,制备得到磺胺-6-甲氧基嘧啶。
更具体的,本发明包括如下步骤:
1)反应瓶中加入氨水和4,6-二氯嘧啶,升温反应至氨解完全,降温,过滤得4-氨基-6-氯嘧啶;
2)反应瓶中加入甲醇、片碱或者直接用甲醇钠甲醇溶液,然后加入4-氨基-6-氯嘧啶,升温进行甲氧化反应,反应结束回收甲醇至干,加水搅拌分散,用盐酸调节pH至6.5左右,再加入甲苯,升温,静置分层,甲苯层水洗一次,分层后甲苯层回收带水至无水带出,降温,备用;
3)4-氨基-6-甲氧基嘧啶的甲苯溶液中加入吡啶或三乙胺,搅拌下分批加入对氯苯磺酰氯,加毕继续反应至完全,降温,过滤,固体先后用甲苯和水洗涤,滤干得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶,不用烘干;
4)反应瓶中加入氨水和对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶,升温反应,反应完全后,降温过滤,滤饼用水洗涤,滤干,干燥后得磺胺-6-甲氧基嘧啶。
进一步的,本发明所述的步骤1)中,氨解试剂采用氨水,氨水浓度范围为10~28%,氨与4,6-二氯嘧啶的摩尔比为:4.1~8.2。
进一步的,本发明所述的步骤2)中,甲氧化试剂为氢氧化钠和甲醇或者直接选用甲醇钠甲醇溶液,
选择氢氧化钠、甲醇时,氢氧化钠与4-氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为2~3:1,甲醇的量为4-氨基-6-氯嘧啶的3~6倍重量比;
选择甲醇钠甲醇溶液时,甲醇钠与4-氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为1.2~2.0,甲醇钠浓度为10%~20%。
进一步的,本发明所述的步骤3)中,采用的缚酸剂为吡啶、三乙胺,两者与4-氨基-6-甲氧基嘧啶的摩尔比为2~4:1;对氯苯磺酰氯与4-氨基-6-甲氧基嘧啶的摩尔比为1.2~1.6:1。
进一步的,本发明所述的步骤4)中,氨解试剂采用氨水,氨水浓度范围为10~28%,氨与对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶的摩尔比为:4.5~8.5。
有益效果:此合成方法均采用基础化工原料,市场供应充足,价格低廉,成本可控,是一种比较容易实现工艺化生产的制备方法。
附图说明
图1为磺胺-6-甲氧基嘧啶核磁氢谱
图2为磺胺-6-甲氧基嘧啶核磁碳谱
具体实施方式
下面是实施例对本发明方案进行详细说明,但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
实施例1:
1L四口反应瓶中依次投入10%氨水600g、4,6-二氯嘧啶150g,升温至55±2℃保温反应7小时,然后降温至10℃,过滤,滤饼水洗,滤干后取出潮品,烘干得118.4g4-氨基-6-氯嘧啶,收率90.8%。
1L四口反应瓶中加入甲醇500g,氢氧化钠62g、4-氨基-6-氯嘧啶100g,升温至回流反应6.5小时,改为蒸馏,常压蒸馏甲醇至基本不出,加入300ml水搅拌分散,用盐酸调节pH至6.5,加入400ml甲苯,搅拌升温至80℃,静置分层,甲苯层再用100ml水洗涤,静置分层,甲苯层回流带水至无水带出,降温至室温备用。
向上述甲苯溶液中加入吡啶125g,搅拌下分批加入对氯苯磺酰氯195g,然后保持30±2℃反应12小时,反应完毕降温至0℃左右,过滤,滤饼用少许甲苯漂洗,再用水洗涤,滤干后取出得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品。
1四口反应瓶中加入10%氨水600g,上一步得到的全部对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品,升温至80±2℃保温反应8小时,然后降温至10℃以下,过滤,滤饼水洗,烘干得147g,收率67.9%。
实施例2:
1L四口反应瓶中依次投入20%氨水600g、4,6-二氯嘧啶150g,升温至55±2℃保温反应7小时,然后降温至10℃,过滤,滤饼水洗,滤干后取出潮品,烘干得119.6g4-氨基-6-氯嘧啶,收率91.7%。
1L四口反应瓶中加入甲醇500g,片碱90g、4-氨基-6-氯嘧啶100g,升温至回流反应6.5小时,改为蒸馏,常压蒸馏甲醇至基本不出,加入300ml水搅拌分散,用盐酸调节pH至6.5,加入400ml甲苯,搅拌升温至80℃,静置分层,甲苯层再用100ml水洗涤,静置分层,甲苯层回流带水至无水带出,降温至室温备用。
向上述甲苯溶液中加入吡啶250g,搅拌下分批加入对氯苯磺酰氯260g,然后保持30±2℃反应12小时,反应完毕降温至0℃左右,过滤,滤饼用少许甲苯漂洗,再用水洗涤,滤干后取出得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品。
1L四口反应瓶中加入20%氨水500g,上一步得到的全部对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品,升温至80±2℃保温反应8小时,然后降温至10℃以下,过滤,滤饼水洗,烘干得150g,收率69.3%。
实施例3:
1L四口反应瓶中依次投入28%氨水500g、4,6-二氯嘧啶150g,升温至55±2℃保温反应7小时,然后降温至10℃,过滤,滤饼水洗,滤干后取出潮品,烘干得116.8g4-氨基-6-氯嘧啶,收率89.5%。
1L四口反应瓶中加入10%甲醇钠甲醇溶液500g、4-氨基-6-氯嘧啶100g,升温至回流反应6.5小时,改为蒸馏,常压蒸馏甲醇至基本不出,加入300ml水搅拌分散,用盐酸调节pH至6.5,加入400ml甲苯,搅拌升温至80℃,静置分层,甲苯层再用100ml水洗涤,静置分层,甲苯层回流带水至无水带出,降温至室温备用。
向上述甲苯溶液中加入三乙胺200g,搅拌下分批加入对氯苯磺酰氯195g,然后保持30±2℃反应12小时,反应完毕降温至0℃左右,过滤,滤饼用少许甲苯漂洗,再用水洗涤,滤干后取出得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品。
1L四口反应瓶中加入28%氨水400g,上一步得到的全部对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品,升温至80±2℃保温反应8小时,然后降温至10℃以下,过滤,滤饼水洗,烘干得142g,收率65.63%。
实施例4:
1L四口反应瓶中依次投入28%氨水500g、4,6-二氯嘧啶150g,升温至55±2℃保温反应7小时,然后降温至10℃,过滤,滤饼水洗,滤干后取出潮品,烘干得116.8g4-氨基-6-氯嘧啶,收率89.5%。
500ml四口反应瓶中加入20%甲醇钠甲醇溶液250g、4-氨基-6-氯嘧啶100g,升温至回流反应6.5小时,改为蒸馏,常压蒸馏甲醇至基本不出,加入300ml水搅拌分散,用盐酸调节pH至6.5,转至1L四口反应瓶中,加入400ml甲苯,搅拌升温至80℃,静置分层,甲苯层再用100ml水洗涤,静置分层,甲苯层回流带水至无水带出,降温至室温备用。
向上述甲苯溶液中加入吡啶300g,搅拌下分批加入对氯苯磺酰氯260g,然后保持30±2℃反应12小时,反应完毕降温至0℃左右,过滤,滤饼用少许甲苯漂洗,再用水洗涤,滤干后取出得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品。
500ml四口反应瓶中加入15%氨水450g,上一步得到的全部对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品,升温至80±2℃保温反应8小时,然后降温至10℃以下,过滤,滤饼水洗,烘干得145g,收率67.0%。
对以上实施例得到的磺胺-6-甲氧基嘧啶进行结构解析,数据如下:
表1:核磁氢谱解析表
序号 | δH(ppm) | 质子数 | 归属 |
4 | 8.10 | 1 | 嘧啶环的H |
6,10 | 7.48,7.46 | 2 | 苯环的H |
7,9 | 6.55,6.53 | 2 | 苯环的H |
2 | 5.94 | 1 | 嘧啶环的H |
11 | 5.50 | 2 | NH2的H |
13 | 3.71 | 3 | –OCH3的H |
12 | 4.05 | 1 | -N-的H |
表2:核磁碳谱解析表
序号 | δC(ppm) | 归属 |
1 | 169.08 | 嘧啶环的C |
3 | 167.42 | 嘧啶环的C |
4 | 157.15 | 嘧啶环的C |
8 | 150.54 | 苯环的C |
6,10 | 131.84 | 苯环的C |
5 | 127.97 | 苯环的C |
7,9 | 112.37 | 苯环的C |
2 | 91.11 | 嘧啶环的C |
13 | 52.82 | -OCH3的C |
结构解析谱图见附图。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已,并不用于限制本申请。
Claims (7)
1.一种磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法,其特征在于,按照如下合成线路进行
。
2.根据权利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
1) 4,6-二氯嘧啶加入氨解试剂进行氨解反应,制备得到4-氨基-6-氯嘧啶;
2)4-氨基-6-氯嘧啶加入甲氧化试剂进行甲氧化反应,制备得到4-氨基-6-甲氧基嘧啶;
3)4-氨基-6-甲氧基嘧啶与对氯苯磺酰氯进行缩合反应,制备得到对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶;
4)对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶加入氨解试剂进行氨解反应,制备得到磺胺-6-甲氧基嘧啶。
3.根据权利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)反应瓶中加入氨水和4,6-二氯嘧啶,升温反应至氨解完全,降温,过滤得4-氨基-6-氯嘧啶;
2)反应瓶中加入甲醇、片碱或者直接用甲醇钠甲醇溶液,然后加入4-氨基-6-氯嘧啶,升温进行甲氧化反应,反应结束回收甲醇至干,加水搅拌分散,用盐酸调节pH至6.5,再加入甲苯,升温,静置分层,甲苯层水洗一次,分层后甲苯层回收带水至无水带出,降温,备用;
3)4-氨基-6-甲氧基嘧啶的甲苯溶液中加入吡啶或三乙胺,搅拌下分批加入对氯苯磺酰氯,加毕继续反应至完全,降温,过滤,固体先后用甲苯和水洗涤,滤干得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶,不用烘干;
4)反应瓶中加入氨水和对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶,升温反应,反应完全后,降温过滤,滤饼用水洗涤,滤干,干燥后得磺胺-6-甲氧基嘧啶。
4.根据权利要求2所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法,其特征在于,所述的步骤1)中,氨解试剂采用氨水,氨水浓度范围为10~28%,氨与4,6-二氯嘧啶的摩尔比为:4.1~8.2。
5.根据权利要求2所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法,其特征在于,所述的步骤2)中,甲氧化试剂为氢氧化钠和甲醇或者直接选用甲醇钠甲醇溶液,
当选择氢氧化钠、甲醇时,氢氧化钠与4-氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为2~3:1,甲醇的用量为4-氨基-6-氯嘧啶重量的3~6倍;
当选择甲醇钠甲醇溶液时,甲醇钠与4-氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为1.2~2.0,甲醇钠浓度为10%~20%。
6.根据权利要求3所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法,其特征在于,所述的步骤3)中的吡啶或三乙胺,两者与4-氨基-6-甲氧基嘧啶的摩尔比为2~4:1;对氯苯磺酰氯与4-氨基-6-甲氧基嘧啶的摩尔比为1.2~1.6:1。
7.根据权利要求2所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法,其特征在于,所述的步骤4)中,氨解试剂采用氨水,氨水浓度范围为10~28%,氨与对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶的摩尔比为:4.5~8.5。
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