CN115215806A - 一种磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磺胺‑6‑甲氧基嘧啶的合成方法，以对氯苯磺酰氯和4,6‑二氯嘧啶为主要原料，将4,6‑二氯嘧啶先后经氨解和甲氧化反应制得4‑氨基‑6‑甲氧基嘧啶，4‑氨基‑6‑甲氧基嘧啶与对氯苯磺酰氯缩合制得对氯磺胺‑6‑甲氧基嘧啶，氨解后得到磺胺‑6‑甲氧基嘧啶。此合成方法均采用基础化工原料，市场供应充足，价格低廉，成本可控，是一种比较容易实现工艺化生产的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法。
背景技术
磺胺-6-甲氧基嘧啶是一种体内外抗菌作用很强的磺胺类抗菌药物，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有比较强的抑制作用，且细菌对该药产生耐药性的过程较长，该药的使用周期寿命相应的变长。磺胺-6-甲氧基嘧啶类药物的用药形式还包括其钠盐磺胺-6-甲氧基嘧啶钠及其水合物，主要用于敏感菌、弓形体、附红细胞体所引起的各种疾病(比如高热病、链球菌病、副猪嗜血杆菌病、弓形虫病、猪水肿病、附红细胞体病、传染性胸膜肺炎、巴氏杆菌性肺炎等)及其混合感染。然而，现有技术中关于磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法的公开报道却鲜有所闻。
发明内容
发明目的：现有技术中的不足之处，本发明提供了一种磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法。
技术方案：本发明提供了一种磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法，按照如下合成线路进行：
具体的，本发明以对氯苯磺酰氯和4,6-二氯嘧啶为主要原料，将4,6-二氯嘧啶先后经氨解和甲氧化反应制得4-氨基-6-甲氧基嘧啶，4-氨基-6-甲氧基嘧啶与对氯苯磺酰氯缩合制得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶，氨解后得到磺胺-6-甲氧基嘧啶。
更具体，本发明包括如下步骤：
1)4,6-二氯嘧啶加入氨解试剂进行氨解反应，制备得到4-氨基-6-氯嘧啶；
2)4-氨基-6-氯嘧啶加入甲氧化试剂进行甲氧化反应，制备得到4-氨基-6-甲氧基嘧啶；
3)4-氨基-6-甲氧基嘧啶与对氯苯磺酰氯进行缩合反应，制备得到对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶；
4)对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶加入氨解试剂进行氨解反应，制备得到磺胺-6-甲氧基嘧啶。
更具体的，本发明包括如下步骤：
1)反应瓶中加入氨水和4,6-二氯嘧啶，升温反应至氨解完全，降温，过滤得4-氨基-6-氯嘧啶；
2)反应瓶中加入甲醇、片碱或者直接用甲醇钠甲醇溶液，然后加入4-氨基-6-氯嘧啶，升温进行甲氧化反应，反应结束回收甲醇至干，加水搅拌分散，用盐酸调节pH至6.5左右，再加入甲苯，升温，静置分层，甲苯层水洗一次，分层后甲苯层回收带水至无水带出，降温，备用；
3)4-氨基-6-甲氧基嘧啶的甲苯溶液中加入吡啶或三乙胺，搅拌下分批加入对氯苯磺酰氯，加毕继续反应至完全，降温，过滤，固体先后用甲苯和水洗涤，滤干得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶，不用烘干；
4)反应瓶中加入氨水和对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶，升温反应，反应完全后，降温过滤，滤饼用水洗涤，滤干，干燥后得磺胺-6-甲氧基嘧啶。
进一步的，本发明所述的步骤1)中，氨解试剂采用氨水，氨水浓度范围为10～28％，氨与4,6-二氯嘧啶的摩尔比为：4.1～8.2。
进一步的，本发明所述的步骤2)中，甲氧化试剂为氢氧化钠和甲醇或者直接选用甲醇钠甲醇溶液，
选择氢氧化钠、甲醇时，氢氧化钠与4-氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为2～3:1，甲醇的量为4-氨基-6-氯嘧啶的3～6倍重量比；
选择甲醇钠甲醇溶液时，甲醇钠与4-氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为1.2～2.0，甲醇钠浓度为10％～20％。
进一步的，本发明所述的步骤3)中，采用的缚酸剂为吡啶、三乙胺，两者与4-氨基-6-甲氧基嘧啶的摩尔比为2～4:1；对氯苯磺酰氯与4-氨基-6-甲氧基嘧啶的摩尔比为1.2～1.6:1。
进一步的，本发明所述的步骤4)中，氨解试剂采用氨水，氨水浓度范围为10～28％，氨与对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶的摩尔比为：4.5～8.5。
有益效果：此合成方法均采用基础化工原料，市场供应充足，价格低廉，成本可控，是一种比较容易实现工艺化生产的制备方法。
附图说明
图1为磺胺-6-甲氧基嘧啶核磁氢谱
图2为磺胺-6-甲氧基嘧啶核磁碳谱
具体实施方式
下面是实施例对本发明方案进行详细说明，但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
实施例1：
1L四口反应瓶中依次投入10％氨水600g、4,6-二氯嘧啶150g，升温至55±2℃保温反应7小时，然后降温至10℃，过滤，滤饼水洗，滤干后取出潮品，烘干得118.4g4-氨基-6-氯嘧啶，收率90.8％。
1L四口反应瓶中加入甲醇500g，氢氧化钠62g、4-氨基-6-氯嘧啶100g，升温至回流反应6.5小时，改为蒸馏，常压蒸馏甲醇至基本不出，加入300ml水搅拌分散，用盐酸调节pH至6.5，加入400ml甲苯，搅拌升温至80℃，静置分层，甲苯层再用100ml水洗涤，静置分层，甲苯层回流带水至无水带出，降温至室温备用。
向上述甲苯溶液中加入吡啶125g，搅拌下分批加入对氯苯磺酰氯195g，然后保持30±2℃反应12小时，反应完毕降温至0℃左右，过滤，滤饼用少许甲苯漂洗，再用水洗涤，滤干后取出得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品。
1四口反应瓶中加入10％氨水600g，上一步得到的全部对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品，升温至80±2℃保温反应8小时，然后降温至10℃以下，过滤，滤饼水洗，烘干得147g，收率67.9％。
实施例2：
1L四口反应瓶中依次投入20％氨水600g、4,6-二氯嘧啶150g，升温至55±2℃保温反应7小时，然后降温至10℃，过滤，滤饼水洗，滤干后取出潮品，烘干得119.6g4-氨基-6-氯嘧啶，收率91.7％。
1L四口反应瓶中加入甲醇500g，片碱90g、4-氨基-6-氯嘧啶100g，升温至回流反应6.5小时，改为蒸馏，常压蒸馏甲醇至基本不出，加入300ml水搅拌分散，用盐酸调节pH至6.5，加入400ml甲苯，搅拌升温至80℃，静置分层，甲苯层再用100ml水洗涤，静置分层，甲苯层回流带水至无水带出，降温至室温备用。
向上述甲苯溶液中加入吡啶250g，搅拌下分批加入对氯苯磺酰氯260g，然后保持30±2℃反应12小时，反应完毕降温至0℃左右，过滤，滤饼用少许甲苯漂洗，再用水洗涤，滤干后取出得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品。
1L四口反应瓶中加入20％氨水500g，上一步得到的全部对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品，升温至80±2℃保温反应8小时，然后降温至10℃以下，过滤，滤饼水洗，烘干得150g，收率69.3％。
实施例3：
1L四口反应瓶中依次投入28％氨水500g、4,6-二氯嘧啶150g，升温至55±2℃保温反应7小时，然后降温至10℃，过滤，滤饼水洗，滤干后取出潮品，烘干得116.8g4-氨基-6-氯嘧啶，收率89.5％。
1L四口反应瓶中加入10％甲醇钠甲醇溶液500g、4-氨基-6-氯嘧啶100g，升温至回流反应6.5小时，改为蒸馏，常压蒸馏甲醇至基本不出，加入300ml水搅拌分散，用盐酸调节pH至6.5，加入400ml甲苯，搅拌升温至80℃，静置分层，甲苯层再用100ml水洗涤，静置分层，甲苯层回流带水至无水带出，降温至室温备用。
向上述甲苯溶液中加入三乙胺200g，搅拌下分批加入对氯苯磺酰氯195g，然后保持30±2℃反应12小时，反应完毕降温至0℃左右，过滤，滤饼用少许甲苯漂洗，再用水洗涤，滤干后取出得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品。
1L四口反应瓶中加入28％氨水400g，上一步得到的全部对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品，升温至80±2℃保温反应8小时，然后降温至10℃以下，过滤，滤饼水洗，烘干得142g，收率65.63％。
实施例4：
1L四口反应瓶中依次投入28％氨水500g、4,6-二氯嘧啶150g，升温至55±2℃保温反应7小时，然后降温至10℃，过滤，滤饼水洗，滤干后取出潮品，烘干得116.8g4-氨基-6-氯嘧啶，收率89.5％。
500ml四口反应瓶中加入20％甲醇钠甲醇溶液250g、4-氨基-6-氯嘧啶100g，升温至回流反应6.5小时，改为蒸馏，常压蒸馏甲醇至基本不出，加入300ml水搅拌分散，用盐酸调节pH至6.5，转至1L四口反应瓶中，加入400ml甲苯，搅拌升温至80℃，静置分层，甲苯层再用100ml水洗涤，静置分层，甲苯层回流带水至无水带出，降温至室温备用。
向上述甲苯溶液中加入吡啶300g，搅拌下分批加入对氯苯磺酰氯260g，然后保持30±2℃反应12小时，反应完毕降温至0℃左右，过滤，滤饼用少许甲苯漂洗，再用水洗涤，滤干后取出得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品。
500ml四口反应瓶中加入15％氨水450g，上一步得到的全部对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶潮品，升温至80±2℃保温反应8小时，然后降温至10℃以下，过滤，滤饼水洗，烘干得145g，收率67.0％。
对以上实施例得到的磺胺-6-甲氧基嘧啶进行结构解析，数据如下：
表1：核磁氢谱解析表
| 序号 | δ<sub>H</sub>(ppm) | 质子数 | 归属 |
| 4 | 8.10 | 1 | 嘧啶环的H |
| 6,10 | 7.48,7.46 | 2 | 苯环的H |
| 7,9 | 6.55,6.53 | 2 | 苯环的H |
| 2 | 5.94 | 1 | 嘧啶环的H |
| 11 | 5.50 | 2 | NH<sub>2</sub>的H |
| 13 | 3.71 | 3 | –OCH<sub>3</sub>的H |
| 12 | 4.05 | 1 | -N-的H |
表2：核磁碳谱解析表
| 序号 | δ<sub>C</sub>(ppm) | 归属 |
| 1 | 169.08 | 嘧啶环的C |
| 3 | 167.42 | 嘧啶环的C |
| 4 | 157.15 | 嘧啶环的C |
| 8 | 150.54 | 苯环的C |
| 6,10 | 131.84 | 苯环的C |
| 5 | 127.97 | 苯环的C |
| 7,9 | 112.37 | 苯环的C |
| 2 | 91.11 | 嘧啶环的C |
| 13 | 52.82 | -OCH<sub>3</sub>的C |
结构解析谱图见附图。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请。
Claims (8)
1.一种磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于，按照如下合成线路进行
2.根据权利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于，以对氯苯磺酰氯和4,6-二氯嘧啶为主要原料，将4,6-二氯嘧啶先后经氨解和甲氧化反应制得4-氨基-6-甲氧基嘧啶，4-氨基-6-甲氧基嘧啶与对氯苯磺酰氯缩合制得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶，氨解后得到磺胺-6-甲氧基嘧啶。
3.根据权利要求2所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)4,6-二氯嘧啶加入氨解试剂进行氨解反应，制备得到4-氨基-6-氯嘧啶；
2)4-氨基-6-氯嘧啶加入甲氧化试剂进行甲氧化反应，制备得到4-氨基-6-甲氧基嘧啶；
3)4-氨基-6-甲氧基嘧啶与对氯苯磺酰氯进行缩合反应，制备得到对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶；
4)对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶加入氨解试剂进行氨解反应，制备得到磺胺-6-甲氧基嘧啶。
4.根据权利要求2所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)反应瓶中加入氨水和4,6-二氯嘧啶，升温反应至氨解完全，降温，过滤得4-氨基-6-氯嘧啶；
2)反应瓶中加入甲醇、片碱或者直接用甲醇钠甲醇溶液，然后加入4-氨基-6-氯嘧啶，升温进行甲氧化反应，反应结束回收甲醇至干，加水搅拌分散，用盐酸调节pH至6.5左右，再加入甲苯，升温，静置分层，甲苯层水洗一次，分层后甲苯层回收带水至无水带出，降温，备用；
3)4-氨基-6-甲氧基嘧啶的甲苯溶液中加入吡啶或三乙胺，搅拌下分批加入对氯苯磺酰氯，加毕继续反应至完全，降温，过滤，固体先后用甲苯和水洗涤，滤干得对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶，不用烘干；
4)反应瓶中加入氨水和对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶，升温反应，反应完全后，降温过滤，滤饼用水洗涤，滤干，干燥后得磺胺-6-甲氧基嘧啶。
5.根据权利要求2-4中任意一项磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于，所述的步骤1)中，氨解试剂采用氨水，氨水浓度范围为10～28％，氨与4,6-二氯嘧啶的摩尔比为：4.1～8.2。
6.根据权利要求2-4中任意一项磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于，所述的步骤2)中，甲氧化试剂为氢氧化钠和甲醇或者直接选用甲醇钠甲醇溶液，
当选择氢氧化钠、甲醇时，氢氧化钠与4-氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为2～3:1，甲醇的量为4-氨基-6-氯嘧啶的3～6倍重量比；
当选择甲醇钠甲醇溶液时，甲醇钠与4-氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为1.2～2.0，甲醇钠浓度为10％～20％。
7.根据权利要求2-4中任意一项磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于，所述的步骤3)中，采用的缚酸剂为吡啶、三乙胺，两者与4-氨基-6-甲氧基嘧啶的摩尔比为2～4:1；对氯苯磺酰氯与4-氨基-6-甲氧基嘧啶的摩尔比为1.2～1.6:1。
8.根据权利要求2-4中任意一项磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于，所述的步骤4)中，氨解试剂采用氨水，氨水浓度范围为10～28％，氨与对氯磺胺-6-甲氧基嘧啶的摩尔比为：4.5～8.5。
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