CN105294576A - 一种磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法 - Google Patents

一种磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105294576A
CN105294576A CN201510810949.2A CN201510810949A CN105294576A CN 105294576 A CN105294576 A CN 105294576A CN 201510810949 A CN201510810949 A CN 201510810949A CN 105294576 A CN105294576 A CN 105294576A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sulfanilamide
methoxy pyrimidine
preparation
pyrimidine sodium
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510810949.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105294576B (zh
Inventor
浜田申一
浜田智子
汪艺宁
郭晓野
常永凯
陈艳
卫文均
Original Assignee
YWK CHEMICALS (TAICANG) CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by YWK CHEMICALS (TAICANG) CO Ltd filed Critical YWK CHEMICALS (TAICANG) CO Ltd
Priority to CN201510810949.2A priority Critical patent/CN105294576B/zh
Publication of CN105294576A publication Critical patent/CN105294576A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105294576B publication Critical patent/CN105294576B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines

Abstract

本发明公开了一种磺胺-6-甲氧基嘧啶钠-水合物的制备方法，具体步骤为：在有机碱和吡啶的作用下，由4-乙酰氨基苯磺酰氯和4-氨基-6-甲氧基嘧啶反应生成4-乙酰氨基苯磺酰胺-6-甲氧基嘧啶，再与氢氧化钠成盐，经活性炭脱色处理后，降温、结晶、过滤、干燥后得到磺胺-6-甲氧基嘧啶钠水合物。本发明采用了“一锅法”制备磺胺-6-甲氧基嘧啶钠，相比较国内已有工艺，大大简化了合成步骤；其次，本发明所述方法采用4-MP和SCL为原料，避免了合成磺胺-6-甲氧基嘧啶钠过程中副反应的发生，从而有效地提高了产品的收率。

Description

一种磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法。
背景技术
磺胺-6-甲氧基嘧啶钠(4)为一水合物，是体内外抗菌作用最强的磺胺药，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有较强抑制作用，细菌对此药产生耐药性较慢。主要用于敏感菌、弓形体、附红细胞体所引起的各种疾病(如高热病、链球菌病、副猪嗜血杆菌病、弓形虫病、猪水肿病、附红细胞体病、传染性胸膜肺炎、巴氏杆菌性肺炎等)及其混合感染。其结构式为：
根据文献报道，目前国内合成磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的方法主要是以4，6-二氯嘧啶(1)为原料，与4-对氨基苯磺酰胺(2)结合得到磺胺-6-氯嘧啶(3)，再与片碱及甲醇反应制得磺胺-6-甲氧基嘧啶。所得磺胺-6-甲氧基嘧啶经13％氢氧化钠溶液溶解，再加28～29％氢氧化钠溶液碱析得到磺胺-6-甲氧基嘧啶钠(4)，或加入有机混合溶剂使磺胺-6-甲氧基嘧啶钠析出(如中国专利申请号CN201310243712)。
上述方法主要存在以下问题：1，反应步骤多，操作复杂；2，由4，6-二氯嘧啶与4-对氨基苯磺酰胺反应制备磺胺-6-氯嘧啶时，易发生多种副反应，因此磺胺-6-氯嘧啶的收率及品质难以稳定；3，由磺胺-6-甲氧基嘧啶制备磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的过程中，或由于碱浓度过低，导致大量产品溶于水中使得收率偏低，或需使用有机溶剂使产品析出，不利于操作环境和操作人员的保护。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术中存在的问题，为了克服国内已有合成磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的不足，本发明提出一种可得到高品质产品、操作简单的磺胺-6-甲氧基嘧啶钠制备方法。通过本发明所述的方法制备磺胺-6-甲氧基嘧啶钠，可采用“一锅法”进行合成，操作简便，有利于规模化生产。
技术方案：本发明通过两个步骤合成得到磺胺-6-甲氧基嘧啶钠，一是4-对乙酰氨基苯磺酰胺-6-甲氧基嘧啶(简称ADM)的合成；二是磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的合成。
两步合成反应的反应式如下：
具体的，本发明的合成步骤为：
步骤1)在0～5℃下将4-氨基-6-甲氧基嘧啶(简称4-MP)加入到吡啶中，搅拌下分批加入4-对乙酰氨基苯磺酰氯(简称SCL)，加入完毕后，反应混合物在0～30℃下搅拌，直至4-MP残留≤0.5％(面积归一法)，反应结束后，加入超纯水静置，将反应混合物中的上层清液移去；
步骤2)向步骤(1)中得到的下层反应混合物中加入28％氢氧化钠水溶液，减压蒸馏除去吡啶，蒸馏过程中不断补加超纯水，蒸馏至无明显吡啶气味后，常压下维持温度搅拌至ADM残留≤0.5％(面积归一法)，加入活性炭，并继续搅拌30分钟后过滤，滤液加入48％氢氧化钠水溶液搅拌60分钟，pH为11～13，降至室温后过滤，滤饼干燥后可得磺胺-6-甲氧基嘧啶钠。
具体的，上述步骤1)中4-MP与SCL、吡啶的摩尔比为1.0:(1.0～1.2):(4.0～8.0)，优选摩尔比为1.0:(1.0～1.1):(4.0～5.0)。优选反应混合物在20～30℃下搅拌。4-MP与超纯水的质量比为1.0:10.0～15.0，优选质量比为1.0:10.0～13.0。
上述步骤1)中4-MP与步骤2)中28％氢氧化钠水溶液的质量比为1.0:2.0～4.0，优选质量比为1.0:3.0～3.5。
上述步骤1)中4-MP与步骤2)中活性炭的质量比为1.0:0.01～0.10，优选质量比为1.0:0.06～0.08。
上述步骤1)中4-MP与步骤2)中48％氢氧化钠水溶液的质量比为1.0:1.0～3.0，优选质量比为1.0:2.0～2.5。
上述步骤2)中减压蒸馏除去吡啶的条件是温度为60～80℃，真空度为-0.06～-0.08Mpa，优选温度为65～75℃，真空度为-0.076～-0.080Mpa。
有益效果：本发明采用了“一锅法”制备磺胺-6-甲氧基嘧啶钠，相比较国内已有工艺，大大简化了合成步骤；其次，本发明所述方法采用4-MP和SCL为原料，避免了合成磺胺-6-甲氧基嘧啶钠过程中副反应的发生，从而有效地提高了产品的收率。此外，本发明步骤1)中所使用的溶剂吡啶可采用精馏的方式加以回收，并重复使用，这也大大有利于操作环境的保护和操作人员的健康。
具体实施方式：
以下结合实施范例对本发明做进一步说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
1)制备4-对乙酰氨基苯磺酰胺-6-甲氧基嘧啶
0～5℃下将4-氨基-6-甲氧基嘧啶(简称4-MP，按中国发明专利CN102516182制备。)42.0克加入到126毫升吡啶中，搅拌下分批加入4-对乙酰氨基苯磺酰氯(简称SCL)87.5克。加入完毕后，反应混合物在20～30℃下搅拌反应，直至4-MP残留≤0.5％(面积归一法)。反应结束后，加入450毫升超纯水静置后，将反应混合物中的上层清液移去。
2)制备磺胺-6-甲氧基嘧啶钠
向步骤1)中最终得到的下层反应混合物中加入105毫升28％氢氧化钠水溶液，搅拌下于65～75℃，真空度为-0.076～-0.080MPa条件下蒸馏除去吡啶，蒸馏过程中不断补加超纯水至无明显吡啶气味。蒸馏结束后，常压下维持温度搅拌至ADM残留≤0.5％(面积归一法)，加入活性炭，并继续搅拌30分钟后过滤。滤液加入62毫升48％氢氧化钠水溶液搅拌60分钟pH为10，降至室温后过滤，滤饼烘干后得91.0克磺胺-6-甲氧基嘧啶钠。
实施例2
向步骤1)中最终得到的下层反应混合物中加入105毫升28％氢氧化钠水溶液，搅拌下于65～75℃，真空度为-0.076～-0.080MPa条件下蒸馏除去吡啶，蒸馏过程中不断补加超纯水至无明显吡啶气味。蒸馏结束后，常压下维持温度搅拌至ADM残留≤0.5％(面积归一法)，加入活性炭，并继续搅拌30分钟后过滤。滤液加入62毫升48％氢氧化钠水溶液搅拌60分钟pH为11，降至室温后过滤，滤饼烘干后得91.0克磺胺-6-甲氧基嘧啶钠。
实施例3
向步骤1)中最终得到的下层反应混合物中加入105毫升28％氢氧化钠水溶液，搅拌下于65～75℃，真空度为-0.076～-0.080MPa条件下蒸馏除去吡啶，蒸馏过程中不断补加超纯水至无明显吡啶气味。蒸馏结束后，常压下维持温度搅拌至ADM残留≤0.5％(面积归一法)，加入活性炭，并继续搅拌30分钟后过滤。滤液加入62毫升48％氢氧化钠水溶液搅拌60分钟pH为12，降至室温后过滤，滤饼烘干后得91.0克磺胺-6-甲氧基嘧啶钠。
实施例4
向步骤1)中最终得到的下层反应混合物中加入105毫升28％氢氧化钠水溶液，搅拌下于65～75℃，真空度为-0.076～-0.080MPa条件下蒸馏除去吡啶，蒸馏过程中不断补加超纯水至无明显吡啶气味。蒸馏结束后，常压下维持温度搅拌至ADM残留≤0.5％(面积归一法)，加入活性炭，并继续搅拌30分钟后过滤。滤液加入62毫升48％氢氧化钠水溶液搅拌60分钟pH为13，降至室温后过滤，滤饼烘干后得91.0克磺胺-6-甲氧基嘧啶钠。
重复上述实施例1所述的实验步骤，更改pH值分别为10、11、12、13、14，考察pH值对产品收率的影响。其结果如下表所示。
pH值 10 11 12 13 14
收率/％ 70.6 89.2 91.9 88.6 68.1
可见，pH值在11～13范围内，产品的收率较好。尤其是pH值为12时，收率最高。

Claims (8)

1.一种磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1)在0～5℃下将4-MP加入到吡啶中，搅拌下分批加入SCL，加入完毕后，反应混合物在0～30℃下搅拌，直至4-MP残留≤0.5％，反应结束后，加入超纯水静置，将反应混合物中的上层清液移去；
步骤2)向步骤(1)中得到的下层反应混合物中加入28％氢氧化钠水溶液，减压蒸馏除去吡啶，蒸馏过程中不断补加超纯水，蒸馏至无明显吡啶气味后，常压下维持温度搅拌至ADM残留≤0.5％，加入活性炭，并继续搅拌30分钟后过滤，滤液加入48％氢氧化钠水溶液搅拌60分钟pH为11～13，降至室温后过滤，滤饼干燥后可得磺胺-6-甲氧基嘧啶钠。
2.根据权利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法，其特征在于步骤1)中4-MP与SCL、吡啶的摩尔比为1.0:(1.0～1.2):(4.0～8.0)。
3.根据权利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法，其特征在于反应混合物在20～30℃下搅拌。
4.根据权利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法，其特征在于步骤1)中4-MP与超纯水的质量比为1.0:10.0～15.0。
5.根据权利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法，其特征在于步骤1)中4-MP与步骤2)中28％氢氧化钠水溶液的质量比为1.0:2.0～4.0。
6.根据权利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法，其特征在于步骤1)中4-MP与步骤2)中活性炭的质量比为1.0:0.01～0.10。
7.根据权利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法，其特征在于步骤1)中4-MP与步骤2)中48％氢氧化钠水溶液的质量比为1.0:1.0～3.0，pH为11～13。
8.根据权利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法，其特征在于步骤2)中减压蒸馏除去吡啶的条件是温度为60～80℃，真空度为-0.06～-0.08MPa。
CN201510810949.2A 2015-11-23 2015-11-23 一种磺胺‑6‑甲氧基嘧啶钠的制备方法 Active CN105294576B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510810949.2A CN105294576B (zh) 2015-11-23 2015-11-23 一种磺胺‑6‑甲氧基嘧啶钠的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510810949.2A CN105294576B (zh) 2015-11-23 2015-11-23 一种磺胺‑6‑甲氧基嘧啶钠的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105294576A true CN105294576A (zh) 2016-02-03
CN105294576B CN105294576B (zh) 2018-04-13

Family

ID=55192493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510810949.2A Active CN105294576B (zh) 2015-11-23 2015-11-23 一种磺胺‑6‑甲氧基嘧啶钠的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105294576B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107325057A (zh) * 2017-08-04 2017-11-07 吴赣药业（苏州）有限公司 一种磺胺‑2,6‑二甲氧基嘧啶的制备方法
CN112457259A (zh) * 2020-12-08 2021-03-09 重庆康乐制药有限公司 一种磺胺多辛的制备方法
CN115215806A (zh) * 2022-08-16 2022-10-21 江苏天和制药有限公司 一种磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2690439A (en) * 1953-07-10 1954-09-28 United Stated Rubber Company Production of sulfamerazine
CN1150149A (zh) * 1996-07-16 1997-05-21 中国医药研究开发中心 磺胺-6-甲氧嘧啶-水合物的制备方法
CN101565418A (zh) * 2008-04-23 2009-10-28 华东理工大学 酰胺衍生物及其用途
CN102516182A (zh) * 2011-12-19 2012-06-27 和夏化学(太仓)有限公司 4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法
CN103319418A (zh) * 2013-06-19 2013-09-25 扬州天和药业有限公司 一种制备磺胺间甲氧嘧啶钠的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2690439A (en) * 1953-07-10 1954-09-28 United Stated Rubber Company Production of sulfamerazine
CN1150149A (zh) * 1996-07-16 1997-05-21 中国医药研究开发中心 磺胺-6-甲氧嘧啶-水合物的制备方法
CN101565418A (zh) * 2008-04-23 2009-10-28 华东理工大学 酰胺衍生物及其用途
CN102516182A (zh) * 2011-12-19 2012-06-27 和夏化学(太仓)有限公司 4-氨基-6-烷氧基嘧啶类化合物的制备方法
CN103319418A (zh) * 2013-06-19 2013-09-25 扬州天和药业有限公司 一种制备磺胺间甲氧嘧啶钠的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
谢宝玲，等: "磺胺-6-甲氧嘧啶合成工艺的改进", 《开封医专学报》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107325057A (zh) * 2017-08-04 2017-11-07 吴赣药业（苏州）有限公司 一种磺胺‑2,6‑二甲氧基嘧啶的制备方法
CN112457259A (zh) * 2020-12-08 2021-03-09 重庆康乐制药有限公司 一种磺胺多辛的制备方法
CN112457259B (zh) * 2020-12-08 2024-02-20 重庆康乐制药有限公司 一种磺胺多辛的制备方法
CN115215806A (zh) * 2022-08-16 2022-10-21 江苏天和制药有限公司 一种磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法
CN115215806B (zh) * 2022-08-16 2024-03-29 江苏天和制药有限公司 一种磺胺-6-甲氧基嘧啶的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105294576B (zh) 2018-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103910679B (zh) 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN105294576A (zh) 一种磺胺-6-甲氧基嘧啶钠的制备方法
CN103304512A (zh) 一种非布索坦的制备方法
CN102030798A (zh) 一种醋酸阿比特龙的纯化方法
CN105061224B (zh) L‑2‑氨基丁醇的合成方法
CN1321121C (zh) 左氧氟沙星制备及后处理方法
CN105801442A (zh) 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法
CN102850418B (zh) 一种制备高纯度阿扎胞苷的结晶及干燥方法
CN105037236B (zh) 瑞博西尼中间体及其制备方法
CN104003934B (zh) 6-氯-3-氟-2-吡啶甲酸的合成
CN104341435B (zh) 头孢曲松钠的精制方法
CN104045655A (zh) 一种抗菌素头孢母核的合成方法
CN107188888A (zh) 一种制备甲磺酸迈瑞替尼的方法
CN103508898B (zh) 一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法
CN106397347A (zh) 一种生产抗氧剂565的方法
CN103113294A (zh) 瑞巴派特的合成方法
CN105884652A (zh) 一种高效己脒腚二羟乙基磺酸盐的制备方法
CN104774158A (zh) 门冬氨酸鸟氨酸的一种新的制备方法
CN103848832A (zh) 厄他培南单钠盐的纯化方法
CN106279020A (zh) 一种诺氟沙星d晶型及其制备方法、制剂与应用
CN103880747B (zh) 无定形托伐普坦的制备方法
CN104447468A (zh) 一种叶黄素浸膏深加工方法
CN102336756A (zh) 美罗培南合成中脱保护基的方法
CN107098825B (zh) 一种强力霉素的高效制备方法
CN105294577B (zh) 一种磺胺‑6‑甲氧基嘧啶的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Hamada Nobuichi

Inventor before: Hamada Nobuichi

Inventor before: Hamada Michiko

Inventor before: Wang Yining

Inventor before: Guo Xiaoye

Inventor before: Chang Yongkai

Inventor before: Chen Yan

Inventor before: Wei Wenjun

CB03 Change of inventor or designer information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190718

Address after: 215431 Liuhe Town, Taicang City, Suzhou City, Jiangsu Province

Patentee after: Hamada Michiko

Address before: Taicang City, Suzhou City, Jiangsu province 215433 HuaSu East Port Development Zone Petrochemical Park No. 17

Patentee before: YWK Chemicals (Taicang) Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right