CN1150149A - 磺胺-6-甲氧嘧啶-水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及磺胺-6-甲氧嘧啶-水合物的制备方法，该方法是将磺胺-6-甲氧嘧啶无水物用水/水溶性溶剂系统重结晶，从而制得磺胺-6-甲氧嘧啶-水合物。
Description
本发明涉及制备磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物(制菌磺一水合物，即式I化合物)的新方法。
磺胺类药物用于临床已有60多年，是首先治疗全身性细菌感染的化学合成药。虽然近年来抗生素不断发展，但磺胺类药因其具有抗菌谱广，疗效确切，性状稳定，便于储存和运输，可口服，使用方便，生产时不消耗粮食，价格低廉等优点，在全世界范围内，仍然被广泛地用于临床，一直是医药工作者研究的一个焦点。
磺胺-6-甲氧嘧啶为长效磺胺类药物，用于溶血性链球菌，肺炎球菌及脑膜炎球菌等的感染，长期以来临床上一直使用其无水物。近年来，日本学者Takayama，Kozo等的研究(见Chem.Pharm.Bull.1978，26(1)，96-100；1969，17，499；1977，25，3125)表明，磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物较其无水物有更好的晶型、溶解性及低毒性，因此用其一水合物制成的药剂有更高的生物利用度。在日本，已经用其一水合物代替其无水物用于临床。(见日本药局方，第十二改正版)
关于磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物的制备方法，仅在Chem.Pharm.Bull.1978，26(1)，96-100中报道是用丙酮/水溶剂系统重结晶而来，却未描述具体的结晶条件和溶剂比。
本发明的目的是提供磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物的新的制备方法，本方法所用溶剂价廉易得，结晶条件温和，适于工业生产。所得产品纯度高，晶型好。
本发明是以磺胺-6-甲氧嘧啶无水物为原料，用水/水溶性溶剂系统溶解原料，需要时用稀碱水溶液调pH至7-11，然后析晶，过滤溶液中析出的晶体，干燥，得磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物。其中磺胺-6-甲氧嘧啶∶水∶水溶性溶剂的重量(g)/体积(ml)比为1∶2-12∶1-5，优选1∶6-9∶2.5-4.5。
水溶性溶剂是指醇类，如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇等；酮类，如丙酮，优选丙酮。
溶解磺胺-6-甲氧嘧啶时，可在室温下进行，也可加热，加热温度为室温—回流温度，加热时间视溶解状况而定，以全溶为准，一般为10分钟-2小时。
为了促进溶解，可在溶解过程中加入一定量的稀碱水溶液，以使原料快速溶解，并得出较好的结晶。
所用碱是指碱金属的氢氧化物，如NaOH，KOH等；碱金属的碳酸盐，如碳酸钠；碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钠；胺类，如氨水，优选稀氨水，稀氨水是指浓氨水加水稀释1-6倍所得的氨水溶液。
碱液的用量视溶液的pH值及碱液的浓度来定，加碱液调pH至7-11，优选调pH至8-9。如以将浓氨水稀释4倍的稀氨水调溶液的pH值时，用量一般与磺胺-6-甲氧嘧啶之比(w/v)为1∶0.5-5 。
冷却析晶时，可将溶液在室温静置析晶，也可在冰箱中冷却析晶。
本发明提供的磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物的制备方法，所用试剂均为常见易得，价廉的溶剂，操作简便，适于工业生产。所得产品为针状结晶，纯度高，晶型好，完全符合日本药局方标准，产品目前适于出口，并为磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物将来在中国用于临床提供了有利条件。
本发明由下列实施例可进一步说明，但不应理解为对本发明的限制。实施例1.
将10g磺胺-6-甲氧嘧啶加入由80ml水与40ml丙酮组成的溶剂系统中，加热回流，并加入15ml稀氨水溶液，使溶液的pH值为8。继续加热回流1小时，停止加热，自然冷却，析出针状结晶，过滤，使结晶自然干燥过夜，得8.8g无色针晶。鉴定：m.p.204-206℃。IR(KBr)ν/cm-1 3560，3400，3350，3150，1615，1600，1500，1490，1200，1150。与磺胺-6-甲氧嘧啶的红外光谱相比，多出3560的水吸收峰。干燥失重：(105℃，干燥4小时)6.40％实施例2.
取13g磺胺-6-甲氧嘧啶置于圆底烧瓶中，加入60ml水，再加入20ml丙酮，加热至回流，缓慢加入稀氨水(由浓氨水稀释4倍而得)24ml至pH为9 。继续加热回流直至固体完全溶解，冷却至室温，然后置于冰箱中过夜。过滤，将所得无色针晶风干十天，称重，为10.05g。m.p.204-206℃ 。干燥失重：6.45％实施例3.
取27g磺胺-6-甲氧嘧啶置于圆底烧瓶中，加入80ml水，室温搅拌下加入20ml丙酮，缓缓加入67ml稀氨水(由浓氨水稀释4倍而得)，搅拌2小时后，固体全溶，试溶液pH值为10，放置过夜，析出少量结晶，过滤，合并所得结晶，风干，称重，13.75g。m.p.204-206℃。干燥失重：6.50％实施例4.
取10g磺胺-6-甲氧嘧啶置于圆底烧瓶中，加水100ml，加入丙酮30ml，加热至回流，2小时后仍未全溶，继续加丙酮10ml，加热回流2小时，固体全溶，缓慢冷却至室温，静置析晶，将烧瓶中析出的无色针晶过滤，风干，称重，3.88g。m.p.：204-206℃。干燥失重：6.30％实施例5.
取7.2g磺胺-6-甲氧嘧啶置于圆底烧瓶中，加入20ml水，加热回流，加入无水乙醇40ml，继续加热回流，加8％的NaOH水溶液(由100ml水加8.7gNaOH制备)20ml，至pH值为11，固体全溶。冷却析晶，过滤，晶体用水洗涤三次，70℃干燥0.5小时，称重，0.55g。m.p.204-206℃。干燥失重：6.40％
Claims (10)
1.一种制备磺胺-6-甲氧嘧啶一水合物的方法，包括将磺胺-6-甲氧嘧啶无水物溶于水-水溶性溶剂系统中，如果需要，可加碱水溶液调溶液的pH值为7-11，然后冷却析晶。原料与各溶剂的配比为：磺胺-6-甲氧嘧啶无水物∶水∶水溶性溶剂＝1∶2-12∶0.5-5 。
2.按照权利要求1的方法，其特征是水溶性溶剂是甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丙酮。
3.按照权利要求2的方法，其特征是水溶性溶剂是丙酮。
4.按照权利要求1的方法，其特征是碱水溶液选自碱金属的氢氧化物，碱金属的碳酸盐，碳酸氢盐，及醋酸盐或有机碱。
5.按照权利要求4的方法，其特征是所用碱为氨水。
6.按照权利要求1的方法，其特征是原料磺胺-6-甲氧嘧啶与碱水溶液的配料比为1∶0.25-5.0。
7.按照权利要求1的方法，其特征是磺胺-6-甲氧嘧啶∶水∶水溶性溶剂的配料比为1∶3.6-9∶2.0-4.5。
8.按照权利要求1的方法，其特征是在溶液中加入碱调pH至8-9。
9.按照权利要求1的方法，其特征是溶解时需加热，加热温度为室温-回流温度。
10.按照权利要求1的方法，其特征是冷却析晶的温度为0℃-室温。
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