CN107793344A

CN107793344A - 一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法

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Publication number: CN107793344A
Application number: CN201711000956.1A
Authority: CN
Inventors: 吴剑华; 徐镜人; 蔡伟; 朱晓鹤; 张海波; 吕慧敏; 胡涛; 肖灿; 顾诚; 徐辰俊
Original assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2017-10-24
Filing date: 2017-10-24
Publication date: 2018-03-13
Anticipated expiration: 2037-10-24
Also published as: CN107793344B

Abstract

本发明公开了一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，所述生产方法包括如下步骤：以对羟基苯甲醛为起始原料经氯乙酰环己亚胺取代，硼氢化物还原，氯化剂氯代得到化合物4，再与5‑(苄氧基)‑2‑(4‑(苄氧基)苯基)‑3‑甲基‑1H‑吲哚反应得到化合物5；脱苄后得到化合物6，与醋酸成盐后得到目标化合物醋酸巴多昔芬。本发明解决了现有技术的制备工艺缺陷，所使用的试剂成本低且易得，环境污染小，安全性高，操作过程简单，适合工业化生产。

Description

一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法

技术领域

本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法。

背景技术

醋酸巴多昔芬(Bazedoxifene acetate)化学名为1-[4-(2-氮杂庚环-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5酚乙酸盐，是由惠氏(Wyeth)公司于1997年研发的第三代选择性雌激素受体调节剂(SERMs)；2009年4月通过欧洲药监局(EMEA)的批准在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza；2010年7月和2013年10月分别在日本、美国上市，用于治疗中度至重度更年期相关的血管舒缩症状(潮热)及预防绝经后骨质疏松症。

目前，文献报道的醋酸巴多昔芬的合成有以下三种方法：

路线一：专利US6005102、EP1025077、WO9919293报道的合成路线如下：

该路线以对羟基苯甲醛和2-(环己亚胺基)乙基氯盐酸盐为起始原料，在氢化钠催化下发生缩合反应，硼氢化钠还原，氯化亚砜进行氯代得到中间体4-[2-(环己亚胺基-1-)乙氧基]苄基氯盐酸盐，然后在大量氢化钠催化下与5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚反应，经氢化脱苄反应得到巴多昔芬。该路线中的对羟基苯甲醛的缩合反应、吲哚N上取代反应，使用的氢化钠当量数高，淬灭产生大量可燃易爆氢气，存在安全隐患；化合物7和化合物5需分别处理，产物从水相中提取困难，操作繁琐，环境污染严重，不适合大规模生产。

路线二：专利US5998402、EP0802183、JP1998036346报道的合成方法：

该路线以对羟基苯甲醇为起始原料经溴乙酸乙酯取代，氯代得到中间体II，再和5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚反应，经溴代，环己亚胺取代，脱苄后得到巴多昔芬。中间体III的制备中需要使用大量氢化钠，存在安全隐患；环己亚胺修饰反应生成的杂质不易控制，在最后几步进行修饰会直接增大终产品纯化的难度，不利于工业化生产。

路线三：专利ZL00816941.1报道了巴多昔芬的合成路线如下：

该路线在以前的基础上进行了改进，但环己亚胺溴代产物的制备过程中，因1,2-二溴乙烷需要过量，极易产生双环己亚胺取代的副产物，后处理纯化不易，随着批量的放大，该问题会更加突出。

综上所述，考虑到上述已知制备方法存在的不足，本技术领域渴望一种改良的醋酸巴多昔芬的制备方法，以弥补上述制备方法存在的缺陷，从而满足醋酸巴多昔芬的工业化生产需求。

发明内容

本申请的发明人开发了一种适合醋酸巴多昔芬工业化生产的方法，不仅所使用的试剂成本低且易得，环境污染小，安全性高，而且操作过程简单，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，包括如下步骤：

(1)对羟基苯甲醛(化合物1)与氯乙酰环己亚胺(化合物2)发生取代反应，得到化合物3；

(2)化合物3在三氟化硼乙醚溶液中，被硼氢化物还原后，经氯化剂进行氯代，制备化合物4；

(3)化合物4与5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚，在水溶性有机溶剂的无机碱水溶液中反应，过滤干燥后得化合物5；

(4)化合物5在极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的混合溶剂中，在催化剂存在下发生氢化脱苄反应，得到化合物6；

(5)化合物6在极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的混合溶剂中与醋酸成盐，析晶，过滤，干燥后得到醋酸巴多昔芬

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，步骤(1)中，所述的反应是在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、或DMSO中进行的；反应温度为25～120℃，优选地，为30～60℃；化合物1与化合物2的摩尔比为1:1～1:5，优选地，为1:1.1～1:1.3。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，步骤(2)中，采用一锅法制备，反应生成(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇，直接氯化后得到化合物4。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，步骤(2)中，所述硼氢化物为三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠；还原反应的反应温度为0～40℃，优选地，为10～20℃；化合物3与硼氢化物的摩尔比为1:1～1:10，优选地，为1:1.2～1:3。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，步骤(2)中，所述氯化剂为三氯化磷、或氯化亚砜，优选地，为氯化亚砜；反应温度为0～50℃，优选地，为20～30℃。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，步骤(3)中，所述无机碱为NaOH、KOH、Na₂CO₃、或K₂CO₃，优选地，为NaOH；所述水溶性有机溶剂为DMF、或DMSO，优选DMSO；所使用的无机碱，其投料量为2.5～6.5当量的5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚，优选4.0～5.5当量；所使用的反应温度为10～50℃，优选20～30℃。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，步骤(4)中，所述的催化剂为Pd-C/HCOONH₂/HCOOH；Pd-C:HCOONH₂:HCOOH的摩尔比为(1:25:5)～(1:60:20)，优选1:54:10；所述极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的混合溶剂为乙酸乙酯-甲醇、乙酸乙酯-乙醇、二氯甲烷-甲醇、或二氯甲烷-乙醇等，优选乙酸乙酯-甲醇；所述混合溶剂中极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的体积比为10:1～50:1，优选19:1；所述氢化脱苄反应的温度为20～70℃，优选40～65℃。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，步骤(5)中，所述极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的混合溶剂为乙酸乙酯-甲醇、乙酸乙酯-乙醇、二氯甲烷-甲醇、或二氯甲烷-乙醇等，优选乙酸乙酯-乙醇；所述混合溶剂中极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的体积比为10:1～50:1，优选19:1；所使用的醋酸与化合物6的摩尔比为1:1～4:1，优选1.1:1。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，其中，涉及的化合物的结构中的Bn为苄基。

本发明的制备方法极大地降低了工艺的繁琐程度和制造成本，且得到的样品质量及收率较高，更加有利于工业化生产。步骤(1)采用取代反应制备化合物3，现有文献报道的技术多选用其他起始物料及反应试剂，后处理操作繁琐，不利于工业化生产；本发明选用氯乙酰环己亚胺为起始物料，DMF或DMSO为反应溶剂，只需经过浓缩就可得到高纯度化合物3；在步骤(2)中，采用一锅法制备，反应生成中间体(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇，直接氯化后得到化合物4；步骤(3)中无机碱的选用，现有文献报道的技术中多使用大量氢化钠，其不易贮存且存在较大安全隐患，后处理多采用萃取等繁琐操作，产物可能残留氢化钠带入的矿物油；本发明用氢氧化钠代替氢化钠，采用DMSO/水混合溶液为反应溶剂，产物直接析出，样品纯度≥98％，收率≥80％。

综上所述，本发明与现有技术相比，所使用的试剂成本低且易得，环境污染小，安全性高，操作过程简单，适合工业化生产。目前我国已是世界上拥有骨质疏松症患者最多的国家，约占总人口的7％。故本发明具有较高的经济价值和社会效益。

具体实施方式

下面通过实例来具体说明。应该正确理解的是：本发明实施例中的方法仅用于说明而给出，而不是对本发明的限制。故在本发明的前提下，对本发明的简单改进均属于本发明的要求保护范围。

以下实施例用以说明化合物3～6以及醋酸巴多昔芬的具体合成操作。

实施例1

化合物3具体合成操作如下：

在1000L反应釜中，加入200kg DMF，在室温下加入17kg化合物1和30kg化合物2，升温至40℃，反应完毕后，加入600kg纯化水，分出有机相，浓缩旋干，得31.2kg浅棕色固体，收率：93.5％，HPLC纯度：95.1％。

表1化合物3收率质量与文献方法对比

^[1]文献方法为CN 102690225B实施例1

实施例2

化合物4具体合成操作如下：

在500L反应釜中加入130kg三氟化硼乙醚溶液，30kg实施例1制备的化合物3，6.4kg硼氢化钠，15℃保温反应2h，反应结束后，用25kg饱和氯化铵溶液淬灭，再加入80kg5％氢氧化钠溶液，过滤，干燥，得类白色固体。反应釜降温至5℃，滴加75kg氯化亚砜，反应结束后，加入100kg丙酮搅拌，过滤，干燥后得27.8kg浅棕色固体，收率：85.1％，HPLC纯度：96.3％。

表2化合物4收率质量与文献方法对比

实施例	反应方式	反应时间	收率	HPLC纯度
					实施例2	一步反应	2h	85.1％	96.3％
文献方法^[1]	三步反应	-	82％	96.2％

^[1]文献方法为CN 104151265 B实施例1～4法。

实施例3

化合物5具体合成操作如下：

在1000L反应釜中加入DMF 90kg，在室温下加入30kg 5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚搅拌至溶解，加入60kg氢氧化钠和12kg水，活化1h，再加入实施例2制备的化合物4的DMF溶液(24kg化合物4溶解于210kgDMF中)，室温反应3h，反应结束，加入600kg纯化水，常温搅拌析晶8h，过滤，干燥，得38.5kg类白色固体，收率：82.7％，HPLC纯度95.3％。

在1000L反应釜中加入DMSO 90kg，在室温下加入30kg 5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚搅拌至溶解，加入50kg氢氧化钠固体和12kg水，活化1h，再加入化合物4的DMSO溶液(24kg化合物4溶解于210kgDMF中)，室温反应1h，反应结束，加入600kg纯化水，搅拌析晶8h，过滤，干燥，得42.8kg类白色固体，收率：91.8％，HPLC纯度：99.5％。

表3化合物5收率质量与文献方法对比

^[1]文献方法为CN 106810487 A实施例1法。

实施例4

化合物6具体合成操作如下

在1000L反应釜中加入配制好的360kg EA(含5％体积MeOH)，升温到65±5℃，加入2.4kg甲酸，40kg实施例3制备的化合物5，搅拌至溶解，加入10kg Pd/C和16kg甲酸铵，保温反应1h，反应结束后，过硅胶柱，用360kg EA(含2％体积的甲醇)洗脱，收集滤液，45℃减压浓缩，再加入160kg丙酮打浆1h，过滤，干燥，得25.8kg类白色固体，收率89.2％，HPLC纯度：99.8％。

表4化合物6收率质量与文献方法对比

实施例	反应时间	后处理	性状	收率	HPLC纯度
						实施例4	1h	过硅胶柱	类白色固体	89.2％	99.8％
文献方法^[1]	8h	硅藻土床	白色固体	85％	98.94％

^[1]文献方法为CN 102395561 A实施例13。

实施例5

醋酸巴多昔芬具体合成操作如下：

将240kg无水乙醇(5％体积的EA)加入到500L反应釜中，升温40±5℃，加入25kg实施例4制备的化合物6，升温至60±5℃，搅拌溶清，趁热过滤，降温至0±5℃，析晶3h，过滤，干燥，得24.9kg，收率88.3％，HPLC纯度99.9％。

综上所述，本发明相对参考文献的优势在于：①化合物3所使用体系缩短了反应时间，减少了后处理步骤，降低了生产成本；②化合物4采用一锅法制备，缩短了反应步骤，减少了废物的排放；③化合物5无机碱选用氢氧化钠，提高了生产的安全性；④化合物6催化剂中加入甲酸，不仅缩短了反应时间，且样品收率和纯度高，有利于工业化生产。

Claims

1.一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，所述生产方法包括以下步骤：

(1)化合物1对羟基苯甲醛与化合物2氯乙酰环己亚胺发生取代反应，得到化合物3；

2.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(1)中，所述的反应是在N,N-二甲基甲酰胺、或DMSO中进行的；反应温度为25～120℃，优选地，为30～60℃；化合物1与化合物2的摩尔比为1:1～1:5，优选地，为1:1.1～1:1.3。

3.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(2)中，采用一锅法制备，反应生成的中间体(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇不经分离，直接氯化后得到化合物4。

4.根据权利要求1所述的生产方法，其中，在步骤(2)中，所述硼氢化物为三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠；还原反应的反应温度为0～40℃，优选地，为10～20℃；化合物3与硼氢化物的摩尔比为1:1～1:10，优选地，为1:1.2～1:3。

5.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(2)中，所述氯化剂为三氯化磷、氯化亚砜，优选氯化亚砜；氯代反应的反应温度为0～50℃，优选20～30℃。

6.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(3)中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、或碳酸钾，优选氢氧化钠；所述水溶性有机溶剂为二甲基甲酰胺、或二甲亚砜，优选二甲亚砜；所使用的无机碱，其投料量为2.5～6.5当量的5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚，优选4.0～5.5；所使用的反应温度为10～50℃，优选20～30℃。

7.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(4)中，所述的催化剂为Pd-C/HCOONH₂/HCOOH，Pd-C:HCOONH₂:HCOOH的摩尔比为(1:25:5)～(1:60:20)，优选1:54:10。

8.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(4)中，所述极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的混合溶剂为乙酸乙酯-甲醇、乙酸乙酯-乙醇、二氯甲烷-甲醇、或二氯甲烷-乙醇，优选乙酸乙酯-甲醇；所述混合溶剂中极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的体积比为10:1～50:1，优选19:1；所述氢化脱苄反应的温度为20～70℃，优选40～65℃。

9.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(5)中，所述极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的混合溶剂为乙酸乙酯-甲醇、乙酸乙酯-乙醇、二氯甲烷-甲醇、或二氯甲烷-乙醇，优选乙酸乙酯-乙醇；所述混合溶剂中极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的体积比为10:1～50:1，优选19:1。

10.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(5)中，所使用的醋酸与化合物6的摩尔比为1:1～4:1，优选1.1:1。