CN112341371B

CN112341371B - 一种厄他培南侧链合成中间体的制备方法

Info

Publication number: CN112341371B
Application number: CN202011297417.0A
Authority: CN
Inventors: 黄胜
Original assignee: Anhui Guerte Technology Co ltd
Current assignee: Anhui Guerte Technology Co ltd
Priority date: 2020-11-18
Filing date: 2020-11-18
Publication date: 2022-07-12
Anticipated expiration: 2040-11-18
Also published as: CN112341371A

Abstract

本发明公开了一种厄他培南侧链合成中间体N‑(O，O‑二异丙基磷酰基)‑反‑4‑羟基‑L‑脯氨酸的合成新方法，该方法在相转移催化剂存在下，以4R‑羟基‑L‑脯氨酸为原料，在碱性条件下，加入亚磷酸二异丙酯和相转移催化剂，随后滴加次氯酸钠/氢氧化钠混合溶液进行“一锅”反应而制备获得N‑(O，O‑二异丙基磷酰基)‑反‑4‑羟基‑L‑脯氨酸，该工艺能够取得优异的目标产物产率和纯度，并且不需要严格地控制反应温度条件，节约能耗成本，简化了操作，适合于工业化生产。

Description

一种厄他培南侧链合成中间体的制备方法

技术领域

本申请属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种厄他培南侧链合成中间体N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的制备方法。

背景技术

厄他培南(Ertapenem，MK-0826，商品名Invanz)，是美国Merck公司和阿斯利康公司共同研发的新型广谱长效1β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有良好的抗菌活性和药代动力学特性，对革兰氏阳性与阴性需氧菌和厌氧菌都有显著作用。

厄他培南的合成是以4R-羟基-L-脯氨酸为原料，通过不同路线合成厄他培南侧链，再与1β-甲基碳青霉烯双环母核(MAP)经过缩合，去保护基等反应得到。其中，N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸是重要的合成厄他培南侧链的中间体。

现有的合成N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的方法主要为，以4R-羟基-L-脯氨酸为原料，在氢氧化钠存在下，加入亚磷酸二异丙酯和次氯酸钠溶液进行“一锅”反应而制备(参见(1)张倩等，《河南师范大学学报(自然科学版)》，第39卷，第1期，116-118；(2)Karel M.J.Brands等，J.Org.Chem.2002，67，4771-4776；(3)K.M.J.Brands等，Tetrahedron Letters 39(1998)9583-9586；(4)WO98/15561，19980416)，然而，这些方法中由于次氯酸钠与4R-羟基-L-脯氨酸直接接触易发生副反应，产品的纯度和收率往往不高，且反应进程检测较困难。为了克服这些缺陷，邱化齐等报道了一种分步法制备N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的方法(参见(6)CN109096333A，20181228)，该方法预先使4R-羟基-L-脯氨酸溶解于氢氧化钠溶液中，然后使亚磷酸二异丙酯中滴加次氯酸钠反应制备获得二异丙氧基亚磷酰氯，再将配制好的4R-羟基-L-脯氨酸溶液滴加以进行反应，进而得到N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸。然而，该方法较之前述的一锅法而言操作繁琐，需要严格控制低温和加料过程，且目标产物的纯度和收率仍然并不理想，不适合工业化生产。

药物中间体的纯度对于目标产物的纯度产生重大的影响，同时如何以高纯度、高收率并且方便地获得药物中间体是化学合成中面临的技术难点。在本发明中，发明人对N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的合成工艺进行了改进，在相转移催化剂存在下，以4R-羟基-L-脯氨酸为原料，在碱性条件下，加入亚磷酸二异丙酯和次氯酸钠/氢氧化钠混合溶液进行“一锅”反应而制备获得N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸，该工艺能够取得优异的目标产物产率和纯度，并且不需要严格地控制反应温度条件和操作，适合于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种厄他培南侧链合成中间体N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的合成新方法，该方法在相转移催化剂存在下，以4R-羟基-L-脯氨酸为原料，在碱性条件下，加入亚磷酸二异丙酯和相转移催化剂，随后滴加次氯酸钠/氢氧化钠混合溶液进行“一锅”反应而制备获得N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸，该工艺能够取得优异的目标产物产率和纯度，并且不需要严格地控制反应温度条件，节约能耗成本，简化了操作，适合于工业化生产。

本发明所述的一种厄他培南侧链合成中间体N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，具体包括以下步骤：

(1)4R-羟基-L-脯氨酸加入至去离子水中，在室温下加入碱并搅拌以促进溶解，pH从5-6调节至9-10，得到4R-羟基-L-脯氨酸的碱性溶液；

(2)向4R-羟基-L-脯氨酸的碱性溶液中加入亚磷酸二异丙酯和相转移催化剂，搅拌均匀，随后在搅拌下滴加次氯酸钠/氢氧化钠混合溶液进行反应，滴加完成后继续室温搅拌反应一段时间，以反应体系pH不再变化时终止反应；

(3)反应完成后，将反应液用二氯甲烷萃取，分离出水相，水相用浓盐酸调节pH＝2.0左右，加入氯化钠，用乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，减压浓缩得到白色固体，白色固体经乙酸乙酯/正己烷重结晶、过滤、干燥得到纯净的目标产物N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸。

其中，步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠；4R-羟基-L-脯氨酸与去离子水的投料质量比为1∶2～5，优选为1∶3。

步骤(2)中，相转移催化剂为最优选为苄基三乙基氯化铵，苄基三乙基氯化铵的使用在本发明的水相反应中体现出特别优异的促进作用，使原位生成的二异丙氧基磷酰氯与4R-羟基-L-脯氨酸钠的反应能够快速地进行，最大程度地减少副反应的发生，进而使得反应不需要严格地控制低温，同时提高了产品纯度、产品收率和反应效率。

步骤(2)中，亚磷酸二异丙酯与步骤(1)中4R-羟基-L-脯氨酸的投料摩尔比为1-2∶1，优选为1.2～1.5∶1；相转移催化剂苄基三乙基氯化铵与步骤(1)4R-羟基-L-脯氨酸的投料摩尔比0.001-0.2∶1，优选为0.05-0.1∶1。

步骤(2)中，所述次氯酸钠/氢氧化钠混合溶液中，次氯酸钠质量浓度为10-35％，优选为20-30％；氢氧化钠质量浓度为5％-30％，优选为10-20％；所述次氯酸钠/氢氧化钠混合溶液的同时滴加有助于提高次氯酸钠的稳定性、保持其有效氯含量，其中次氯酸钠的作用在于作为氯代试剂，氢氧化钠的作用在于将反应体系始终维持在合适的pH值范围，吸收反应产生的氯化氢，促进反应的正向进行，该投料方式显著地简化了操作，不需要反复调节pH值以维持反应体系呈碱性。

步骤(2)中，所述滴加次氯酸钠/氢氧化钠混合溶液所用的时间为10min-1h，优选为20-30min，所述滴加完成后继续室温搅拌反应一段时间为0.5-1h。

根据本发明前述的方法，反应过程可表示如下：

相比于现有技术，本发明的方法取得了如下有益效果：

(1)本发明的方法以水为溶剂，在相转移催化剂苄基三乙基氯化铵促进下，使原位生成的二异丙氧基磷酰氯与4R-羟基-L-脯氨酸钠的反应能够快速地进行，最大程度地减少副反应的发生，进而使得反应不需要严格地控制低温，目标产物收率高达98.3％以上，产物HPLC纯度达到99.5％以上。

(2)本发明中次氯酸钠/氢氧化钠混合溶液的同时滴加有助于提高次氯酸钠的稳定性、保持其有效氯含量，其中次氯酸钠的作用在于作为氯代试剂，氢氧化钠的作用在于将反应体系始终维持在合适的pH值范围，吸收反应产生的氯化氢，促进反应的正向进行，该投料方式显著地简化了操作，不需要反复调节pH值以维持反应体系呈碱性，操作上更为简单，提高了反应效率，减少了原料亚磷酸二异丙酯、二异丙氧基磷酰氯以及产物的水解和/或分解，有助于提高目标产物的产率，减少杂质含量。

(3)本发明的方法能耗低，效率高，适合于工业化生产。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步详述。在下文中，如无特殊说明，所使用的方法均为本领域的常规方法，所使用的试剂均是通过常规商业途径购买获得的。

实施例1

4R-羟基-L-脯氨酸(100g，0.76mol)加入至去离子水(200mL)中，在室温下加入25％氢氧化钠溶液搅拌促进溶解并调节pH至9-10，得到4R-羟基-L-脯氨酸钠溶液；向4R-羟基-L-脯氨酸钠溶液中加入亚磷酸二异丙酯(189g，1.14mol)和苄基三乙基氯化铵(17g，0.075mol)，搅拌均匀，随后在搅拌下于30分钟内滴加次氯酸钠/氢氧化钠混合溶液(300mL，次氯酸钠质量浓度30％，氢氧化钠质量浓度10％)进行反应，滴加完成后继续室温搅拌反应30min，反应体系pH不再变化，反应完成。将反应液用二氯甲烷(500mL*2)萃取，分离出水相，水相用浓盐酸调节pH＝2.0左右，加入适量氯化钠，用乙酸乙酯(500mL)萃取水相三次，合并有机相，减压浓缩得到白色固体，白色固体经乙酸乙酯/正己烷重结晶得到N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸220.3g，产率98.3％，HPLC纯度99.1％。

实施例2

4R-羟基-L-脯氨酸(100g，0.76mol)加入至去离子水(200mL)中，在室温下加入25％氢氧化钠溶液搅拌促进溶解并调节pH至9-10，得到4R-羟基-L-脯氨酸钠溶液；向4R-羟基-L-脯氨酸钠溶液中加入亚磷酸二异丙酯(164g，0.99mol)和苄基三乙基氯化铵(17g，0.075mol)，搅拌均匀，随后在搅拌下于30分钟内滴加次氯酸钠/氢氧化钠混合溶液(300mL，次氯酸钠质量浓度25％，氢氧化钠质量浓度10％)进行反应，滴加完成后继续室温搅拌反应30min，反应体系pH不再变化，反应完成。将反应液用二氯甲烷(500mL*2)萃取，分离出水相，水相用浓盐酸调节pH＝2.0左右，加入适量氯化钠，用乙酸乙酯(500mL)萃取水相三次，合并有机相，减压浓缩得到白色固体，白色固体经乙酸乙酯/正己烷重结晶得到N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸218.4g，产率97.4％，HPLC纯度99.5％。

实施例3

4R-羟基-L-脯氨酸(100g，0.76mol)加入至去离子水(200mL)中，在室温下加入25％氢氧化钠溶液搅拌促进溶解并调节pH至9-10，得到4R-羟基-L-脯氨酸钠溶液；向4R-羟基-L-脯氨酸钠溶液中加入亚磷酸二异丙酯(164g，0.99mol)和苄基三乙基氯化铵(13.7g，0.06mol)，搅拌均匀，随后在搅拌下于30分钟内滴加次氯酸钠/氢氧化钠混合溶液(300mL，次氯酸钠质量浓度30％，氢氧化钠质量浓度15％)进行反应，滴加完成后继续室温搅拌反应50min，反应体系pH不再变化，反应完成。将反应液用二氯甲烷(500mL*2)萃取，分离出水相，水相用浓盐酸调节pH＝2.0左右，加入适量氯化钠，用乙酸乙酯(500mL)萃取水相三次，合并有机相，减压浓缩得到白色固体，白色固体经乙酸乙酯/正己烷重结晶得到N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸217.6g，产率97.1％，HPLC纯度99.3％。

对比实施例1

不加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵，其它条件同实施例1，N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸产率仅约34％，HPLC纯度76％。

对比实施例2

相转移催化剂使用四丁基溴化铵(24g，0.075mol)，其它条件同实施例1，N-(O，O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸产率86.4％，HPLC纯度95.8％。

以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims

1.一种厄他培南侧链合成中间体N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸的合成方法，包括以下步骤：

（1）4R-羟基-L-脯氨酸加入至去离子水中，在室温下加入碱并搅拌以促进溶解， pH从5-6调节至9-10，得到4R-羟基-L-脯氨酸的碱性溶液；

其中，所述的碱为氢氧化钠；4R-羟基-L-脯氨酸与去离子水的投料质量比为1:2~5；

（2）向4R-羟基-L-脯氨酸的碱性溶液中加入亚磷酸二异丙酯和相转移催化剂，搅拌均匀，随后在搅拌下滴加次氯酸钠/氢氧化钠混合溶液进行反应，滴加完成后继续室温搅拌反应一段时间，以反应体系pH不再变化时终止反应；

其中，所述次氯酸钠/氢氧化钠混合溶液中，次氯酸钠质量浓度为10-35%；氢氧化钠质量浓度为5%-30%；所述滴加次氯酸钠/氢氧化钠混合溶液所用的时间为10min-1h；

并且其中，相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵；苄基三乙基氯化铵与步骤（1）中4R-羟基-L-脯氨酸的投料摩尔比0.001-0.2:1；亚磷酸二异丙酯与步骤（1）中4R-羟基-L-脯氨酸的投料摩尔比为1.2~1.5:1；

（3）反应完成后，将反应液用二氯甲烷萃取，分离出水相，水相用浓盐酸调节pH=2.0，加入氯化钠，用乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，减压浓缩得到白色固体，白色固体经乙酸乙酯/正己烷重结晶、过滤、干燥得到纯净的目标产物N-(O,O-二异丙基磷酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，4R-羟基-L-脯氨酸与去离子水的投料质量比为1:3。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，相转移催化剂苄基三乙基氯化铵与步骤（1）中4R-羟基-L-脯氨酸的投料摩尔比为0.05-0.1:1。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述滴加完成后继续室温搅拌反应一段时间为0.5-1h。