CN105541845A - 叶酸清洁化生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种叶酸清洁化生产工艺，首先将2,4,5-三氨基-6羟基嘧啶硫酸盐、对氨基苯甲酰谷氨酸和三氯丙酮混合，在碱性氢氧化钠液体存在下进行反应，反应温度为50～60℃，pH为2.0～3.5，反应时间8～10h，得粗品；向该粗品中加入焦亚硫酸钠，在38～40℃搅拌0.5h，滴加10％的碳酸钠溶液维持pH在3～3.5，保持2h，得反应液一；将反应液一进行抽滤、酸提、碱精制等步骤，制备得到纯品叶酸。本发明制备得到的叶酸收率在75％以上，纯度在95％以上。

Description

叶酸清洁化生产工艺
技术领域
本发明涉及叶酸的制备技术领域，具体涉及一种叶酸清洁化生产工艺。
背景技术
现有叶酸生产技术是：先用对硝基苯甲酰氯和谷氨酸钠制备中间产物N-对氨基苯甲酰谷氨酸，再用氰乙酸甲酯、硝酸胍、甲醇钠制备中间产物6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸盐，最后用上述两种中间产物制备叶酸粗品，经精制得到叶酸纯品。有报道提及采用加氢还原法生产叶酸中间体对氨基苯甲酸、采用加氢还原法生产2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、采用塔式氯化法生产三氯丙酮，然后使用此三种原料生产叶酸。
然而，上述两种方法都存在收率低，且叶酸生产车间生产时而产生的有机废水，该废水中含有大量的有毒有害物质，对人体健康极其不利。
发明内容
本发明的目的在于提供一种叶酸清洁化生产工艺，该工艺以三氨基嘧啶硫酸盐、对氨基苯甲酰谷氨酸和三氯丙酮为原料，控制反应温度、pH值及反应时间，合成得到的叶酸其收率在75％以上，纯度在95％以上。
其技术解决方案包括：
一种叶酸清洁化生产工艺，依次包括以下步骤：
a将2,4,5-三氨基-6羟基嘧啶硫酸盐、对氨基苯甲酰谷氨酸和三氯丙酮按照摩尔比为1:1:1混合，在碱性氢氧化钠液体存在下进行反应，反应温度为50～60℃，pH为2.0～3.5，反应时间8～10h，得粗品；
b向步骤a所得粗品中加入焦亚硫酸钠，在38～40℃搅拌0.5h，滴加10％的碳酸钠溶液维持pH在3～3.5，保持2h，得反应液一；
c将反应液一冷却到20～30℃，进行抽滤，得滤液和固体物，将所述滤液回收利用；
d酸提，将固体物投入反应瓶一中，向其中加入温度为30～38℃的35％的硫酸，搅拌溶解，待析出淡黄色固体后，保持温度为35℃搅拌1h；再倒入温度为30～38℃的水中搅拌0.5h，抽滤，滤饼水洗后抽干，得酸提物；
e碱精制，向反应瓶二中加水，并加热至70～80℃，将步骤d所得酸提物加入反应瓶二中，接着加入10％的氢氧化钠溶液调节pH8～8.5，待酸提物全溶后加入活性炭，保温脱色0.5h，酸洗、抽滤，得纯品叶酸。
上述反应的方程式如式(1)所示：
上述方程式中，原料2,4,5-三氨基-6羟基嘧啶硫酸盐、对氨基苯甲酰谷氨酸和三氯丙酮在碱性氢氧化钠的作用下，一步反应制备得到粗品，该工艺流程简单，便于控制，而且叶酸纯度高。
作为本发明的一个优选方案，步骤a中，反应温度为55℃，pH为3，反应时间9h。
作为本发明的另一个优选方案，步骤b中，焦亚硫酸钠的加入量为粗品重量的10％。
优选的，反应液一冷却到25℃进行抽滤。
优选的，酸洗时加入一定量的盐酸，并调节pH为2.5～3。
与现有技术相比，本发明2,4,5-三氨基-6羟基嘧啶硫酸盐、对氨基苯甲酰谷氨酸和三氯丙酮通过一步反应完成了粗品的制备，与现有技术多步法相比，节省步骤与时间；将粗品与亚硫酸钠混合后进行抽滤，抽滤过程中得到的滤液稍作处理还可回收利用，节约原料；依次通过酸提和碱精制步骤，可将粗品中的碱性杂质和酸洗杂质一并去除，提高产品的纯度。
本发明制备得到的叶酸收率在75％以上，纯度在95％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做详细说明。
本发明中所选用的主要原料2,4,5-三氨基-6羟基嘧啶硫酸盐、对氨基苯甲酰谷氨酸和三氯丙酮均可通过商业渠道购买获得。
实施例1：
本发明，叶酸的清洁化生产工艺，具体包括以下步骤：
步骤1、粗品的制备，
向四颈烧瓶中依次加入2,4,5-三氨基-6羟基嘧啶硫酸盐、对氨基苯甲酰谷氨酸和三氯丙酮，三者的摩尔比为1:1:1，开启搅拌器，对烧瓶中的反应原料进行搅拌，待三者混合均匀后，加入碱性氢氧化钠液体，碱性氢氧化钠的加入量为原料总重量的10％，此处的碱性氢氧化钠为质量分数为30％的溶液，在碱性条件下进行反应，反应温度为50℃，pH为2.0，反应时间10h，制备得到粗品；
步骤2、向粗品中加入焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钠的加入量为粗品重量的10％，在38℃搅拌0.5h，滴加10％的碳酸钠溶液维持pH在3.5，保持2h，得反应液一，将反应液一冷却到30℃，进行抽滤，得滤液和固体物，将滤液回收利用；
步骤3、酸提，
将固体物投入三颈瓶中，一次性加入30℃的35％硫酸，搅拌溶解，约10min后析出淡黄色固体，再在35℃搅拌1h，倒入30℃水(600ml)中，34～35℃搅拌0.5h，抽滤，滤饼用水洗涤后抽干，得酸提物；
步骤4、碱精制，
向反应瓶二中加水，并加热至70～80℃，将酸提物加入反应瓶二中，接着加入10％的氢氧化钠溶液调节pH8～8.5，待酸提物全溶后加入活性炭，保温脱色0.5h，加入适量的盐酸，并调节pH为2.5～3进行酸洗(酸洗时温度为30℃)、抽滤，得纯品叶酸。
本实施例制备得到的叶酸，收率为78％，纯度为96％。
实施例2：
本发明，叶酸的清洁化生产工艺，具体包括以下步骤：
步骤1、粗品的制备，
向四颈烧瓶中依次加入2,4,5-三氨基-6羟基嘧啶硫酸盐、对氨基苯甲酰谷氨酸和三氯丙酮，三者的摩尔比为1:1:1，开启搅拌器，对烧瓶中的反应原料进行搅拌，待三者混合均匀后，加入碱性氢氧化钠液体，碱性氢氧化钠的加入量为原料总重量的10％，此处的碱性氢氧化钠为质量分数为30％的溶液，在碱性条件下进行反应，反应温度为55℃，pH为3.0，反应时间9h，制备得到粗品；
步骤2、向粗品中加入焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钠的加入量为粗品重量的10％，在38℃搅拌0.5h，滴加10％的碳酸钠溶液维持pH在3.5，保持2h，得反应液一，将反应液一冷却到25℃，进行抽滤，得滤液和固体物，将滤液回收利用；
步骤3、酸提，
将固体物投入三颈瓶中，一次性加入30℃的35％硫酸，搅拌溶解，约10min后析出淡黄色固体，再在35℃搅拌1h，倒入30℃水(600ml)中，34～35℃搅拌0.5h，抽滤，滤饼用水洗涤后抽干，得酸提物；
步骤4、碱精制，
向反应瓶二中加水，并加热至70～80℃，将酸提物加入反应瓶二中，接着加入10％的氢氧化钠溶液调节pH8～8.5，待酸提物全溶后加入活性炭，保温脱色0.5h，加入适量的盐酸，并调节pH为2.5～3进行酸洗(酸洗时温度为30℃)、抽滤，得纯品叶酸。
本实施例制备得到的叶酸，收率为80％，纯度为97％。
实施例3：
本发明，叶酸的清洁化生产工艺，具体包括以下步骤：
步骤1、粗品的制备，
向四颈烧瓶中依次加入2,4,5-三氨基-6羟基嘧啶硫酸盐、对氨基苯甲酰谷氨酸和三氯丙酮，三者的摩尔比为1:1:1，开启搅拌器，对烧瓶中的反应原料进行搅拌，待三者混合均匀后，加入碱性氢氧化钠液体，碱性氢氧化钠的加入量为原料总重量的10％，此处的碱性氢氧化钠为质量分数为30％的溶液，在碱性条件下进行反应，反应温度为60℃，pH为3.5，反应时间8h，制备得到粗品；
步骤2、向粗品中加入焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钠的加入量为粗品重量的10％，在40℃搅拌0.5h，滴加10％的碳酸钠溶液维持pH在3.5，保持2h，得反应液一，将反应液一冷却到20℃，进行抽滤，得滤液和固体物，将滤液回收利用；
步骤3、酸提，
将固体物投入三颈瓶中，一次性加入38℃的35％硫酸，搅拌溶解，约10min后析出淡黄色固体，再在35℃搅拌1h，倒入30℃水(600ml)中，34～35℃搅拌0.5h，抽滤，滤饼用水洗涤后抽干，得酸提物；
步骤4、碱精制，
向反应瓶二中加水，并加热至70～80℃，将酸提物加入反应瓶二中，接着加入10％的氢氧化钠溶液调节pH8～8.5，待酸提物全溶后加入活性炭，保温脱色0.5h，加入适量的盐酸，并调节pH为2.5～3进行酸洗(酸洗时温度为30℃)、抽滤，得纯品叶酸。
本实施例制备得到的叶酸，收率为76％，纯度为95％。
对比例1：
对比例1与实施例1的不同之处在于，对比例1没有酸提步骤，而是将步骤2中的固体物直接进行碱精制。
对比例1制备得到的叶酸，收率为70％，纯度为89％。
对比例2：
对比例2与实施例1的不同之处在于，对比例2没有碱精制步骤。
对比例2制备得到的叶酸，收率为65％，纯度为70％。

Claims (5)

1.一种叶酸清洁化生产工艺，其特征在于，依次包括以下步骤：
a将2,4,5-三氨基-6羟基嘧啶硫酸盐、对氨基苯甲酰谷氨酸和三氯丙酮按照摩尔比为1:1:1混合，在碱性氢氧化钠液体存在下进行反应，反应温度为50～60℃，pH为2.0～3.5，反应时间8～10h，得粗品；
b向步骤a所得粗品中加入焦亚硫酸钠，在38～40℃搅拌0.5h，滴加10％的碳酸钠溶液维持pH在3～3.5，保持2h，得反应液一；
c将反应液一冷却到20～30℃，进行抽滤，得滤液和固体物，将所述滤液回收利用；
d酸提，将固体物投入反应瓶一中，向其中加入温度为30～38℃的35％的硫酸，搅拌溶解，待析出淡黄色固体后，保持温度为35℃搅拌1h；再倒入温度为30～38℃的水中搅拌0.5h，抽滤，滤饼水洗后抽干，得酸提物；
e碱精制，向反应瓶二中加水，并加热至70～80℃，将步骤d所得酸提物加入反应瓶二中，接着加入10％的氢氧化钠溶液调节pH8～8.5，待酸提物全溶后加入活性炭，保温脱色0.5h，酸洗、抽滤，得纯品叶酸。
2.根据权利要求1所述的叶酸清洁化生产工艺，其特征在于：步骤a中，反应温度为55℃，pH为3，反应时间9h。
3.根据权利要求1所述的叶酸清洁化生产工艺，其特征在于：步骤b中，焦亚硫酸钠的加入量为粗品重量的10％。
4.根据权利要求1所述的叶酸清洁化生产工艺，其特征在于：步骤c中，反应液一冷却到25℃进行抽滤。
5.根据权利要求1所述的叶酸清洁化生产工艺，其特征在于：步骤e中，酸洗时加入一定量的盐酸，并调节pH为2.5～3。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749257A (zh) * 2017-01-19 2017-05-31 辛纪衡 叶酸的纯化方法
CN107365311A (zh) * 2017-08-16 2017-11-21 浙江圣达生物药业股份有限公司 一种反式叶酸的制备方法及其应用
CN108084185A (zh) * 2017-12-29 2018-05-29 常州市新鸿医药化工技术有限公司 一种环保型叶酸精制方法
CN108558884A (zh) * 2018-01-12 2018-09-21 常州市新鸿医药化工技术有限公司 一种叶酸新的合成方法
CN109265460A (zh) * 2018-12-04 2019-01-25 北京斯利安药业有限公司 一种叶酸的纯化方法
CN109535083A (zh) * 2018-12-26 2019-03-29 浙江本立科技股份有限公司 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐及叶酸的制备方法
CN113816961A (zh) * 2021-08-17 2021-12-21 北京斯利安药业有限公司 叶酸合成方法
CN115433189A (zh) * 2021-10-11 2022-12-06 苏州爱克森特医药科技有限公司 一种食品和饲料用高纯度叶酸的提取工艺及叶酸

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101323614A (zh) * 2008-07-29 2008-12-17 河北冀衡（集团）药业有限公司 无污水排放的叶酸生产方法
CN102558180A (zh) * 2011-05-13 2012-07-11 河北冀衡（集团）药业有限公司 一种叶酸的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101323614A (zh) * 2008-07-29 2008-12-17 河北冀衡（集团）药业有限公司 无污水排放的叶酸生产方法
CN102558180A (zh) * 2011-05-13 2012-07-11 河北冀衡（集团）药业有限公司 一种叶酸的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
陈文华: "叶酸的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749257A (zh) * 2017-01-19 2017-05-31 辛纪衡 叶酸的纯化方法
CN107365311A (zh) * 2017-08-16 2017-11-21 浙江圣达生物药业股份有限公司 一种反式叶酸的制备方法及其应用
CN108084185A (zh) * 2017-12-29 2018-05-29 常州市新鸿医药化工技术有限公司 一种环保型叶酸精制方法
CN108558884A (zh) * 2018-01-12 2018-09-21 常州市新鸿医药化工技术有限公司 一种叶酸新的合成方法
CN108558884B (zh) * 2018-01-12 2020-07-17 常州市新鸿医药化工技术有限公司 一种叶酸的合成方法
CN109265460A (zh) * 2018-12-04 2019-01-25 北京斯利安药业有限公司 一种叶酸的纯化方法
CN109535083A (zh) * 2018-12-26 2019-03-29 浙江本立科技股份有限公司 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐及叶酸的制备方法
CN113816961A (zh) * 2021-08-17 2021-12-21 北京斯利安药业有限公司 叶酸合成方法
CN115433189A (zh) * 2021-10-11 2022-12-06 苏州爱克森特医药科技有限公司 一种食品和饲料用高纯度叶酸的提取工艺及叶酸

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