CN112946095A - 叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法 - Google Patents

叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法。该叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法包括：将叶酸与浓度为15～25wt％硫酸混合，得到混合液；采用萃取剂萃取混合液中的氯丙酮类化合物，得到萃取液；采用萃取液配制至少一个待测样品；采用气相色谱装置对待测样品进行检测，且检测器采用火焰离子化检测器或电子捕获检测器。采用上述方法能够大幅降低甚至消除叶酸基质干扰的同时实现9种氯丙酮的提取分离及浓缩，同时还可以解决叶酸不溶解于溶剂造成无法分析的问题及氯丙酮分析过程中易分解的问题，进而能够大大提高检测结果的准确性。

Description

叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法
技术领域
本发明涉及叶酸合成领域，具体而言，涉及一种叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法。
背景技术
叶酸是一种水溶性维生素，分子式是C19H19N7O6，是机体细胞生长和繁殖必需物质，主要用于预防和治疗巨幼细胞贫血和慢性溶血性贫血所致的叶酸缺乏症。叶酸传统的合成方法：以N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，三氯丙酮和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐为原料，以水为溶剂，经过一锅法制备叶酸粗品，经过酸精制和碱精制得到叶酸纯品。三氯丙酮的纯度高低直接关系到叶酸的纯度和收率，含量较高的三氯丙酮价格很高，增加原料成本。国内市售的工业级三氯丙酮的纯度较低(仅有60％)，共含有以下9种结构的有机物：
Figure BDA0002865717700000011
且上述氯丙酮均含有警示结构，并且部分结构具有细菌致突变阳性的特点。因此需要对氯丙酮类化合物的含量进行检测，以保证用药质量。
本领域通常采用气相色谱法对氯丙酮类化合物的纯度进行检测，检测器可以采用火焰离子化检测仪(FID)或电子俘获检测器(ECD)。采用FID检测器进行检测时，9种氯代丙酮均可以分离，成本低，设备普及率高，但是灵敏度不及ECD检测器。采用ECD检测器时检测时六氯丙酮部分分解，这影响五氯丙酮和六氯丙酮的分离和定量，从而影响了检测结果的准确性。同时叶酸为非挥发性化合物，而各种氯丙酮均为挥发性化合物，检测时以气相色谱法进行检测。同时现有方法检测过程中，叶酸直接进行气相检测有许多问题，比如叶酸不溶解于常用气相溶剂。其次当叶酸溶液进入进样口后受热后，挥发性组分挥发后叶酸会残留在进样口，并在进样口分解，造成进样口污染和干扰峰的出现，当使用极性非质子性溶剂如DMF时，溶剂沸点与待测物接近，造成干扰。当使用酸性或中性的不经过提取时叶酸样品时，叶酸的浓度很低，难以满足检测要求，而碱性溶液中各种氯丙酮均不稳定，易发生水解，不适用于检测。因而采用现有检测方法对叶酸中的氯丙酮类化合物得到的检测结果的准确性不高，进而导致叶酸使用过程中无法满足用药要求的问题。
为了解决上述问题，有必要提供一种能够同时满足检测结果准确性高、操作简便的氯丙酮类化合物的检测方法，以提高叶酸的用药准确性。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法，以解决本领域尚无对叶酸中的全部氯丙酮类化合物(9种)进行检测的方法，同时现有对三氯丙酮的检测方法存在检测结果准确性不高的问题。
为了实现上述目的，本发明提供了一种叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法，该叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法包括：将叶酸与浓度为15～25wt％硫酸混合，得到混合液；采用萃取剂萃取混合液中的氯丙酮类化合物，得到萃取液；采用萃取液配制至少一个待测样品；采用气相色谱装置对待测样品进行检测，且检测器采用火焰离子化检测器或电子捕获检测器。
进一步地，萃取剂选自甲基叔丁基醚和/或二氯甲烷。
进一步地，混合液中硫酸与萃取剂的重量比为10:(0.5～20)。
进一步地，混合液中硫酸与萃取剂的重量比为10:(1～10)。
进一步地，检测过程中的检测条件为：色谱柱气相毛细管色谱柱；进样量：0.2～2μL，进样口温度为150～300℃，分流比为不分流至30:1；柱温为70～240℃；检测器温度为150～300℃进一步地，叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法还包括：根据待测样品中硫酸和萃取剂的用量，以硫酸和萃取剂配制空白样。
应用本发明的技术方案，使用上述特定浓度的硫酸溶液溶解叶酸有利于大大提高叶酸的溶解度，采用萃取剂对其进行萃取时，叶酸会溶于水层，氯丙酮类化合物会被提取到有机层，这能够提高检测过程中组分的浓度，且酸性条件能够保证各种氯丙酮的稳定性，从而能够提高检测结果的准确性。同时上述预处理过程能够降低甚至消除叶酸的基质干扰，达到准确测定氯丙酮类化合物的目的。综上所述，采用上述方法能够大幅降低甚至消除叶酸基质干扰的同时实现氯丙酮类化合物的提取分离及浓缩，同时还可以解决叶酸不溶解于溶剂造成无法分析的问题及氯丙酮分析过程中易分解的问题，进而能够大大提高检测结果的准确性。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了本发明实施例1测得的气相色谱图；以及
图2示出了本发明实施例2测得的气相色谱图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，采用现有检测方法尚无对叶酸中的全部氯丙酮类化合物(9种)进行检测的方法，同时现有对三氯丙酮的检测方法存在检测结果准确性不高的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法，该叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法包括：将叶酸与浓度为15～25wt％硫酸混合，得到混合液；采用萃取剂萃取混合液中的氯丙酮类化合物，得到萃取液；采用萃取液配制至少一个待测样品；采用气相色谱装置对待测样品进行检测，且检测器采用火焰离子化检测器(FID)或电子捕获检测器(ECD)。
通过大量创造性地研究工作，申请人发现，使用上述特定浓度的硫酸溶液溶解叶酸有利于大大提高叶酸的溶解度，采用萃取剂对其进行萃取时，叶酸会溶于水层，9种氯丙酮类化合物会被提取到有机层，这能够提高检测过程中组分的浓度，且酸性条件能够保证各种氯丙酮的稳定性，从而能够提高检测结果的准确性。同时上述预处理过程能够降低甚至消除叶酸的基质干扰，达到准确测定其所含的氯丙酮类化合物的目的。综上所述，采用上述方法能够大幅降低甚至消除叶酸基质干扰的同时实现氯丙酮类化合物的提取分离及浓缩，同时还可以解决叶酸不溶解于溶剂造成无法分析的问题及氯丙酮分析过程中易分解的问题，进而能够大大提高检测结果的准确性。
而其他酸，比如盐酸存在易挥发的问题，会影响检测结果的准确性；硝酸存在氧化性太强会破坏叶酸的问题；磷酸的酸性太弱不适用于本申请提供的预处理方法。
同时由于叶酸剂量对应不同适应症有0.4g或5～30mg之分，因此对杂质限度要求有所不同，可根据实际需要选择不同的检测器。
上述萃取过程中，萃取剂可以采用本领域常用的种类。优选地，萃取剂包括但不限于甲基叔丁基醚和/或二氯甲烷。相比于其它萃取剂，上述两种萃取剂对叶酸和上述氯丙酮类化合物具有较好的分离度，因而采用其作为萃取剂有利于进一步提高氯丙酮类化合物的提取率，从而进一步提高检测结果的准确性。
萃取剂用量太少会影响有效成分的提取率，太多会影响检测结果的准确性。为了提高检测结果的准确性，优选地，混合液中硫酸与萃取剂的重量比为10:(0.5～20)。更优选地，混合液中硫酸与甲基叔丁基醚的配比为10:1，利用萃取方式可以将叶酸样品中氯丙酮系列化合物浓度提高10倍，从而有利于进一步提高检测结果的准确性。
由于本领域还没有任何文献报道过本申请采用的测试方法，因而发明人通过多角度、多层次分析，并经过创造性劳动研究出了叶酸中氯丙酮类化合物进行气相色谱检测时的较优条件。在一种优选的实施例中，检测过程中的检测条件为：色谱柱气相毛细管色谱柱(优选为色谱柱为6％氰丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱)；进样量：0.2～2μL，进样口温度为150～300℃，分流比为不分流至30：1；柱温为70～240℃；载气为常用的惰性载气，比如99.999wt％高纯氮气；检测器温度为150～300℃。采用上述色谱条件有利于进一步提高氯丙酮类化合物的检测结果的准确性。
通常色谱检测过程中，检测结果需要扣除空白样品的检测数据，这有利于提高检测结果的准确性。在一种优选的实施例中，叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法还包括：根据待测样品中硫酸和萃取剂的用量，以硫酸和萃取剂配制空白样。通过对待测样品中的成分进行分析，本申请对空白样的组成进行了进一步优化。采用上述组成的空白样，有利于进一步提高检测结果的准确性。实际检测过程中还采用了氢气、空气和尾吹气，其流量可以采用本领域常用的流量范围，比如氢气流量为35mL/min；空气流量为350mL/min；尾吹气的流量为40mL/min
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
方法验证：
稀释液：20％硫酸、甲基叔丁基醚。
20％硫酸溶液：取硫酸200mL，用水稀释至1000mL，摇匀，即得。
空白溶液：精密移取20％硫酸10mL，甲基叔丁基醚1mL，摇匀，取上清液，即得。
供试品溶液：取叶酸供试品100mg，精密称定，置顶空瓶，精密量取20％硫酸溶液10mL，溶解摇匀后，加甲基叔丁基醚1mL，摇匀，取上清液，即得。
对照品溶液：精密叶酸对照品200mg，置顶空瓶中，精密加入20％硫酸10mL，摇匀后，加甲基叔丁基醚1mL，摇匀，取上清液，即得。
通过常规的气相色谱方法验证的过程获知，采用FID检测器进行检测时，其方法的验证性实验结果见表1，采用ECD检测器数据进行检测时，其方法的验证性实验结果见表2。
表1
Figure BDA0002865717700000041
Figure BDA0002865717700000051
表2
Figure BDA0002865717700000052
实施例1
(1)溶液配制。
与方法验证步骤中方法相同。
(2)色谱检测。
采用Thermo TRACE 1300色谱仪，依次测试空白溶液、供试品溶液及对照品溶液，测试工作条件如下：
色谱柱：Agilent DB-624，长度为30m，直径为0.32mm，膜厚为1.8μm，使用温度范围为-20℃至260℃。
进样量：1μL，进样口温度：200℃，分流比为5:1，柱温为70℃，以20℃/min升温至180℃，再以10℃/min升温至240℃。
载气：高纯氮气；氢气流量：35mL/min；空气流量：350mL/min；尾吹气：40mL/min
检测器：FID；检测器温度：250℃。
测试结果见图1，一氯丙酮在3号位置出峰，保留时间为4.003min；1,1-二氯丙酮在5号位置出峰，保留时间为4.438min；1,1,1-三氯丙酮在6号位置出峰，保留时间为5.178min；1,3-二氯丙酮在8号位置出峰，保留时间为5.178min；1,1,3-三氯丙酮在11号位置出峰，保留时间为6.537min；不对称四氯丙酮在12号位置出峰，保留时间为7.118min；对称四氯丙酮在13号位置出峰，保留时间为7.268min；五氯丙酮在14号位置出峰，保留时间为7.523min；六氯丙酮在15号位置出峰，保留时间为8.290min。同时由图1可知空白无干扰、9种氯丙酮分离度均符合要求，检测限及定量限达到表1数据，该方法下9种氯丙酮均能有效检出，专属性良好。
实施例2
(1)溶液配制。
与方法验证步骤中方法相同。
(2)色谱检测。
采用Thermo TRACE 1300色谱仪，依次测试空白溶液、供试品溶液及对照品溶液，测试工作条件如下：
色谱柱：Agilent DB-624，长度为30m，直径为0.32mm，膜厚为1.8μm，使用温度范围为-20℃至260℃。
进样量：1μL，进样口温度：200℃，分流比为5:1，柱温为70℃，以20℃/min升温至180℃，再以10℃/min升温至240℃。
载气：高纯氮气；氢气流量：35mL/min；空气流量：350mL/min；尾吹气：40mL/min
检测器：ECD；检测器温度：250℃。
测试结果见图2，当测试样品为100μg/ml时，一氯丙酮在1号位置出峰，保留时间为3.179min；1,1-二氯丙酮在2号位置出峰，保留时间为3.529min；1,1,1-三氯丙酮在4号位置出峰，保留时间为4.352min；1,3-二氯丙酮在6号位置出峰，保留时间为5.014min；1,1,3-三氯丙酮在8号位置出峰，保留时间为5.717min；不对称四氯丙酮在9号位置出峰，保留时间为6.266min；对称四氯丙酮在10号位置出峰，保留时间为6.414min。
同时由图2可知：空白无干扰、7种氯丙酮分离度均符合要求，检测限及定量限达到表2数据，该方法下7种氯丙酮均能有效检出，专属性良好。
同时与现有文献(刘静，叶酸中残留三氯丙酮的测定)中的结果进行比较：该文献中，采用ECD进行检测时，检测限为0.33μg·mL，定量限为0.99μg·mL，经过换算后得知，相当于原料药叶酸中定量限为19.8ppm。而本申请表2中1,1,1-三氯丙酮对应的原料药叶酸中定量限为0.185ppm。由此可见相比于现有文献中的方法，采用本申请提供的检测方法能够大大提高检测结果的准确性。
同时发明人选用15～25wt％硫酸重复实施例1的过程时得知，浓度低于15wt％时叶酸溶解度较小，浓度高于25wt％时杂质峰太强，导致在上述两种情况下均无法获得准确的结果。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：采用上述方法能够大幅降低甚至消除叶酸基质干扰的同时实现9种氯丙酮的提取分离及浓缩，同时还可以解决叶酸不溶解于溶剂造成无法分析的问题及氯丙酮分析过程中易分解的问题，提高检测结果的准确性。
需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的术语在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施方式例如能够以除了在这里描述的那些以外的顺序实施。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法，其特征在于，所述叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法包括：
将所述叶酸与浓度为15～25wt％硫酸混合，得到混合液；
采用萃取剂萃取所述混合液中的所述氯丙酮类化合物，得到萃取液；
采用所述萃取液配制至少一个待测样品；
采用气相色谱装置对所述待测样品进行检测，且检测器采用火焰离子化检测器或电子捕获检测器。
2.根据权利要求1所述的叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法，其特征在于，所述萃取剂选自甲基叔丁基醚和/或二氯甲烷。
3.根据权利要求1或2所述的叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法，其特征在于，所述混合液中硫酸与所述萃取剂的重量比为10:(0.5～20)。
4.根据权利要求3所述的叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法，其特征在于，所述混合液中硫酸与所述萃取剂的重量比为10:(1～10)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法，其特征在于，所述检测过程中的检测条件为：
色谱柱气相毛细管色谱柱；
进样量：0.2～2μL，进样口温度为150～300℃，分流比为不分流至30:1；
柱温为70～240℃；检测器温度为150～300℃。
6.根据权利要求5所述的叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法，其特征在于，所述叶酸中氯丙酮类化合物的检测方法还包括：根据所述待测样品中硫酸和萃取剂的用量，以所述硫酸和所述萃取剂配制空白样。
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