CN101624412A - 大环内酯类衍生物及其制备和用途 - Google Patents
大环内酯类衍生物及其制备和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101624412A CN101624412A CN200810048383A CN200810048383A CN101624412A CN 101624412 A CN101624412 A CN 101624412A CN 200810048383 A CN200810048383 A CN 200810048383A CN 200810048383 A CN200810048383 A CN 200810048383A CN 101624412 A CN101624412 A CN 101624412A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- erythromycin
- acid
- hydrate
- salt
- organic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
大环内酯类衍生物及其制备和用途。本发明的大环内酯类衍生物,即红霉素的盐的水合物,分子式为C37H67NO13·A·nH2O,n=1.0~11.0,A选自有机酸或无机酸,为乳糖酸、硫氰酸、马来酸、富马酸、硫氰酸、醋酸、甲磺酸、苯磺酸、烟酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、门冬氨酸、谷氨酸、磷酸中的一种,该水合物具有较好的水溶性、较好的存储稳定性,适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌,所致的人或动物的感染性疾病的治疗和预防中的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体来说是提供大环内酯类衍生物及其制备和用途。
背景技术
文献仅报道了乳糖酸红霉素[C37H67NO13·C12H22O12,CAS号:3847-29-8]、硫氰酸红霉素C37H67NO13·HCNS(CAS号:7704-67-8)等及其用途,到目前为止,尚无公开文献报道大环内酯类衍生物——红霉素的盐的水合物[C37H67NO13·A·nH2O,n=1.0~11.0,A可以是乳糖酸、葡萄糖酸、硫氰酸、醋酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、富马酸、烟酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、门冬氨酸、谷氨酸、磷酸中的一种]及其制备方法和用途。
发明内容
本发明所涉及的是大环内酯类衍生物——红霉素的盐(包括无机酸和有机酸)的水合物及其制备和用途,包括红霉素乳糖酸盐(Erythromycin lactobionate,CAS号:3847-29-8)的水合物、硫氰酸红霉素盐(C37H67NO13·HCNS,CAS号:7704-67-8)的水合物等及其用途及其制备和用途。本发明的红霉素的盐的水合物,其分子式为C37H67NO13·A·nH2O,n=1.0~11.0,n可以是1、1.5、2、2.5、3、4、4.5、5、5.5、6、6.2、7、8、10、11以及之间的数字,A可以是乳糖酸、葡萄糖酸、硫氰酸、醋酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、富马酸、烟酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸(包括光学活性的酒石酸和消旋的酒石酸)、门冬氨酸(包括L-门冬氨酸、D-门冬氨酸、DL-门冬氨酸)、谷氨酸(包括L-谷氨酸、D-谷氨酸、DL-谷氨酸)、磷酸等中的一种;本发明的红霉素的盐的水合物可具有不同的晶型,但无论如何,特征性的,本发明的这些水合物在升温失水的同时,热分析图谱(TG-DTA/DSC)对应可见明显的吸热峰。
令人惊奇的是,我们通过研究发现,我们获得的红霉素的盐的水合物[C37H67NO13·A·nH2O,n=1.0~11.0]能稳定的存在,如含有结晶水的乳糖酸红霉素等不同于红霉素难溶于水以及乳糖酸红霉素无水物更易吸潮的特性,含有结晶水的乳糖酸红霉素均溶于水,具有良好的室温储存稳定性,便于制备易溶解和吸收的制剂,便于储存和运输,能够方便用于药物制剂的制备。卡尔费休法测定水分结果与热分析图谱的结果相吻合,热分析图谱可见乳糖酸红霉素的3、4、5、6、11结晶水合物(C38H69NO13·C12H22O12·3H2O,C38H69NO13·C12H22O12·4H2O,C38H69NO13·C12H22O12·5H2O,C38H69NO13·C12H22O12·6H2O、C38H69NO13·C12H22O12·11H2O)以及硫氰酸红霉素结晶水合物、磷酸红霉素水合物包括(C38H69NO13·H3PO4·2.5H2O)等。
本发明的红霉素的盐的水合物,能稳定存储。将上述样品密封于西林瓶中,在30℃下进行加速稳定性试验,用HPLC法(C18反相柱,0.01M的磷酸二氢钾溶液-乙腈(60∶40)为流动相,检测波长为215nm,柱温35℃,流速为1.0ml/min,检测含量和有关物质的变化情况(根据不同的盐的水合物,如硫氰酸红霉素结晶水合物,可以调整流动相的PH值以及将磷酸二氢钾溶液改为磷酸二氢钠溶液,调整检测波长为210nm,柱温可设定35-55℃之间,如50℃进行分析测定)。令人惊奇的是,本发明的红霉素有机酸盐的水合物的含量和有关物质没有明显变化。按照CP2005药典,将5克红霉素的盐的水合物样品在25℃下,置于相对湿度75%中进行引湿性试验,令人惊奇的是明红霉素有机酸盐的水合物引湿增重的比例较少,本发明的红霉素的盐的水合物引湿性与红霉素的盐的无水物相比,引湿性更低,即引湿的稳定性更高,更有利于其包装储存,或者比无水物是更有利的稳定的存储的形式。结果见下表。
表1. 乳糖酸红霉素6水合物加速稳定性试验结果
表2. 乳糖酸红霉素5水合物加速稳定性试验结果
表3. 乳糖酸红霉素3水合物加速稳定性试验结果
表4. 硫氰酸红霉素3水合物加速稳定性试验结果
表5. 硫氰酸红霉素2水合物加速稳定性试验结果
表6. 硫氰酸红霉素1.5水合物加速稳定性试验结果
表7. 红霉素有机酸盐的引湿性试验结果(RH 75% 25℃)
表8. 红霉素有机酸盐的引湿性试验结果(RH 75% 25℃)
红霉素无机酸和有机酸盐的水合物制备包括如下方法:
方法A.在反应容器中,以氯仿、低级(C3-C6)酮,如丙酮、低级(C2-C6)酯、水或低分子醇(C1-C5)如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种为溶剂,加红霉素,在温度不高于60℃下搅拌,搅拌下,加有机酸或无机酸或其溶液,待反应完毕,缓慢加入低级(C3-C6)酮,如丙酮、氯仿或低分子醇(C1-C5),如甲醇、乙醇、异丙醇,低级(C2-C6)醚,低级50(C2-C6)酯,如醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂的一种或几种,冷却到-30-10℃,过滤,固体物用低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇、低级(C3-C6)酮,如丙酮、低级(C2-C6)醚如乙醚、氯仿中一种或几种润洗,抽干,干燥得红霉素的盐的水合物;
或者方法B.将将有机酸或无机酸溶液按摩尔比投入到含有红霉素和水的反应容器中,搅拌,控制温度-10~30℃之间,反应0.5-24h,待反应完毕,活性炭脱色或超滤膜过滤,将其冷冻到-70~-30℃,真空干燥,得有红霉素有机酸盐或无机酸盐的水合物。
或者方法C.将分别将有机酸或无机酸溶液按摩尔比投入含有红霉素和溶剂水或者低分子醇(C1-C5)如甲醇、乙醇、异丙醇,或者低级(C3-C6)酮,如丙酮的一种或几种为溶剂的反应容器中,搅拌,控制温度-5~20℃之间,反应0.5~24h,待反应完毕,活性炭脱色或超滤膜过滤,喷雾干燥,得红霉素有机酸盐或无机酸盐的水合物。喷雾干燥中,进风温度可在100~140℃之间,出风温度可在70~100℃之间,喷压可在1.0~2.0kg/cm2。
将红霉素的盐的水合物于水或乙醇水溶液中,加碳酸氢钠或碳酸钠或氨水或其它碱性溶液,将所得的沉淀过滤,水洗,水或甲醇、乙醇或丙酮中一种或几种重结晶,其比旋光度、IR、MS等数据或图谱均与红霉素一致。
本发明红霉素的盐的水合物可用于制备注射用冻干粉针制剂、或者无菌分装粉针制剂、或者小水针注射剂,经肠道给药制剂,包括片剂、胶囊、粉剂、散剂、预混剂、颗粒剂、经皮肤给药的软膏和凝胶,泡腾片、阴道凝胶、以及经阴道或者直肠给药的栓剂。以及在制备及纯化红霉素、制备红霉素肟,进一步合成罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地红霉素、桥红霉素、赛红霉素(cethromycin)等大环内酯类中间体及其药物中的应用。
用于制备经肠道给药制剂的片剂、胶囊、粉剂、散剂、预混剂、可溶性粉、颗粒剂,其中可含有药学上可接受的填充剂,如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等;药学上可接受的崩解剂,如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂;药学上可接受的润湿剂和粘合剂,如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐;药学上可接受的润滑剂和助流剂,如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000-6000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等;药学上可接受的甜味剂和香精,如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。
本发明的水合物不同于红霉素难溶解于水的特性,导致其固体制剂的溶出度受制剂工艺影响较大特点,红霉素有机酸盐或无机酸盐的水合物一般较易溶解于水,所以其制备的固体制剂具有良好的溶出性能,使得其容易被吸收进入血液循环,提高生物利用度,并有利于快速发挥其抗菌作用。
本发明红霉素的盐的水合物预混剂可将其与动物可接受的其它药物或饲料(包括玉米饲料)、饲料添加剂(包括氨基酸、维生素、香精等)、粘合剂等制备而得。本发明红霉素的盐的水合物散剂或可溶性粉剂的制备可以将其它有药学上可接受的填充剂、崩解剂、润湿剂和粘合剂等依常规工艺制备。
本发明的栓剂和凝胶剂不同于红霉素栓或软膏,由于红霉素难溶解于水,一般情况下需要加油溶性的辅料,易于污染,而且较难清洗,红霉素的盐的水合物较易溶解于水,所以其制备的栓剂和凝胶剂具有良好的释放性能,使得其容易被吸收进入血液循环,提高生物利用度,并有利于快速发挥其抗菌作用。无需加油溶性的辅料,不易污染,而且较易清洗。
红霉素的盐的水合物的栓剂:红霉素的盐的水合物5~50%、栓剂基质50~95%组成,基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200~8000、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐温60~80。制备方法:将主药与基质混合,水浴加热、搅拌、待融化,搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中,至稍微溢出栓模,待冷后削平,起模即得。
红霉素的盐的水合物的凝胶制备:将红霉素的盐水合物(以红霉素计,投料)与50~95%基质混匀,基质可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明胶、聚乙二醇200~8000、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性单甘酯、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐温60-80。凝胶中可含有药学上可接收的防腐剂和稳定剂,制备时可分别将卡波姆用水分散,加入甘油、聚乙二醇200~8000、加热,搅拌混合,加处方量的乳糖酸的红霉素水合物、搅拌、用药学上可接收的无机碱或者有机碱调节pH=5.0~7.0左右,加水至全量、搅拌至匀、分装,即得。
冻干粉针制剂的制备方法为:取红霉素有机酸盐水合物(按红霉素计),可以加药学上可接受的冻干支持剂或辅形剂,加注射用水搅拌使溶解,若需要,可用药学上可接受的酸碱调节pH为5.0~7.5,加活性碳0.005~0.5%(W/V)搅拌15~45min,过滤,补水,无菌过滤,按25~250mg/瓶(以主药计)分装,冷冻干燥,压塞,得成品。
红霉素有机酸盐的水合物小容量注射液及其制备工艺:红霉素有机酸盐水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂,例如:药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂、惰性气体,过滤、除菌制成灭菌小容量注射液,其pH值在5.0~7.5之间。
其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱,也可以是广义的路易斯酸或碱,可以含有一种或者几种,可以是盐酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等,乳酸以及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、三羟基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1,3-丙二醇胺、1,2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐,多羟基羧酸及药用盐,如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。
其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐,有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物,如没食子酸及盐、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二叔丁基对苯酚、2,5-二羟基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其盐;氨基酸以及其盐;抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、N-二(2-羟乙基)甘氨酸等中的一种或者几种。
其药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、乳酸钠等中的一种或几种。
去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005~3%的活性炭去热源,微孔滤膜除菌和热压灭菌,也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中,超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等,优选卷式和中空纤维式超滤器,采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后,再采用截留相对分子质量1000~30000的超滤膜除去剩余热源,优选相对分子质量1000~10000的超滤膜。
乳酸红霉素水合物可用于制备高质量的红霉素碱或者其它红霉素有机酸盐或其的水合物;硫氰酸红霉水合物可用于制备高质量的红霉素碱或红霉素肟或者说红霉素A肟或者其盐。红霉素肟或红霉素肟盐可用来进一步合成罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地红霉素、桥红霉素、赛红霉素(cethromycin)等大环内酯类中间体及其药物。例如,将硫氰酸红霉水合物,羟胺或盐酸羟胺,氢氧化钠或碳酸氢铵或者其它路易斯碱或其水溶液,甲醇或异丙醇加入反应瓶中,20-60℃左右搅拌反应6-72h,降温至20℃以下,过滤,滤饼于异丙醇或丙酮中用氨水或碳酸钠或NaOH溶液调节pH为9.5~12,搅拌,降温,使析出沉淀,过滤、干燥得红霉素肟。
红霉素的盐的水合物抗菌活性按照药理学实验方法进行细菌培养和测定(试管二倍稀释法),其结果如表9、10、11、12所示:
表9 乳糖酸红霉素6水合物抗菌活性MIC(mg/L)
表10 乳糖酸红霉素5水合物抗菌活性MIC(mg/L)
表11 乳糖酸红霉素3水合物抗菌活性MIC(mg/L)
表12 硫氰酸红霉素2水合物抗菌活性MIC(mg/L)
本发明红霉素无机酸或有机酸盐的水合物的临床应用
由于本发明的大环内酯类衍生物——红霉素无机酸或有机酸盐的水合物抗菌药,具广谱抗菌作用,适用于制备下列对红霉素敏感的敏感菌、支原体、衣原体所引起的人和动物感染:包括A.鼻咽感染:扁桃体炎、咽炎、鼻窦炎;B.下呼吸道感染:急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作和肺炎;C.皮肤软组织感染:脓疱病、丹毒、毛囊炎、疖和伤口感染;D.急性中耳炎、肺炎支原体肺炎、沙眼衣原体引起的尿道炎及宫颈炎等;E.军团菌感染、鸟分枝杆菌感染、幽门螺杆菌感染等治疗或预防的药物中的应用。
一般情况下,10~70kg体重的人或动物,肌注:25~500mg(以红霉素计);静脉给药:取本发明注射剂25~500mg(以红霉素计)于0.9%氯化钠输液或者5%葡萄糖50~500毫升中,作静脉滴注,每日1~2次。
经胃肠道给药用量用法(以红霉素计):10~70kg体重的人或动物,一般情况下50~500mg/天,每6-8小时1次,经口给药。
栓剂给药用量用法(以红霉素计):一般情况下50~500mg/天。
附图说明
图1为乳糖酸红霉素11水合物的热分析图谱。
图2为乳糖酸红霉素6水合物的热分析图谱。
图3为乳糖酸红霉素5水合物的热分析图谱。
图4为乳糖酸红霉素3水合物的热分析图谱。
图5为硫氰酸红霉素3水合物的热分析图谱。
图6为硫氰酸红霉素2水合物的热分析图谱。
图7为硫氰酸红霉素1.5水合物的热分析图谱。
测试条件:Setaram公司Setsys 16,升温速度:10K/min,N2流速:50ml/min,室温~400℃。
具体实施方式
实施例1乳糖酸红霉素11水合物的制备:在三颈烧瓶中,加丙酮50ml和红霉素8g,搅拌,加乳糖酸或其水溶液,5~35℃搅拌,使反应完毕,缓慢加入无水丙酮,冷却到-30~5℃左右,待固体析出,过滤,固体物用无水丙酮润洗,抽干,得类白色结晶性粉末,极易溶于水,HPLC:样品主峰与红霉素对照品主峰的保留时间一致,红霉素含量56.79%(56.88%);熔点:95.1~116.3℃(未校正),卡氏法测定水分为15.53%(理论值15.36%),TG:200℃前平台失重约为15.56%(见附图1),MS(ESI)m/z:1092,734,358。元素分析实测值:C 45.73,H 8.54,N 1.15;理论值:C 45.61,H 8.67,N 1.09。
实施例2乳糖酸红霉素6水合物的制备:在三颈烧瓶中,加丙酮50ml,红霉素10g,10~40℃搅拌下加等摩尔的乳糖酸或其丙酮水溶液,反应0.2~4小时,反应完毕后,缓慢加入1~8倍量的无水丙酮,冷却到-45~-10℃,过滤,固体物用丙酮润洗,抽干,80℃左右干燥,得类白色粉末,极易溶于水,HPLC:样品主峰与红霉素对照品主峰的保留时间一致,红霉素含量61.91%(理论62.08%);熔点:132.6-137.7℃(未校正);水分(卡氏法):9.16%,TG: 200℃前平台失重约9.09%(理论值9.01%)(见附图2),MS(ESI,FAB)m/z:1092,1091,734,733,358,357;元素分析实测值:C 49.11,H 8.55,N 1.21;理论值:C 49.03,H 8.48,N 1.17。取所得样品溶解于水中,加饱和碳酸钠溶液,将产生的沉淀过滤,水洗,水-乙醇重结晶,熔点、比旋光度、IR、MS等均与原料红霉素一致。
实施例3.将乳糖酸和红霉素10g按摩尔比例(1∶1)投入反应瓶中,加水,搅拌、控制温度5~40℃之间,使溶解,待反应完毕,每瓶1ml灌装于20ml瓶中,将其冷冻到-50℃,保持0.5~6小时,降低冷凝器温度到-55℃,抽真空,通过搁板使温度逐渐上升至-16℃左右后,在-16℃左右保持28小时左右,继续加热使药品升温至30℃左右,保持10小时左右,得类白色粉末,收率99%,样品极易溶于水,HPLC:样品主峰与红霉素对照品主峰的保留时间一致;熔点:137.2-138.7℃(未校正);卡氏法测定水分为4.67%(理论值4.72%),TG-DTG:200℃前失重约4.39%,与样品含有3个结晶水在误差范围内(见附图4),MS(ESI,FAB)m/z:1092,1091,734,733,358,3.57。取所得样品溶于水中,加碳酸钠溶液,将产生的沉淀过滤,水洗,水-乙醇重结晶,其熔点、比旋光度、MS等均与原料红霉素一致。
元素分析实测值:C 51.21%,H 8.43%,N 1.17%;
理论值:C 51.34%,H 8.35%,N 1.22%。
实施例4在三颈烧瓶中,加无水丙酮50ml和红霉素12g,使溶解,加与红霉素等摩尔的乳糖酸水溶液,10~60℃不断搅拌,使反应完毕,缓慢加入无水丙酮60~400ml,冷却到-45~-10℃之间,过滤,固体物用丙酮或氯仿润洗,抽干,80℃真空干燥4-10h左右,得类白色结晶性粉末,极易溶于水,HPLC分析:样品主峰与红霉素对照品主峰的保留时间一致,红霉素含量61.78%(理论62.08%);熔点:142.2-145.9℃(未校正),卡氏法测定水分为7.68%(理论值7.62%),TG-DTG:200℃前失重约7.62%,与样品含有5个结晶水在误差范围内(见附图3),MS(ESI,FAB)m/z:1092,1091,734,733,358,3.57;元素分析实测值:C 49.66,H 8.57,N 1.12;理论值:C 49.78,H 8.44,N 1.18。在所得样品加碳酸钠溶液,将产生的沉淀过滤,水洗,水-乙醇重结晶,比旋光度、IR、MS等均与原料红霉素一致。
实施例5在三颈烧瓶中,加红霉素12g,加丙酮使其溶解,加与红霉素等摩尔的乳糖酸水溶液,0~30℃不断搅拌,使反应完毕,缓慢加入无水丙酮60~400ml,冷却到-45~-10℃之间,过滤,固体物用丙酮或氯仿润洗,抽干,100℃干燥4h左右,得类白色结晶性粉末,极易溶于水,HPLC分析:样品主峰与红霉素对照品主峰的保留时间一致,红霉素含量63.07%(理论63.53%);熔点:159.0-161.2℃(未校正),卡氏法测定水分为5.62%(理论值5.46%),TG-DTG:200℃前失重约5.36%,与样品含有3.5个结晶水在误差范围内,MS(ESI,FAB)m/z:1092,1091,734,733,3.58,357;元素分析:实测值:C 50.82,H 8.52,N 1.13;理论值:C 50.94,H 8.38,N 1.21。在所得样品加碳酸氢钠溶液,将产生的沉淀过滤,水洗,水-乙醇重结晶,比旋光度、IR、MS等均与原料红霉素一致。
实施例6硫氰酸红霉素3水合物的制备在三颈烧瓶中,加红霉素10g,加入水50ml,搅拌,加与红霉素等摩尔的2M乳酸水溶液,5~40℃不断搅拌,使反应完毕,过滤,按与红霉素1∶1~1.2的摩尔比滴加10%硫氰酸钠溶液,冷却到-15~10℃之间,固体物用水润洗,抽干,室温干燥48h左右,得类白色结晶性粉末,HPLC分析:样品主峰与红霉素对照品主峰的保留时间一致,红霉素含量86.61%(理论86.65%);熔点:161.9-165.1℃(未校正),卡氏法测定水分为6.42%(理论值6.38%),TG-DTG:140℃前失重约6.39%,与样品含有3个结晶水在误差范围内(见附图5),MS(ESI,FAB)m/z:793,792,734,733,59,58。元素分析实测值:C 53.95,H 8.88,N 3.39,S 3.70;理论值:C 53.88,H 8.81,N 3.31,S 3.79。
实施例7硫氰酸红霉素2水合物的制备在三颈烧瓶中,加红霉素12g,加醋酸丁酯或丙酮使溶解,加2M醋酸水溶液和10%硫氰酸钠溶液(与红霉素的摩尔比为1∶1∶1~1.2),15~60℃不断搅拌,使反应完毕,加水,冷却到-25~10℃之间,过滤,固体物用水润洗,抽干,60℃干燥4h左右,得类白色结晶性粉末,HPLC分析:样品主峰与红霉素对照品主峰的保留时间一致,红霉素含量88.46%(理论88.54%);熔点:165.8-169.8℃(未校正),卡氏法测定水分为4.62%(理论值4.35%),TG-DTG:140℃前失重约4.51%,与样品含有2个结晶水在误差范围内(见附图6),MS(ESI,FAB)m/z:793,792,734,733,59,58。元素分析实测值:C 54.93,H 8.87,N 3.29,S 3.76;理论值:C 55.05,H 8.75,N 3.38,S 3.87。在所得2个结晶水样品加碳酸钠溶液,将产生的沉淀过滤,水洗,水和乙醇重结晶,比旋光度、IR、MS等均与原料红霉素一致。
实施例8硫氰酸红霉素1.5水合物的制备在三颈烧瓶中,加入红霉素0.02mol、水20ml,使混悬,在0~30℃不断搅拌下,加与2M的醋酸水溶液使混悬液恰好溶解澄清,过滤,搅拌中慢慢向滤液中滴加2M硫氰酸钠或硫氰酸铵溶液(按红霉素的1-1.2摩尔比滴加),冷却到-10~10℃之间,过滤,固体物用水洗,抽干,加甲醇使溶解,加水60ml,冷却到-15~10℃之间,使结晶析出完全,60℃真空干燥3h左右,得类白色结晶性粉末,HPLC分析:样品主峰与红霉素对照品主峰的保留时间一致,红霉素含量89.66%(理论89.51%);熔点:162.4-165.7℃(未校正),卡氏法测定水分为3.47%(理论值3.30%),TG-DTG:125℃前失重约3.45%,与样品含有1.5个结晶水在误差范围内(见附图7),MS(ESI,FAB)m/z:793,792,734,733,59,58。IR(KBr)(cm-1)3400-3600(b,s),978(s),2879(s),2046(s),1681(s),1467(s),1380(s),1175(s),1095(s);元素分析实测值:C 55.58,H 8.82,N 3.35,S 3.84;理论值:C 55.66,H 8.73,N 3.42,S 3.91。
实施例9将20%乳糖酸溶液按摩尔比滴加到含有红霉素和水的反应容器中,搅拌,控制温度-2~10℃之间,反应0.5~4h,控制pH在6.4~7之间,活性炭脱色或超滤膜过滤,喷雾干燥,进风温度在103~115℃之间,出风温度在78~88℃之间,喷压1.1~1.3kg/cm2,得红霉素乳糖酸盐6水合物。
实施例10将20%乳糖酸溶液按摩尔比滴加到含有红霉素20kg、100L水、丙酮10L的反应容器中,搅拌,控制温度0~10℃之间,反应1-8h,控制pH在6.4~7之间,活性炭脱色或超滤膜过滤,喷雾干燥,进风温度在108~120℃之间,出风温度在80~90℃之间,喷压1.2~1.5kg/cm2,得红霉素乳糖酸盐5水合物;熔点:139.6-143.7℃(未校正),HPLC分析:样品主峰与红霉素对照品主峰的保留时间一致,效价626u/mg,pH=7.0,卡氏法测定水分为7.72%(理论值7.62%),TG-DTG图谱:198℃前失重约7.856%,与样品含有5个结晶水在误差范围内(见附图3),MS(ESI,FAB)m/z:1092,1091,734,733,358,357;将样品100℃左右干燥4h左右,可得红霉素乳糖酸盐3.5水合物。取所得样品溶解于水中,加饱和碳酸钠溶液,将产生的沉淀过滤,水洗,水-乙醇重结晶,熔点、比旋光度、IR、MS等均与原料红霉素一致。
实施例11取乳糖酸红霉素水合物20Kg(按红霉素计),加木糖醇0~5kg加新鲜的注射用水700~1000L搅拌使溶解,测定PH值,若pH为5.0~7.0,则可不调节,若不在该范围内,可用1M磷酸二氢钠和1M磷酸氢二钠调节pH为5.0~7.0,加活性碳0.01~0.5%(W/V)搅拌15~45min,过滤,补水至800~1200L,用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000~8000的超滤膜过滤,按62.5mg/瓶或125mg/瓶(以红霉素计)分装,冷冻干燥,压塞,得成品。
实施例12取无菌的乳糖酸红霉素水合物或枸橼酸红霉素水合物或磷酸红霉素水合物25Kg(按红霉素计),以无菌分装工艺按125mg/瓶或250mg/瓶或500mg/瓶(按红霉素计)分装,加塞、压塞,轧铝盖得成品。
实施例13.硫氰酸红霉素2水合物或乳糖酸红霉素3水合物片剂(250mg/片,以红霉素计)
处方:硫氰酸红霉素2水合物或乳糖酸红霉素3水合物250g(以红霉素计)
微晶纤维素 200g
羧甲基淀粉钠 20g
阿斯巴甜 2g
聚乙烯吡咯烷酮5% 适量
硬脂酸镁 2g
将硫氰酸红霉素2水合物或乳糖酸红霉素3水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜过100目筛,用5%的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材,过18-24目筛制粒,干燥,过14-20目筛整粒后,加微粉硅胶、硬脂酸镁混合,压片。
实施例14乳糖酸红霉素3水合物胶囊(125mg/粒,以红霉素计)
处方:乳糖酸红霉素3水合物125g(以红霉素计)
微晶纤维素 100g
乳糖 20g
胶化淀粉10% 适量
硬脂酸镁 2g
将乳糖酸红霉素3水合物、微晶纤维素、乳糖过100目筛,用10%的胶化淀粉适量制软材,过18-24目筛制粒,干燥,过14-20目筛整粒后,加硬脂酸镁混合,灌装胶囊。
实施例15红霉素有机酸盐水合物颗粒包括乳糖酸红霉素水合物或乳酸红霉素水合物或烟酸红霉素水合物或枸橼酸红霉素水合物或硫氰酸红霉素水合物等颗粒(125mg/包,以红霉素计)
处方:红霉素有机酸盐水合物125g(以红霉素计)
甘露醇 100g
乳糖 20g
甜蜜素 2g
固体食用香精 1g
聚乙烯吡咯烷酮5% 适量
将红霉素有机酸盐水合物、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精过100目筛,用5%的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材,过18-24目筛制粒,60℃以下干燥,过14-20目筛整粒后,分包装。
实施例16红霉素有机酸盐水合物栓剂(包括乳糖酸红霉素水合物或乳酸红霉素水合物或烟酸红霉素水合物或枸橼酸红霉素水合物或硫氰酸红霉素水合物等)
处方:红霉素有机酸盐的水合物25g(以红霉素计,100粒投料)
聚乙二醇4000 80g
丙二醇 60ml
泊洛沙姆 80g
水 100ml
将甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、丙二醇混合,水浴加热、搅拌、待融化,红霉素有机酸盐的水合物、搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中,至稍微溢出栓模,待冷后削平,起模即得。
实施例17乳糖酸红霉素水合物的凝胶(250mg/,以红霉素计)
处方:乳糖酸红霉素水合物25g(以红霉素计,投料)
聚乙二醇6000 50g
聚乙二醇400 10g
甘油 5ml
卡波姆934 8g
卡波姆1342 2g
水 400-500ml
将分别将卡波姆1342和卡波姆934用水分散,加入甘油、聚乙二醇6000、聚乙二醇400、搅拌混合,加乳糖酸红霉素水合物,加热、搅拌至匀、用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶液调节pH=5.0~7.0左右,分装即得。
实施例18红霉素A肟硫氰酸盐及红霉素肟的制备
室温下,于250ml三颈烧瓶中加入20m无水甲醇和9g盐酸轻胺,搅拌下缓慢分次加入7.8g碳酸氢铵,加入20g红霉素A硫氰酸盐水合物(以无水物计),控制温度40~80℃,控制pH=6~7,反应10~40小时,冷却至-10~10℃,过滤,滤饼用40~60ml冰水洗涤两次,烘干,得产品16g,mp160℃(分解)。室温下,100ml三颈烧瓶中加入15g异丙醇及8g红霉素A肟硫氰酸盐,搅拌,控制温度40~70℃,滴加氨水控制pH=9.5~12,搅拌30~90min,加水50ml,冷却至0~15℃,搅拌0.5~1h,过滤,干燥,得产品6.2g,收率83%,红霉素A(E)肟含量为92%,熔点:154~157℃。
本发明并不限于上述实施例。
Claims (13)
1、大环内酯类衍生物-红霉素的盐的水合物,其特征在于:红霉素的盐的水合物,分子式为C37H67NO13·A·nH2O,n=1.0~11.0,A选自有机酸或无机酸,为乳糖酸、硫氰酸、马来酸、富马酸、硫氰酸、醋酸、甲磺酸、苯磺酸、烟酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、门冬氨酸、谷氨酸、磷酸中的一种。
2、根据权利要求1所述的红霉素的盐的水合物,其特征在于:红霉素有机酸盐的水合物为乳糖酸红霉素11水合物。
3、根据权利要求1所述的红霉素的盐的水合物,其特征在于:红霉素有机酸盐的水合物为乳糖酸红霉素6水合物。
4、根据权利要求1所述的红霉素的盐的水合物,其特征在于:红霉素有机酸盐的水合物为乳糖酸红霉素5水合物。
5、根据权利要求1所述的红霉素的盐的水合物,其特征在于:红霉素有机酸盐的水合物为乳糖酸红霉素3.5水合物。
6、根据权利要求1所述的红霉素的盐的水合物,其特征在于:红霉素有机酸盐的水合物为乳糖酸红霉素3水合物。
7、根据权利要求1所述的红霉素的盐的水合物,其特征在于:红霉素有机酸盐的水合物为硫氰酸红霉素3水合物。
8、根据权利要求1所述的红霉素的盐的水合物,其特征在于:红霉素硫氰酸盐的水合物为硫氰酸红霉素2水合物。
9、根据权利要求1所述的红霉素的盐的水合物,其特征在于:红霉素硫氰酸盐的水合物为硫氰酸红霉素1.5水合物。
10、根据权利要求1所述的红霉素的盐的水合物,其特征在于:红霉素磷酸盐的水合物为磷酸红霉素2.5水合物。
11、红霉素的盐的水合物制备方法,其特征在于:
方法A.在反应容器中,以氯仿、低级(C3-C6)酮,如丙酮、低级(C2-C6)酯、水或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种为溶剂,加红霉素,搅拌,加有机酸,待反应完毕,缓慢加入低级(C3-C6)酮,如丙酮、氯仿或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇,低级(C2-C6)醚,低级(C2-C6)酯,如醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂,苯的一种或几种,冷却,过滤,固体物用有机溶剂低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇、低级(C3-C6)酮,如丙酮、低级(C2-C6)醚如乙醚、氯仿中一种或几种润洗,抽干,干燥得红霉素有机酸盐水合物;
或者方法B.将将有机酸或无机酸溶液按摩尔比投入到含有红霉素和溶剂水或者低分子醇(C1-C5)如甲醇、乙醇、异丙醇,或者低级(C3-C6)酮,如丙酮的一种或几种为溶剂的反应容器中,搅拌,控制温度-10~30℃之间,反应0.5-24h,待反应完毕,活性炭脱色或超滤膜过滤,将其冷冻到-70~-30℃,真空干燥,得有红霉素有机酸盐的水合物;
或者方法C.将分别将有机酸或无机酸或其溶液按摩尔比加入含有红霉素和水的反应容器中,搅拌,控制温度-5~20℃之间,反应0.5~24h,待反应完毕,活性炭脱色或超滤膜过滤,喷雾干燥,红霉素有机酸盐的水合物。
12、红霉素的盐的水合物的用途,其特征在于:在制备注射用冻干粉针制剂、或者无菌分装粉针制剂、或者小水针注射剂,经肠道给药制剂,包括片剂、胶囊、粉剂、散剂、预混剂、颗粒剂、经皮肤给药的软膏和凝胶、泡腾片、以及经阴道或者直肠给药的栓剂上的应用;以及在制备及纯化红霉素、制备红霉素肟,进一步合成罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地红霉素、桥红霉素、塞红霉素及其大环内酯类中间体和药物中的应用。
13、红霉素的盐的水合物的用途,其特征在于:在制备对敏感菌、支原体、衣原体所引起的人和动物感染:包括A.鼻咽感染:扁桃体炎、咽炎、鼻窦炎;B.下呼吸道感染:急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作和肺炎;C.皮肤软组织感染:脓疱病、丹毒、毛囊炎、疖和伤口感染;D.急性中耳炎、肺炎支原体肺炎、沙眼衣原体引起的尿道炎及宫颈炎等;E.军团菌感染、鸟分枝杆菌感染、幽门螺杆菌感染等治疗或预防的药物中的应用。
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2008100483834A CN101624412B (zh) | 2008-07-10 | 2008-07-10 | 大环内酯类衍生物及其制备和用途 |
BRPI0910785A BRPI0910785A2 (pt) | 2008-07-10 | 2009-07-10 | sal de eritromicina hidratado, composição farmacêutica, processo para preparar um sal de eritromicina hidratado e uso de sal de eritromicina hidratado |
PCT/CN2009/000787 WO2010003319A1 (zh) | 2008-07-10 | 2009-07-10 | 红霉素的盐的水合物及其制备方法和用途 |
RU2011104715/04A RU2510659C2 (ru) | 2008-07-10 | 2009-07-10 | Гидраты солей эритромицина, их получение и применение |
EP09793794.0A EP2301945B1 (en) | 2008-07-10 | 2009-07-10 | Hydrates of erythromycin salts, the preparation and the use thereof |
AU2009267689A AU2009267689B2 (en) | 2008-07-10 | 2009-07-10 | Hydrates of erythromycin salts, the preparation and the use thereof |
US13/003,397 US8470787B2 (en) | 2008-07-10 | 2009-07-10 | Hydrates of erythromycin salts, preparation and use thereof |
MYPI2011000116A MY160483A (en) | 2008-07-10 | 2009-07-10 | Hydrates of erythromycin salts, the preparation and use thereof |
KR1020117003091A KR101626506B1 (ko) | 2008-07-10 | 2009-07-10 | 에리트로마이신염의 수화물, 그의 제조방법 및 용도 |
JP2011516951A JP2011527292A (ja) | 2008-07-10 | 2009-07-10 | エリスロマイシン塩の水和物、その製造方法及び使用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2008100483834A CN101624412B (zh) | 2008-07-10 | 2008-07-10 | 大环内酯类衍生物及其制备和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101624412A true CN101624412A (zh) | 2010-01-13 |
CN101624412B CN101624412B (zh) | 2012-07-04 |
Family
ID=41506672
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2008100483834A Expired - Fee Related CN101624412B (zh) | 2008-07-10 | 2008-07-10 | 大环内酯类衍生物及其制备和用途 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8470787B2 (zh) |
EP (1) | EP2301945B1 (zh) |
JP (1) | JP2011527292A (zh) |
KR (1) | KR101626506B1 (zh) |
CN (1) | CN101624412B (zh) |
AU (1) | AU2009267689B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0910785A2 (zh) |
MY (1) | MY160483A (zh) |
RU (1) | RU2510659C2 (zh) |
WO (1) | WO2010003319A1 (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102212021A (zh) * | 2010-03-26 | 2011-10-12 | 刘力 | 丹皮酚磺酸钠结晶水合物及其制备方法和用途 |
WO2013029497A1 (zh) * | 2011-08-26 | 2013-03-07 | 宜昌东阳光药业股份有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 |
CN103275150A (zh) * | 2012-11-02 | 2013-09-04 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的精制和制备方法 |
CN103483407A (zh) * | 2013-10-10 | 2014-01-01 | 宁夏启元药业有限公司 | 一种硫氰酸红霉素萃取结晶用复合溶媒及萃取结晶方法 |
CN104447918A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 制备克拉霉素杂质c的方法 |
CN104819622A (zh) * | 2015-05-19 | 2015-08-05 | 湖南科伦制药有限公司 | 一种乳糖酸红霉素的冻干方法 |
CN115381771A (zh) * | 2022-08-30 | 2022-11-25 | 四川博大金点生物技术有限公司 | 一种泰乐菌素注射液及其制备方法 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2966843B1 (fr) * | 2010-11-03 | 2013-04-26 | Roquette Freres | Procede de decontamination d'hydrolysats d'amidon pour la preparation de polymeres de glucose destines a la dialyse peritoneale |
US9636376B2 (en) | 2012-09-11 | 2017-05-02 | Innopharma, Inc. | Stable compositions of peptide epoxy ketones |
RU2600924C1 (ru) * | 2015-06-19 | 2016-10-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр "Полимерные соединения" | Способ получения фармацевтической композиции эритромицина |
CN113150044B (zh) * | 2021-04-28 | 2022-03-18 | 宜昌东阳光生化制药有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的纯化方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2761859A (en) * | 1953-01-14 | 1956-09-04 | Abbott Lab | Aqueous soluble salts of erythromycin |
US2791531A (en) * | 1953-10-22 | 1957-05-07 | Lilly Co Eli | Erythromycin thiocyanate and compositions containing same |
GB1013837A (en) * | 1962-12-07 | 1965-12-22 | Pierrel Spa | Erythromycin salts and esters |
GB1250045A (en) * | 1969-01-15 | 1971-10-20 | Pierrel Spa | A new water soluble derivative of erythromycin |
US3637654A (en) * | 1969-04-03 | 1972-01-25 | Abbott Lab | Purification of erythromycin thiocyanate |
US4137397A (en) * | 1976-06-01 | 1979-01-30 | Registrar, Jadavpur University | Erythromycin aldobionates |
US4340582A (en) * | 1981-01-15 | 1982-07-20 | Abbott Laboratories | Erythromycin base tablets |
WO1989000576A1 (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-26 | Pfizer Inc. | Azithromycin dihydrate |
GB9201639D0 (en) * | 1992-01-25 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
PT102130A (pt) | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina |
CN1249309A (zh) * | 1998-09-29 | 2000-04-05 | 南京泛太化工医药研究所 | 大环内酯类抗生素的龙胆酸盐 |
KR100491183B1 (ko) | 2001-03-21 | 2005-05-25 | 한미약품 주식회사 | 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물 |
US6642276B2 (en) * | 2001-10-01 | 2003-11-04 | M/S Ind-Swift Limited | Controlled release macrolide pharmaceutical formulations |
JP2005522470A (ja) * | 2002-04-03 | 2005-07-28 | ハンミ ファーム. シーオー., エルティーディー. | アジスロマイシンの製造方法及びそれに用いられる9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物 |
CN1850045A (zh) * | 2006-05-22 | 2006-10-25 | 济南康泉医药科技有限公司 | 一种含大环内酯抗生素的缓释制剂 |
-
2008
- 2008-07-10 CN CN2008100483834A patent/CN101624412B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-10 AU AU2009267689A patent/AU2009267689B2/en not_active Ceased
- 2009-07-10 RU RU2011104715/04A patent/RU2510659C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-07-10 JP JP2011516951A patent/JP2011527292A/ja active Pending
- 2009-07-10 US US13/003,397 patent/US8470787B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-10 BR BRPI0910785A patent/BRPI0910785A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-07-10 EP EP09793794.0A patent/EP2301945B1/en not_active Not-in-force
- 2009-07-10 KR KR1020117003091A patent/KR101626506B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-07-10 WO PCT/CN2009/000787 patent/WO2010003319A1/zh active Application Filing
- 2009-07-10 MY MYPI2011000116A patent/MY160483A/en unknown
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102212021A (zh) * | 2010-03-26 | 2011-10-12 | 刘力 | 丹皮酚磺酸钠结晶水合物及其制备方法和用途 |
WO2013029497A1 (zh) * | 2011-08-26 | 2013-03-07 | 宜昌东阳光药业股份有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 |
CN103764664A (zh) * | 2011-08-26 | 2014-04-30 | 宜昌东阳光药业股份有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 |
CN103764664B (zh) * | 2011-08-26 | 2016-03-02 | 宜昌东阳光药业股份有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 |
CN103275150A (zh) * | 2012-11-02 | 2013-09-04 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的精制和制备方法 |
CN103275150B (zh) * | 2012-11-02 | 2016-05-18 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的精制和制备方法 |
CN103483407A (zh) * | 2013-10-10 | 2014-01-01 | 宁夏启元药业有限公司 | 一种硫氰酸红霉素萃取结晶用复合溶媒及萃取结晶方法 |
CN103483407B (zh) * | 2013-10-10 | 2015-11-18 | 宁夏启元药业有限公司 | 一种硫氰酸红霉素萃取结晶用复合溶媒及萃取结晶方法 |
CN104447918A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 制备克拉霉素杂质c的方法 |
CN104819622A (zh) * | 2015-05-19 | 2015-08-05 | 湖南科伦制药有限公司 | 一种乳糖酸红霉素的冻干方法 |
CN115381771A (zh) * | 2022-08-30 | 2022-11-25 | 四川博大金点生物技术有限公司 | 一种泰乐菌素注射液及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2009267689B2 (en) | 2014-01-16 |
CN101624412B (zh) | 2012-07-04 |
JP2011527292A (ja) | 2011-10-27 |
KR20110050447A (ko) | 2011-05-13 |
RU2510659C2 (ru) | 2014-04-10 |
BRPI0910785A2 (pt) | 2018-01-09 |
RU2011104715A (ru) | 2012-08-20 |
KR101626506B1 (ko) | 2016-06-01 |
US8470787B2 (en) | 2013-06-25 |
WO2010003319A1 (zh) | 2010-01-14 |
EP2301945A4 (en) | 2011-12-14 |
EP2301945A1 (en) | 2011-03-30 |
EP2301945B1 (en) | 2014-10-15 |
AU2009267689A1 (en) | 2010-01-14 |
US20110184158A1 (en) | 2011-07-28 |
WO2010003319A8 (zh) | 2011-02-24 |
MY160483A (en) | 2017-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101624412B (zh) | 大环内酯类衍生物及其制备和用途 | |
JP5764168B2 (ja) | 大環状多形、そのような多形を含む組成物、ならびにその使用方法および製造方法 | |
JP2011527292A6 (ja) | エリスロマイシン塩の水和物、その製造方法及び使用 | |
CN101633683B (zh) | 抗肝炎药物及其制备和用途 | |
UA114512C2 (uk) | Фармацевтичні композиції, які містять рифаксимін та амінокислоти, їх спосіб отримання та застосування | |
CN102180890B (zh) | 头孢硫脒结晶物及其用途 | |
CN103965273B (zh) | 一种大环内酯类化合物 | |
CN104628796A (zh) | 天麻素类药物及其组合物和用途 | |
CN106176646B (zh) | 一种甲苯磺酸妥舒沙星分散片及其制备方法 | |
CN101628903B (zh) | 具有免疫作用的退热、抗炎、抗感染药物及其制备和用途 | |
CN101525360A (zh) | 大环内酯类有机酸盐的水合物及其制备和用途 | |
CN101157684B (zh) | 门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途 | |
CN101381386B (zh) | 乳糖酸阿奇霉素水合物及其制备和用途 | |
CN101386593B (zh) | 谷氨酸诺氟沙星水合物及其制备和用途 | |
KR100666091B1 (ko) | 아지스로마이신 l-말산염 일수화물 및 이를 포함하는 약학조성물 | |
CN101412740B (zh) | 阿奇霉素盐的水合物及其制备和用途 | |
CN102659759A (zh) | 门冬氨酸洛美沙星水合物及其制备和用途 | |
CN102212073A (zh) | 头孢尼西钠水合物及其制备方法和用途 | |
CN101787063B (zh) | 抗感染药物及其制备和用途 | |
CN102746183A (zh) | 替加环素结晶水合物及其制备方法和用途 | |
CN104248642A (zh) | 一种大环内酯类化合物及其制备方法和应用 | |
CN1679546A (zh) | 一种穿心莲内酯冻干粉针剂及其制备方法 | |
CN101735230A (zh) | 双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途 | |
CN116421568A (zh) | 一种利奈唑胺纳米给药系统及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120704 Termination date: 20210710 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |