JP2005522470A - アジスロマイシンの製造方法及びそれに用いられる9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物 - Google Patents
アジスロマイシンの製造方法及びそれに用いられる9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005522470A JP2005522470A JP2003580353A JP2003580353A JP2005522470A JP 2005522470 A JP2005522470 A JP 2005522470A JP 2003580353 A JP2003580353 A JP 2003580353A JP 2003580353 A JP2003580353 A JP 2003580353A JP 2005522470 A JP2005522470 A JP 2005522470A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- crystalline hydrate
- acetone
- deoxo
- aza
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BPENQAXMHXRNMD-UAHYYAJOSA-N CC[C@H]([C@](C)([C@@H]([C@@H](C)/N=C(/[C@@H](C)C1)\O[C@@]1(C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H]([C@H]1C)O[C@@H](C[C@@]2(C)OC)O[C@@H](C)[C@@H]2O)O[C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](C)C[C@@H]2N(C)C)O)O)OC1=O Chemical compound CC[C@H]([C@](C)([C@@H]([C@@H](C)/N=C(/[C@@H](C)C1)\O[C@@]1(C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H]([C@H]1C)O[C@@H](C[C@@]2(C)OC)O[C@@H](C)[C@@H]2O)O[C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](C)C[C@@H]2N(C)C)O)O)OC1=O BPENQAXMHXRNMD-UAHYYAJOSA-N 0.000 description 1
- FGQYIPMSZRMOTC-BDXGDGHVSA-N CC[C@H]([C@](C)([C@@H]([C@@H](C)N(C)C[C@@H](C)C[C@](C)([C@@H](C(C)[C@@H]([C@H]1C)O[C@@H](C[C@@H]2C3)O[C@@H](C)[C@]23O)O[C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](C)C[C@@H]2N(C)C)O)O)O)OC1=O Chemical compound CC[C@H]([C@](C)([C@@H]([C@@H](C)N(C)C[C@@H](C)C[C@](C)([C@@H](C(C)[C@@H]([C@H]1C)O[C@@H](C[C@@H]2C3)O[C@@H](C)[C@]23O)O[C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](C)C[C@@H]2N(C)C)O)O)O)OC1=O FGQYIPMSZRMOTC-BDXGDGHVSA-N 0.000 description 1
- DAUCPNRCYZMDIL-OXARZIPYSA-N CC[C@H]([C@](C)([C@@H]([C@@H](C)N(C)C[C@@H](C)C[C@](C)([C@@H]([C@@H](C)[C@@H]([C@H]1C)O[C@@H](C[C@@H]2C)O[C@@H](C)[C@@H]2O)O[C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](C)C[C@@H]2N(C)C)O)O)O)OC1=O Chemical compound CC[C@H]([C@](C)([C@@H]([C@@H](C)N(C)C[C@@H](C)C[C@](C)([C@@H]([C@@H](C)[C@@H]([C@H]1C)O[C@@H](C[C@@H]2C)O[C@@H](C)[C@@H]2O)O[C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](C)C[C@@H]2N(C)C)O)O)O)OC1=O DAUCPNRCYZMDIL-OXARZIPYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】 アジスロマイシンを簡便に高収率で製造する方法。
【解決手段】 (a)メタノールに溶解した式(III)の6,9−イミノエーテルを−20℃〜−10℃で5〜7モル当量の水素化ホウ素ナトリウムで還元し、反応混合物をクエン酸の酸性アセトン水溶液で処理し、溶液のpHを10.5〜12.0に調整して式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物を製造する段階;及び(b)前記段階(a)で製造された式(II)の化合物を、有機溶媒中で水溶性ホルムアルデヒド−蟻酸混合物でN−メチル化する段階を含む、アジスロマイシンの製造方法。
【解決手段】 (a)メタノールに溶解した式(III)の6,9−イミノエーテルを−20℃〜−10℃で5〜7モル当量の水素化ホウ素ナトリウムで還元し、反応混合物をクエン酸の酸性アセトン水溶液で処理し、溶液のpHを10.5〜12.0に調整して式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物を製造する段階;及び(b)前記段階(a)で製造された式(II)の化合物を、有機溶媒中で水溶性ホルムアルデヒド−蟻酸混合物でN−メチル化する段階を含む、アジスロマイシンの製造方法。
Description
本発明は、9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物を中間体として用いたアジスロマイシン(azithromycin)の製造方法、及びその新規前駆体である9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物及びその製造方法に関する。
アジスロマイシン、9−デオキソ−9a−アザ−9a−メチル−9a−ホモエリスロマイシンA(IUPAC名:N−メチル−11−アザ−10−デオキソ−10−ジヒドロエリスロマイシンA)は、下記式(I)のアザライド(azalide)系半合成マクロライド抗生剤であって、米国特許第4,517,359号及び米国特許第4,474,768号に開示されている通り、呼吸器疾患、性接触感染症、及び皮膚感染症などの治療に非常に有効である。 (Kirst及びSides, Antimicrob.Agents Chemother., 33, 1419(1989)):
一般的に、アジスロマイシンは、米国特許第4,517,359号に開示されているように下記式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの9a−位の通常のエシュバイラー−クラークの還元的N−メチル化(Eschweiler及びClarke, Org.React., 5, 290(1945))を行って製造するか、米国特許第4,474,768号に開示されているように式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの3'−窒素をN−オキシドで保護し、9a−位のN−メチル化を行った後、N−オキシド保護基を除去して製造する。従って、式(II)の化合物はアジスロマイシンの製造に非常に重要な前駆体である。
式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAは、エリスロマイシンA9−オキシムから公知の方法(Djokic等, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881(1986))によって製造された下記式(III)の9−デオキソ−6−デオキシ−6,9−エポキシ−9,9a−ジデヒドロ−9a−アザ−ホモエリスロマイシンA(単に、6,9−イミノエーテル)を還元することによって製造できる。
式(III)の化合物から式(II)の化合物を製造する方法の例として、米国特許第4,328,334号及び第6,013,778号は、ロジウム(Rh)、白金(Pt)、パラジウム(Pd)又はルテニウム(Ru)金属、又は金属酸化物の触媒の存在下、高い水素圧下で水素化反応を行う方法を;オーストリア特許第8,600,536号は、電気還元反応を行う方法をそれぞれ開示している。しかし、これらの方法は高価な貴金属触媒及び65psi以上の高い水素圧の使用を要するか、或いは電気還元反応が大量生産に不適合であるという問題を有する。
米国特許第4,328,334号は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)などの還元剤を用いて、4℃のメタノール溶液で式(III)の化合物を還元して式(II)の化合物を製造する方法を開示している。しかし、この方法は、16モル当量以上の過量のNaBH4を必要とし、ボレート錯体の形態で存在する還元産物は、塩酸のような無機酸を用いてさらに加水分解しなければならなく、この加水分解反応は、副反応を引き起こして多量の不純物を生成する(Djokic等, J. Chem.Soc. Perkin Trans. I, 1881(1986))。
国際公開特許第94/26758号は、エリスロマイシンA 9−オキシム又は式(III)の6,9−イミノエーテルから製造された下記式(IV)の9−デオキソ−11−デオキシ−9,11−エポキシ−9,9a−ジデヒドロ−9a−アザ−ホモエリスロマイシン(単に9,11−イミノエーテル)を白金酸化物(PtO2)の存在下、高圧下で水素化することによって式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAを製造できることを開示している。しかし、この方法は製造コストが高いという短所を有する。
従って、式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAを簡便かつ経済的な方法で提供できる簡単な方法が要求されている。
そこで、本発明者らは、このような方法を開発するために鋭意研究を重ねた結果、−20℃〜−10℃で少量の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、式(III)の6,9−イミノエーテルを還元させた後、クエン酸を含む酸性溶液で反応混合物を処理して中和することによって純粋な式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物を高収率で製造できることを見出した。
米国特許第4,517,359号
米国特許第4,328,334号
米国特許第4,474,768
米国特許第6,013,778号
オーストリア特許第8,600,536号
国際公開特許第94/26758号
従って、本発明の主な目的は、アジスロマイシンを簡便に高収率で製造する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、アジスロマイシンの製造に前駆体として用いられる9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物、及びその製造方法を提供することである。
前記目的を達成するため、本発明では
(a)メタノールに溶解した式(III)の6,9−イミノエーテルを−20℃〜−10℃で5〜7モル当量の水素化ホウ素ナトリウムで還元し、反応混合物をクエン酸の酸性アセトン水溶液で処理し、溶液のpHを10.5〜12.0に調整して、下記式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物を製造する段階;及び
(b)前記段階(a)で製造された式(II)の化合物を有機溶媒中で水溶性ホルムアルデヒド−蟻酸混合物でN−メチル化する段階
を含む、下記式(I)のアジスロマイシンの製造方法を提供する:
(a)メタノールに溶解した式(III)の6,9−イミノエーテルを−20℃〜−10℃で5〜7モル当量の水素化ホウ素ナトリウムで還元し、反応混合物をクエン酸の酸性アセトン水溶液で処理し、溶液のpHを10.5〜12.0に調整して、下記式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物を製造する段階;及び
(b)前記段階(a)で製造された式(II)の化合物を有機溶媒中で水溶性ホルムアルデヒド−蟻酸混合物でN−メチル化する段階
を含む、下記式(I)のアジスロマイシンの製造方法を提供する:
また、本発明は、前記アジスロマイシンの製造に前駆体として用いられる式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物;及び
(i)メタノールに溶解した式(III)の6,9−イミノエーテルを−20℃〜−10℃で5〜7モル当量の水素化ホウ素ナトリウムで還元し、(ii)反応混合物をクエン酸の酸性アセトン水溶液で処理し、(iii)溶液のpHを10.5〜12.0に調整することを含む、式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物の製造方法を提供する。
(i)メタノールに溶解した式(III)の6,9−イミノエーテルを−20℃〜−10℃で5〜7モル当量の水素化ホウ素ナトリウムで還元し、(ii)反応混合物をクエン酸の酸性アセトン水溶液で処理し、(iii)溶液のpHを10.5〜12.0に調整することを含む、式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物の製造方法を提供する。
本発明の方法によると、アジスロマイシンを高収率で簡便に製造できる。
本発明の方法をさらに詳しく説明すると、次の通りである:
段階(a)
例えば、公知の方法(Djokic等、 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881(1986))によって製造された式(III)の6,9−イミノエーテルのメタノール溶液を−20〜−10℃に冷却し、これに6,9−イミノエーテル1モル当たり、5モル〜7モル当量の水素化ホウ素ナトリウムを加えた後、同一の温度で4〜6時間攪拌する。還元反応が終わると反応溶液を濃縮し、得られた残留物にジクロロメタン、クロロホルム、及び1,2−ジクロロエタンのような有機溶媒と水とを加えた後、有機層を分離して濃縮する。
段階(a)
例えば、公知の方法(Djokic等、 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881(1986))によって製造された式(III)の6,9−イミノエーテルのメタノール溶液を−20〜−10℃に冷却し、これに6,9−イミノエーテル1モル当たり、5モル〜7モル当量の水素化ホウ素ナトリウムを加えた後、同一の温度で4〜6時間攪拌する。還元反応が終わると反応溶液を濃縮し、得られた残留物にジクロロメタン、クロロホルム、及び1,2−ジクロロエタンのような有機溶媒と水とを加えた後、有機層を分離して濃縮する。
得られた残留物に水とアセトンとを加えて、6,9−イミノエーテル1モル当たり、1モル〜20モル当量のクエン酸を加える。0℃〜室温で塩酸で混合物のpHを2.0〜3.0に調節して30分以上攪拌する。この時、クエン酸が還元産物のボレート錯体を副反応を起こさないで効果的に加水分解することを薄層クロマトグラフィーで確認できる。次いで、0℃〜室温で溶液のpHを10.5〜12.0に調整して結晶の沈殿を誘導する。沈殿した結晶をろ過して40℃で乾燥し、融点が126℃〜130℃であり、カール・フィッシャー(Kaal−Fisher)水分測定法で測定した際水分含量が2.0%〜3.5%範囲である、純粋な単結晶形態の式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物を85%以上の高収率で製造する。使用するアセトンの量は式(III)の化合物1g当たり、1〜5mlの範囲が好ましく、水はアセトン体積の1〜4倍の体積が好ましい。
必要に応じて、このように得られた式(II)の結晶性水和物をアセトン、メタノール、及びアセトニトリルのような有機溶媒と水との混合溶媒中でさらに再結晶化することによって、式(II)の結晶性水和物の純度を向上できる。好ましくは、再結晶化された溶液のpHを10.5以上に調整し、使用する有機溶媒の量は、前記結晶性水和物1g当たり、1〜2mlの範囲であり、水に対する有機溶媒の体積比は、1〜4の範囲である。
本発明によって得られた前記式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物は、ホウ素−含有不純物を全く含有しておらず、従来の方法(米国特許第4,328,334号及び第6,013,778号、国際公開特許第94/26758号)によって製造された無定形の無水物状態の公知の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAとは特徴的に異なる新規化合物であり、かかる事実は下記表に示すように融点、水分含量及び粉末X−線回折パターンによって確認される。
段階(b)
本発明によると、前記段階(a)で得られた式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物を通常のエシュバイラー−クラークの還元的N−メチル化(Eschweiler及びClarke, Org. React., 5, 290(1945))し、即ち、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及び1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒;メタノール、エタノール、及びイソプロパノールのようなアルコール;アセトン、エチルメチルケトン、及びイソブチルメチルケトンのようなケトン;及び酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルのようなエステルなどの有機溶媒中で蟻酸−水溶性ホルムアルデヒド混合物と反応させて、式(I)のアジスロマイシンを90%以上の高収率で製造する。蟻酸とホルムアルデヒドとは各々独立的に式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物1モル当たり、1モル〜3モル当量で用い、反応は室温〜溶媒の沸騰点の範囲の温度で行われる。
本発明によると、前記段階(a)で得られた式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物を通常のエシュバイラー−クラークの還元的N−メチル化(Eschweiler及びClarke, Org. React., 5, 290(1945))し、即ち、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及び1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒;メタノール、エタノール、及びイソプロパノールのようなアルコール;アセトン、エチルメチルケトン、及びイソブチルメチルケトンのようなケトン;及び酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルのようなエステルなどの有機溶媒中で蟻酸−水溶性ホルムアルデヒド混合物と反応させて、式(I)のアジスロマイシンを90%以上の高収率で製造する。蟻酸とホルムアルデヒドとは各々独立的に式(II)の9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物1モル当たり、1モル〜3モル当量で用い、反応は室温〜溶媒の沸騰点の範囲の温度で行われる。
以下、本発明を下記の実施例によってさらに詳しく説明する。但し、本発明の範囲はこれらの実施例によって限定されない。
9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物の製造
公知の方法(Djokicなど、 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881(1986))によって製造された9−デオキソ−6−デオキシ−6,9−エポキシ−9,9a−ジデヒドロ−9a−アザ−ホモエリスロマイシンA(6,9−イミノエーテル)27.31g(37.4mmol)をメタノール150mlに溶解した後、−15℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム8.40g(222.1mmol)を少量ずつ加えた後、−15℃で4時間攪拌した。混合物を徐々に室温まで上げて減圧下で濃縮した後、残留物にクロロホルムと水とを加え、有機層を分離して濃縮した。残留物に水100mlとアセトン60mlとを入れ、クエン酸一水和物23.1g(109.9mmol)を加えた後、クエン酸が全部溶解した後、6N−塩酸で溶液のpHを2.5に調整して室温で30分間攪拌した。得られた溶液を10℃以下に冷却した後、20%水酸化ナトリウム溶液を徐々に加えてpHを11.5に調整し、同一の温度で1時間攪拌した。沈殿した結晶をろ過し冷水で洗浄した後、40℃で一晩乾燥して、表題化合物23.5g(収率85.5%)を得た。
公知の方法(Djokicなど、 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1881(1986))によって製造された9−デオキソ−6−デオキシ−6,9−エポキシ−9,9a−ジデヒドロ−9a−アザ−ホモエリスロマイシンA(6,9−イミノエーテル)27.31g(37.4mmol)をメタノール150mlに溶解した後、−15℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム8.40g(222.1mmol)を少量ずつ加えた後、−15℃で4時間攪拌した。混合物を徐々に室温まで上げて減圧下で濃縮した後、残留物にクロロホルムと水とを加え、有機層を分離して濃縮した。残留物に水100mlとアセトン60mlとを入れ、クエン酸一水和物23.1g(109.9mmol)を加えた後、クエン酸が全部溶解した後、6N−塩酸で溶液のpHを2.5に調整して室温で30分間攪拌した。得られた溶液を10℃以下に冷却した後、20%水酸化ナトリウム溶液を徐々に加えてpHを11.5に調整し、同一の温度で1時間攪拌した。沈殿した結晶をろ過し冷水で洗浄した後、40℃で一晩乾燥して、表題化合物23.5g(収率85.5%)を得た。
融点:126℃〜130℃
水分含量:2.5%
粉末X−線回折ピークのI/I0が10以上の2テータ(2theta):7.700°±0.2、8.080°±0.2、10.080°±0.2、11.440°±0.2、12.200°±0.2、13.840°±0.2、14.100°±0.2、14.520°±0.2、14.820°±0.2、15.140°±0.2、15.800°±0.2、16.780°±0.2、17.260°±0.2、18.160°±0.2、18.900°±0.2、19.180°±0.2、19.800°±0.2、21.040°±0.2
水分含量:2.5%
粉末X−線回折ピークのI/I0が10以上の2テータ(2theta):7.700°±0.2、8.080°±0.2、10.080°±0.2、11.440°±0.2、12.200°±0.2、13.840°±0.2、14.100°±0.2、14.520°±0.2、14.820°±0.2、15.140°±0.2、15.800°±0.2、16.780°±0.2、17.260°±0.2、18.160°±0.2、18.900°±0.2、19.180°±0.2、19.800°±0.2、21.040°±0.2
9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物の精製
実施例1で製造した9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物20gをアセトン30mlに溶解した後,これに水90mlを室温で添加した。薄めた水酸化ナトリウム溶液で溶液のpHを10.5以上に調節した後、10℃以下に冷却し、1時間攪拌した。沈殿した結晶をろ過して冷水で洗浄した後、40℃で一晩乾燥し、精製された形態の表題化合物18.8g(回収率94%)を得た。
実施例1で製造した9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物20gをアセトン30mlに溶解した後,これに水90mlを室温で添加した。薄めた水酸化ナトリウム溶液で溶液のpHを10.5以上に調節した後、10℃以下に冷却し、1時間攪拌した。沈殿した結晶をろ過して冷水で洗浄した後、40℃で一晩乾燥し、精製された形態の表題化合物18.8g(回収率94%)を得た。
9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物の精製
アセトンの代わりにメタノールを用いたことを除いては、実施例2と同一な方法で精製し、精製された形態の表題化合物(回収率90%)を得た。
アセトンの代わりにメタノールを用いたことを除いては、実施例2と同一な方法で精製し、精製された形態の表題化合物(回収率90%)を得た。
:9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物の精製
アセトンの代わりにアセトニトリルを用いたことを除いては、実施例2と同一な方法で精製し、精製された形態の表題化合物(回収率92%)を得た。
アセトンの代わりにアセトニトリルを用いたことを除いては、実施例2と同一な方法で精製し、精製された形態の表題化合物(回収率92%)を得た。
:アジスロマイシンの製造
前記実施例1〜4で製造した9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物22.05g(30.0mmol)をクロロホルム100mlに溶解し、蟻酸2.3mlと35%ホルムアルデヒド水溶液4.7mlとを加えた後、7時間還流した。反応溶液を室温に冷却し、水100mlを加えた後、6N−塩酸溶液でpHを2.5に調整した。有機層を捨てた後、水層にクロロホルム150mlを加え、薄い水酸化ナトリウム溶液で溶液のpHを11.0に調整し、有機層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をエタノールと水との混合物中で結晶化させた。生成した結晶をろ過して水で洗浄した後、45℃で乾燥して、表題化合物20.2g(収率90%)を得た。
前記実施例1〜4で製造した9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物22.05g(30.0mmol)をクロロホルム100mlに溶解し、蟻酸2.3mlと35%ホルムアルデヒド水溶液4.7mlとを加えた後、7時間還流した。反応溶液を室温に冷却し、水100mlを加えた後、6N−塩酸溶液でpHを2.5に調整した。有機層を捨てた後、水層にクロロホルム150mlを加え、薄い水酸化ナトリウム溶液で溶液のpHを11.0に調整し、有機層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をエタノールと水との混合物中で結晶化させた。生成した結晶をろ過して水で洗浄した後、45℃で乾燥して、表題化合物20.2g(収率90%)を得た。
本発明を特定の実施態様と関連して説明したが、添付した請求の範囲によって限定される本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者であれば、本発明を多様に変形及び変化させることができる。
Claims (11)
- 前記クエン酸が式(III)の6,9−イミノエーテル1モル当たり、1モル〜20モルの量で用いられることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記酸性溶液のpHが、2.0〜3.0の範囲であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記アセトン水溶液中のアセトンの量が、式(III)の化合物1g当たり1〜5mlの範囲であり、水に対するアセトン体積比が1〜4の範囲であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記段階(b)に用いられる有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記蟻酸及びホルムアルデヒドの量が、各々独立に式(II)の化合物1モル当たり1モル〜3モル当量の範囲であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 一水和物であることを特徴とする請求項7に記載の結晶性水和物。
- 結晶性水和物を、アセトン、メタノール、及びアセトニトリルから選択された有機溶媒と水との混合溶媒中で再結晶化する段階をさらに含むことを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 前記有機溶媒を、結晶性水和物1g当たり1〜2mlの量で用い、水に対する有機溶媒の体積比が1〜4の範囲であることを特徴とする請求項10に記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/KR2002/000588 WO2003082889A1 (en) | 2001-03-21 | 2002-04-03 | Process of preparing azithromycin and crystalline 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a hydrate used therein |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005522470A true JP2005522470A (ja) | 2005-07-28 |
Family
ID=33411531
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003580353A Pending JP2005522470A (ja) | 2002-04-03 | 2002-04-03 | アジスロマイシンの製造方法及びそれに用いられる9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1490382A4 (ja) |
JP (1) | JP2005522470A (ja) |
CN (1) | CN1276919C (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101624412B (zh) * | 2008-07-10 | 2012-07-04 | 刘力 | 大环内酯类衍生物及其制备和用途 |
CN101724000B (zh) * | 2008-10-29 | 2012-05-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种红霉素的结晶方法 |
CN103159811A (zh) * | 2011-12-10 | 2013-06-19 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 |
CN102417531B (zh) * | 2011-12-20 | 2014-06-11 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种阿奇霉素一水合物的制备方法 |
CN105315316A (zh) * | 2014-07-21 | 2016-02-10 | 常州制药厂有限公司 | 一种阿奇霉素中间体的制备方法 |
CN106632543A (zh) * | 2016-12-20 | 2017-05-10 | 宁夏启元药业有限公司 | 一种氮红霉素的合成方法 |
CN109293719A (zh) * | 2018-10-12 | 2019-02-01 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种二氢高红霉素新晶型化合物及其制备方法 |
CN114516895A (zh) * | 2020-11-19 | 2022-05-20 | 江苏威奇达药业有限公司 | 一种阿奇霉素胺结晶方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2122905B1 (es) * | 1996-07-11 | 1999-11-16 | Astur Pharma Sa | Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato). |
PT102130A (pt) * | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina |
DE60029589T2 (de) * | 1999-06-29 | 2007-07-19 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von azithromycin |
CA2419873A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Wockhardt Limited | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
-
2002
- 2002-04-03 EP EP02717187A patent/EP1490382A4/en not_active Withdrawn
- 2002-04-03 CN CN02828700.2A patent/CN1276919C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-03 JP JP2003580353A patent/JP2005522470A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1276919C (zh) | 2006-09-27 |
CN1625560A (zh) | 2005-06-08 |
EP1490382A1 (en) | 2004-12-29 |
EP1490382A4 (en) | 2007-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1239639A (en) | Epimeric azahomoerythromycin a derivative and intermediates therefor | |
JP5587541B2 (ja) | ノルオキシモルホン化合物の精製方法 | |
EP1712556B1 (en) | Azithromycin monohydrate | |
JP2004500398A (ja) | クラリスロマイシン結晶型iiの製造方法 | |
US7205395B2 (en) | Process of preparing azithromycin and crystalline 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A hydrate used therein | |
JP4040877B2 (ja) | クラリスロマイシンの製造方法 | |
JP2005522470A (ja) | アジスロマイシンの製造方法及びそれに用いられる9−デオキソ−9a−アザ−9a−ホモエリスロマイシンAの結晶性水和物 | |
EP2471795B1 (en) | Method for preparing prasugrel | |
WO2015111085A2 (en) | Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof | |
WO2007015265A2 (en) | A process for preparing 6,9-imino ether | |
KR102080239B1 (ko) | 에피나스틴의 신규 제조방법 | |
WO2007029266A2 (en) | A process for preparing 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
JP4260941B2 (ja) | アゼチジン−3−オール | |
CN112300221B (zh) | 一种加米霉素的合成方法 | |
WO2007004230A2 (en) | A novel process for the preparation of didanosine using novel intermediates | |
KR100469030B1 (ko) | 시사프라이드의 합성방법 | |
KR100361397B1 (ko) | 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법 | |
WO1998018808A1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
CN107778307B (zh) | 一种中枢性α2肾上腺素受体激动剂的制备方法 | |
CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
JP5192807B2 (ja) | シュードウリジン保護体の安定結晶 | |
KR20040077014A (ko) | 클래리트로마이신의 제 2결정형의 제조 방법 | |
JPH0149356B2 (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080617 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080917 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090217 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090811 |