CN109293719A - 一种二氢高红霉素新晶型化合物及其制备方法 - Google Patents

一种二氢高红霉素新晶型化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109293719A
CN109293719A CN201811187085.3A CN201811187085A CN109293719A CN 109293719 A CN109293719 A CN 109293719A CN 201811187085 A CN201811187085 A CN 201811187085A CN 109293719 A CN109293719 A CN 109293719A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal compound
preparation
dihydro
homoerythromycin
dihydro homoerythromycin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811187085.3A
Other languages
English (en)
Inventor
金勇�
李广青
张承群
乔伟
尤启冬
黄秋波
胡三明
侯仲轲
姚礼高
孟仲建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHEJIANG GUOBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
ZHEJIANG GUOBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHEJIANG GUOBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical ZHEJIANG GUOBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201811187085.3A priority Critical patent/CN109293719A/zh
Publication of CN109293719A publication Critical patent/CN109293719A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本申请涉及一种二氢高红霉素新晶型化合物及其制备方法，属于杂环基化合物的合成技术领域。将红霉素亚胺醚溶解在甲醇中，调酸后加入催化剂Pt/C进行加氢反应；反应结束后，过滤催化剂，回收设定量甲醇；降温并调碱到pH值为10～12，滴加设定量的水，过滤烘干，得到二氢高红霉素新晶型化合物。将本申请应用于二氢高红霉素的合成，具有流动性好、易包装、液相含量高等优点。

Description

一种二氢高红霉素新晶型化合物及其制备方法
技术领域
本申请涉及一种二氢高红霉素新晶型化合物及其制备方法，属于杂环基化合物的合成技术领域。
背景技术
大环内酯类化合物作为一类重要的抗感染类药物，因其抗菌活性好，无过敏反应，副作用小，安全性高，已成为临床应用仅次于β-内酰胺类抗生素的第二大类抗感染药物，在临床治疗上具有重要的地位。第一代大环内酯类抗生素，是指红霉素及其酯类衍生物，产品包括红霉素、琥乙红霉素、硬脂酸红霉素、红霉素碳酸乙酯、醋硬脂红霉素、乳糖酸红霉素、依托红霉素等。第二代大环内酯类抗生素品种则包括阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素和氟红霉素等。而第三代大环内酯类抗生素有泰拉霉素、土拉霉素等。
二氢高红霉素作为大环内酯产品的一个中间体，具体结构见式1，在生产大环内酯药物过程中发挥着重要的作用。阿奇霉素、泰拉霉素、土拉霉素等15元环的大环内酯药物都是以其作为原料合成得到的。
二氢高红霉素的合成方法最早由专利US4328334介绍，合成方法为用红霉素亚胺醚为原料，用氧化铂或硼氢化钠还原得到，最终产品通过柱分离得到纯品。
专利WO2007029266中介绍的二氢高红霉素制备工艺为，以红霉素亚胺醚为原料，用Pt/C加氢，反应完后回收干溶剂甲醇，加入水，用5％氢氧化钠水溶液调碱，得到二氢高红霉素，没有晶型的相关资料。
专利CN103772456B介绍了一种二氢高红霉素的制备工艺，其以红霉素A9-肟，为原料、水及重排试剂进行贝克曼重排反应，反应结束后加入硼氢化钠还原，还原后加入盐酸或硫酸进行酸水解得到二氢高红霉素料液，料液再加水回收掉有机溶剂进行结晶，没有晶型相关资料。
专利CN104817600A介绍了一种二氢高红霉素的制备纯化方法，其以二氢高红霉素硼酸酯为原料，加入甘油或类似物进行水解，后用二氯甲烷调碱萃取，再加水调酸反萃，再在水相中加入丙酮，得到水和丙酮的混合的二氢高红霉素酸性料液，再调碱结晶，得到二氢高红霉素，操作复杂，且没有晶型相关资料。
专利CN1625560A介绍了9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A一水合物，含水量为2～3.5％，其X粉末衍射峰为：
7.70±0.2,8.08±0.2,10.08±0.2,11.44±0.2,12.20±0.2,13.84±0.2,14.10±0.2,14.52±0.2,14.82±0.2,15.14±0.2,15.80±0.2,16.78±0.2,17.26±0.2,18.16±0.2,18.90±0.2,19.18±0.2,19.80±0.2，21.04±0.2。
然而，在我们诸多文献中，制备二氢高红霉素的报道还有很多，但在其晶型研究的报道上比较少。二氢高红霉素作为大环内酯产品的一个重要中间体，其晶型对于该中间体的储存、包装、运输都有很大的影响，一定程度上也影响了以其为中间体的药物的质量。二氢高红霉素一水合物晶型偏细，产品流动性差，易结块。对于后续的包装、运输、投料均有不利的影响。
基于此，做出本申请。
发明内容
针对现有文献中关于二氢高红霉素研究所存在的上述空白，本申请首先提供一种二氢高红霉素新晶型化合物，该新晶型化合物的X粉末衍射特征峰(即在X-射线粉末衍射图中的反射角2θ)为：
7.30±0.2,7.74±0.2,9.66±0.2,10.13±0.2,11.33±0.2,12.63±0.2,13.57±0.2,14.60±0.2,15.94±0.2,16.29±0.2,16.81±0.2,17.24±0.2,18.44±0.2,19.36±0.2,19.70±0.2,20.37±0.2,21.04±0.2,21.48±0.2,22.39±0.2,22.80±0.2,23.64±0.2,24.36±0.2,25.42±0.2,26.52±0.2,28.04±0.2,30.18±0.2。
该新晶型二氢高红霉素的流动性好，易包装，液相含量高，对以其为中间体的药物质量提升有明显优势，因此，本申请还就其制备方法进行了研究，具体如下：
一种二氢高红霉素新晶型化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将红霉素亚胺醚溶解在甲醇中，调酸后加入催化剂Pt/C，在高压釜中进行加氢反应；(2)反应结束后，过滤催化剂，回收部分甲醇；(3)降温并调碱到pH值为10～12，滴加部分水，过滤烘干后得到二氢高红霉素新晶型化合物。
我们对上述方法合成的成品二氢高红霉素二水合物进行X粉末衍射图谱，X粉末衍射图谱在反射角2θ为
7.30±0.2,7.74±0.2,9.66±0.2,10.13±0.2,11.33±0.2,12.63±0.2,13.57±0.2,14.60±0.2,15.94±0.2,16.29±0.2,16.81±0.2,17.24±0.2,18.44±0.2,19.36±0.2,19.70±0.2,20.37±0.2,21.04±0.2,21.48±0.2,22.39±0.2,22.80±0.2,23.64±0.2,24.36±0.2,25.42±0.2,26.52±0.2,28.04±0.2,30.18±0.2，确认其确为二氢高红霉素二水合物，其水份为4～6％。
在上述研究基础上，我们还对步骤(1)中调酸所采用的酸进行实验，结果表明，采用盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、甲磺酸等中的任一种进行调酸时，效果较好。
在上述研究基础上，我们还对结晶过程进行研究，步骤(2)主要是剩余部分甲醇，该部分甲醇在后续辅助结晶反应，我们对该过程中的甲醇保有量进行研究，并将用于结晶的甲醇量控制为红霉素亚胺醚的1.5-5倍，优选为1.5-3倍，以满足结晶的平衡需求。
在上述研究基础上，我们还对步骤(3)中的调碱参数进行研究，结果表明：调碱时的温度为20-40℃、滴加碱液时长为1-5h时效果较佳，并获得优选方案：调碱温度为25-35℃，滴加碱液时长1.5-2.5h。
在上述研究基础上，我们还对步骤(3)中水的滴加量进行研究，结果表明，当水的滴加量控制在红霉素亚胺醚的3-10倍，并优选为3-6倍时，结晶效果较为稳定。
本申请所提供的上述二氢高红霉素新晶型流动性好，易包装，液相含量高，对以其为中间体的药物质量提升有明显优势。
附图说明
图1为二氢高红霉素二水合物的红外图谱；
图2为二氢高红霉素二水合物的X粉末衍射图谱。
具体实施方式
实施例1
20g红霉素亚胺醚，溶解在140g甲醇中，用盐酸调节pH值为4～5，加入3克5％Pt/C，转入高压釜中，用真空-氮气法排尽空气后，充氢气，压力为1.0MPa，升温至40～45℃，保温4小时至反应结束。过滤去除催化剂，回收出110g甲醇，降温至35℃，开始缓慢滴加10％氢氧化钠水溶液，调节pH值为10～12。滴加时间控制在1.5小时左右，滴加完毕后，再滴加60g水。过滤得到二氢高红霉素湿品，烘干得到17.6g二氢高红霉素二水合物，水份4.5％，液相含量96.5％。
实施例2
20g红霉素亚胺醚，溶解在140g甲醇中，用高氯酸调节pH值为4～5，加入3克5％Pt/C，转入高压釜中，用真空-氮气法排尽空气后，充氢气，压力为1.0MPa，升温至40～45℃，保温4小时至反应结束。过滤去除催化剂，回收出80g甲醇，降温至25℃，开始缓慢滴加10％氢氧化钠水溶液，调节pH值为10～12。滴加时间控制在3小时左右，滴加完毕后，再滴加120g水。过滤得到二氢高红霉素湿品，烘干得到18.1g二氢高红霉素二水合物，水份5.5％，液相含量96.3％。
实施例3
20g红霉素亚胺醚，溶解在140g甲醇中，用硫酸调节pH值为4～5，加入3克5％Pt/C，转入高压釜中，用真空-氮气法排尽空气后，充氢气，压力为1.0MPa，升温至40～45℃，保温4小时至反应结束。过滤去除催化剂，回收出100g甲醇，降温至30℃，开始缓慢滴加10％氢氧化钠水溶液，调节pH值为10～12。滴加时间控制在2小时左右，滴加完毕后，再滴加100g水。过滤得到二氢高红霉素湿品，烘干得到17.1g二氢高红霉素二水合物，水份5.1％，液相含量95.8％。
对上述合成的成品二氢高红霉素二水合物进行红外图谱和X粉末衍射图谱，结果参见图1和图2所示；对X粉末衍射图谱在反射角2θ为
7.30±0.2,7.74±0.2,9.66±0.2,10.13±0.2,11.33±0.2,12.63±0.2,13.57±0.2,14.60±0.2,15.94±0.2,16.29±0.2,16.81±0.2,17.24±0.2,18.44±0.2,19.36±0.2,19.70±0.2,20.37±0.2,21.04±0.2,21.48±0.2,22.39±0.2,22.80±0.2,23.64±0.2,24.36±0.2,25.42±0.2,26.52±0.2,28.04±0.2,30.18±0.2，确认其确为二氢高红霉素二水合物，其水份为4～6％。此新晶型流动性好，易包装，液相含量高，对以其为中间体的药物质量提升有明显优势。
以上内容是结合本发明创造的优选实施方式对所提供技术方案所作的进一步详细说明，不能认定本发明创造具体实施只局限于上述这些说明，对于本发明创造所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明创造的保护范围。

Claims (9)

1.一种二氢高红霉素新晶型化合物，其特征在于：所述新晶型化合物的X粉末衍射特征峰为：
7.30±0.2,7.74±0.2,9.66±0.2,10.13±0.2,11.33±0.2,12.63±0.2,13.57±0.2,14.60±0.2,15.94±0.2,16.29±0.2,16.81±0.2,17.24±0.2,18.44±0.2,19.36±0.2,19.70±0.2,20.37±0.2,21.04±0.2,21.48±0.2,22.39±0.2,22.80±0.2,23.64±0.2,24.36±0.2,25.42±0.2,26.52±0.2,28.04±0.2,30.18±0.2。
2.如权利要求1所述二氢高红霉素新晶型化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将红霉素亚胺醚溶解在甲醇中，调酸后加入催化剂Pt/C进行加氢反应；(2)反应结束后，过滤催化剂，回收设定量甲醇；(3)降温并调碱到pH值为10～12，滴加设定量的水，过滤烘干，得到二氢高红霉素新晶型化合物。
3.如权利要求2所述的二氢高红霉素新晶型化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，调酸采用盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、甲磺酸中的任一种。
4.如权利要求2所述的二氢高红霉素新晶型化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，回收完毕后，甲醇剩余量为红霉素亚胺醚的1.5-5倍，优选为1.5-3倍。
5.如权利要求4所述的二氢高红霉素新晶型化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，回收完毕后，甲醇剩余量为红霉素亚胺醚的1.5-3倍。
6.如权利要求2所述的二氢高红霉素新晶型化合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，调碱时的温度为20-40℃、滴加碱液时长为1-5h。
7.如权利要求6所述的二氢高红霉素新晶型化合物的制备方法，其特征在于：调碱温度为25-35℃，滴加碱液时长1.5-2.5h。
8.如权利要求2所述的二氢高红霉素新晶型化合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，水的滴加量为红霉素亚胺醚的3-10倍。
9.如权利要求8所述的二氢高红霉素新晶型化合物的制备方法，其特征在于：水的滴加量为红霉素亚胺醚的3-6倍。
CN201811187085.3A 2018-10-12 2018-10-12 一种二氢高红霉素新晶型化合物及其制备方法 Pending CN109293719A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811187085.3A CN109293719A (zh) 2018-10-12 2018-10-12 一种二氢高红霉素新晶型化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811187085.3A CN109293719A (zh) 2018-10-12 2018-10-12 一种二氢高红霉素新晶型化合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109293719A true CN109293719A (zh) 2019-02-01

Family

ID=65162314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811187085.3A Pending CN109293719A (zh) 2018-10-12 2018-10-12 一种二氢高红霉素新晶型化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109293719A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1625560A (zh) * 2002-04-03 2005-06-08 韩美药品株式会社 阿奇霉素的制备方法及其中使用的结晶9－脱氧－9a－氮杂－9a－同型红霉素A水合物
WO2007029266A2 (en) * 2005-05-24 2007-03-15 Kopran Research Laboratories Ltd A process for preparing 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a
CN103772456A (zh) * 2014-01-11 2014-05-07 浙江耐司康药业有限公司 二氢高红霉素的制备方法
CN104817600A (zh) * 2015-04-20 2015-08-05 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种二氢高红霉素的制备纯化方法
CN105315316A (zh) * 2014-07-21 2016-02-10 常州制药厂有限公司 一种阿奇霉素中间体的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1625560A (zh) * 2002-04-03 2005-06-08 韩美药品株式会社 阿奇霉素的制备方法及其中使用的结晶9－脱氧－9a－氮杂－9a－同型红霉素A水合物
WO2007029266A2 (en) * 2005-05-24 2007-03-15 Kopran Research Laboratories Ltd A process for preparing 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a
CN103772456A (zh) * 2014-01-11 2014-05-07 浙江耐司康药业有限公司 二氢高红霉素的制备方法
CN105315316A (zh) * 2014-07-21 2016-02-10 常州制药厂有限公司 一种阿奇霉素中间体的制备方法
CN104817600A (zh) * 2015-04-20 2015-08-05 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种二氢高红霉素的制备纯化方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1950219B1 (en) Novel dihydropseudoerythromycin derivatives
US6451990B1 (en) Azithromycin preparation in its noncryst alline and crystalline dihydrate forms
DE60122791T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Clarythromycin mit nicht pharmazeutischer Qualität
DE60209704T2 (de) Neue kristallforme von azithromycin
CN106749771A (zh) 一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法
CN101384547B (zh) 甲基磺草酮的结晶工艺
CN104926790B (zh) 一种高纯度Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法
WO2017124222A1 (zh) 一种泰拉霉素的制备方法及其中间体
CN106256824A (zh) 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
EP2471795B1 (en) Method for preparing prasugrel
CN103554203A (zh) 一种泰地罗新无定形晶及其制备方法
CN109293719A (zh) 一种二氢高红霉素新晶型化合物及其制备方法
ITMI942496A1 (it) Derivati dell'eritromicina a 9-0-ossina dotati di attivita' antibiotica
CN109134331B (zh) 阿奇霉素基因毒性杂质的合成方法
CN108912145B (zh) 一种α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法
CN105968026A (zh) 一种高纯度乌苯美司的制备方法
DE60104240T2 (de) Makrolid-Antibiotika
CN103087136A (zh) 一种制备黄体酮的新工艺
CN105481913A (zh) 一种合成阿奇霉素的方法
CN104829470B (zh) 一组合成伊伐布雷定的中间体化合物及其应用
CN104557877A (zh) 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用
CN108727418B (zh) 一种头孢妥仑匹酯二聚体的制备方法
PL201891B1 (pl) Dwie odmiany polimorficzne difosforanu (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-α-L-rybo-heksopiranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-ß-D-ksylo-heksapiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu, sposób ich wytwarzania, sposób przeprowadzania ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu w wolną od zanieczyszczeń wolną zasadę, środek farmaceutyczny i zastosowanie wolnej zasady ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu
CN102086213B (zh) 一种氯唑西林钠的结晶制备方法
CN103030599B (zh) 吉非替尼中间体及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190201

RJ01 Rejection of invention patent application after publication