CN103772456A - 二氢高红霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种二氢高红霉素的制备方法，包括，采用一锅煮的方法：将红霉素A9-肟、水及重排试剂进行贝克曼重排，反应结束，用碱液调pH3.0～7.0，加入还原剂进行还原，通过酸水解，结晶得到二氢高红霉素。本发明以水为溶剂把贝克曼重排及还原反应实现一锅煮，大大缩短了从红霉素A9-肟或红霉素A9-肟硫氰酸盐到二氢高红霉素的生产时间，减少了工序，同时减少了三废的排放，收率比原工艺提高1-3%，进一步降低了阿奇霉素的生产成本。不需要提取中间体红霉素A6,9亚胺醚，反应条件温和；以水为反应溶剂，三废少，绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是指一种二氢高红霉素的制备方法。
背景技术
阿奇霉素（Azithromycin）是一种半合成大环内酯类抗生素，具有广谱抗菌作用，其在国内抗感染领域的应用非常广泛。阿奇霉素合成通常以硫氰酸红霉素为原料，经过肟化、贝克曼重排、还原和甲基化反应得到。在阿奇霉素的合成过程中，二氢高红霉素是极为重要的中间体，是影响阿奇霉素合成收率和生产成本的关键步骤。
二氢高红霉素的化学结构式如下：
文献马敏等，阿奇霉素合成工艺的改进，精细化工，2006.8：一锅煮合成化合物Ⅳ（即二氢高红霉素），红霉素A肟溶于甲醇中，加入对甲苯磺酰氯，氢氧化钠碱液调PH6-7，经贝克曼重排反应，得到的红霉素亚胺醚。直接在反应液中加入二乙胺，硼氢化钾及催化剂进行还原反应，之后分层，酸水解，氯仿提取得到二氢高红霉素的氯仿溶液。
该方法使用甲醇、乙醇、氯仿等溶剂，导致溶剂回收困难，环保压力大、费用高难以实现产业化，并且还原条件要求降温至-20℃，反应条件要求高，生产动力成本大。
文献刘大勇等，阿奇霉素合成研究的进展，天中学刊，2009.4：红霉素肟在丙酮-水体系中加入碳酸钠水溶液及对甲苯磺酰氯经重排反应，得到反应物红霉素亚胺基醚，加入硼氢化钠进行还原反应得到二氢高红霉素。
中国专利CN101712703一种阿奇霉素及其中间体的制备：红霉素A9肟在水和卤代烷烃的混合溶剂中，催化剂及碱剂作用下进行贝克曼重排反应；卤代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或多种，催化剂为酰氯，碱剂为碳酸氢钠。得到红霉素6,9亚胺醚，在酸性水溶液中加入硼氢化钾进行还原反应得到二氢高红霉素。
中国专利CN102127064一种阿奇霉素中间体的制备方法：在水和丙酮混合溶液中，催化剂及碱剂作用下，将红霉素肟进行贝克曼重排反应；催化剂选择甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，碱剂选择碳酸氢钠。该专利主要是对由红霉素6,9亚胺醚还原制备9-脱氧-9a-氮杂-9a-红霉素A工艺进行改进。即在酸性水溶液中，在硼氢化钾作用下对红霉素6,9亚胺醚还原反应，之后加入有机糖酸，进行水解反应得到产物。其中还原条件选择：酸性水溶液优选磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸之一或组合；硼氢化钾用量为亚胺醚质量的10-30%；温度-5～5℃。水解条件选择：有机糖酸为葡萄糖酸、木糖酸、果糖酸等有机酸；水解PH调节为2.5-3.0；反应温度5-10℃最佳。
5、中国专利申请号201110373202.7（处于公告期2013.6.5）一种阿奇霉素中间体的制备方法：红霉素6,9亚胺醚溶解于甲醇溶液中，加入硼氢化钠于-20℃下进行还原反应；反应液在酸性条件（PH调节至3.0）下加入山梨醇进行水解。二氯甲烷提取水解产物得到9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A。
上述方法存在需要对红霉素A6,9亚胺醚进行分离增加后处理过程，还原后处理复杂，混合溶剂多回收困难，环保压力大等问题，导致产品成本高，均不利于工业化生产。
发明内容
本发明旨在提供一种二氢高红霉素的制备方法，解决了现有技术中需要提取中间体红霉素A6,9亚胺醚、后处理复杂的问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种二氢高红霉素的制备方法，包括，
采用一锅煮的方法：
将红霉素A9-肟、水及重排试剂进行贝克曼重排，反应结束，用碱液调pH3.0～7.0，加入还原剂进行还原，通过酸水解，结晶得到二氢高红霉素。
作为优选的技术方案，所述红霉素A9-肟的制备如下：红霉素A9-肟硫氰酸盐经卤代烷烃、碱液中和后获得红霉素A9-肟的卤代烷烃溶液，通过浓缩去除卤代烷烃，即得红霉素A9-肟。
作为优选的技术方案，所述卤代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷。
作为优选的技术方案，所述碱液为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或氨水。
作为优选的技术方案，所述重排试剂为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯。
作为优选的技术方案，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
作为优选的技术方案，所述酸水解使用的溶剂为卤代烷烃，所述卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷或两者的混合物。
作为优选的技术方案，所述酸水解的pH值范围为0.5～2.5；其中酸为盐酸或硫酸。
作为优选的技术方案，所述酸水解的条件为：反应温度0～10℃，水解时间为15～30分钟。
有益效果
（1）本发明以水为溶剂把贝克曼重排及还原反应实现一锅煮，大大缩短了从红霉素A9-肟或红霉素A9-肟硫氰酸盐到二氢高红霉素的生产时间，减少了工序，同时减少了三废的排放，收率比原工艺提高1-3%，进一步降低了阿奇霉素的生产成本。
（2）本发明不需要提取中间体红霉素A6,9亚胺醚，反应条件温和；以水为反应溶剂，三废少，绿色环保。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将红霉素A9-肟硫氰酸盐85g，二氯甲烷500ml加入1000ml反应瓶中，加入20%氢氧化钠调pH9～11，固体全部溶解后分层，上层水层用二氯甲烷再提取一次，合并二氯甲烷层。浓缩蒸去二氯甲烷，加入水250ml，降温至10℃以下，加入甲磺酰氯25g，保温反应至红霉素A9-肟完全。用20%氢氧化钠调pH3～7，降温至10℃以下，加入硼氢化钠7g，保温反应完全，加入二氯甲烷1000ml，用10%盐酸调pH0.5～2.5，0～10℃保温搅拌20分钟，加入20%氢氧化钠调pH9～11，静置分层，水层用二氯甲烷100ml提取，合并二氯甲烷层，加入水200ml，减压浓缩去除二氯甲烷，降温至0～5℃，过滤水洗，烘干得57.4g产品，经检测HPLC纯度94.6%，水分＜3%。
实施例2
将红霉素A9-肟硫氰酸盐85g，二氯甲烷500ml加入1000ml反应瓶中，加入浓氨水80ml，固体全部溶解后分层，上层水层用二氯甲烷再提取一次，合并二氯甲烷层。浓缩蒸去二氯甲烷，加入水250ml，降温至10℃以下，加入甲磺酰氯25g，保温反应至红霉素A9-肟完全。用20%氢氧化钠调pH3～7，降温至10℃以下，加入硼氢化钠7g，保温反应完全，加入二氯甲烷1000ml，用10%盐酸调pH0.5～2.5，0～10℃保温搅拌20分钟，加入20%氢氧化钠调pH9～11，静置分层，水层用二氯甲烷100ml提取，合并二氯甲烷层，加入水200ml，减压浓缩去除二氯甲烷，降温至0～5℃，过滤水洗，烘干得56.8g产品，经检测HPLC纯度95.4%，水分＜3%。
实施例3
将红霉素A9-肟硫氰酸盐85g，二氯甲烷500ml加入1000ml反应瓶中，加入20%氢氧化钠调pH9～11，固体全部溶解后分层，上层水层用二氯甲烷再提取一次，合并二氯甲烷层。浓缩蒸去二氯甲烷，加入水250ml，降温至10℃以下，加入甲磺酰氯25g，保温反应至红霉素A9-肟完全。用20%氢氧化钠调pH3～7，降温至10℃以下，加入硼氢化钠7g，保温反应完全，加入三氯甲烷1000ml，用10%盐酸调pH0.5～2.5，0～10℃保温搅拌20分钟，加入20%氢氧化钠调pH9～11，静置分层，水层用三氯甲烷100ml提取，合并三氯甲烷层，加入水200ml，减压浓缩去除三氯甲烷，降温至0～5℃，过滤水洗，烘干得55.7g产品，经检测HPLC纯度92.6%，水分＜3%。
实施例4
将红霉素A9-肟50g，水200ml，降温至10℃以下，加入甲磺酰氯25g，保温反应至红霉素A9-肟完全。用20%氢氧化钠调pH3～7，降温至10℃以下，加入硼氢化钠5g，保温反应完全，加入二氯甲烷700ml，用10%盐酸调pH0.5～2.5，0～10℃保温搅拌20分钟，加入20%氢氧化钠调pH9～11，静置分层，水层用二氯甲烷100ml提取，合并二氯甲烷层，加入水150ml，减压浓缩去除二氯甲烷，降温至0～5℃，过滤水洗，烘干得44.1g产品，经检测HPLC纯度96.2%，水分＜3%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种二氢高红霉素的制备方法，包括，
采用一锅煮的方法：
将红霉素A9-肟、水及重排试剂进行贝克曼重排，反应结束，用碱液调pH3.0～7.0，加入还原剂进行还原，通过酸水解，结晶得到二氢高红霉素。
2.根据权利要求1所述的一种二氢高红霉素的制备方法，其特征在于，所述红霉素A9-肟的制备如下：红霉素A9-肟硫氰酸盐经卤代烷烃、碱液中和后获得红霉素A9-肟的卤代烷烃溶液，通过浓缩去除卤代烷烃，即得红霉素A9-肟。
3.根据权利要求2所述的一种二氢高红霉素的制备方法，其特征在于，所述卤代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种二氢高红霉素的制备方法，其特征在于，所述碱液为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或氨水。
5.根据权利要求1所述的一种二氢高红霉素的制备方法，其特征在于，所述重排试剂为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯。
6.根据权利要求1所述的一种二氢高红霉素的制备方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
7.根据权利要求1所述的一种二氢高红霉素的制备方法，其特征在于，所述酸水解使用的溶剂为卤代烷烃，所述卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷或两者的混合物。
8.根据权利要求1所述的一种二氢高红霉素的制备方法，其特征在于，所述酸水解的pH值范围为0.5～2.5；其中酸为盐酸或硫酸。
9.根据权利要求1所述的一种二氢高红霉素的制备方法，其特征在于，所述酸水解的条件为：反应温度0～10℃，水解时间为15～30分钟。
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