CN110483594B - 一种合成阿奇霉素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成阿奇霉素的方法。以硫氰酸红霉素为起始原料，经过肟化，游离得到红霉素肟，直接进行重排、还原、酸化、甲基化反应得到阿奇霉素，整个反应一锅法进行；重排反应合格后加入少量有机溶剂萃取一次，直接进行还原反应，还原反应试剂为硼氢化钾水溶液，硼氢化钾溶液配置方式为低温状态下少量多次，现配现用；还原合格后加入二氯甲烷调节PH至9，分层，有机层水洗一次后，加入山梨糖醇水溶液，低温条件下快速滴加盐酸至PH为1进行酸化，保温三分钟后，快速滴加液碱至PH为10。水洗后经过甲基化反应得阿奇霉素。本发明整个反应路线比较温和，产品颜色为白色，纯度高，收率高，污染小，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于大环内酯类药物，具体涉及一种合成阿奇霉素的方法。
背景技术
阿奇霉素是第二代红霉素的主要代表品种，在市场上有着广泛的应用。传统工艺主要有两条工艺路线：一是将重排物拿出来，还原反应使用加氢方式代替硼氢化钾溶液。这样做出来的阿奇霉素虽然颜色和纯度达到市场要求，但是收率较低，而加氢反应对人员操作和设备条件要求较高。二是一锅法将重排物直接进行还原反应，还原反应使用硼氢化钾溶液，还原结束后通过盐酸较长时间酸化后调碱去除硼化物。由于在还原过程中硼氢化钾在水溶液中不稳定，易分解成强碱性物质对物料有破坏，同时酸化过程时间长，强酸性条件下对物料也产生破坏，这样做出来的阿奇霉素粗品颜色发黄，需要经过活性炭脱色才能达到市场上的要求。
发明内容
为了解决背景技术中存在的问题，本发明提供了一种合成阿奇霉素的方法，整个反应路线比较温和，产品颜色为白色，纯度高，收率高，污染小，适合工业化生产。
本发明采用的技术方案如下：
本发明包括以下步骤：
步骤1)以硫氰酸红霉素为起始原料，经过肟化反应游离得到红霉素肟；
步骤2)重排反应：红霉素肟经重排反应得到红霉素A6,9-亚胺醚，重排反应合格后加入少量有机溶剂萃取一次，取上层进行还原反应；
步骤3)还原反应：萃取后在低温状态下多次少量滴加硼氢化钾水溶液进行还原反应，得到二氢高红霉素硼酸酯和二氢高红霉素；
步骤4)酸化反应：还原反应合格后加入二氯甲烷调节PH至9，分层，取有机层，有机层水洗一次后加入山梨糖醇水溶液；低温条件下在5分钟内快速滴加盐酸至PH为1进行酸化，保温三分钟后，在5分钟内快速滴加液碱至PH为10，使二氢高红霉素硼酸酯水解为二氢高红霉素；分层，取有机层；
步骤5)甲基化反应：有机层水洗后经过甲基化反应，浓缩后，在甲醇-水体系结晶得白色固体阿奇霉素粗品；
所述重排反应、还原反应、酸化反应和甲基化反应采用一锅法进行。
所述步骤2)中有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、氯苯、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯等，优选为二氯甲烷；有机溶剂的萃取量为整个反应体系体积的0.05-0.3倍，优选为0.1倍。
所述步骤2)中重排反应合格的条件为溶液中红霉素肟的质量百分比浓度≤0.5％，重排反应试剂为甲基磺酰氯。
所述步骤3)中硼氢化钾水溶液现配现用，质量百分比浓度为5％-10％，优选为7％；配置温度为0-15℃，优选为5℃。
所述步骤3)中硼氢化钾与红霉素肟的摩尔比为1.5-2.5：1，优选为1.8:1，硼氢化钾水溶液每次滴加量不超过总量的30％。
所述步骤3)中的低温状态为硼氢化钾水溶液在滴加过程中溶液温度保持0～5℃之间。
所述步骤4)还原反应合格的条件为溶液中红霉素A6,9-亚胺醚的质量百分比浓度≤0.5％。
所述步骤4)中的低温条件为在酸化时温度保持1-10℃，优选为5℃；所述步骤4)中盐酸质量百分比浓度为3-20％，优选为6％；液碱质量百分比浓度为10-30％，优选为20％。
所述步骤4)中的山梨糖醇水溶液作为螯合剂，在酸性条件下使二氢高红霉素硼酸酯水解后快速调碱得到二氢高红霉素
所述步骤5)中甲基化反应的甲基化试剂为甲酸和多聚甲醛。
本发明的有益效果是：
1)本发明经过重排反应后使用有机溶剂萃取，除去了多余的反应物料和反应产生的杂质，缩短了工艺的时间；同时还起到脱色的作用，易于制备得到白色高质量的阿奇霉素。
2)还原反应中一次性加入硼氢化钾会导致硼氢化钾在水溶液中分解，分解后放热改变了反应的低温环境，且分解后产生氢气，容易发生爆炸事故；而本发明在还原反应中分少量多次滴加现配现用的硼氢化钾，减少了硼氢化钾在水溶液中的分解，减少了对物料的破坏，提高了产物的纯度，又可以提高硼氢化钾的利用率，减少硼氢化钾的使用量。
3)本发明在酸化过程中使用快速调酸调碱除去硼化物，缩短酸化保温时间，减少了强酸对反应物料的破坏，提高反应收率。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。本发明的实施例如下：250克硫氰酸红霉素经过肟化游离烘干得到220克红霉素肟，用以实施例实验
实施例1：
44克红霉素肟，加入300克水，5度以下滴加甲基磺酰氯15克，滴加过程中控制PH为3-4(PH过低，补加小苏打)，反应完毕加入30克二氯甲烷萃取一次，水层分四次滴加7％硼氢化钾水溶液85克(现配现用)，每次滴加10分钟。滴毕保温1.5小时合格，加入300克二氯甲烷，调PH到9，分层，水层用20克二氯甲烷萃取一次后合并有机层，有机层水洗至PH到8，加入3％的山梨糖醇水溶液300克，降至5度，5分钟内滴加6％稀盐酸调PH为1，保温3分钟，5分钟内滴加20％液碱调PH为10，分层，有机层水洗后进行甲基化反应，浓缩后，甲醇-水结晶得白色固体38.5克，纯度96.22％。
对比例1：
44克红霉素肟，加入300克水，5度以下滴加甲基磺酰氯15克，滴加过程中控制PH为3-4(PH过低，补加小苏打)，反应完毕水层分四次滴加7％硼氢化钾水溶液85克(现配现用)，每次滴加10分钟。滴毕保温2.0小时合格，加入300克二氯甲烷，调PH到9，分层，水层用20克二氯甲烷萃取一次后合并有机层，有机层水洗至PH到8，加入3％的山梨糖醇水溶液300克，降至5度，5分钟内滴加6％稀盐酸调PH为1，保温3分钟，5分钟内滴加20％液碱调PH为10，分层，有机层水洗后进行甲基化反应，浓缩后，甲醇-水结晶得淡黄色固体39.3克，纯度95.51％。
对比例2：
44克红霉素肟，加入300克水，5度以下滴加甲基磺酰氯15克，滴加过程中控制PH为3-4(PH过低，补加小苏打)，反应完毕水层滴加7％硼氢化钾水溶液90克，滴加40分钟，保温三小时合格。加入300克二氯甲烷，调PH到9，分层，水层用20克二氯甲烷萃取一次后合并有机层，有机层水洗至PH到8，加入3％的山梨糖醇水溶液300克，降至5度，5分钟内滴加6％稀盐酸调PH为1，保温3分钟，5分钟内滴加20％液碱调PH为10，分层，有机层水洗后进行甲基化反应，浓缩后，甲醇-水中结晶得淡黄色固体34.3克，纯度93.34％。
对比例3：
44克红霉素肟，加入300克水，5度以下滴加甲基磺酰氯15克，滴加过程中控制PH为3-4(PH过低，补加小苏打)，反应完毕加入30克二氯甲烷萃取一次，水层分四次滴加7％硼氢化钾水溶液85克(现配现用)，每次滴加10分钟。滴毕保温1.5小时合格，加入300克二氯甲烷，调PH到9，分层，水层用20克二氯甲烷萃取一次后合并有机层，有机层水洗至PH到8，加入3％的山梨糖醇水溶液300克，降至5度，5分钟内滴加6％稀盐酸调PH为1，保温30分钟，5分钟内滴加20％液碱调PH为10，分层，有机层水洗后进行甲基化反应，浓缩后，甲醇-水体系结晶得淡黄色固体30.7克，纯度91.21％，主要杂质为二氢高红霉素硼酸酯，占3.5％。
对比例4：
44克红霉素肟，加入300克水，5度以下滴加甲基磺酰氯15克，滴加过程中控制PH为3-4(PH过低，补加小苏打)，反应完毕加入30克二氯甲烷萃取一次，水层分四次滴加7％硼氢化钾水溶液85克(现配现用)，每次滴加10分钟。滴毕保温1.5小时合格，加入300克二氯甲烷，调PH到9，分层，水层用20克二氯甲烷萃取一次后合并有机层，有机层水洗至PH到8，加入3％的山梨糖醇水溶液300克，降至5度，15-20分钟内滴加6％稀盐酸调PH为1，保温3分钟，5分钟内滴加20％液碱调PH为10，分层，有机层水洗后进行甲基化反应，浓缩后甲醇-水体系结晶得淡黄色固体31.6克，纯度91.52％，主要杂质为二氢高红霉素硼酸酯，占5.2％。
对比例5：
44克红霉素肟，加入300克水，5度以下滴加甲基磺酰氯15克，滴加过程中控制PH为3-4(PH过低，补加小苏打)，反应完毕加入30克二氯甲烷萃取一次，水层分四次滴加7％硼氢化钾水溶液85克(现配现用)，每次滴加10分钟。滴毕保温1.5小时合格，加入300克二氯甲烷，调PH到9，分层，水层用20克二氯甲烷萃取一次后合并有机层，有机层水洗至PH到8，加入3％的山梨糖醇水溶液300克，降至5度，5分钟内滴加6％稀盐酸调PH为1，保温3分钟，15-20分钟内滴加20％液碱调PH为10，分层，有机层水洗后进行甲基化反应，浓缩后，甲醇-水体系结晶得淡黄色固体31.9克，纯度90.66％，主要杂质为二氢高红霉素硼酸酯，占6.8％。
由上表的实验结果数据可知：
从实施例1和对比例1可知，经重排反应后用有机溶剂进行萃取，除去多余的重排试剂，缩短还原反应时间，提高产品质量，后续无需使用活性炭脱色，减少固废，提高了制备效率，操作更简便更环保。
从实施例1和对比例2可知，硼氢化钾现用现配，分次滴加，极大提高了最终产品的收率和纯度。(由于对比例2重排后未进行萃取，过量的重排试剂会消耗一部分硼氢化钾；若一次性配置硼氢化钾会导致一部分硼氢化钾在水溶液中分解，减少了其利用率，导致滴毕后保温时间延长，硼氢化钾用量增加。)从实施例1和对比例3、4、5可知，酸化保温时间、调酸时间和调碱时间均会影响产品纯度和收率，也会影响产品最终的颜色。
以上实例仅是本发明的较优实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员利用上述揭示的技术内容加以变更或改型，但未脱离本发明技术方案内容，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (8)
1.一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)以硫氰酸红霉素为起始原料，经过肟化反应游离得到红霉素肟；
步骤2)重排反应：红霉素肟经重排反应得到红霉素A6,9-亚胺醚，重排反应合格后加入有机溶剂萃取一次，取上层进行还原反应；
重排反应时控制pH为3-4；
步骤3)还原反应：萃取后在低温状态下多次少量滴加硼氢化钾水溶液进行还原反应，得到二氢高红霉素硼酸酯和二氢高红霉素；
所述步骤3)中硼氢化钾水溶液现配现用，质量百分比浓度为5％-10％，配置温度为0-15℃；
所述步骤3)中的低温状态为硼氢化钾水溶液在滴加过程中溶液温度保持0～5℃之间；
步骤4)酸化反应：还原反应合格后加入二氯甲烷调节pH至9，分层，取有机层，有机层水洗一次后加入山梨糖醇水溶液；低温条件下在5分钟内快速滴加盐酸至pH为1进行酸化，保温三分钟后，在5分钟内快速滴加液碱至pH为10，分层，取有机层；
步骤5)甲基化反应：有机层水洗后经过甲基化反应，浓缩后，在甲醇-水体系中结晶得白色固体阿奇霉素；
所述重排反应、还原反应、酸化反应和甲基化反应采用一锅法进行。
2.根据权利要求1所述的一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤2)中有机溶剂采用二氯甲烷、氯仿、氯苯、甲基叔丁基醚、甲苯或乙酸乙酯；有机溶剂的萃取量为整个反应体系体积的0.05-0.3倍。
3.根据权利要求1所述的一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤2)中重排反应合格的条件为溶液中红霉素肟的质量百分比浓度≤0.5％。
4.根据权利要求1所述的一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤3)中硼氢化钾与红霉素肟的摩尔比为1.5-2.5：1，硼氢化钾水溶液每次滴加量不超过总量的30％。
5.根据权利要求1所述的一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤4)还原反应合格的条件为溶液中红霉素A6,9-亚胺醚的质量百分比浓度≤0.5％。
6.根据权利要求1所述的一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤4)中的低温条件为在酸化时温度保持1-10℃；所述步骤4)中盐酸质量百分比浓度为3-20％；液碱质量百分比浓度为10-30％。
7.根据权利要求1所述的一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤4)中的山梨糖醇水溶液作为螯合剂，在酸性条件下使二氢高红霉素硼酸酯水解后快速调碱得到二氢高红霉素。
8.根据权利要求1所述的一种合成阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤5)中甲基化反应的甲基化试剂为甲酸和多聚甲醛。
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