DE60029589T2 - Verfahren zur herstellung von azithromycin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von azithromycin Download PDF

Info

Publication number
DE60029589T2
DE60029589T2 DE60029589T DE60029589T DE60029589T2 DE 60029589 T2 DE60029589 T2 DE 60029589T2 DE 60029589 T DE60029589 T DE 60029589T DE 60029589 T DE60029589 T DE 60029589T DE 60029589 T2 DE60029589 T2 DE 60029589T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
azithromycin
formula
formula iii
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60029589T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60029589D1 (de
Inventor
Victor Centellas
Rafael Garcia
Marta Poch
Jose Diago
Johannes Ludescher
Immaculada Bosch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9915218.3A external-priority patent/GB9915218D0/en
Priority claimed from GBGB9915216.7A external-priority patent/GB9915216D0/en
Priority claimed from GBGB9930059.2A external-priority patent/GB9930059D0/en
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE60029589D1 publication Critical patent/DE60029589D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60029589T2 publication Critical patent/DE60029589T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Makrolide, wie Azithromycin und ähnliche Verbindungen.
  • Azithromycin (9-Deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin-A) der Formel I
    Figure 00010001
    ist ein wohl bekanntes antibakterielles Mittel, das beispielsweise beschrieben wird in The Merck Index, 12. Auflage, 1996, Seite 157 (946) und beispielsweise hergestellt werden kann durch
    • – Beckmann-Umlagerung von Erythromycin-A-9-oxim unter Bildung von 9-Deoxo-6-deoxy-6,9-epoxy-9,9a-didehydro-9a-aza-9a-homoerythromycin-A der Formel II
      Figure 00010002
    • – Reduktion einer Verbindung der Formel II unter Bildung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin-A der Formel III
      Figure 00020001
      und
    • – N-Methylierung einer Verbindung der Formel III unter Bildung von Azithromycin, beispielsweise der Formel I.
  • Die Reduktion einer Verbindung der Formel II unter Erhalt einer Verbindung der Formel III kann durchgeführt werden beispielsweise entweder katalytisch unter Verwendung von Wasserstoff oder alternativ in Gegenwart von Borhydriden, beispielsweise Natriumborhydrid, wobei letzteres aber zu Boratverbindungen als Zwischenprodukt führen kann, beispielsweise zu Estern von Borsäure mit einer oder mehreren Hydroxygruppen einer Verbindung der Formel III. Die chemische Natur der sich dabei als Zwischenprodukt ergebenden Boratverbindungen kann von den angewandten Reduktionsbedingungen abhängen, so dass unterschiedliche Boratverbindungen als Zwischenprodukt und Gemische hiervon erhalten werden können. Aufgrund der physikalischen Daten (MS, 11B und 13C-NMR) kann beispielsweise als Zwischenprodukt eine Boratverbindung der Formel IV erhalten werden.
  • Figure 00020002
  • Die Hydrolyse einer als Zwischenprodukt gebildeten Boratverbindung unter Erhalt einer Verbindung der Formel III kann unter sauren Bedingungen durchgeführt werden, wobei diese aber zu einem Abbau der Makrolidstruktur führen können. Die Isolierung einer Verbindung der Formel III aus dem Reaktionsgemisch, das sich bei der Hydrolyse einer als Zwischenprodukt gebildeten Boratverbindung ergibt, kann unter neutralen oder basischen Bedingungen durchgeführt und dadurch kompliziert werden, weil es unter neutralen und basischen Bedingungen zu einer Rückbildung der erhaltenen Borverbindungen kommen kann, was zur Abtrennung einer Verbindung der Formel III aus den als Zwischenprodukt gebildeten Boratverbindungen, beispielsweise eine Chromatographie, erfordern kann. Bei einem industriellen Maßstab wird die Reduktion einer Verbindung der Formel II daher vorzugsweise katalytisch unter Verwendung von Wasserstoff durchgeführt.
  • Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das die Isolierung einer Verbindung der Formel III aus einem Reaktionsgemisch, welches sich durch Hydrolyse einer als Zwischenprodukt erhaltenen Boratverbindung ergibt, vereinfacht werden kann, so dass dieses Verfahren in einem technischen Maßstab durchgeführt werden kann.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III durch die folgenden Stufen
    • i) Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einem Borhydrid,
    • ii) Hydrolyse einer als Zwischenprodukt gebildeten Boratverbindung in Gegenwart einer Polyhydroxylverbindung und gewünschtenfalls
    • iii) Isolierung einer Verbindung der Formel III aus dem Reaktionsgemisch.
  • Überraschenderweise wurde nun erkannt, dass die Gegenwart von Polyhydroxylverbindungen während der Hydrolyse einer als Zwischenprodukt erhaltenen Boratverbindung zur Bildung eines Boratesters führen kann, und zwar durch Reaktion von Borsäure, welche während der Hydrolyse gebildet wird und von Hydroxygruppen einer Polyhydroxylverbindung. Hierdurch lässt sich eine Rückbildung der als Zwischenprodukt erhaltenen Boratverbindungen mit dem Makrolid, beispielsweise einer Verbindung der Formel III, unterdrücken oder vermeiden und eine Isolierung einer Verbindung der Formel III erleichtern.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann im Übrigen wie folgt durchgeführt werden:
    Eine Verbindung der Formel II, bei welcher es sich um eine bekannte Verbindung handelt, kann in einem Lösemittel, beispielsweise in gelöster Form, in Gegenwart von Borhydrid beispielsweise unter Rührung behandelt werden, indem ein Borhydrid beispielsweise zu einer Lösung einer Verbindung der Formel II oder umgekehrt gegeben wird. Dabei wird unter einer Lösung auch eine Suspension verstanden, in welcher die Verbindung der Formel II wenigstens teilweise gelöst ist. Bei einem hierzu geeigneten Lösemittel handelt es sich um ein Lösemittel, welches in Reduktionsverfahren angewendet werden kann, nämlich vorzugsweise um Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, um Ether, wie Tetrahydrofuran, sowie um Gemische aus einzelnen Lösemitteln, wie sie beispielsweise oben schon angegeben worden sind. Hierbei kann auch eine Säure anwesend sein, welche beispielsweise einer Lösung einer Verbindung der Formel II zugesetzt wird, beispielsweise eine Säure, durch welche sich eine Beschleunigung der Reduktion von Iminen erreichen lässt, beispielsweise unter Bildung eines Iminiumions, und hierzu gehören organische Säuren, vorzugsweise Ameisensäure oder Essigsäure, und anorganische Säuren, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, sowie Gemische aus einzelnen Säuren, wie sie beispielsweise oben bereits erwähnt worden sind. Die jeweilige Säure kann beispielsweise in wässriger Lösung zu einer Lösung einer Verbindung der Formel II gegeben werden.
  • Unter einem Borhydrid wird eine Verbindung verstanden, welche Bor- und Wasserstoffatome enthält und die als Reduktionsmittel wirkt, und hierzu gehören unter anderem folgende Verbindungen:
    • – Borane oder Diborane, beispielsweise in Form stabiler Komplexe, wie eines Komplexes mit Tetrahydrofuran, Methylsulfid, Pyridin, Morpholin, 4-Methylmorpholin, oder 1,4-Oxathian, Borankomplexe mit Aminen, beispielsweise unter Einschluss von Ammoniak, tert.-Butylamin, N,N-Diethylanilin, N,N-Diisopropylethylamin, Dimethylamin, (4-Dimethylamino)-pyridin, 4-Ethylmorpholin, 2,6-Lutidin, Triethylamin oder Trimethylamin, und Borankomplexe mit Phosphinen, beispielsweise mit Diphenylphosphin, Tributylphosphin oder Triphenylphosphin,
    • – Metallborhydride, wie Natrium- und Kaliumborhydrid, Natrium- und Kaliumcyanoborhydrid und Lithiumborhydrid,
    • – Alkylborhydride, beispielsweise Trialkylborhydride, beispielsweise Tri(C1-C4)alkylborhydride, wie Lithium- oder Natriumtrimethylborhydride und Lithium- oder Natriumtriethylborhydride,
    • – Alkoxyborhydride, beispielsweise Trialkoxyborhydride, wie Tri(C1-C4)alkoxyborhydride, wie Natriumtrimethoxyborhydrid,
    • – Acyloxyborhydride, beispielsweise Triacyloxyborhydride, worin es sich bei Acyl beispielsweise um (C2-C6)Acyl handelt, wie Natriumtriacetoxyborhydrid.
  • Hierbei bevorzugte Borhydride sind Natrium-, Kalium- und Lithiumborhydrid, Natrium- und Lithiumcyanoborhydrid und Gemische aus einzelnen Borhydriden, wie sie beispielsweise oben angegeben worden sind, beispielsweise in jeder geeigneten Form, wie in fester Form, beispielsweise als Pulver, Pellet oder Granulat, in Lösung, beispielsweise in 2-Methoxyethylether, Triethylenglycoldimethylether, oder in wässriger Lösung, beispielsweise einer Lösung von Natriumhydroxid, beispielsweise auf einem Träger, wie Aluminiumoxid, fixiert.
  • Im Reaktionsgemisch kann eine Boratverbindung als Zwischenprodukt gebildet werden, beispielsweise ein Boratester, beispielsweise der oben beschriebenen Art, der beispielsweise der Formel IV entspricht, und diese Boratverbindung kann beispielsweise in herkömmlicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösemittels oder Lösemittelsystems oder durch Hydrolyse eines Überschusses an Borhydrid im Reaktionsgemisch, beispielsweise durch Behandlung des Reaktionsgemischs mit einer wässrigen Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure, unter Einstellung des pH-Werts des erhaltenen Gemisches auf einen basischen pH-Wert, und durch Isolierung einer als Zwischenprodukt erhaltenen Boratverbindung, welche ausfallen kann, beispielsweise durch Filtration, oder durch Extraktion einer als Zwischenprodukt erhaltenen Boratverbindung in ein Lösemittel, das zur Bildung eines aus zwei Phasen bestehenden Systems mit Wasser befähigt ist und das eine als Zwischenprodukt erhaltene Boratverbindung in einem Zweiphasensystem mit Wasser lösen kann, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, beispielsweise Methylenchlorid, und gewünschtenfalls Verdampfung des Lösemittels.
  • Die Menge an Borhydrid im Verhältnis zu einer Verbindung der Formel II ist nicht kritisch. Die jeweils geeignete Menge lässt sich ohne Weiteres durch Vorversuche bestimmen.
  • Die jeweils als Zwischenprodukt, beispielsweise durch Isolierung, erhaltene Boratverbindung kann hydrolysiert werden, beispielsweise in einem Lösemittel, beispielsweise in einer Lösung, wie einer wässrigen Lösung, beispielsweise Wasser oder einem organischen Lösemittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist und Wasser enthält, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und in Gegenwart einer Polyhydroxylverbindung, beispielsweise durch Zugabe einer Polyhydroxylverbindung zu einer Lösung unter Einschluss einer Suspension einer als Zwischenprodukt erhaltenen Boratverbindung. Die dabei in einer Lösung eines Lösemittels, welches mit Wasser ein aus zwei Phasen bestehendes System bildet, als Zwischenprodukt erhaltene Boratverbindung kann beispielsweise in einem sauren wässrigen Lösemittel extrahiert werden, wobei das erhaltene saure Gemisch mit einer Polyhydroxylverbindung versetzt werden kann.
  • Zu Polyhydroxylverbindungen gehören organische Verbindungen mit zwei oder mehreren Hydroxylgruppen, und Beispiele hierfür sind
    • – lineare Polyalkohole, wie Ethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, 1,2-Hexandiol, 1,6-Hexandiol, 2,5-Hexandiol, 1,2,3-Hexantriol, 1,2,6-Hexantriol oder Pentaerythrit, lineare Polyalkohole, wie sie beispielsweise oben angeführt worden sind und die neben wenigstens zwei Hydroxylgruppen weitere funktionelle Gruppen enthalten, beispielsweise Amingruppen, wie Diethanolamin oder Triethanolamin,
    • – cyclische Polyalkohole, beispielsweise exocyclische Polyalkohole, wie Exo-2,3-norbornandiol,
    • – zuckerartige Polyalkohole, beispielsweise Monosaccharide, wie Glyceraldehyden, Erythrose, Erythrulose, Arabinose, Lyxose, Ribose, Ribulose, Xylose, Xylulose, Allose, Altrose, Fructose, Galactose, Glucose, Mannose, Sorbose, Tagatose und Tallose, beispielsweise in irgendwelchen isomeren Formen, wie in D-Form, L-Form oder DL-Form,
    • – zuckerartige Polyalkohole, welche durch Reduktion entsprechender Zucker erhältlich sind, wie Erythrol, Threitol, Arabitol, Xylitol, Adonitol, Sorbitol, Dulcitol oder Mannitol,
    • – zuckerartige Polyalkohole, welche neben wenigstens zwei Hydroxylgruppen weitere funktionelle Gruppen enthalten, beispielsweise Amine, wie Glucamin oder N-Methylglucamin,
    • – Harze, beispielsweise Ionenaustauschharze, welche Hydroxygruppen enthalten, beispielsweise das Harz Amberlite® IRA-743, wie es beispielsweise im Catalogue Handbook of Fine Chemicals – Katalog Handbuch für Feinchemikalien – (1996 bis 1997) angeboten wird,
    wobei diese Polyhydroxylverbindungen in jeder geeigneten Form vorliegen können, beispielsweise in fester Form, in Lösung oder auf einem Träger fixiert.
  • Die Menge der jeweiligen Polyhydroxyverbindung im Verhältnis zur als Zwischenprodukt vorhandenen Boratverbindung ist nicht kritisch. Die jeweils geeignete Menge lässt sich ohne weiteres durch Vorversuche bestimmen.
  • Die jeweils erhaltene Verbindung der Formel III kann aus dem Reaktionsgemisch beispielsweise in herkömmlicher Weise isoliert werden, wie durch Filtration oder durch Extraktion in ein Lösemittel, das mit Wasser zur Bildung eines aus zwei Phasen bestehenden Systems befähigt ist und das die jeweilige Verbindung der Formel III im Zweiphasensystem mit Wasser lösen kann, wobei man die beiden Phasen dieses Systems auftrennen und das Lösemittel der organischen Phase entfernen kann, beispielsweise durch Verdampfung, beispielsweise bis zur Trockne, oder wobei eine Lösung der Verbindung der Formel III auch als solche, beispielsweise ohne weitere Isolierung oder Reinigung, für eine Methylierungsreaktion verwendet werden kann, wodurch man beispielsweise Azithromycin erhält.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azithromycin, beispielsweise der Formel I, beispielsweise in Form eines Solvats, durch die folgenden Stufen
    • i) Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einem Borhydrid,
    • ii) Hydrolyse einer als Zwischenprodukt gebildeten Boratverbindung in Gegenwart einer Polyhydroxylverbindung unter Erhalt einer Verbindung der Formel III,
    • iii) Methylierung einer gemäß Stufe ii) erhaltenen Verbindung der Formel III an der Amingruppe in Position 9a der Erythromycinringstruktur und gewünschtenfalls
    • iv) Isolierung von Azithromycin, beispielsweise in Form eines Solvats, beispielsweise in Form eines Hydrats, wie eines Dihydrats oder eines Monohydrats.
  • Ein wiederum weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azithromycin, beispielsweise der Formel I, z.B. in Form eines Solvats, durch die folgenden Stufen
    • i) Hydrolyse einer als Zwischenprodukt gebildeten Boratverbindung, die aus einer Verbindung der Formel II und einem Borhydrid gebildet worden ist, in Gegenwart einer Polyhydroxylverbindung,
    • ii) Methylierung einer gemäß Stufe i) erhaltenen Verbindung der Formel III an der Amingruppe in Position 9a der Erythromycinringstruktur und
    • iii) Isolierung von Azithromycin, beispielsweise in Form eines Solvats, beispielsweise in Form eines Hydrats, wie eines Dihydrats oder eines Monohydrats.
  • Zu einem wiederum weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört die Verwendung einer Verbindung der Formel III, welche erhalten worden ist durch Hydrolyse einer Boratverbindung als Zwischenprodukt, die gebildet worden ist aus einer Verbindung der Formel II und einem Borhydrid, in Gegenwart einer Polyhydroxylverbindung zur Herstellung von Azithromycin, beispielsweise in Form eines Solvats, beispielsweise in Form eines Hydrats, wie eines Dihydrats oder eines Monohydrats.
  • Die Methylierung einer Verbindung der Formel III an der Amingruppe in Position 9a der Erythromycinringstruktur, kann in irgendeiner geeigneten Weise durchgeführt werden, beispielsweise unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, wie durch Behandlung einer Lösung einer Verbindung der Formel III in einem Lösemittel, wie Ethylacetat, mit Ameisensäure und wässrigem Formaldehyd und durch Isolierung des erhaltenen Azithromycins.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren eignen sich zur Herstellung von Azithromycin. Zu Vorteilen, welche sich hierdurch ergeben, gehören beispielsweise hohe Ausbeuten bei der Produktion der gewünschten Verbindungen, beispielsweise von Verbindungen der Formel III oder von Azithromycin, wobei die jeweiligen Verbindungen der Formel III in reiner Form erhalten werden können oder ohne weitere Reinigung oder sogar ohne Isolierung in einer anschließenden Umsetzung verwendet werden können, beispielsweise in einer Methylierungsstufe, und wobei sich diese Verfahren in einem industriellen Maßstab anwenden lassen.
  • Das Azithromycin, welches beispielsweise nach einem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich ist, kann vorliegen in Form eines Solvats, beispielsweise in Form eines Hydrats, wie eines Monohydrats, oder beispielsweise in Form eines Dihydrats. Azithromycin ist in Form eines Monohydrats bekanntlich instabil, da beispielsweise die Kristallstruktur von Azithromycin in Form eines Monohydrats unter den Bedingungen einer normalen Luftfeuchtigkeit innerhalb einiger Stunden zerbrechen kann. Azithromycin, das in Form eines Monohydrats vorliegt, welches nach bekannten Verfahren erhalten werden kann, beispielsweise durch Fällung mit Wasser aus einer ethanolischen Lösung, wird daher als nicht leicht handbar beschrieben. Dies dürfte einer der Gründe sein, warum das derzeit in Form eines Dihydrats im Handel befindliche Azithromycin, welches unter den Bedingungen einer normalen Luftfeuchtigkeit bekanntlich stabil ist, beispielsweise in Form der Kristallstruktur eines Hydrats, unter Bedingungen einer normalen Luftfeuchtigkeit dafür bekannt ist, dass es nicht innerhalb einiger Stunden zerbricht.
  • Das in Form eines Monohydrats vorliegende Azithromycin, welches nach bekannten Verfahren beispielsweise durch Fällung mit Wasser aus einer ethanolischen Lösung hergestellt wird, kann neben seiner Instabilität auch einen hohen Gehalt an restlichen Lösungsmitteln, beispielsweise in Mengen von 1% oder darüber, haben und daher zur Verwendung als Pharmazeutikum ungeeignet sein.
  • Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert. Alle darin gemachten Temperaturangaben verstehen sich in °C und sind nicht korrigiert.
  • Das Röntgenbeugungsspektrum in Pulverform und das IR-Spektrum von Azithromycin in Form eines Monohydrats, wie es gemäß der folgenden Beispiele erhalten wird, entspricht dem von bekanntem instabilen Azithromycin in Form eines Monohydrats.
  • Das in Form eines Monohydrats vorliegende Azithromycin, wie es gemäß der folgenden Beispiele erhalten wird, behält seine Kristallinität und sein Röntgenbeugungsspektrum in Pulverform nach einer Aufbewahrung unter den Bedingungen einer normalen Luftfeuchtigkeit während mehrerer Wochen.
  • Der Wassergehalt (Gew.-%) ist nach dem Verfahren von K. Fischer bestimmt und beinhaltet das Wasser, welches zur Bildung von Azithromycinmonohydrat notwendig ist, sofern dies indiziert ist.
  • Der Gehalt an restlichem Lösemittel (Gew.-%) ist durch Gaschromatographie nach dem sogenannten Head-Space-Verfahren bestimmt.
  • Beispiel 1
  • Man versetzt eine Lösung von 35,62 g einer Verbindung der Formel II (Reinheit 92,8%) in 180 ml Methanol, gekühlt auf –10 bis –15°C, während 2 h mit 14,25 g Natriumborhydrid. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann etwa weitere 2 h auf –10 bis –15°C gehalten, auf 55°C erwärmt, auf 20°C abgekühlt und durch Verdampfung von Lösemittel befreit. Der erhaltene Rückstand (108,9 g) wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser gelöst und etwa 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Hierbei bildet sich ein aus zwei Phasen bestehendes System. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfung vom Lösemittel befreit, wodurch man 31,5 g eines Rückstands erhält. Dieser Rückstand ist ein Zwischenprodukt in Form einer Boratverbindung, wobei es sich um eine Verbindung der Formel IV handeln dürfte, was beispielsweise durch die folgenden physikalischen Daten bestätigt wird:
    Elementaranalyse: Berechnet: B: 0,7%, Na: 1,0%. Gefunden: B: 0,6%, Na: 1,1%.
    MS-FAB (–): 1476 (M+ – Na+ + H+). 11B-NMR Spektrum mit einem ppm Signal im erwarteten Bereich einer tetrakoordinierten Borbindung an vier Sauerstoffatome.
  • Beispiel 2
  • Man suspendiert 1,98 g einer als Zwischenprodukt nach dem Beispiel 1 erhaltenen Boratverbindung in 34 ml Wasser. Die erhaltene Suspension wird hierauf mit 20%iger Schwefelsäure versetzt und der pH wird auf 2,8 eingestellt. Das erhaltene Gemisch wird dann mit 10,22 g eines Hydroxygruppen enthaltenden Ionenaustauschharzes (Amberlite® IRA-743) versetzt und während etwa 30 min gerührt, worauf das Harz abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Der pH Wert des erhaltenen Filtrats wird mit 20%igem Natriumhydroxid auf einen basischen pH Wert eingestellt. Das dabei erhaltene Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, wobei die organische Phase getrocknet und eingedampft wird.
    Ausbeute: 1,22 g einer Verbindung der Formel III in reiner Form.
  • Beispiel 3
  • Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 1,82 g N-Methyl-D-glucamin anstelle von 10,22 g des Harzes Amberlite® IRA-743 wiederholt.
    Ausbeute: 1,33 g einer Verbindung der Formel III.
  • Beispiel 4
  • Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 10,02 g einer gemäß Beispiel 1 als Zwischenprodukt erhaltenen Boratverbindung anstelle von 1,98 g hiervon, von 170 ml Wasser anstelle von nur 34 ml hiervon und von 8,60 g Sorbit anstelle von 10,22 g des Harzes Amberlite® IRA-743 wiederholt.
    Ausbeute: 8,50 g einer Verbindung der Formel III.
  • Beispiel 5
  • Man löst 6,48 g einer nach Beispiel 4 erhaltenen Verbindung der Formel III in 58 ml Ethylacetat und 0,6 ml Ameisensäure und versetzt die erhaltene Lösung dann mit 1,30 ml 37%igem wässrigem Formaldehyd. Hierauf wird das Gemisch etwa 2 h unter Rückfluss gehalten. Eine HPLC-Analyse zeigt die Bildung von Azithromycin.
    Ausbeute: 77% der Theorie.

Claims (5)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
    Figure 00090001
    durch die folgenden Stufen i) Behandlung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00090002
    mit einem Borhydrid, ii) Hydrolyse einer als Zwischenprodukt gebildeten Boratverbindung in Gegenwart einer Polyhydroxylverbindung und gewünschtenfalls iii) Isolierung einer Verbindung der Formel III aus dem Reaktionsgemisch.
  2. Verfahren zur Herstellung von Azithromycin durch die folgenden Stufen i) Behandlung einer Verbindung der Formel II gemäß Definition von Anspruch 1 mit einem Borhydrid, ii) Hydrolyse einer als Zwischenprodukt gebildeten Boratverbindung in Gegenwart einer Polyhydroxylverbindung unter Erhalt einer Verbindung der Formel III gemäß Definition von Anspruch 1, iii) Methylierung einer gemäß Stufe ii) erhaltenen Verbindung der Formel III an der Amingruppe in Position 9a der Erythromycinringstruktur und gewünschtenfalls iv) Isolierung von Azithromycin, beispielsweise in Form eines Solvats.
  3. Verfahren zur Herstellung von Azithromycin durch die folgenden Stufen i) Hydrolyse einer als Zwischenprodukt gebildeten Boratverbindung, die aus einer Verbindung der Formel II gemäß Definition von Anspruch 1 und einem Borhydrid gebildet worden ist, in Gegenwart einer Polyhydroxylverbindung, ii) Methylierung einer Verbindung der Formel III gemäß Definition von Anspruch 1 an der Amingruppe in Position 9a der Erythromycinringstruktur und iii) Isolierung von Azithromycin.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, worin das Azithromycin in Form eines Solvats isoliert wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel III anschließend zur Herstellung von Azithromycin verwendet wird.
DE60029589T 1999-06-29 2000-06-27 Verfahren zur herstellung von azithromycin Expired - Lifetime DE60029589T2 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9915216 1999-06-29
GBGB9915218.3A GB9915218D0 (en) 1999-06-29 1999-06-29 Organic compounds
GB9915218 1999-06-29
GBGB9915216.7A GB9915216D0 (en) 1999-06-29 1999-06-29 Organic compounds
GBGB9930059.2A GB9930059D0 (en) 1999-12-20 1999-12-20 Organic compounds
GB9930059 1999-12-20
PCT/EP2000/005948 WO2001000640A1 (en) 1999-06-29 2000-06-27 Macrolides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60029589D1 DE60029589D1 (de) 2006-09-07
DE60029589T2 true DE60029589T2 (de) 2007-07-19

Family

ID=27269768

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60029589T Expired - Lifetime DE60029589T2 (de) 1999-06-29 2000-06-27 Verfahren zur herstellung von azithromycin
DE20023815U Expired - Lifetime DE20023815U1 (de) 1999-06-29 2000-06-27 Azithromycin enthaltende Zusammensetzungen
DE60044515T Expired - Fee Related DE60044515D1 (de) 1999-06-29 2000-06-27 Azithromycinmonohydrat

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE20023815U Expired - Lifetime DE20023815U1 (de) 1999-06-29 2000-06-27 Azithromycin enthaltende Zusammensetzungen
DE60044515T Expired - Fee Related DE60044515D1 (de) 1999-06-29 2000-06-27 Azithromycinmonohydrat

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6703372B1 (de)
EP (2) EP1189915B1 (de)
JP (2) JP4703924B2 (de)
KR (1) KR100700475B1 (de)
AT (2) ATE469910T1 (de)
AU (1) AU5820400A (de)
DE (3) DE60029589T2 (de)
ES (2) ES2267549T3 (de)
HR (1) HRP20010956B1 (de)
WO (1) WO2001000640A1 (de)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020231A2 (en) * 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
CA2245398C (en) 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
CA2417353C (en) 2000-07-25 2009-09-01 Laboratorio Silanes,S.A. De C.V. Single-step process for preparing 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1)hexadeca-1(2)-en-8-one, and obtaining a new form of 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
ES2172417B1 (es) * 2000-07-31 2003-09-16 Sint Quimica Sa Nueva forma mejorada de azitromicina monohidrato de menor higroscopicidad, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden.
EP1339730A2 (de) * 2000-11-27 2003-09-03 Biochemie S.A. Makrolidsolvate
HRP20010301A2 (en) * 2001-04-27 2001-12-31 Pliva D D New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases
SK14402003A3 (sk) * 2001-05-22 2004-06-08 Pfizer Products Inc. Kryštalické formy azitromycínu
EP1671978A1 (de) * 2001-05-22 2006-06-21 Pfizer Products Inc. Neue Kristallforme von Azithromycin
US6861413B2 (en) 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
CA2470055A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-03 Pfizer Products Inc. Methods for wet granulating azithromycin
CN1639181A (zh) * 2002-02-26 2005-07-13 明治制果株式会社 新的15元环氮杂内酯及新的16元环二氮杂内酯衍生物及其制备方法
EP1490382A4 (de) * 2002-04-03 2007-09-12 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung von azithromycin und dabei verwendetes kristallines 9-desoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin-a-hydrat
ITMI20021209A1 (it) * 2002-06-04 2003-12-04 Chemi Spa Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza
GB0214277D0 (en) * 2002-06-20 2002-07-31 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6855813B2 (en) 2002-07-19 2005-02-15 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate
HRP20020614A2 (en) * 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
GB0224197D0 (en) * 2002-10-17 2002-11-27 Biochemie Gmbh Organic compounds
US20050013835A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
US20060189800A1 (en) * 2003-07-24 2006-08-24 Mitsuru Ohkubo Indolopyrrolocabazole derivative and antitumor agent
PL1648473T3 (pl) * 2003-07-24 2009-07-31 Pliva Hrvatska D O O Pojedyncza dawka szybko rozpuszczającej się azytromycyny
US7384921B2 (en) * 2004-02-20 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US7468428B2 (en) * 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7683162B2 (en) * 2004-08-30 2010-03-23 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate
EP1827449A4 (de) * 2004-11-17 2008-01-23 Smithkline Beecham Corp Verwendung von neuen antibakteriellen verbindungen
CN101177441B (zh) * 2007-12-05 2012-05-23 浙江耐司康药业有限公司 一种稳定的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法
CN101445532B (zh) * 2008-12-30 2011-09-21 广东东阳光药业有限公司 阿奇霉素一水合物结晶的制备方法
AU2010223233A1 (en) 2009-03-13 2011-10-06 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Compositions and methods for elimination of Gram-negative bacteria
CN102417531B (zh) * 2011-12-20 2014-06-11 浙江国邦药业有限公司 一种阿奇霉素一水合物的制备方法
CN105030704B (zh) * 2015-06-29 2018-09-07 石药集团欧意药业有限公司 阿奇霉素片剂及其制备方法
CN110684056B (zh) * 2018-07-05 2021-07-13 青岛农业大学 一种阿奇霉素中间体的化学合成方法
CN114516895A (zh) * 2020-11-19 2022-05-20 江苏威奇达药业有限公司 一种阿奇霉素胺结晶方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA835204B (en) * 1982-07-19 1985-02-27 Pfizer N-methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin a,intermediates therefor and processes for their preparation
MX12213A (es) 1987-07-09 1993-05-01 Pfizer Metodo de preparacion de dihidrato de azitromicina cristalino
ES2122905B1 (es) * 1996-07-11 1999-11-16 Astur Pharma Sa Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato).
GB9705323D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Biochemie Sa Organic compounds
US6504017B1 (en) * 1997-07-08 2003-01-07 Biochemie S.A. Erthromycin a oxime solvates
PT102130A (pt) * 1998-03-13 1999-09-30 Hovione Sociedade Quimica S A Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina
CA2245398C (en) * 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
GB9824580D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Biochemie Sa Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE60029589D1 (de) 2006-09-07
EP1189915B1 (de) 2006-07-26
DE20023815U1 (de) 2006-06-08
JP2011126894A (ja) 2011-06-30
HRP20010956A2 (en) 2003-08-31
EP1189915A1 (de) 2002-03-27
KR20020016862A (ko) 2002-03-06
HRP20010956B1 (en) 2010-09-30
US6703372B1 (en) 2004-03-09
ATE469910T1 (de) 2010-06-15
JP4703924B2 (ja) 2011-06-15
WO2001000640A1 (en) 2001-01-04
KR100700475B1 (ko) 2007-03-28
ATE334136T1 (de) 2006-08-15
AU5820400A (en) 2001-01-31
DE60044515D1 (de) 2010-07-15
ES2267549T3 (es) 2007-03-16
EP1712556A1 (de) 2006-10-18
ES2346782T3 (es) 2010-10-20
EP1712556B1 (de) 2010-06-02
JP2003503417A (ja) 2003-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60029589T2 (de) Verfahren zur herstellung von azithromycin
DE60122791T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Clarythromycin mit nicht pharmazeutischer Qualität
DE112005000178T5 (de) Verfahren zur Herstellung von Rocuroniumbromid und Zwischenprodukte davon
DD211565A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4"-epi-erythromycin a und derivaten hiervon als brauchbare antibakterielle mittel
DE2030402C3 (de)
DE2515629B2 (de) 2'-N-substituierte Paromomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2937267A1 (de) 3'',4''-diacyltylosinderivate
DE2740950A1 (de) Verfahren zur herstellung von flavonen
EP2714707B1 (de) Kristallisierung von epirubicinhydrochlorid
EP0022504B1 (de) 1-N-Alkylsisomicin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1925230B2 (de) Verfahren zur herstellung des antibiotikums streptozotocin
DE2016049C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Nucleosiddiphosphaten bzw. ihren Estern
DE2515630A1 (de) Antibiotische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AT503400A1 (de) Verfahren zur herstellung von aminozuckern
DD140048A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4"-desoxy-4"-amino-erythromycin-a-verbindungen
DE69118358T2 (de) Verfahren zur herstellung von d-altrose
DE3886101T2 (de) 14-Chlorodaunomycin und Verfahren zur Herstellung von 14-Chlorodaunomycin und Verfahren zur Herstellung von (2"R)-4'-O-Tetrahydropyramyladriamycin.
DE69826356T2 (de) Sulfatierung von Östrogen-Mischungen
DE4102817A1 (de) Verfahren zur stereoselektiven herstellung von (beta)-fucopyranosyl-phosphaten und sehr reiner gdp-fucose
DE1568924C (de) Ketale des Proscillaridins und Verfahren zu deren Herstellung
DE1900898C3 (de)
DE2149740B2 (de) Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten Co-Alkyl-Cobamiden
DE1568216C (de) In 3,4 Stellung cyclische Äther tragende Cardenohd digitoxoside sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
AT361629B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 4''- -erythromycin-a-derivaten
AT360159B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 4''-amino- -oleandomycinen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: DR. SCHOEN & PARTNER, 80336 MUENCHEN