ES2267549T3 - Procedimiento para la produccion de azitromicina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula que comprende las etapas de: i) tratar un compuesto de fórmula con un hidruro borado, ii) hidrolizar un compuesto de borato intermedio formado en presencia de un compuesto polihidroxilado y, si se desea, iii) aislar un compuesto de fórmula III a partir de la mezcla de reacción.
Description
Procedimiento para la producción de
azitromicina.
La presente invención se refiere a macrólidos,
por ejemplo, azitromicina y compuestos similares. La azitromicina
(9-deoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina
A) de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es un agente antibacteriano bien
conocido y se describe, por ejemplo, en The Merck Index, 12ª edición
(1996), página 157 (946) y se puede producir, por ejemplo,
mediante:
- -
- transposición de Beckmann de 9 oxima de eritromicina A para proporcionar 9-deoxo-6-deoxi-6,9-epoxi-9,9a-didehidro-9a-aza-9a-homoeritromicina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- reducción de un compuesto de fórmula II para proporcionar 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A de fórmula
- -
- N-metilación de un compuesto de fórmula III para proporcionar azitromicina, por ejemplo, de fórmula I. La reducción de un compuesto de fórmula II para obtener un compuesto de fórmula III se puede efectuar, por ejemplo, bien catalíticamente empleando hidrógeno o bien, alternativamente, en presencia de borohidruros, por ejemplo, borohidruro sódico, cuyo uso, sin embargo, puede traducirse en compuestos de boratos intermedios, por ejemplo, ésteres de ácido bórico con uno o más de los grupos hidroxi de un compuesto de fórmula III. La naturaleza química de los compuestos de boratos intermedios resultantes puede depender de las condiciones de reacción usadas y se pueden obtener diferentes compuestos de boratos intermedios y mezclas de los mismos. Por ejemplo, de acuerdo con los datos (MS, ^{11}B y ^{13}C NMR) se puede obtener, por ejemplo, un compuesto de borato intermedio de fórmula
La hidrólisis de los compuestos de boratos
intermedios para obtener un compuesto de fórmula III se puede
efectuar bajo condiciones ácidas que, sin embargo, pueden implicar
condiciones degradantes para la estructura del macrólido. El
aislamiento de un compuesto de fórmula III a partir de la mezcla de
reacción resultante de la hidrólisis de los compuestos de boratos
intermedios se puede efectuar bajo condiciones neutras o básicas y
puede complicarse debido a que bajo condiciones neutras y básicas
puede presentarse la formación de nuevo de compuestos de boro
intermedios y por cromatografía, por ejemplo, se puede separar un
compuesto de fórmula III de los compuestos de boratos intermedios.
De este modo, a escala industrial, la reducción de un compuesto de
fórmula I se efectúa con preferencia catalíticamente empleando
hidrógeno.
Se ha encontrado ahora un procedimiento que de
manera sorprendente facilita el aislamiento de un compuesto de
fórmula III en una mezcla de reacción resultante de la hidrólisis de
compuestos de boratos intermedios y que puede llevarse a cabo a
escala técnica.
Según un aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de
fórmula III, que comprende las etapas de:
- i)
- tratar un compuesto de fórmula II con un hidruro borado;
- ii)
- hidrolizar un compuesto de borato intermedio formado en presencia de un compuesto polihidroxilado y, si se desea
- iii)
- aislar un compuesto de fórmula III a partir de la mezcla de reacción.
De manera sorprendente se ha comprobado que los
compuestos polihidroxilados presentes durante la hidrólisis de un
compuesto de borato intermedio puede dar lugar a la formación de un
éster borato, resultante de la reacción de ácido bórico, que se
genera durante la hidrólisis, y de los grupos hidroxi de un
compuesto polihidroxilado. De este modo, la formación de nuevo de
los compuestos de boratos intermedios con el macrólido, por ejemplo,
un compuesto de fórmula III, se puede suprimir o evitar y así se
puede facilitar el aislamiento de un compuesto de fórmula III. El
procedimiento según la presente invención se puede efectuar como
sigue:
Un compuesto de fórmula II que es un compuesto
conocido se puede tratar, por ejemplo, agitar, en un disolvente, por
ejemplo se puede disolver, en presencia de un hidruro borado, por
ejemplo por adición de un hidruro borado a una solución de un
compuesto de fórmula II (o viceversa). Una solución incluye una
suspensión en donde está disuelto al menos parcialmente un compuesto
de fórmula II. Un disolvente incluye disolvente adecuado en
procedimientos de reducción, con preferencia alcoholes tales como
metanol, etanol, isopropanol; y éteres, tal como tetrahidrofurano; y
mezclas de disolventes individuales, por ejemplo, como los indicados
anteriormente. Puede estar presente un ácido, por ejemplo, se puede
añadir a una solución de un compuesto de fórmula II, por ejemplo, un
ácido que sea adecuado para acelerar la reducción de iminas, por
ejemplo mediante formación de un ión iminio; incluyendo un ácido
orgánico, preferentemente ácido fórmico o ácido acético, y un ácido
inorgánico, preferentemente ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; y
mezclas de ácidos individuales, por ejemplo, como los citados
anteriormente. Por ejemplo, se puede añadir un ácido en solución
acuosa a una solución de un compuesto de fórmula II. El "hidruro
borado" incluye un compuesto que contiene átomos de boro e
hidrógeno, adecuado para actuar como un agente reductor, tales
como:
- -
- boranos o diboranos, por ejemplo en forma de complejos estables, tal como un complejo con tetrahidrofurano, sulfuro de metilo, piridina, morfolina, 4-metilmorfolina, 1,4-oxadiano; complejos de boranos con aminas, por ejemplo, incluyendo amoniaco, terc-butilamina, N,N-dietilanilina, N,N-diisopropiletilamina, dimetilamina, (4-dimetilamino)-piridina, 4-etilmorfolina, 2,6-lutidina, trietilamina, trimetilamina; y complejos de boranos con fosfinas, por ejemplo con difenilfosfina, tributilfosfina, trifenilfosfina;
- -
- borohidruros metálicos, tal como borohidruro sódico y potásico, cianoborohidruro sódico y potásico y borohidruro de litio;
- -
- alquilborohidruros, por ejemplo, trialquilborohidruros, por ejemplo trialquil(C_{1-4})borohidruros, tal como trimetil- y trietilborohidruro de litio o sodio;
- -
- alcoxiborohidruros, por ejemplo, trialcoxiborohidruros, tales como trialcoxi(C_{1-4})borohidruros, tal como trimetoxiborohidruro sódico;
- -
- aciloxiborohidruros, por ejemplo, triaciloxiborohidruros, en donde el acilo incluye acilo C_{2-6}, tal como triacetoxiborohidruro sódico;
preferentemente borohidruro de
sodio, potasio y litio, cianoborohidruro de sodio y litio; y mezclas
de hidruros borados individuales, por ejemplo como los indicados
anteriormente, por ejemplo, en cualquier forma adecuada, tal como en
forma sólida, por ejemplo polvos, pellets o gránulos; en solución,
por ejemplo en 2-metoxietiléter, dimetiléter de
trietilenglicol, solución acuosa, por ejemplo solución de hidróxido
sódico; por ejemplo, fijados sobre un soporte, tal como
alúmina.
Un compuesto de borato intermedio, por ejemplo
un éster borato, por ejemplo tal como el descrito anteriormente, por
ejemplo de fórmula IV, se puede formar en la mezcla de reacción y
puede ser aislado, por ejemplo, por medios convencionales, por
ejemplo por evaporación del disolvente (sistema); o, por ejemplo,
por hidrólisis de un exceso del hidruro borado en la mezcla de
reacción, por ejemplo tratando la mezcla de reacción con un ácido
acuoso, por ejemplo inorgánico, ajustando el pH de la mezcla
obtenida a un pH básico, y aislando un compuesto de borato
intermedio que puede haber precipitado, por ejemplo por filtración;
o extrayendo un compuesto de borato intermedio en un disolvente
capaz de formar un sistema bifásico con agua y capaz de disolver un
compuesto de borato intermedio en un sistema bifásico con agua; tal
como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno; y,
si se desea, separando el disolvente por evaporación.
La cantidad de un hidruro borado con respecto a
un compuesto de fórmula II no es crítica. Mediante ensayos previos
se puede determinar fácilmente una cantidad adecuada.
Por ejemplo, un compuesto de borato intermedio,
aislado, así obtenido, se puede hidrolizar, por ejemplo en un
disolvente, por ejemplo en solución, tal como una solución acuosa,
por ejemplo, agua o un disolvente orgánico que sea inerte bajo las
condiciones de reacción y que contenga agua, por ejemplo, en
presencia de un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico, tal como
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y en presencia de un compuesto
polihidroxilado, por ejemplo, por adición de un compuesto
polihidroxilado a una solución (incluyendo una suspensión) de un
compuesto de borato intermedio. El compuesto de borato intermedio,
obtenido en una solución de un disolvente que forma un sistema
bifásico con agua, puede ser extraído, por ejemplo, en un disolvente
ácido acuoso y se puede añadir un compuesto polihidroxilado a la
mezcla ácida obtenida.
Un compuesto polihidroxilado incluye un
compuesto orgánico que tiene dos o más grupos hidroxilo, por
ejem-
plo:
plo:
- -
- polialcoholes lineales, tales como etilenglicol, propilenglicol, glicerol, 1,2-hexanodiol, 1,6-hexanodiol, 2,5-hexanodiol, 1,2,3-hexanotriol, 1,2,6-hexanotriol o pentaeritritol; polialcoholes lineales, por ejemplo como los indicados anteriormente, que tienen, además de al menos dos grupos hidroxilo, otros grupos funcionales, por ejemplo, un grupo o grupos amina, tal como dietanolamina o trietanolamina;
- -
- polialcoholes cíclicos, por ejemplo, polialcoholes exo-cíclicos tal como exo-2,3,-norbornanodiol;
- -
- polialcoholes del tipo azúcares, por ejemplo, monosacáridos, tales como gliceraldehído, eritrosa, eritrulosa, arabinosa, lixosa, ribosa, ribulosa, xilosa, xilulosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa, glucosa, manosa, sorbosa, tagatosa y talosa, por ejemplo en cualquiera de sus formas isómeras (forma D, forma L o forma DL);
- -
- polialcoholes del tipo azúcares obtenibles por reducción de los correspondientes azúcares, tales como eritrol, treitol, arabitol, xilitol, adonitol, sorbitol, dulcitol, manitol;
- -
- polialcoholes del tipo azúcares que tienen, además de al menos dos grupos hidroxi, otros grupos funcionales, por ejemplo, aminas tal como glucamina o N-metilglucamina;
- -
- una resina, por ejemplo, una resina de intercambio iónico, que contiene grupos hidroxi, por ejemplo, la resina Amberlite IRA-743 por ejemplo, como la ofrecida en el Catalogue Handbook of Fine Chemicals (1996-1997), en cualquier forma adecuada, por ejemplo en forma sólida, en solución o fijada sobre un soporte.
La cantidad de un compuesto polihidroxi con
respecto a un compuesto de borato intermedio no es crítica. Mediante
ensayos previos se puede determinar una cantidad adecuada.
Un compuesto de fórmula III se puede obtener y
se puede aislar de la mezcla de reacción, por ejemplo por medios
convencionales, por ejemplo por filtración; o, por ejemplo, se puede
extraer en un disolvente capaz de formar un sistema bifásico con
agua y capaz de disolver un compuesto de fórmula III en un sistema
bifásico con agua; por ejemplo, se puede obtener un sistema
bifásico, las fases pueden ser separadas y el disolvente de la fase
orgánica puede ser separado, por ejemplo por evaporación, por
ejemplo hasta sequedad; o una solución de un compuesto de fórmula
III se puede emplear como tal, por ejemplo sin aislamiento o
purificación adicional, en una reacción de metilación, por ejemplo,
para obtener azitromicina.
Según otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de azitromicina, por
ejemplo de fórmula I, por ejemplo en forma de un solvato, que
comprende:
- i)
- tratar un compuesto de fórmula II con un hidruro borado,
- ii)
- hidrolizar un compuesto de borato intermedio formado en presencia de un compuesto polihidroxilado para obtener un compuesto de fórmula III y
- iii)
- metilar un compuesto de fórmula III obtenido en la etapa ii) en el grupo amina en la posición 9a de la estructura del anillo de eritromicina; y, si se desea,
- iv)
- aislar azitromicina, por ejemplo, en forma de un solvato, por ejemplo en forma de un hidrato, tal como un dihidrato o un monohidrato.
Según otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de azitromicina, por
ejemplo de fórmula I, por ejemplo en forma de un solvato, que
comprende las etapas de:
- i)
- hidrolizar un compuesto de borato intermedio formado a partir de un compuesto de fórmula II y un hidruro borado en presencia de un compuesto polihidroxilado;
- ii)
- metilar un compuesto de fórmula III obtenido en la etapa ii) en el grupo amina en la posición 9a de la estructura del anillo de eritromicina; y
- iii)
- aislar azitromicina, por ejemplo en forma de un solvato, por ejemplo en forma de un hidrato, tal como un dihidrato o un monohidrato.
Según otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula III obtenido por
hidrólisis de un compuesto de borato intermedio formado a partir de
un compuesto de fórmula II y un hidruro borado, en presencia de un
compuesto polihidroxilado, en la producción de azitromicina, por
ejemplo en forma de un solvato, por ejemplo en forma de un
dihidrato, tal como un dihidrato o un monohidrato.
La metilación de un compuesto de fórmula III en
el grupo amino en la posición 9a de la estructura del anillo de
eritromicina, se puede efectuar como resulte más adecuado, por
ejemplo de acuerdo con un método ya convencional, por ejemplo
tratando una solución de un compuesto de fórmula III en un
disolvente, por ejemplo acetato de etilo, con ácido fórmico y
formaldehído acuoso y aislando la azitromicina así obtenida.
Los procedimientos según la presente invención
son útiles en la producción de azitromicina. Como ventajas se pueden
incluir, por ejemplo, altos rendimientos en la producción de los
compuestos deseados, por ejemplo de fórmula III y de azitromicina;
se puede obtener un compuesto de fórmula III en forma pura y se
puede utilizar sin purificación adicional o incluso sin aislamiento
en una reacción posterior, por ejemplo en una etapa de metilación;
los procedimientos se pueden emplear a escala industrial.
La azitromicina, por ejemplo como la obtenible
según el procedimiento de la presente invención, puede estar en
forma de un solvato, por ejemplo en forma de un hidrato, tal como un
monohidrato o, por ejemplo, en forma de un dihidrato. Se sabe que la
azitromicina en forma de un monohidrato es inestable, por ejemplo,
la estructura cristalina de la azitromicina en forma de un
monohidrato se puede romper bajo condiciones normales de humedad del
aire en el plazo de pocas horas. De este modo, la azitromicina en
forma de un monohidrato que se puede obtener según un método
convencional, por ejemplo por precipitación con agua en solución
etanólica, es descrita como de una manipulación nada sencilla. Esto
podría ser el motivo por el cual la azitromicina actualmente
comercializada se encuentra en forma de un dihidrato que, como se
sabe, es estable bajo condiciones normales de humedad del aire, por
ejemplo se sabe que la estructura cristalina de la azitromicina en
forma de un dihidrato no se rompe en el plazo de algunas horas bajo
condiciones normales de humedad del aire. La azitromicina en forma
de un monohidrato, producida según métodos conocidos, por ejemplo,
precipitación con agua en una solución etanólica, además de su
inestabilidad puede contener un alto contenido en disolventes
residuales, por ejemplo 1% y más y puede resultar inadecuada para
utilizarse como producto farmacéutico.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención. Todas las temperaturas se ofrecen en grados Celsius y
están sin corregir. El modelo de difracción en polvo de rayos X y el
espectro IR de la azitromicina en forma de un monohidrato obtenida
según los siguientes ejemplos, corresponden a los de la azitromicina
conocida (inestable) en forma de un monohidrato. La azitromicina en
forma de un monohidrato, obtenida según los siguientes ejemplos,
mantiene su cristalinidad y su patrón de difracción en polvo de
rayos X cuando se mantiene durante varias semanas bajo condiciones
normales de humedad del aire. El contenido en agua (porcentaje p/p)
se determina por el método de K. Fischer e incluye el agua necesaria
para la formación del monohidrato de azitromicina cuando ello
resulte indicado. El disolvente residual (porcentaje p/p) se
determina por el método del espacio de cabeza, GC.
A una solución de 35,62 g de un compuesto de
fórmula II (análisis 92,8%) en 180 ml de metanol, enfriada a
-10/-15º C, se añaden 14,25 g de borohidruro sódico durante alrededor de 2 horas. La mezcla de reacción obtenida se mantiene a -10/-15º C durante otras 2 horas aproximadamente, se calienta a 55º C, se enfría a 20º C y el disolvente se separa por evaporación. El residuo obtenido (108,9 g) se disuelve en una mezcla de cloruro de metileno y agua y se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 30 minutos. Se forma un sistema bifásico. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se separa por evaporación. Se obtienen 31,15 g de un residuo. El residuo obtenido es un compuesto de borato intermedio y se cree que es un compuesto de fórmula IV, por ejemplo, confirmado por los siguientes datos: análisis elemental: teoría: B: 0,7%; Na: 1,05. Encontrado: B: 0,6%; Na: 1,1% MS-FAB (-): 1476 (M^{1} - Na^{+} + H^{+}). El espectro ^{11}B-NMR muestra una señal de ppm en el intervalo esperado de un enlace tetracoordinado de boro a 4 átomos de
oxígeno.
-10/-15º C, se añaden 14,25 g de borohidruro sódico durante alrededor de 2 horas. La mezcla de reacción obtenida se mantiene a -10/-15º C durante otras 2 horas aproximadamente, se calienta a 55º C, se enfría a 20º C y el disolvente se separa por evaporación. El residuo obtenido (108,9 g) se disuelve en una mezcla de cloruro de metileno y agua y se agita a temperatura ambiente durante alrededor de 30 minutos. Se forma un sistema bifásico. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se separa por evaporación. Se obtienen 31,15 g de un residuo. El residuo obtenido es un compuesto de borato intermedio y se cree que es un compuesto de fórmula IV, por ejemplo, confirmado por los siguientes datos: análisis elemental: teoría: B: 0,7%; Na: 1,05. Encontrado: B: 0,6%; Na: 1,1% MS-FAB (-): 1476 (M^{1} - Na^{+} + H^{+}). El espectro ^{11}B-NMR muestra una señal de ppm en el intervalo esperado de un enlace tetracoordinado de boro a 4 átomos de
oxígeno.
Se suspenden 1,98 g de un compuesto de borato
intermedio obtenido según el ejemplo 1 en 34 ml de agua. Se añade
ácido sulfúrico al 20% a la suspensión obtenida y se ajusta un pH de
2,8. A la mezcla obtenida se añaden 22 g de una resina iónica que
contiene grupos hidroxi (Amberlite IRA-743) y la
mezcla obtenida se agita durante alrededor de 30 minutos, se separa
la resina por filtración y se lava con agua. El pH del filtrado
obtenido se ajusta a un pH básico con hidróxido sódico al 20%. La
mezcla obtenida se extrae con acetato de etilo, se seca la fase
orgánica y se separa por evaporación. Rendimiento: 1,22 g de un
compuesto de fórmula III en forma pura.
Se efectúa según el método descrito en el
ejemplo 2 pero empleando 1,82 g de
N-metil-D-glucamina
en lugar de 10,22 g de la resina Amberlite IRA-743.
Rendimiento: 1,33 g de un compuesto de fórmula III.
\newpage
Se efectúa según el método descrito en el
ejemplo 2 pero empleando 10,02 g de un compuesto de borato
intermedio obtenido según el ejemplo 1 en lugar de 1,98 g, 170 ml de
agua en lugar de 30 ml y 8,60 g de sorbitol en lugar de 10,22 g de
la resina Amberlite IRA-743. Rendimiento: 8,50 g de
un compuesto de fórmula III.
Se disuelven 6,48 g de un compuesto de fórmula
III obtenido según el ejemplo 4 en 58 ml de acetato de etilo y a la
solución obtenida se añaden 0,6 ml de ácido fórmico y 1,30 ml de
formaldehído acuoso al 37%. La mezcla obtenida se refluye durante
alrededor de 2 horas. El análisis HPLC demuestra la formación de
azitromicina. Rendimiento: 77% de la teoría.
Claims (5)
1. Procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula
que comprende las etapas
de:
i) tratar un compuesto de fórmula
con un hidruro
borado,
ii) hidrolizar un compuesto de borato intermedio
formado en presencia de un compuesto polihidroxilado y, si se
desea,
iii) aislar un compuesto de fórmula III a partir
de la mezcla de reacción.
2. Procedimiento para la producción de
azitromicina, que comprende:
- i)
- tratar un compuesto de fórmula II como se ha definido en la reivindicación 1, con un hidruro borado,
- ii)
- hidrolizar un compuesto de borato intermedio formado en presencia de un compuesto polihidroxilado para obtener un compuesto de fórmula III como se ha definido en la reivindicación 1
- iii)
- metilar un compuesto de fórmula III obtenido en la etapa ii) en el grupo amina en la posición 9a de la estructura del anillo de eritromicina; y, si se desea,
- iv)
- aislar azitromicina, por ejemplo, en forma de un solvato.
3. Procedimiento para la producción de
azitromicina, que comprende las etapas de:
- i)
- hidrolizar un compuesto de borato intermedio formado a partir de un compuesto de fórmula II como se ha definido en la reivindicación 1, y un hidruro borado en presencia de un compuesto polihidroxilado;
- ii)
- metilar un compuesto de fórmula III como se ha definido en la reivindicación 1, en el grupo amina en la posición 9a de la estructura del anillo de eritromicina; y
- iii)
- aislar azitromicina.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 o 3, en donde la azitromicina se aísla en forma
de un solvato.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el compuesto de fórmula III se emplea entonces en la
producción de azitromicina.
Applications Claiming Priority (6)
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|---|---|---|---|
| GB9915218 | 1999-06-29 | ||
| GBGB9915218.3A GB9915218D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | Organic compounds |
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| GB9915216 | 1999-06-29 | ||
| GB9930059 | 1999-12-20 | ||
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|---|---|---|---|
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| ES00943902T Expired - Lifetime ES2267549T3 (es) | 1999-06-29 | 2000-06-27 | Procedimiento para la produccion de azitromicina. |
Family Applications Before (1)
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