CN107683284B - 表柔比星的制造方法及其新的制造中间体 - Google Patents

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Abstract

根据本发明，通过将4’‑表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物作为新的制造中间体使用，从而能够有效率地除去作为起始原料的4’‑表道诺红菌素中可能包含的作为代表性杂质的13‑二氢表道诺红菌素和4’‑表领地霉素，能够制造高纯度表柔比星。

Description

表柔比星的制造方法及其新的制造中间体
技术领域
本发明涉及表柔比星及其盐(例如，可药用的盐)的制造方法及其新的制造中间体和该中间体的制造方法。
背景技术
表柔比星是蒽环类的抗生素，被用于急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝癌、尿路上皮癌等的治疗。此外，表柔比星在其抗肿瘤活性和副作用降低方面比同为蒽环类抗生素的道诺红菌素(daunorubicin、柔红霉素)、阿霉素优异，是临床上极其有用的药剂。
作为表柔比星的制造方法，公开了将作为微生物发酵产物的道诺红菌素作为起始原料、经由化学转化来制造表柔比星的方法。例如，公开了下述方法：利用甲醇分解作用将道诺红菌素分成柔红酮(daunomycinone)和六碳氨糖(daunosamine)，在柔红酮的14位导入乙酰氧基而将柔红酮转化为14-乙酰氧基柔红酮，使六碳氨糖的氨基糖部分的4’位羟基翻转而将六碳氨糖转化为4’-表六碳氨糖，将4’-表六碳氨糖与14-乙酰氧基柔红酮偶联(coupling)，将获得的化合物转化为表柔比星，从而制造表柔比星的方法(专利文献1)。
上述表柔比星的制造方法需要多阶段的合成工序，因此是复杂的，具有收率低这样的工业制造法的观点方面的课题。
另一方面，公开了下述方法：将4’-表道诺红菌素(4’-epidaunorubicin)或其盐作为起始原料，利用短工序制造表柔比星的方法(专利文献2)。
然而，在该专利文献中，仅公开了将4’-表道诺红菌素盐酸盐作为起始原料的例子，没有关于其它盐的具体的记载和例示。此外，没有关于通过该方法获得的表柔比星的纯度的记述，也没有提及将例示的4’-表道诺红菌素盐酸盐作为起始原料所获得的表柔比星盐酸盐的纯度。
表柔比星已经记载于各国的药品标准例如，日本药典、欧洲药典、美国药典等中，因此高纯度的表柔比星的制造技术的构建，即制造中的杂质管理也是制造上的课题。
为了解决上述课题，使用高纯度的起始原料能够降低表柔比星的杂质，制造更高纯度的表柔比星。特别是，如果能够调制高纯度的4’-表道诺红菌素或其盐，则能够有效率地制造高纯度的表柔比星，工业制造法的观点方面的课题也能够解决。
4’-表道诺红菌素可以通过例如微生物的发酵培养、接着进行纯化来制造(专利文献3、非专利文献1)。已知：以发酵培养为起源而制造的4’-表道诺红菌素包含作为代表性杂质的13-二氢表道诺红菌素(13-dihydroepidaunorubicin)、4’-表领地霉素(4’-epifeudomycin)。此外，已知4’-表道诺红菌素盐酸盐化的方法(专利文献4、专利文献5和非专利文献2)和4’-表道诺红菌素盐酸盐的结晶化的方法(专利文献6)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利5874550号公报
专利文献2：日本特开2007-261976号公报
专利文献3：日本特表2010-525828号公报
专利文献4：美国专利4112076号公报
专利文献5：美国专利4345068号公报
专利文献6：日本特表2013-503826号公报
非专利文献
非专利文献1：Nature Biotechnology(自然生物技术)，16，69-74，1998
非专利文献2：Carbohydrate Research(碳水化合物研究)，79，193-204，1980
发明内容
发明所要解决的课题
本发明人等为了调制高纯度的4’-表道诺红菌素，对于通过发酵培养而制造的4’-表道诺红菌素实施了本领域技术人员所公知的纯化方法，例如离子交换树脂和合成吸附剂的使用、分液、提取等，但纯化效果低，不能得到高纯度的4’-表道诺红菌素。
此外，本发明人等按照公知的方法，例如专利文献4、专利文献5和非专利文献2所公开的4’-表道诺红菌素盐酸盐化的方法，由通过发酵培养而制造的4’-表道诺红菌素来调制4’-表道诺红菌素盐酸盐。其结果是纯化效果低，不能得到高纯度的4’-表道诺红菌素盐酸盐。
另一方面，本发明人等对专利文献6所公开的将4’-表道诺红菌素盐酸盐结晶化的方法进行了追加试验，结果确认了13-二氢表道诺红菌素、4’-表领地霉素的降低。然而，其效果并不充分，为了获得高纯度的4’-表道诺红菌素盐酸盐，需要反复进行结晶化。从工业的制造法的观点(收率、操作性、制造成本)考虑，结晶化的反复进行并不适合。
因此，本发明的目的在于提供，4’-表道诺红菌素中可能包含的作为代表性杂质的13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素被充分除去了的新的制造中间体，将4’-表道诺红菌素作为起始原料而有效率地制造该中间体的方法，以及使用该中间体有效率并且高纯度地制造表柔比星或其盐(例如，可药用的盐)的方法。
用于解决课题的方法
本发明人等进行了深入研究，结果发现了4’-表道诺红菌素中可能包含的作为代表性杂质的13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素被充分除去了的作为新的制造中间体的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，以及将4’-表道诺红菌素作为起始原料，有效率地制造该中间体的方法，进一步发现了使用该中间体有效率并且高纯度地制造表柔比星或其盐(例如，可药用的盐)的方法，从而完成了本发明。
即，本发明涉及如下方案：
[1]一种4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的制造方法，其包括下述工序：将下述式(1)所示的4’-表道诺红菌素与有机酸在溶剂中进行混合，形成下述式(2)所示的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，
Figure BDA0001422206340000041
式(2)中，HA表示有机酸，
[2]根据[1]所述的制造方法，形成4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的工序包括形成4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的沉淀物的工序，
[3]根据[1]所述的制造方法，形成4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的工序包括4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的结晶化工序，
[4]根据[1]～[3]中的任一项所述的制造方法，4’-表道诺红菌素有机酸盐为草酸盐，
[5]根据[1]～[3]中的任一项所述的制造方法，4’-表道诺红菌素有机酸盐为苯磺酸盐，
[6]根据[1]～[3]中的任一项所述的制造方法，4’-表道诺红菌素有机酸盐为对甲苯磺酸盐，
[7]一种表柔比星或其盐的制造方法，其包括下述工序：将通过上述[1]～[6]中的任一项所述的制造方法制造的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物作为中间体使用，制造下述式(3)所示的表柔比星或其盐，
Figure BDA0001422206340000051
[8]根据[7]所述的制造方法，最终生成物为表柔比星盐酸盐，
[9]由下述式(4)表示的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，
Figure BDA0001422206340000061
式(4)中，HA表示草酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，
[10]一种4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，其HPLC纯度为90％以上，
[11]根据[10]所述的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，有机酸盐为草酸盐，
[12]根据[10]所述的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，有机酸盐为苯磺酸盐，
[13]根据[10]所述的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，有机酸盐为对甲苯磺酸盐。
发明的效果
根据本发明的方法，能够将式(1)所示的4’-表道诺红菌素作为起始原料，调制出4’-表道诺红菌素中可能包含的作为代表性杂质的13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素被充分除去了的、式(2)所示的作为新的制造中间体的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，进一步使用该中间体，能够有效率并且高纯度地制造表柔比星或其盐(例如，可药用的盐)。
根据本发明的方法，与使用4’-表道诺红菌素盐酸盐的方法不同，通过在由4’-表道诺红菌素制造4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的过程中进行1次沉淀化，从而能够有效地除去4’-表道诺红菌素中可能包含的作为代表性杂质的13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素。此外，通过对于所获得的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的沉淀物进行1次结晶化，从而能够进一步除去这些杂质。因此，具有下述优点：能够获得可以提供至以少的纯化次数(短的制造工序)有效地制造高纯度的表柔比星的过程中的、式(2)所示的化合物或其水合物或溶剂化物。
此外，式(2)所示的化合物或其水合物或溶剂化物的沉淀化以及结晶化能够使用廉价的有机酸、通用溶剂的组合来实施，本发明的方法在能够不组合复杂的操作地获得式(2)所示的化合物或其水合物或溶剂化物方面是有效率的，从制造成本等工业上的观点来看也是有用的方法。
进一步，这样获得的高纯度的式(2)所示的化合物或其水合物或溶剂化物的结晶能够通过例如专利文献2所记载的方法向高纯度的表柔比星或其盐衍生。
具体实施方式
本发明涉及通过以下方案来制造高纯度的表柔比星(3)的方法以及作为新的制造中间体的表柔比星有机酸盐(2)。
Figure BDA0001422206340000071
[式中，HA表示有机酸。]
作为这里所使用的式(1)所示的4’-表道诺红菌素，可以使用例如通过微生物的发酵培养和接下来的培养液的纯化而制造的4’-表道诺红菌素(专利文献3、非专利文献1)。
或者，还可以使用由通过发酵培养而制造的道诺红菌素经由化学合成转化所制造的4’-表道诺红菌素。
作为通过发酵培养而制造的道诺红菌素所包含的代表性的类似物，已知13-二氢道诺红菌素、领地霉素等。这些类似物在化学合成转化中发生4’位羟基的翻转而获得13-二氢表道诺红菌素、4’-表领地霉素等，作为杂质被包含在4’-表道诺红菌素粗制物中。此外，通过发酵培养而直接制造的4’-表道诺红菌素粗制物中也包含13-二氢表道诺红菌素、4’-表领地霉素等作为杂质。
作为本发明所使用的有机酸，还可以使用水合物。有机酸的种类不受特别限定，但优选为草酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
本发明的式(2)所示的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物不受特别限定，但优选为4’-表道诺红菌素草酸盐或其水合物或溶剂化物、4’-表道诺红菌素苯磺酸盐或其水合物或溶剂化物、以及4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐或其水合物或溶剂化物。
具体而言，本发明所提供的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物可以通过以下方法来制造。
关于4’-表道诺红菌素草酸盐或其水合物或溶剂化物，使4’-表道诺红菌素溶解于溶剂A，向该溶液中添加溶解于溶剂B的草酸或草酸二水合物，使4’-表道诺红菌素草酸盐或其水合物或溶剂化物沉淀。然后，滤取沉淀物，根据需要使其减压干燥。
作为溶剂A，可以使用本领域技术人员通用的有机溶剂。能够作为溶剂A使用的有机溶剂优选为卤素系溶剂，具体而言为二氯甲烷、氯仿等，进一步优选为二氯甲烷。溶剂A的使用量只要是能够溶解4’-表道诺红菌素的量就不受特别限制，优选相对于4’-表道诺红菌素为10～400倍容量。
作为溶剂B，可以使用本领域技术人员通用的有机溶剂。能够作为溶剂B使用的有机溶剂为例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001422206340000081
烷、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，优选为甲醇。溶剂B的使用量为例如，溶剂A的0.1～1倍容量，优选为0.2～0.5倍容量。草酸或草酸二水合物的使用量为例如1～22当量，优选为2～12当量。沉淀化温度是通常的制造工序中所使用的温度，例如为0～30℃，优选为15～25℃。沉淀后根据需要搅拌规定时间。例如为1小时以上等制造上容许的时间。
4’-表道诺红菌素草酸盐或其水合物或溶剂化物还可以利用其它制造方法来调制，例如，向草酸或草酸二水合物的水溶液中添加4’-表道诺红菌素并使其溶解，向该溶液中添加任意的溶剂来使4’-表道诺红菌素草酸盐或其水合物或溶剂化物沉淀的方法。
在该情况下，作为任意的溶剂，可以使用本领域技术人员通用的有机溶剂。能够作为任意的溶剂使用的有机溶剂为例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001422206340000091
烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，优选为甲醇、2-丙醇。水的使用量相对于4’-表道诺红菌素为例如5～50倍容量，优选为10～20倍容量。任意的溶剂的使用量为例如，水的1～10倍容量，优选为1～5倍容量。草酸或草酸二水合物的使用量为例如1～10当量，优选为1～5当量。4’-表道诺红菌素草酸盐或其水合物或溶剂化物的沉淀化温度为通常的制造工序中所使用的温度，例如为0～60℃，优选为0～30℃。沉淀后根据需要搅拌规定时间。例如为1小时以上等制造上容许的时间。
关于4’-表道诺红菌素苯磺酸盐或其水合物或溶剂化物，使4’-表道诺红菌素溶解于溶剂C，向该溶液中添加溶解于溶剂D的苯磺酸一水合物来使4’-表道诺红菌素苯磺酸盐或其水合物或溶剂化物沉淀。然后，滤取沉淀物，根据需要使其减压干燥。
作为溶剂C，可以使用本领域技术人员通用的有机溶剂。能够作为溶剂C使用的有机溶剂优选为卤素系溶剂，具体而言为二氯甲烷、氯仿等，进一步优选为二氯甲烷。溶剂C的使用量只要是能够溶解4’-表道诺红菌素的量就不受特别限制，优选相对于4’-表道诺红菌素为10～400倍容量。
作为溶剂D，可以使用本领域技术人员通用的有机溶剂。能够作为溶剂D使用的有机溶剂为例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001422206340000092
烷、甲苯、乙腈等，优选为甲醇。溶剂D的使用量为例如，溶剂C的0.02～0.2倍容量，优选为0.05～0.1倍容量。苯磺酸一水合物的使用量为例如1～5当量，优选为1～2当量。沉淀化温度为通常的制造工序中所使用的温度，例如为0～30℃，优选为15～25℃。沉淀后根据需要搅拌规定时间。例如为1小时以上等制造上容许的时间。
4’-表道诺红菌素苯磺酸盐或其水合物或溶剂化物还可以利用其它制造方法来调制，例如，向苯磺酸一水合物的水溶液中添加4’-表道诺红菌素并使其溶解，向该溶液中添加任意的溶剂来使4’-表道诺红菌素苯磺酸盐或其水合物或溶剂化物沉淀的方法。
在该情况下，作为任意的溶剂，可以使用本领域技术人员通用的有机溶剂。能够作为任意的溶剂使用的有机溶剂为例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001422206340000101
烷、乙腈等，优选为乙醇和丙酮。水的使用量相对于4’-表道诺红菌素为例如2.5～15倍容量，优选为5～10倍容量。4’-表道诺红菌素的溶解温度为通常的制造工序中所使用的温度，例如为20～60℃。任意的溶剂的使用量为例如，水的1～10倍容量，优选为1～5倍容量。苯磺酸一水合物的使用量为例如1～5当量，优选为1～2当量。
关于4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐或其水合物或溶剂化物，使4’-表道诺红菌素溶解于溶剂E，向该溶液中添加溶解于溶剂F的对甲苯磺酸一水合物，使4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐或其水合物或溶剂化物沉淀。然后，滤取沉淀物，根据需要使其减压干燥。
作为溶剂E，可以使用本领域技术人员通用的有机溶剂。能够作为溶剂E使用的有机溶剂优选为卤素系溶剂、酰胺系溶剂和亚砜系溶剂，具体而言为二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，进一步优选为二氯甲烷。溶剂E的使用量只要是能够溶解4’-表道诺红菌素的量就不受特别限制，优选相对于4’-表道诺红菌素为10～400倍容量。
作为溶剂F，可以使用本领域技术人员通用的有机溶剂。能够作为溶剂F使用的有机溶剂为例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001422206340000111
烷、甲苯、乙腈等，优选为甲醇。溶剂F的使用量为例如，溶剂E的0.02～10倍容量，优选为0.05～5倍容量。对甲苯磺酸一水合物的使用量优选为1～2当量的范围，更优选为1～1.5当量。沉淀化温度为通常的制造工序中所使用的温度，例如为0～30℃，优选为15～25℃。沉淀后根据需要搅拌规定时间。例如为1小时以上等制造上容许的时间。
由上述制造的4’-表道诺红菌素的各种有机酸盐或其水合物或溶剂化物的沉淀物可以进一步结晶化。
具体而言，使4’-表道诺红菌素草酸盐或其水合物或溶剂化物悬浮于水中，使其在通常的制造工序中所使用的温度例如20～60℃下溶解。接着，向该溶液中添加任意的溶剂使其逐渐冷却。其温度是任意的，但优选使其逐渐冷却至0～30℃。然后，滤取析出物，根据需要使其减压干燥。
作为任意的溶剂，可以使用本领域技术人员通用的有机溶剂。能够作为任意的溶剂使用的有机溶剂为例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001422206340000112
烷、乙腈等，优选为甲醇和2-丙醇。水的使用量相对于4’-表道诺红菌素为例如5～20倍容量，优选为10～15倍容量。任意的溶剂的使用量为例如，水的1～10倍容量，优选为1～5倍容量。
关于4’-表道诺红菌素苯磺酸盐或其水合物或溶剂化物，使其悬浮于溶剂G中，使其在通常的制造工序中所使用的温度例如20～60℃下溶解。接着，向该溶液中添加溶剂H并使其逐渐冷却。其温度是任意的，但优选使其逐渐冷却至0～30℃。然后，滤取析出物，根据需要使其减压干燥。
溶剂G为例如，水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，优选为水。作为溶剂H，可以使用本领域技术人员通用的有机溶剂。能够作为溶剂H使用的有机溶剂为例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001422206340000113
烷、乙腈等，优选为乙醇和丙酮。溶剂G的使用量相对于4’-表道诺红菌素为例如2.5～15倍容量，优选为5～10倍容量。溶剂H的使用量为例如，溶剂G的1～10倍容量，优选为1～5倍容量。
关于4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐或其水合物或溶剂化物，使其悬浮于有机溶剂与水的混合液中，使其在通常的制造工序中所使用的温度例如20～60℃下溶解。接着，使该溶液逐渐冷却。其温度是任意的，但优选使其逐渐冷却至0～30℃。然后，滤取析出物，根据需要使其减压干燥。
作为有机溶剂，可以使用本领域技术人员通用的有机溶剂。有机溶剂为例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0001422206340000121
烷、乙腈等，优选为丙酮。有机溶剂与水的比例为例如1:1～5:1，优选为1:1～2:1。混合液的使用量相对于4’-表道诺红菌素为例如10～30倍容量，优选为10～20倍容量。
此外，4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐或其水合物或溶剂化物通过以下方法也能够结晶化。
使4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐或其水合物或溶剂化物悬浮于溶剂I中，使其在通常的制造工序中所使用的温度例如20～60℃下溶解。向该溶液中添加溶剂J而使其析出，如果需要，使其逐渐冷却。然后，滤取析出物，根据需要使其减压干燥。
溶剂I为例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，优选为N,N-二甲基甲酰胺。作为溶剂J，可以使用水或本领域技术人员通用的有机溶剂。能够作为溶剂J使用的有机溶剂为例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯等，优选为乙醇。溶剂I的使用量相对于4’-表道诺红菌素为例如2.5～15倍容量，优选为5～10倍容量。溶剂J的使用量为例如，溶剂I的1～5倍容量，优选为2～2.5倍容量。
在由4’-表道诺红菌素制造4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的过程中，通过进行1次沉淀化而实现的13-二氢表道诺红菌素的除去率和4’-表领地霉素的除去率相对于作为起始原料的式(1)所示的4’-表道诺红菌素中所包含的量分别为25％以上和37％以上。此外，通过将以沉淀物形式获得的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物进行1次结晶化而实现的13-二氢表道诺红菌素的除去率和4’-表领地霉素的除去率相对于以沉淀物形式获得的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物中所包含的量分别为77％以上和63％以上。
通过本发明制造的式(2)所示的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的沉淀物中所包含的杂质的量(HPLC分析中杂质峰面积相对于除去了有机酸峰以外的峰面积之和的百分率)随着作为起始原料使用的4’-表道诺红菌素所包含的杂质的量的变化而变化，因此不是固定的，但通过1次沉淀化使13-二氢表道诺红菌素成为2.6％以下，使4’-表领地霉素成为3.5％以下。此外，通过进一步实施1次结晶化，从而使4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的结晶中的13-二氢表道诺红菌素成为1.6％以下，使4’-表领地霉素成为0.9％以下。这些杂质的量能够通过使用纯度高的起始原料来进一步降低。
通过本发明制造的式(2)所示的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的沉淀物的HPLC纯度为90％以上。此外，通过将以沉淀物形式获得的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物进一步结晶化，从而可以使HPLC纯度提高到95％以上。
使用通过本发明制造的式(2)所示的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物、通过例如专利文献2所记载的方法能够制造高纯度的表柔比星或其盐(例如，可药用的盐)。例如，为了制造表柔比星盐酸盐，首先，使4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物在缩酮剂存在下与溴化剂进行反应，获得溴缩酮体(ブロモケタール体)。接下来，在酸性条件下与酮系溶剂进行处理而获得溴酮体(ブロモケトン体)。进而，在羧酸金属盐存在下将溴酮体水解，制成含有表柔比星作为主成分的溶液。使含有表柔比星作为主成分的溶液通过离子交换树脂(氯化物离子型)，制成表柔比星盐酸盐的水溶液，进一步通过吸附性树脂进行纯化。将表柔比星盐酸盐溶液的主级分进行浓缩，获得表柔比星盐酸盐。
更具体而言，向4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物中添加有机溶剂。有机溶剂只要使该反应进行就不受特别限制，可以是单一溶剂，也可以将数种溶剂混合。此外，溶剂的混合比可以采用任意的比例。优选为醇类、醚类以及包含它们的任意的混合溶剂。进一步优选为甲醇与1,4-二
Figure BDA0001422206340000141
烷的混合溶剂。接下来，使缩酮剂和溴化剂作用于4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，制成溴缩酮体。所使用的缩酮剂为例如原甲酸烷基酯，作为原甲酸烷基酯，可以使用例如，原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原甲酸三丁酯等。缩酮剂优选为原甲酸三甲酯。溴化剂优选为溴。反应结束后，为了除去反应液中存在的过剩的酸，添加酸捕捉剂，例如氧化丙烯。在添加酸捕捉剂之后，进行浓缩，在浓缩液中添加不良溶剂，将溴缩酮体以沉淀物形式分离。作为不良溶剂，可以使用醚类。不良溶剂优选为二异丙基醚。
溴缩酮体的沉淀物可以不进行干燥地用于接下来的工序。将湿状或干燥溴缩酮体溶解于氢溴酸的水溶液和酮系溶剂中并使其反应。作为酮系溶剂，可以使用丙酮、甲基乙基酮等。酮系溶剂优选为丙酮。反应后，可以在不分离溴酮体的情况下转化为表柔比星。即，在溴酮体的溶液中混合羧酸碱金属盐，接着，通过用碱调整pH，从而获得含有表柔比星作为主成分的溶液。作为羧酸碱金属盐，可以使用甲酸钠、乙酸钠、甲酸钾、乙酸钾等。羧酸碱金属盐优选为甲酸钠。作为碱，可以使用碱金属氢氧化物。碱优选为氢氧化钠。pH优选调整为4.0～6.0，进一步优选调整为4.5～5.5。
为了从含有表柔比星作为主成分的溶液中将表柔比星以盐酸盐形式分离，将溶液用水稀释之后添加盐酸，调整pH。pH优选调整为2.0～4.0，进一步优选调整为2.5～3.5。接下来，使调整液通过离子交换树脂(氯化物离子型)来获得表柔比星盐酸盐的水溶液。进一步使该水溶液吸附于吸附性树脂，按照水、有机溶剂与水的混合溶液的顺序流通液体，进行纯化。作为有机溶剂，可以使用例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮等。有机溶剂优选为甲醇。将表柔比星盐酸盐的主级分浓缩，在该浓缩液中添加乙醇并进一步浓缩，将其浓缩干固，获得表柔比星盐酸盐。
如以上所说明的那样，本发明提供4’-表道诺红菌素中可能包含的作为代表性杂质的13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素被充分除去了的作为新的制造中间体的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物，将4’-表道诺红菌素作为起始原料来有效率地制造该中间体的方法，以及使用该中间体，有效率并且高纯度地制造表柔比星或其盐(例如，可药用的盐)的方法。
实施例
以下示出本发明的实施例和比较例，但本发明不限定于下述实施例。
4’-表道诺红菌素、4’-表道诺红菌素草酸盐、4’-表道诺红菌素苯磺酸盐、4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐和4’-表道诺红菌素盐酸盐的HPLC纯度是在以下条件下进行HPLC分析时的4’-表道诺红菌素的峰面积比。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率如下算出：在将4’-表道诺红菌素或4’-表道诺红菌素盐在以下条件下进行HPLC分析时，将由13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的峰面积除以4’-表道诺红菌素的峰面积而得的值分别作为13-二氢表道诺红菌素的含量和4’-表领地霉素的含量。
HPLC条件
柱：Kinetex 2.6u C18 100A，2.6μm，3.0×150mm(Phenomenex社制)
流动相A：5mmol/L月桂基硫酸钠+10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH2.2)
流动相B：乙腈
流量：0.5ml/min.
温度：40℃
测定波长：254nm
分析时间：13分钟
数据收集时间：2.0～13.0分钟
梯度条件：
Figure BDA0001422206340000151
Figure BDA0001422206340000161
在上述测定条件下，4’-表道诺红菌素在约8.7分钟确认到峰，13-二氢表道诺红菌素在约8.1分钟确认到峰，4’-表领地霉素在约8.5分钟确认到峰。
表柔比星盐酸盐的HPLC纯度为在以下条件下进行HPLC分析时的表柔比星的峰面积比。
HPLC条件
柱：Senshu Pak ODS-1301S 4.6×300mm(センシュー科学社制)
流动相：(0.3(w/v)％月桂基硫酸钠+0.14(v/v)％磷酸缓冲液)/乙腈溶液＝1/1
流量：1.1ml/min.
温度：25℃
测定波长：254nm
分析时间：30分钟
在上述测定条件下，表柔比星在约11分钟确认到峰。
实施例1：
将4’-表道诺红菌素150mg(HPLC纯度79.9％)溶于二氯甲烷60mL中，添加草酸299mg的甲醇(15mL)溶液，在15～25℃搅拌22小时。滤取沉淀物，然后进行减压干燥，获得了4’-表道诺红菌素草酸盐150mg(作为4’-表道诺红菌素为129mg)。收率为85.5％，HPLC纯度为94.8％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为52％和51％。此外，在HPLC分析中，4’-表道诺红菌素草酸盐中的草酸峰与草酸(试剂特级品)的保留时间完全一致。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)；7.55(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.27(1H，d)，5.30(1H，d)，4.68(1H，m)，3.86(1H，m)，3.78(3H，s)，3.26(2H，m)，2.76(1H，d)，2.56(1H，d)，2.31(3H，d)，2.14(2H，m)，1.98(1H，dd)，1.81(1H，ddd)，1.22(3H，d)
MS(ESI，positive)；m/z 528[M+H]+
实施例2：
将4’-表道诺红菌素5.0g(HPLC纯度76.8％)溶于二氯甲烷2000mL中，添加草酸10g的甲醇(400mL)溶液，在15～25℃搅拌22小时。滤取沉淀物，然后进行减压干燥，获得了4’-表道诺红菌素草酸盐5.1g(作为4’-表道诺红菌素为4.4g)。收率为88.3％，HPLC纯度为94.4％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为48％和48％。
实施例3：
将4’-表道诺红菌素150mg(HPLC纯度79.9％)溶于二氯甲烷60mL中，添加草酸二水合物419mg的甲醇(12mL)溶液，在15～25℃搅拌20小时。滤取沉淀物，然后进行减压干燥，获得了4’-表道诺红菌素草酸盐153mg(作为4’-表道诺红菌素为132mg)。收率为88.1％，HPLC纯度为95.3％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为56％和58％。
实施例4：
将4’-表道诺红菌素150mg(HPLC纯度79.9％)溶于草酸51mg的水(1.5mL)溶液中，添加甲醇1.5mL，在15～25℃搅拌22小时。滤取沉淀物，然后进行减压干燥，获得了4’-表道诺红菌素草酸盐135mg(作为4’-表道诺红菌素为109mg)。收率为72.8％，HPLC纯度为95.9％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为76％和61％。
实施例5：
将4’-表道诺红菌素1.0g(HPLC纯度75.8％)溶于二氯甲烷100mL中，添加苯磺酸一水合物334mg的甲醇(5mL)溶液，在15～25℃搅拌19小时。滤取沉淀物，然后进行减压干燥，获得了4’-表道诺红菌素苯磺酸盐1.12g(作为4’-表道诺红菌素为0.88g)。收率为87.7％，HPLC纯度为91.6％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为25％和37％。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)；7.74(2H，m，C6 H5 SO3H)，7.64(1H，dd)，7.50(3H，m，C6 H5 SO3H)，7.43(1H，d)7.36(1H，d)，5.39(1H，d)，4.76(1H，m)，3.99(1H，m)，3.88(3H，s)，3.36(2H，m)，2.86(1H，d)，2.65(1H，d)，2.40(3H，s)，2.22(2H，m)，2.06(1H，dd)，1.90(1H，ddd)，1.31(3H，d)
MS(ESI，positive)；m/z 528[M+H]+
实施例6：
将4’-表道诺红菌素1.0g(HPLC纯度75.8％)溶于二氯甲烷100mL中，添加对甲苯磺酸一水合物361mg的甲醇(5mL)溶液，在15～25℃搅拌22小时。滤取沉淀物，然后进行减压干燥，获得了4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐1.08g(作为4’-表道诺红菌素为0.84g)。收率为83.8％，HPLC纯度为92.8％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为37％和47％。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)；7.59(1H，d，p-MeC6 H4 SO3H)，7.58(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.30(1H，d)，7.26(1H，d，p-MeC6 H4 SO3H)，5.38(1H，d)，4.74(1H，m)，3.98(1H，m)，3.83(3H，s)，3.36(2H，m)，2.82(1H，d)，2.62(1H，d)，2.40(3H，s)，2.30(3H，s，p-MeC6H4SO3H)，2.23(2H，m)，2.03(1H，dd)，1.91(1H，ddd)，1.32(3H，d)
MS(ESI，positive)；m/z 528[M+H]+
比较例1：
使用4’-表道诺红菌素150mg(HPLC纯度79.9％)，按照专利文献5的实施例2的盐酸盐化的方法，获得了4’-表道诺红菌素盐酸盐。收率为77.0％，HPLC纯度为84.3％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为0％和6％。
比较例2：
使用4’-表道诺红菌素150mg(HPLC纯度79.9％)，按照非专利文献2的盐酸盐化的方法，获得了4’-表道诺红菌素盐酸盐。收率为80.8％，HPLC纯度为77.0％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为3％和9％。
比较例3：
使用4’-表道诺红菌素150mg(HPLC纯度79.9％)，按照专利文献4的实施例9，获得了4’-表道诺红菌素盐酸盐。收率为92.1％，HPLC纯度为80.2％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为0％和4％。
将13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率、HPLC纯度以及收率示于下述表1中。
表1
Figure BDA0001422206340000191
将由实施例1～6获得的式(2)所示的4’-表道诺红菌素有机酸盐和由比较例1～3获得的4’-表道诺红菌素盐酸盐的13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率进行了比较，结果在式(2)所示的4’-表道诺红菌素有机酸盐中这些杂质被有效率地除去了。
实施例7：
使4’-表道诺红菌素草酸盐2.65g(作为4’-表道诺红菌素为2.00g)(HPLC纯度92.9％)悬浮于水20mL中，在60℃下加热溶解。向该溶液中添加甲醇20mL，逐渐冷却至25℃。滤取析出物，然后进行减压干燥，获得了4’-表道诺红菌素草酸盐1.83g(作为4’-表道诺红菌素为1.70g)。收率为85.1％，HPLC纯度为99.2％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为92％和89％。此外，获得的4’-表道诺红菌素草酸盐确认到偏振光。
实施例8：
使4’-表道诺红菌素草酸盐262mg(作为4’-表道诺红菌素为200mg)(HPLC纯度92.9％)悬浮于水2.0mL中，在60℃下加热溶解。向该溶液中添加2-丙醇2.0mL，逐渐冷却至25℃。滤取析出物，然后进行减压干燥，获得了4’-表道诺红菌素草酸盐197mg(作为4’-表道诺红菌素为178mg)。收率为89.1％，HPLC纯度为98.6％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为90％和89％。此外，获得的4’-表道诺红菌素草酸盐确认到偏振光。
实施例9：
使4’-表道诺红菌素苯磺酸盐64mg(作为4’-表道诺红菌素为50mg)(HPLC纯度91.6％)悬浮于水250μL中，在45℃下加热溶解。向该溶液中添加乙醇250μL，逐渐冷却至25℃。滤取析出物，获得了4’-表道诺红菌素苯磺酸盐31mg(作为4’-表道诺红菌素为27mg)。收率为53.3％，HPLC纯度为98.7％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为91％和80％。此外，获得的4’-表道诺红菌素苯磺酸盐确认到偏振光。
实施例10：
使4’-表道诺红菌素苯磺酸盐64mg(作为4’-表道诺红菌素为50mg)(HPLC纯度91.6％)悬浮于水250μL中，在45℃下加热溶解。向该溶液中添加丙酮250μL，逐渐冷却至25℃。滤取析出物，获得了4’-表道诺红菌素苯磺酸盐41mg(作为4’-表道诺红菌素为35mg)。收率为69.2％，HPLC纯度为98.1％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为83％和77％。此外，获得的4’-表道诺红菌素苯磺酸盐确认到偏振光。
实施例11：
使4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐61mg(作为4’-表道诺红菌素为50mg)(HPLC纯度92.8％)悬浮于水250μL与丙酮375μL的混合液中，在45℃下加热溶解。接着，将该溶液逐渐冷却至0～5℃。滤取析出物，然后进行减压干燥，获得了4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐31mg(作为4’-表道诺红菌素为27mg)。收率为53.6％，HPLC纯度为98.4％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为83％和63％。此外，获得的4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐确认到偏振光。
实施例12：
将4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐658mg(作为4’-表道诺红菌素为500mg)(HPLC纯度91.0％)添加至N,N-二甲基甲酰胺5mL中，在30℃下溶解。向该溶液中添加乙醇12.5mL，进行搅拌。滤取析出物，然后进行减压干燥，获得了4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐447mg(作为4’-表道诺红菌素为365mg)。收率为73.0％，HPLC纯度为97.4％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为77％和68％。此外，获得的4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐确认到偏振光。
比较例4：
使用通过比较例3的方法获得的4’-表道诺红菌素盐酸盐8.7g(HPLC纯度84.3％)，按照专利文献6的实施例2，获得了结晶性4’-表道诺红菌素盐酸盐。收率为76.6％，HPLC纯度为94.0％。此外，13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率分别为75％和55％。
将13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率、HPLC纯度以及收率示于下述表2中。
表2
Figure BDA0001422206340000211
在由实施例7～12获得的式(2)所示的4’-表道诺红菌素有机酸盐与由比较例4获得的结晶性4’-表道诺红菌素盐酸盐之间，比较13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素的除去率。其结果是：即使4’-表道诺红菌素盐酸盐的结晶化也确认到对于13-二氢表道诺红菌素、4’-表领地霉素的纯化效果。然而，其效果与4’-表道诺红菌素有机酸盐相比并不充分，明确了：为了获得高纯度的4’-表道诺红菌素盐酸盐，需要反复进行结晶化。结晶化的反复进行从工业的制造法的观点(收率、操作性、制造成本)来看是不适合的。
实施例13：
将由实施例7的方法制造的4’-表道诺红菌素草酸盐(作为4’-表道诺红菌素为6.27g，HPLC纯度99.2％)、甲醇67mL、1,4-二
Figure BDA0001422206340000221
烷67mL、原甲酸三甲酯12mL进行混合，然后添加溴1.1mL。在室温下搅拌4小时，然后添加氧化丙烯3.2mL，进一步搅拌0.5小时。将该液体浓缩至60mL，将浓缩液添加至二异丙基醚740mL中，使溴缩酮体沉淀化。滤取产生的沉淀物，不进行干燥，添加至水142mL与丙酮146mL的混合溶剂中。在混合液中添加氢溴酸4.2mL，在室温下搅拌21小时。接着，在该反应液中添加预先调制的甲酸钠10g与水42mL的混合溶液。在室温下搅拌24小时，然后用氢氧化钠水溶液将pH调整至5，进一步搅拌24小时。将该液体用盐酸调整至pH3，进行浓缩。将获得的浓缩液用水调整至2000mL，向离子交换树脂(氯化物离子型)中通液，接着用水进行通液，获得了包含表柔比星盐酸盐的溶液。进而，使该溶液吸附于吸附性树脂，按照水、水/甲醇＝80/20(v/v)、水/甲醇＝70/30(v/v)的顺序将表柔比星盐酸盐溶液进行了洗脱。将主级分浓缩，添加乙醇进一步进行了浓缩。将获得的残渣进行减压干燥，获得了表柔比星盐酸盐3.29g(作为表柔比星为2.99g)。收率为46.6％，HPLC纯度为99.2％。
实施例14：
使用由实施例9的方法制造的式(2)所示的4’-表道诺红菌素苯磺酸盐(作为4’-表道诺红菌素为6.27g，HPLC纯度98.7％)，采用与实施例13同样的方法获得了表柔比星盐酸盐2.48g(作为表柔比星为2.22g)。收率为34.3％，HPLC纯度为97.9％。
实施例15：
使用由实施例11的方法制造的式(2)所示的4’-表道诺红菌素对甲苯磺酸盐(作为4’-表道诺红菌素为6.27g，HPLC纯度98.7％)，采用与实施例13同样的方法获得了表柔比星盐酸盐2.50g(作为表柔比星为2.26g)。收率为35.0％，HPLC纯度为98.1％。
比较例5：
使用由比较例4的方法制造的4’-表道诺红菌素盐酸盐(作为4’-表道诺红菌素为6.27g，HPLC纯度93.1％)，采用与实施例13同样的方法获得了表柔比星盐酸盐4.02g(作为表柔比星为3.41g)。收率为52.8％，HPLC纯度为93.7％。
关于由实施例13～15和比较例5获得的表柔比星盐酸盐，比较了HPLC纯度。其结果是：使用式(2)所示的4’-表道诺红菌素有机酸盐制造的表柔比星盐酸盐的HPLC纯度与使用4’-表道诺红菌素盐酸盐制造的表柔比星盐酸盐相比为高纯度。
产业可利用性
根据本发明的方法，通过使用高纯度的式(2)所示的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物作为新的制造中间体，从而能够制造高纯度的表柔比星或盐。此外，根据本发明的方法，与使用4’-表道诺红菌素盐酸盐的方法不同，通过在由4’-表道诺红菌素制造4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的过程中进行1次沉淀化，从而能够有效地除去4’-表道诺红菌素中可能包含的作为代表性杂质的13-二氢表道诺红菌素和4’-表领地霉素。此外，通过对于获得的4’-表道诺红菌素有机酸盐或其水合物或溶剂化物的沉淀物进行1次结晶化，从而能够进一步除去这些杂质。
因此，能够获得下述式(2)所示的化合物，其与以往的4’-表道诺红菌素盐酸盐相比，以少的纯化次数(短的制造工序)有效地制造高纯度的表柔比星或其盐，因此在表柔比星的工业上的制造领域中非常有用。

Claims (13)

1.一种4’-表道诺红菌素有机酸盐的制造方法，其包括下述工序：将下述式(1)所示的4’-表道诺红菌素与有机酸在溶剂中混合，形成下述式(2)所示的4’-表道诺红菌素有机酸盐，
Figure FDA0002782114260000011
式(2)中，HA表示有机酸。
2.根据权利要求1所述的制造方法，形成4’-表道诺红菌素有机酸盐的工序包括形成4’-表道诺红菌素有机酸盐的沉淀物的工序。
3.根据权利要求1所述的制造方法，形成4’-表道诺红菌素有机酸盐的工序包括4’-表道诺红菌素有机酸盐的结晶化工序。
4.根据权利要求1～3中的任一项所述的制造方法，4’-表道诺红菌素有机酸盐为草酸盐。
5.根据权利要求1～3中的任一项所述的制造方法，4’-表道诺红菌素有机酸盐为苯磺酸盐。
6.根据权利要求1～3中的任一项所述的制造方法，4’-表道诺红菌素有机酸盐为对甲苯磺酸盐。
7.一种表柔比星或其盐的制造方法，其包括下述工序：将通过权利要求1～6中的任一项所述的制造方法所制造的4’-表道诺红菌素有机酸盐作为中间体使用，制造下述式(3)所示的表柔比星或其盐，
Figure FDA0002782114260000021
8.根据权利要求7所述的制造方法，最终生成物为表柔比星盐酸盐。
9.由下述式(4)表示的4’-表道诺红菌素有机酸盐，
Figure FDA0002782114260000031
式(4)中，HA表示草酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
10.一种4’-表道诺红菌素有机酸盐，其HPLC纯度为90％以上。
11.根据权利要求10所述的4’-表道诺红菌素有机酸盐，有机酸盐为草酸盐。
12.根据权利要求10所述的4’-表道诺红菌素有机酸盐，有机酸盐为苯磺酸盐。
13.根据权利要求10所述的4’-表道诺红菌素有机酸盐，有机酸盐为对甲苯磺酸盐。
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