WO2016159092A1 - エピルビシンの製造方法およびその新規な製造中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]下記式(1)
[2]4’-エピダウノルビシンの有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物を形成させる工程が、4’-エピダウノルビシンの有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物の沈殿物を形成させる工程を含む[1]に記載の製造方法、
[3]4’-エピダウノルビシンの有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物を形成させる工程が、4’-エピダウノルビシンの有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶化工程を含む[1]に記載の製造方法、
[4]4’-エピダウノルビシンの有機酸塩がシュウ酸塩である[1]から[3]のいずれかに記載の製造方法、
[5]4’-エピダウノルビシンの有機酸塩がベンゼンスルホン酸塩である[1]から[3]のいずれかに記載の製造方法、
[6]4’-エピダウノルビシンの有機酸塩がp-トルエンスルホン酸塩である[1]から[3]のいずれかに記載の製造方法、
[7]上記[1]から[6]のいずれかに記載の製造方法により製造された4’-エピダウノルビシンの有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物を中間体として使用して、下記式(3)
[8]最終生成物がエピルビシン塩酸塩である[7]に記載の製造方法、
[9]下記式(4)で示される
[10]HPLC純度が90%以上である4’-エピダウノルビシン有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物、
[11]有機酸塩がシュウ酸塩である[10]に記載の4’-エピダウノルビシン有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物、
[12]有機酸塩がベンゼンスルホン酸塩である[10]に記載の4’-エピダウノルビシン有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物、
[13]有機酸塩がp-トルエンスルホン酸塩である[10]に記載の4’-エピダウノルビシン有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物、に関する。
HPLC条件
カラム:Kinetex 2.6u C18 100A、2.6μm、3.0×150mm(Phenomenex社製)
移動相A:5mmol/Lラウリル硫酸ナトリウム+10mmol/Lリン酸ナトリウム緩衝液(pH2.2)
移動相B:アセトニトリル
流量:0.5ml/min.
温度:40℃
測定波長:254nm
分析時間:13分
データ収集時間:2.0~13.0分
グラジェント条件:
時間(分) 移動相Aの% 移動相Bの%
0 75.0% 25.0%
10.00 35.0% 65.0%
10.01 75.0% 25.0%
13.00 75.0% 25.0%
上記測定条件において、4’-エピダウノルビシンは約8.7分にピークが確認され、13-ジヒドロエピダウノルビシンは約8.1分、4’-エピフュードマイシンは約8.5分にピークが確認される。
HPLC条件
カラム:Senshu Pak ODS-1301S 4.6×300mm(センシュー科学社製)
移動相:(0.3(w/v)%ラウリル硫酸ナトリウム+0.14(v/v)%リン酸緩衝液)/アセトニトリル溶液=1/1
流量:1.1ml/min.
温度:25℃
測定波長:254nm
分析時間:30分
上記測定条件において、エピルビシンは約11分にピークが確認される。
4’-エピダウノルビシン150mg(HPLC純度79.9%)をジクロロメタン60mLに溶かし、シュウ酸299mgのメタノール15mL溶液を加え、15~25℃で22時間撹拌した。沈殿物を濾取後、減圧乾燥し、4’-エピダウノルビシンシュウ酸塩150mg(4’-エピダウノルビシンとして129mg)を得た。収率は85.5%、HPLC純度は94.8%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ52%および51%であった。また、HPLC分析にて4’-エピダウノルビシンシュウ酸塩中のシュウ酸ピークはシュウ酸(試薬特級品)の保持時間と完全に一致した。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ(ppm);7.55(1H,dd)、7.35(1H,d)、7.27(1H,d)、5.30(1H,d)、4.68(1H,m)、3.86(1H,m)、3.78(3H,s)、3.26(2H,m)、2.76(1H,d)、2.56(1H,d)、2.31(3H,d)、2.14(2H,m)、1.98(1H,dd)、1.81(1H,ddd)、1.22(3H,d)
MS(ESI,positive);m/z 528[M+H]+
4’-エピダウノルビシン5.0g(HPLC純度76.8%)をジクロロメタン2000mLに溶かし、シュウ酸10gのメタノール400mL溶液を加え、15~25℃で22時間撹拌した。沈殿物を濾取後、減圧乾燥し、4’-エピダウノルビシンシュウ酸塩5.1g(4’-エピダウノルビシンとして4.4g)を得た。収率は88.3%、HPLC純度は94.4%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ48%および48%であった。
4’-エピダウノルビシン150mg(HPLC純度79.9%)をジクロロメタン60mLに溶かし、シュウ酸二水和物419mgのメタノール12mL溶液を加え、15~25℃で20時間撹拌した。沈殿物を濾取後、減圧乾燥し、4’-エピダウノルビシンシュウ酸塩153mg(4’-エピダウノルビシンとして132mg)を得た。収率は88.1%、HPLC純度は95.3%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ56%および58%であった。
4’-エピダウノルビシン150mg(HPLC純度79.9%)をシュウ酸51mgの水1.5mL溶液に溶かし、メタノール1.5mLを加え、15~25℃で22時間撹拌した。沈殿物を濾取後、減圧乾燥し、4’-エピダウノルビシンシュウ酸塩135mg(4’-エピダウノルビシンとして109mg)を得た。収率は72.8%、HPLC純度は95.9%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ76%および61%であった。
4’-エピダウノルビシン1.0g(HPLC純度75.8%)をジクロロメタン100mLに溶かし、ベンゼンスルホン酸一水和物334mgのメタノール5mL溶液を加え、15~25℃で19時間撹拌した。沈殿物を濾取後、減圧乾燥し、4’-エピダウノルビシンベンゼンスルホン酸塩1.12g(4’-エピダウノルビシンとして0.88g)を得た。収率は87.7%、HPLC純度は91.6%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ25%および37%であった。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ(ppm);7.74(2H,m,C6 H 5 SO3H)、7.64(1H,dd)、7.50(3H,m,C6 H 5 SO3H)、7.43(1H,d)7.36(1H,d)、5.39(1H,d)、4.76(1H,m)、3.99(1H,m)、3.88(3H,s)、3.36(2H,m)、2.86(1H,d)、2.65(1H,d)、2.40(3H,s)、2.22(2H,m)、2.06(1H,dd)、1.90(1H,ddd)、1.31(3H,d)
MS(ESI,positive);m/z 528[M+H]+
4’-エピダウノルビシン1.0g(HPLC純度75.8%)をジクロロメタン100mLに溶かし、p-トルエンスルホン酸一水和物361mgのメタノール5mL溶液を加え、15~25℃で22時間撹拌した。沈殿物を濾取後、減圧乾燥し、4’-エピダウノルビシンp-トルエンスルホン酸塩1.08g(4’-エピダウノルビシンとして0.84g)を得た。収率は83.8%、HPLC純度は92.8%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ37%および47%であった。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ(ppm);7.59(1H,d,p-MeC6 H 4 SO3H)、7.58(1H,dd)、7.34(1H,d)、7.30(1H,d)、7.26(1H,d,p-MeC6 H 4 SO3H)、5.38(1H,d)、4.74(1H,m)、3.98(1H,m)、3.83(3H,s)、3.36(2H,m)、2.82(1H,d)、2.62(1H,d)、2.40(3H,s)、2.30(3H,s,p-MeC6H4SO3H)、2.23(2H,m)、2.03(1H,dd)、1.91(1H,ddd)、1.32(3H,d)
MS(ESI,positive);m/z 528[M+H]+
4’-エピダウノルビシン150mg(HPLC純度79.9%)を用い、特許文献5の実施例2の塩酸塩化の方法に従い、4’-エピダウノルビシン塩酸塩を得た。収率は77.0%、HPLC純度は84.3%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ0%および6%であった。
4’-エピダウノルビシン150mg(HPLC純度79.9%)を用い、非特許文献2の塩酸塩化の方法に従い、4’-エピダウノルビシン塩酸塩を得た。収率は80.8%、HPLC純度は77.0%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ3%および9%であった。
4’-エピダウノルビシン150mg(HPLC純度79.9%)を用い、特許文献4の実施例9に従い、4’-エピダウノルビシン塩酸塩を得た。収率は92.1%、HPLC純度は80.2%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ0%および4%であった。
4’-エピダウノルビシンシュウ酸塩2.65g(4’-エピダウノルビシンとして2.00g)(HPLC純度92.9%)を水20mLに懸濁し、60℃で加温溶解した。この溶液にメタノール20mLを加え、25℃まで徐々に冷却した。析出物を濾取後、減圧乾燥し、4’-エピダウノルビシンシュウ酸塩1.83g(4’-エピダウノルビシンとして1.70g)を得た。収率は85.1%、HPLC純度は99.2%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ92%および89%であった。また、得られた4’-エピダウノルビシンシュウ酸塩は偏光が認められた。
4’-エピダウノルビシンシュウ酸塩262mg(4’-エピダウノルビシンとして200mg)(HPLC純度92.9%)を水2.0mLに懸濁し、60℃で加温溶解した。この溶液に2-プロパノール2.0mLを加え、25℃まで徐々に冷却した。析出物を濾取後、減圧乾燥し、4’-エピダウノルビシンシュウ酸塩197mg(4’-エピダウノルビシンとして178mg)を得た。収率は89.1%、HPLC純度は98.6%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ90%および89%であった。また、得られた4’-エピダウノルビシンシュウ酸塩は偏光が認められた。
4’-エピダウノルビシンベンゼンスルホン酸塩64mg(4’-エピダウノルビシンとして50mg)(HPLC純度91.6%)を水250μLに懸濁し、45℃で加温溶解した。この溶液にエタノール250μLを加え、25℃まで徐々に冷却した。析出物を濾取し、4’-エピダウノルビシンベンゼンスルホン酸塩31mg(4’-エピダウノルビシンとして27mg)を得た。収率は53.3%、HPLC純度は98.7%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ91%および80%であった。また、得られた4’-エピダウノルビシンベンゼンスルホン酸塩は偏光が認められた。
4’-エピダウノルビシンベンゼンスルホン酸塩64mg(4’-エピダウノルビシンとして50mg)(HPLC純度91.6%)を水250μLに懸濁し、45℃で加温溶解した。この溶液にアセトン250μLを加え、25℃まで徐々に冷却した。析出物を濾取し、4’-エピダウノルビシンベンゼンスルホン酸塩41mg(4’-エピダウノルビシンとして35mg)を得た。収率は69.2%、HPLC純度は98.1%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ83%および77%であった。また、得られた4’-エピダウノルビシンベンゼンスルホン酸塩は偏光が認められた。
4’-エピダウノルビシンp-トルエンスルホン酸塩61mg(4’-エピダウノルビシンとして50mg)(HPLC純度92.8%)を水250μLおよびアセトン375μLの混液に懸濁し、45℃で加温溶解した。続いて、この溶液を0~5℃まで徐々に冷却した。析出物を濾取後、減圧乾燥し、4’-エピダウノルビシンp-トルエンスルホン酸塩31mg(4’-エピダウノルビシンとして27mg)を得た。収率は53.6%、HPLC純度は98.4%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ83%および63%であった。また、得られた4’-エピダウノルビシンp-トルエンスルホン酸塩は偏光が認められた。
4’-エピダウノルビシンp-トルエンスルホン酸塩658mg(4’-エピダウノルビシンとして500mg)(HPLC純度91.0%)をN,N-ジメチルホルムアミド5mLを加え、30℃で溶解した。この溶液にエタノール12.5mLを加え撹拌した。析出物を濾取後、減圧乾燥し、4’-エピダウノルビシンp-トルエンスルホン酸塩447mg(4’-エピダウノルビシンとして365mg)を得た。収率は73.0%、HPLC純度は97.4%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ77%および68%であった。また、得られた4’-エピダウノルビシンp-トルエンスルホン酸塩は偏光が認められた。
比較例3の方法により得た4’-エピダウノルビシン塩酸塩8.7g(HPLC純度84.3%)を用い、特許文献6の実施例2に従い、結晶性4’-エピダウノルビシン塩酸塩を得た。収率は76.6%、HPLC純度は94.0%であった。また、13-ジヒドロエピダウノルビシンおよび4’-エピフュードマイシンの除去率はそれぞれ75%および55%であった。
実施例7の方法で製造された4’-エピダウノルビシンシュウ酸塩(4’-エピダウノルビシンとして6.27g、HPLC純度99.2%)、メタノール67mL、1,4-ジオキサン67mL、オルトギ酸トリメチル12mLを混合した後、臭素1.1mLを加えた。室温で4時間撹拌した後、酸化プロピレン3.2mLを加えて更に0.5時間撹拌した。この液を60mLまで濃縮し、濃縮液をジイソプロピルエーテル740mLに添加してブロモケタール体を沈殿化させた。生じた沈殿物を濾取し、乾燥することなく、水142mLとアセトン146mLの混合溶媒に加えた。混合液に臭化水素酸4.2mLを加えて、室温で21時間撹拌した。続いて、この反応液に予め調製したギ酸ナトリウム10gと水42mLの混合溶液を加えた。室温で24時間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液でpHを5に調整し、更に24時間撹拌した。この液を塩酸でpH3に調整し、濃縮した。得られた濃縮液を水で2000mLに調整し、イオン交換樹脂(塩化物イオン型)に通液し、続いて水を通液してエピルビシン塩酸塩を含む溶液を得た。更に、この溶液を吸着性樹脂に吸着させ、水、水/メタノール=80/20(v/v)、水/メタノール=70/30(v/v)の順で、エピルビシン塩酸塩溶液を溶離した。主分画を濃縮し、エタノールを加えて更に濃縮した。得られた残渣を減圧乾燥し、エピルビシン塩酸塩3.29g(エピルビシンとして2.99g)を得た。収率は46.6%、HPLC純度は99.2%であった。
実施例9の方法で製造された式(2)で示される4’-エピダウノルビシンベンゼンスルホン酸塩(4’-エピダウノルビシンとして6.27g、HPLC純度98.7%)を用い、実施例13と同様の方法でエピルビシン塩酸塩2.48g(エピルビシンとして2.22g)を得た。収率は34.3%、HPLC純度は97.9%であった。
実施例11の方法で製造された式(2)で示される4’-エピダウノルビシンp-トルエンスルホン酸塩(4’-エピダウノルビシンとして6.27g、HPLC純度98.7%)を用い、実施例13と同様の方法でエピルビシン塩酸塩2.50g(エピルビシンとして2.26g)を得た。収率は35.0%、HPLC純度は98.1%であった。
比較例4の方法で製造された4’-エピダウノルビシン塩酸塩(4’-エピダウノルビシンとして6.27g、HPLC純度93.1%)を用い、実施例13と同様の方法でエピルビシン塩酸塩4.02g(エピルビシンとして3.41g)を得た。収率は52.8%、HPLC純度は93.7%であった。
従って、従来の4’-エピダウノルビシン塩酸塩に比べて、少ない精製回数(短い製造工程)で効果的に高純度なエピルビシンまたはその塩の製造に供する、式(2)の化合物を得ることが可能であることから、エピルビシンの工業的な製造の分野において大変有用である。
Claims (13)
- 4’-エピダウノルビシンの有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物を形成させる工程が、4’-エピダウノルビシンの有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物の沈殿物を形成させる工程を含む請求項1に記載の製造方法。
- 4’-エピダウノルビシンの有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物を形成させる工程が、4’-エピダウノルビシンの有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物の結晶化工程を含む請求項1に記載の製造方法。
- 4’-エピダウノルビシンの有機酸塩がシュウ酸塩である請求項1~3のいずれか一項に記載の製造方法。
- 4’-エピダウノルビシンの有機酸塩がベンゼンスルホン酸塩である請求項1~3のいずれか一項に記載の製造方法。
- 4’-エピダウノルビシンの有機酸塩がp-トルエンスルホン酸塩である請求項1~3のいずれか一項に記載の製造方法。
- 最終生成物がエピルビシン塩酸塩である請求項7に記載の製造方法。
- HPLC純度が90%以上である4’-エピダウノルビシン有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物。
- 有機酸塩がシュウ酸塩である請求項10に記載の4’-エピダウノルビシン有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物。
- 有機酸塩がベンゼンスルホン酸塩である請求項10に記載の4’-エピダウノルビシン有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物。
- 有機酸塩がp-トルエンスルホン酸塩である請求項10に記載の4’-エピダウノルビシン有機酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物。
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