KR102155411B1 - 에피루비신 제조방법 및 그의 신규한 제조 중간체 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 의하면, 4'-에피다우노루비신(epidaunorubicin)의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 신규한 제조 중간체로 사용함으로써, 출발 원료인 4'-에피다우노루비신에 포함될 수 있는 대표적인 불순물인, 1,3-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신(epifeudomycin)을 효율적으로 제거할 수 있어, 고순도 에피루비신을 제조할 수 있다.

Description

에피루비신 제조방법 및 그의 신규한 제조 중간체
본 발명은 에피루비신 및 그의 염(예를 들어, 의약적으로 허용되는 염)의 제조 방법 및 그의 신규한 제조 중간체 및 이 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
에피루비신은 안트라 사이클린계 항생제이며, 급성 백혈병, 악성 림프종, 유방암, 난소암, 위암, 간암, 요로상피암 등의 치료에 사용되고 있다. 또한, 에피루비신은 항 종양 활성과 부작용 감소의 측면에서 동일한 안트라사이클린계 항생제인 다우노루비신이나 독소루비신보다 뛰어나 임상에서 매우 유용한 약물이다.
에피루비신 제조 방법으로는 미생물 발효 생산물인 다우노루비신을 출발 원료로 화학 변환을 거쳐 에피루비신을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 예를 들어, 메타노리시스로, 다우노루비신을 다우노마이시논 및 다우노사민으로 분할하여 다우노마이시논 14 위치에 아세톡시 기를 도입하여 다우노마이시논을 14-아세톡시 다우노마이시논으로 변환하고 다우노사민의 아미노 당 부분의 4' 자리 수산기를 반전시켜 다우노사민을 4'-에피다우노사민으로 변환하고, 4'-에피다우노사민을 14-아세톡시 다우노마이시논과 커플링하여 얻어진 화합물을 에피루비신으로 변환하여 에피루비신을 제조하는 방법이 개시되어있다 (특허문헌 1).
상기한 에피루비신 제조 방법은 다단계의 합성 공정을 필요로 하기 때문에 복잡하며, 수율이 낮다는 공업적 제조법의 관점에서 문제가 있다.
한편, 4'-에피다우노루비신의 또는 그의 염을 출발 원료로 하여 짧은 공정으로 에피루비신을 제조하는 방법이 개시되어 있다 (특허문헌 2).
그러나, 상기 특허문헌에는 4'-에피다우노루비신의 염산염을 출발 원료로 하는 예만 개시되어 있을 뿐, 다른 염에 대한 구체적인 기재 및 예시는 없다. 또한 이 방법에 의해 얻어지는 에피루비신의 순도에 대한 기술은 없고, 예시된 4'-에피다우노루비신의 염산염을 출발 원료로 하여 얻어진 에피루비신 염산염의 순도에 대해서는 언급하지 않았다.
에피루비신은 각국의 의약품 규격 예를 들어, 일본 약전, 유럽 약전, 미국 약전 등에 이미 기재되어 있기 때문에 고순도의 에피루비신 제조 기술의 구축, 즉 제조시의 불순물 관리도 제조상의 과제이다.
상술한 과제를 해결하기 위해 고순도의 출발 원료를 사용하는 것은 에피루비신의 불순물을 감소시켜 보다 고순도의 에피루비신 제조를 가능하게 한다. 특히, 고순도의 4'-에피다우노루비신 또는 그의 염이 제조 가능하다면 고순도의 에피루비신을 효율적으로 제조 가능하며, 공업적 제조법의 관점에서의 과제도 해결 가능해진다.
4'-에피다우노루비신은, 예를 들면 미생물의 발효 배양, 이어지는 정제로 제조된다 (특허문헌 3, 비특허문헌 1). 발효 배양을 기원으로 제조되는 4'-에피다우노루비신에는 대표적인 불순물로 13-디하이드로에피다우노루비신, 4'-에피푸도마이신이 포함되는 것이 알려져 있다. 또한, 4'-에피다우노루비신 염산염의 염화 방법(특허문헌 4, 특허문헌 5 및 비특허문헌 2) 및 4'-에피다우노루비신 염산염의 결정화 방법(특허문헌 6)이 알려져 있다.
특허문헌 1 : 미국 특허 5874550호 공보 특허문헌 2 : 일본 특허 공개 2007-261976호 공보 특허문헌 3 : 일본 특표 2010-525828호 공보 특허문헌 4 : 미국 특허 4112076호 공보 특허문헌 5 : 미국 특허 4345068호 공보 특허문헌 6 : 일본 특표 2013-503826호 공보
비특허문헌 1 : Nature Biotechnology, 16, 69-74,1998 비특허문헌 2 : Carbohydrate Research, 79,193-204,1980
본 발명자들은 고순도 4'-에피다우노루비신을 조제하기 위해 발효 배양으로 제조된 4'-에피다우노루비신에 대해 당업자에게 주지된 정제 방법, 예를 들면, 이온 교환 수지 및 합성 흡착제 사용, 분액, 추출 등을 실시했지만, 정제 효과가 낮아, 고순도 4'-에피다우노루비신을 얻지 못했다.
또한, 본 발명자들은 공지의 방법, 예를 들면, 특허문헌 4, 특허문헌 5 및 비특허문헌 2에 개시되어 있는 4'-에피다우노루비신 염산염의 염화 방법에 따라 발효 배양으로 제조된 4'-에피다우노루비신으로부터 4'-에피다우노루비신 염산염을 제조하였다. 그 결과, 정제 효과가 낮아, 고순도 4'-에피다우노루비신 염산염은 얻지 못했다.
한편, 본 발명자들은 특허문헌 6에 개시되어 있는 4'-에피다우노루비신 염산염을 결정화하는 방법을 추가 시험한 결과, 13-디하이드로에피다우노루비신, 4'-에피푸도마이신의 감소가 확인되었다. 그러나 그 효과는 충분하지 않았고, 고순도의 4'-에피다우노루비신 염산염을 얻기 위해서는 결정화를 반복할 필요가 있다. 결정화의 반복은 공업적 제조법의 관점(수율, 조작성, 제조 비용)에서 적합하지 않다.
따라서, 본 발명은 4'-에피다우노루비신에 포함될 수 있는 대표적인 불순물인 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신이 충분히 제거된 신규한 제조 중간체, 4'-에피다우노루비신을 출발 원료로 하여 이 중간체를 효율적으로 제조하는 방법 및 이 중간체를 사용하여 에피루비신 또는 그의 염(예를 들어, 의약상 허용되는 염)을 효율적이고 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 4'-에피다우노루비신에 포함될 수 있는 대표적인 불순물인 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신이 충분히 제거된 신규한 제조 중간체인 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물과 4'-에피다우노루비신을 출발 원료로 하여 이 중간체를 효율적으로 제조하는 방법을 알아내고, 다시 이 중간체를 사용하여, 에피루비신 또는 그의 염(예를 들어, 의약상 허용되는 염)을 효율적이고 고순도로 제조하는 방법을 알아내어, 본 발명을 완성시킨 것이다.
즉, 본 발명은,
[1] 하기 식(1)
[화학식 1]
Figure 112017095851213-pct00001
으로 표시되는 4'-에피다우노루비신과 유기산을 용매 중에서 혼합하여, 하기 식 (2)
[화학식 2]
Figure 112017095851213-pct00002
[식에서, HA는 유기산을 나타낸다]
으로 표시되는 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 형성시키는 공정을 포함하는 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 제조 방법.
[2] 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 형성시키는 공정이 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 침전물을 형성시키는 공정을 포함하는, 상기 [1]에 기재된 제조 방법.
[3] 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 형성시키는 공정이 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 결정화 공정을 포함하는, 상기 [1]에 기재된 제조 방법.
[4] 4'-에피다우노루비신의 유기산염이 옥살산염인, 상기 [1] 내지 [3]의 어느 하나에 기재된 제조 방법
[5] 4'-에피다우노루비신의 유기산염이 벤젠술폰산염인, 상기 [1] 내지 [3]의 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[6] 4'-에피다우노루비신의 유기산염이 p-톨루엔술폰산염인, 상기 [1] 내지 [3]의 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[7] 상기 [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 제조 방법에 의해 제조된 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 중간체로 사용하여 하기 식 (3)
[화학식 3]
Figure 112017095851213-pct00003
으로 표시되는 에피루비신 또는 그의 염을 제조하는 공정을 포함하는 에피루비신 또는 그의 염의 제조 방법.
[8] 최종 생성물이 에피루비신 염산염인 상기 [7]에 기재된 제조 방법.
[9] 하기 식 (4)로 표시되는
[화학식 4]
Figure 112017095851213-pct00004
[식 중에서, HA는 옥살산, 벤젠술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산을 나타낸다]
4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
[10] HPLC 순도가 90% 이상인, 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
[11] 유기산염이 옥살산염인, 상기 [10]에 기재된 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
[12] 유기산염이 벤젠술폰산염인, 상기 [10]에 기재된 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
[13] 유기산염이 p-톨루엔술폰산염인, 상기 [10]에 기재된 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 의하면, 식 (1)로 표시되는 4'-에피다우노루비신을 출발 원료로 하여 여기에 포함되어 있는 대표적인 불순물인 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신이 충분히 제거된 식 (2)로 표시되는 신규한 제조 중간체인 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 제조할 수 있으며, 또한 이 중간체를 사용하여 에피루비신 또는 그의 염(예를 들어, 의약상 허용되는 염)을 효율적이고 고순도로 제조할 수 있게 된다.
본 발명의 방법에 의하면, 4'-에피다우노루비신 염산염을 사용하는 방법과는 달리, 4'-에피다우노루비신으로부터 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 과정에서 1회 침전화를 실시함으로써, 4'-에피다우노루비신에 포함될 수 있는 대표적인 불순물인 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신을 효과적으로 제거할 수 있다. 또한, 얻어진 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 침전물에 대해 1회 결정화함으로써 더욱 이러한 불순물의 제거를 할 수 있다. 따라서 적은 정제 횟수(짧은 제조 공정)로 효과적으로 고순도의 에피루비신 제조를 제공하는 식 (2)의 화합물 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 얻는 것이 가능하다는 장점을 가지고 있다.
또한 식 (2)의 화합물 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 침전화 및 결정화는 저렴한 유기산이나 일반 용매의 조합을 사용하여 실시 가능하며, 본 발명의 방법은 복잡한 조작을 조합하는 일 없이 식 (2)의 화합물 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 얻을 수 있다는 점에서 효율적이고, 제조 비용 등의 공업적인 관점에서도 유용한 방법이다.
또한, 이렇게 얻어진 고순도의 식 (2)의 화합물 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 결정은, 예를 들면, 특허문헌 2에 기재된 방법에 의해 고순도의 에피루비신 또는 그의 염으로의 유도가 가능하다.
본 발명은 다음의 방식에 의해 고순도의 에피루비신 (3)을 제조하는 방법 및 신규한 제조 중간체인 에피루비신의 유기산염 (2)에 관한 것이다.
[화학식 5]
Figure 112017095851213-pct00005
[식 중에서, HA는 유기산을 나타낸다]
여기에서 사용되는 식 (1)로 표시되는 4'-에피다우노루비신으로는, 예를 들면 미생물 발효 배양 및 이어지는 배양액의 정제에 의해 제조된 4'-에피다우노루비신(특허문헌 3, 비특허문헌 1)를 사용할 수 있다.
또는 발효 배양에 의해 제조되는 다우노루비신으로부터 화학합성 변환을 거쳐 제조된 4'-에피다우노루비신도 사용 가능하다.
발효 배양에 의해 제조되는 다우노루비신에 포함되는 대표적인 이성질체(類物質)로 13-디하이드로다우노루비신, 푸도마이신 등이 알려져 있다. 이러한 이성질체가 화학 합성 변환에서 4' 위치의 수산기의 반전을 받아 13-디하이드로에피다우노루비신, 4'-에피푸도마이신 등으로 되어 4'-에피다우노루비신의 조제물(粗製物)에 불순물로서 포함된다. 또한 발효 배양에 의해 직접 제조되는 4'-에피다우노루비신의 조제물에도 13-디하이드로에피다우노루비신, 4'-에피푸도마이신 등이 불순물로 포함된다.
본 발명에서 사용되는 유기산으로는 그의 수화물도 사용할 수 있다. 유기산의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 옥살산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산이다.
본 발명의 식 (2)로 표시되는 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 4'-에피다우노루비신 옥살산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물 및 4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명이 제공하는 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 구체적으로는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
4'-에피다우노루비신 옥살산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 4'-에피다우노루비신을 용매 A에 용해시키고, 이 용액에 용매 B에 녹인 옥살산 또는 옥살산이수화물을 가하여 4'-에피다우노루비신 옥살산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 침전시킨다. 그 후, 침전물을 여과하여 취하고 필요에 따라 감압 건조시킨다.
용매 A로는 당업자가 일반적으로 사용하는 유기 용매를 사용할 수 있다. 용매 A로 사용 가능한 유기 용매는 바람직하게는 할로겐계 용매, 구체적으로는 디클로로메탄, 클로로포름 등이며, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄이다. 용매 A의 사용량은 4'-에피다우노루비신이 용해될 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 4'-에피다우노루비신에 대해 10 ~ 400 배 용량이다.
용매 B로는 당업자가 일반적으로 사용하는 유기 용매를 사용할 수 있다. 용매 B로 사용 가능한 유기 용매는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 터트-부틸알코올, 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등이며, 바람직하게는 메탄올이다. 용매 B의 사용량은 예를 들어, 용매 A의 0.1 ~ 1 배 용량이며, 바람직하게는 0.2 ~ 0.5 배 용량이다. 옥살산 또는 옥살산이수화물의 사용량은 예를 들면 1 ~ 22 당량, 바람직하게는 2 ~ 12 당량이다. 침전화 온도는 통상의 제조 공정에서 사용되는 온도이며, 예를 들어 0 ~ 30 ℃이고, 바람직하게는 15 ~ 25 ℃이다. 침전 후에는 필요에 따라 소정 시간 교반한다. 예를 들어 1 시간 이상 등이 제조상 허용되는 시간이다.
4'-에피다우노루비신 옥살산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 다른 제조 방법, 예를 들면, 옥살산 또는 옥살산이수화물 수용액에 4'-에피다우노루비신을 첨가하여 용해시키고, 이 용액에 임의의 용매를 첨가하여 4'-에피다우노루비신 옥살산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 침전시키는 방법으로도 제조 가능하다.
이 경우 임의의 용매로는 당업자가 일반적으로 사용하는 유기 용매를 사용할 수 있다. 임의의 용매로 사용 가능한 유기 용매는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 터트-부틸알코올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등이며, 바람직하게는 메탄올, 2-프로판올이다. 물 사용량은 4'-에피다우노루비신에 대해 예를 들어 5 ~ 50 배 용량이며, 바람직하게는 10 ~ 20 배 용량이다. 임의의 용매의 사용량은 예를 들어, 물의 1 ~ 10 배 용량이며, 바람직하게는 1 ~ 5 배 용량이다. 옥살산 또는 옥살산이수화물 사용량은 예를 들면 1 ~ 10 당량, 바람직하게는 1 ~ 5 당량이다. 4'-에피다우노루비신 옥살산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 침전화 온도는 통상의 제조 공정에서 사용되는 온도, 예를 들어 0 ~ 60 ℃이고, 바람직하게는 0 ~ 30 ℃이다. 침전 후에는 필요에 따라 소정 시간 교반한다. 예를 들어 1 시간 이상 등이 제조에 허용되는 시간이다.
4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 4'-에피다우노루비신을 용매 C에 용해시키고, 이 용액에 용매 D에 녹인 벤젠술폰산일수화물을 가하여 4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 침전시킨다. 그 후, 침전물을 여과하여 취하고 필요에 따라 감압 건조시킨다.
용매 C로는 당업자가 일반적으로 사용하는 유기 용매를 사용할 수 있다. 용매 C로 사용 가능한 유기 용매는 바람직하게는 할로겐계 용매, 구체적으로는 디클로로메탄, 클로로포름 등이며, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄이다. 용매 C의 사용량은 4'-에피다우노루비신이 용해될 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 4'-에피다우노루비신에 대해 10 ~ 400배 용량이다.
용매 D로는 당업자가 일반적으로 사용하는 유기 용매를 사용할 수 있다. 용매 D로 사용 가능한 유기 용매는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 터트-부틸알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 아세토니트릴 등이며, 바람직하게는 메탄올이다. 용매 D의 사용량은 예를 들어, 용매 C의 0.02 ~ 0.2 배 용량이며, 바람직하게는 0.05 ~ 0.1 배 용량이다. 벤젠 술폰산일수화물의 사용량은 예를 들어 1 ~ 5 당량, 바람직하게는 1 ~ 2 당량이다. 침전화 온도는 통상의 제조 공정에서 사용되는 온도이며, 예를 들어 0 ~ 30 ℃이고, 바람직하게는 15 ~ 25 ℃이다. 침전 후에는 필요에 따라 소정 시간 교반한다. 예를 들어 1 시간 이상 등이 제조상 허용되는 시간이다.
4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 다른 제조 방법, 예를 들면, 벤젠술폰산일수화물 수용액에 4'-에피다우노루비신을 첨가하여 용해시키고, 이 용액에 임의의 용매를 첨가하여 4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 침전시키는 방법으로도 제조 가능하다.
이 경우 임의의 용매로는 당업자가 일반적으로 사용하는 유기 용매를 사용할 수 있다. 임의의 용매로 사용 가능한 유기 용매는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 터트-부틸알코올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 등이며, 바람직하게는 에탄올 및 아세톤이다. 물 사용량은 4'-에피다우노루비신에 대해 예를 들어 2.5 ~ 15 배 용량이며, 바람직하게는 5 ~ 10 배 용량이다. 4'-에피다우노루비신 용해 온도는 통상의 제조 공정에서 사용되는 온도, 예를 들면 20 ~ 60 ℃이다. 임의의 용매의 사용량은 예를 들어, 물의 1 ~ 10 배 용량이며, 바람직하게는 1 ~ 5 배 용량이다. 벤젠술폰산일수화물의 사용량은 예를 들어 1 ~ 5 당량, 바람직하게는 1 ~ 2 당량이다.
4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 4'-에피다우노루비신을 용매 E에 용해시키고, 이 용액에 용매 F에 녹인 p-톨루엔술폰산일수화물을 가하여 4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 침전시킨다. 그 후, 침전물을 여과하여 취하고 필요에 따라 감압 건조시킨다.
용매 E로는 당업자가 일반적으로 사용하는 유기 용매를 사용할 수 있다. 용매 E로 사용 가능한 유기 용매는 바람직하게는 할로겐계 용매, 아미드계 용매 및 설폭사이드계 용매, 구체적으로는 디클로로메탄, 클로로포름, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등이며, 더욱 바람직하게는 디클로로 메탄이다. 용매 E의 사용량은 4'-에피다우노루비신이 용해될 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 4'-에피다우노루비신에 대해 10 ~ 400 배 용량이다.
용매 F로는 당업자가 일반적으로 사용하는 유기 용매를 사용할 수 있다. 용매 F로 사용 가능한 유기 용매는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 터트-부틸알코올, 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 아세토니트릴 등이며, 바람직하게는 메탄올이다. 용매 F의 사용량은 예를 들어, 용매 E의 0.02 ~ 10 배 용량이며, 바람직하게는 0.05 ~ 5 배 용량이다. p-톨루엔술폰산일수화물의 사용량은 1 ~ 2 당량의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 ~ 1.5 당량이다. 침전화 온도는 통상의 제조 공정에서 사용되는 온도이며, 예를 들어 0 ~ 30 ℃이고, 바람직하게는 15 ~ 25 ℃이다. 침전 후에는 필요에 따라 소정 시간 교반한다. 예를 들어 1 시간 이상 등이 제조상 허용되는 시간이다.
상기에서 제조된 4'-에피다우노루비신의 각종 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 침전은 다시 결정화할 수 있다.
구체적으로는, 4'-에피다우노루비신 옥살산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 물에 현탁시키고, 이것을 통상의 제조 공정에서 사용되는 온도, 예를 들면 20 ~ 60 ℃에서 용해시킨다. 그런 다음 이 용액에 임의의 용매를 가하여 서서히 냉각시킨다. 그 온도는 임의이지만, 바람직하게는 0 ~ 30 ℃까지 서서히 냉각시킨다. 그 후, 석출물을 여과하여 취하고 필요에 따라 감압 건조시킨다.
임의의 용매로는 당업자가 일반적으로 사용하는 유기 용매를 사용할 수 있다. 임의의 용매로 사용 가능한 유기 용매는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 터트-부틸알코올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 등이며, 바람직하게는 메탄올 및 2-프로판올이다. 물 사용량은 4'-에피다우노루비신에 대해 예를 들어 5 ~ 20 배 용량이며, 바람직하게는 10 ~ 15 배 용량이다. 임의의 용매의 사용량은 예를 들어, 물의 1 ~ 10 배 용량이며, 바람직하게는 1 ~ 5 배 용량이다.
4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 용매 G에 현탁시키고, 이것을 통상의 제조 공정에서 사용되는 온도, 예를 들면 20 ~ 60 ℃에서 용해시킨다. 그런 다음 이 용액에 용매 H를 첨가해 서서히 냉각시킨다. 그 온도는 임의이지만, 바람직하게는 0 ~ 30 ℃까지 서서히 냉각시킨다. 그 후, 석출물을 여과하여 취하고 필요에 따라 감압 건조시킨다.
용매 G는, 예를 들면, 물, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등이며, 바람직하게는 물이다. 용매 H로는 당업자가 일반적으로 사용하는 유기 용매를 사용할 수 있다. 용매 H로 사용 가능한 유기 용매는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 터트-부틸알코올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 등이며, 바람직하게는 에탄올 및 아세톤이다. 용매 G의 사용량은 4'-에피다우노루비신에 대해 예를 들어 2.5 ~ 15 배 용량이며, 바람직하게는 5 ~ 10 배 용량이다. 용매 H의 사용량은 예를 들어, 용매 G의 1 ~ 10 배 용량이며, 바람직하게는 1 ~ 5 배 용량이다.
4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 유기 용매와 물의 혼합액에 현탁시키고 이를 통상의 제조 공정에서 사용되는 온도, 예를 들어 20 ~ 60 ℃에서 용해시킨다. 그런 다음 이 용액을 서서히 냉각시킨다. 그 온도는 임의이지만, 바람직하게는 0 ~ 30 ℃까지 서서히 냉각시킨다. 그 후, 석출물을 여과하여 취하고 필요에 따라 감압 건조시킨다.
유기 용매로는 당업자가 일반적으로 사용하는 유기 용매를 사용할 수 있다. 유기 용매는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 터트-부틸알코올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 등이며, 바람직하게는 아세톤이다. 유기 용매와 물의 비율은 예를 들어, 1 : 1 ~ 5 : 1이고, 바람직하게는 1 : 1 ~ 2 : 1이다. 혼합액의 사용량은 4'-에피다우노루비신에 대해 예를 들어 10 ~ 30 배 용량이며, 바람직하게는 10 ~ 20 배 용량이다.
또한, 4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 다음의 방법으로도 결정화가 가능하다.
4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 용매 I에 현탁시키고, 이것을 통상의 제조 공정에서 사용되는 온도, 예를 들면 20 ~ 60 ℃에서 용해시킨다. 이 용액에 용매 J를 가하여 석출시키고, 필요하다면 서서히 냉각시킨다. 그 후, 석출물을 여과하여 취하고 필요에 따라 감압 건조시킨다.
용매 I는 예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등이며, 바람직하게는 N, N-디메틸포름아미드이다. 용매 J로는 물 또는 당업자가 일반적으로 사용하는 유기 용매를 사용할 수 있다. 용매 J로 사용 가능한 유기 용매는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 터트-부틸알코올, 아세톤, 에틸아세테이트, 톨루엔 등이며, 바람직하게는 에탄올이다. 용매 I의 사용량은 4'-에피다우노루비신에 대해 예를 들어 2.5 ~ 15 배 용량이며, 바람직하게는 5 ~ 10 배 용량이다. 용매 J의 사용량은 예를 들어, 용매 I의 1 ~ 5 배 용량이며, 바람직하게는 2 ~ 2.5 배 용량이다.
4'-에피다우노루비신으로부터 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 과정에서 1회 침전화를 실시함으로써, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 출발 원료인 식 (1)로 표시되는 4'-에피다우노루비신에 포함된 양에 대해 각각 25% 및 37% 이상이다. 또한 침전물로 얻어진 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 1회 결정화함으로써, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 침전물로서 얻어진 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물에 포함된 양에 대해 각각 77% 이상 및 63% 이상이다.
본 발명에 따라 제조된 식 (2)로 표시되는 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 침전물에 포함된 불순물의 양(HPLC 분석에서의 유기산 피크를 제외한 피크 면적의 합에 대한 불순물 피크 면적의 백분율)은 출발 원료로 사용하는 4'-에피다우노루비신에 포함된 불순물의 양에 따라 달라지기 때문에 일정하지 않지만, 한번의 침전화로 13-디하이드로에피다우노루비신은 2.6% 이하로 되고, 4'-에피푸도마이신은 3.5% 이하로 된다. 또 다시 1회 결정화를 실시함으로써, 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 결정 중의 13-디하이드로에피다우노루비신은 1.6% 이하로 되고 4 '-에피푸도마이신은 0.9% 이하로 된다. 이러한 불순물의 양은 고순도의 출발 원료를 사용함으로써 더욱 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 식 (2)로 표시되는 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 침전물의 HPLC 순도는 90% 이상이다. 또한 침전물로서 얻어진 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 다시 결정화하여 HPLC 순도는 95% 이상으로 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 식 (2)로 표시되는 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 사용하여, 예를 들면, 특허문헌 2에 기재된 방법에 의해 고순도의 에피루비신 또는 그의 염(예를 들어, 의약상 허용되는 염)을 제조할 수 있다. 예를 들어, 에피루비신 염산염을 제조하기 위해서는 먼저, 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 케탈제 존재 하에서 브롬화제와 반응시켜 브로모케탈체를 얻는다. 이어서, 산성 조건 하에서 케톤계 용매로 처리하여 브로모케톤체를 얻는다. 나아가, 카르복실산 금속염 존재 하에서 브로모케톤체를 가수 분해하여 에피루비신을 주성분으로 함유하는 용액을 만든다. 에피루비신을 주성분으로 함유하는 용액은 이온 교환 수지(염화물 이온형)를 통해서 에피루비신 염산염의 수용액으로 하고, 다시 흡착성 수지에 의해 정제한다. 에피루비신 염산염 용액의 주요 분획을 농축하여, 에피루비신 염산염을 얻는다.
보다 구체적으로는, 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물에 유기 용매를 첨가한다. 유기 용매는 당해 반응이 진행하는 것이면 특별히 제한되지 않고 단일 용매라도 또는 여러 종류의 용매를 혼합하여도 좋다. 또한 용매의 혼합비는 임의의 비율을 취할 수 있다. 알코올류, 에테르류 및 이들로 구성된 임의의 혼합 용매가 바람직하다. 더욱 바람직하게는 메탄올과 1,4-디옥산의 혼합 용매이다. 다음으로, 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물에 케탈제와 브롬화제를 작용시켜 브로모케탈체를 만든다. 사용하는 케탈제는 예를 들어, 오르토폼산알킬이며, 오르토폼산알킬로는, 예를 들어, 오르토폼산트리메틸, 오르토폼산트리에틸, 오르토폼산트리프로필, 오르토폼산트리부틸 등이 사용 가능하다. 케탈제는 바람직하게는 오르토폼산트리메틸이다. 브롬화제는 바람직하게는 브롬이다. 반응 종료 후 반응액에 존재하는 과잉 산을 제거하기 위해 산 포착제, 예를 들면 산화 프로필렌을 첨가한다. 산 포착제를 첨가한 후 농축하여 농축액에 빈용매를 첨가하여 브로모케탈체를 침전물로서 분리한다. 빈용매로는 에테르류가 사용 가능하다. 빈 용매는 바람직하게는 디이소프로필 에테르이다.
브로모케탈체의 침전물은 건조하지 않고 다음 공정에 사용할 수 있다. 습상 또는 건조 브로모케탈체를 브롬화수소산의 수용액 및 케톤계 용매에 용해시켜 반응시킨다. 케톤계 용매로는 아세톤, 메틸에틸케톤 등이 사용 가능하다. 케톤계 용매는 바람직하게는 아세톤이다. 반응 후 브로모케톤체를 분리하지 않고 에피루비신으로 변환하는 것이 가능하다. 즉, 브로모케톤체의 용액에 카르복실산 알칼리 금속염을 혼합한 다음, 염기로 pH를 조정함으로써 에피루비신을 주성분으로 함유하는 용액을 얻는다. 카르복실산 알칼리 금속염으로서는 포름산나트륨, 아세트산나트륨, 포름산칼륨, 칼륨아세테이트 등이 사용 가능하다. 카르복실산알칼리금속염은 바람직하게는 포름산나트륨이다. 염기로는 알칼리 금속 수산화물이 사용 가능하다. 염기는 바람직하게는 수산화나트륨이다. pH는 4.0 ~ 6.0으로 조정하는 것이 바람직하고, 4.5 ~ 5.5로 조정하는 것이 더욱 바람직하다.
에피루비신을 주성분으로 함유하는 용액에서 에피루비신을 염산염으로 분리하기 위해 용액을 물로 희석한 후 염산을 가하여 pH를 조정한다. pH는 2.0 ~ 4.0로 조정하는 것이 바람직하고, 2.5 ~ 3.5로 조정하는 것이 더욱 바람직하다. 이어서 조정액을 이온 교환 수지(염화물 이온형)를 통해서 에피루비신 염산염의 수용액을 얻는다. 이어서 이 수용액을 흡착성 수지에 흡착시키고 물, 유기 용매와 물의 혼합 용액의 순으로 통액하여 정제한다. 유기 용매로는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세톤 등이 사용 가능하다. 유기 용매는 바람직하게는 메탄올이다. 에피루비신 염산염의 주요 분획은 농축되고 이 농축액에 에탄올을 첨가하여 더욱 농축하고 이를 농축 건조하여 에피루비신 염산염을 얻는다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명은 4'-에피다우노루비신에 포함될 수 있는 대표적인 불순물인 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신이 충분히 제거된 신규한 제조 중간체인 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 4'-에피다우노루비신을 출발 원료로 하여 이 중간체를 효율적으로 제조하는 방법, 및 이 중간체를 사용하여 에피루비신 또는 그의 염(예를 들어, 의약상 허용되는 염)을 효율적이고 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
실시예
다음에 본 발명의 실시예 및 비교예를 나타내지만, 본 발명은 하기 실시예에 한정되지 않는다.
4'-에피다우노루비신, 4'-에피다우노루비신 옥살산염, 4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염, 4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염 및 4'-에피다우노루비신 염산염의 HPLC 순도는 다음 조건으로 HPLC 분석했을 때 4'-에피다우노루비신의 피크 면적비이다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 4'-에피다우노루비신 또는 4'-에피다우노루비신 염을 다음 조건으로 HPLC 분석했을 때, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 피크 면적을 4'-에피다우노루비신의 피크 면적으로 나눈 값을 각각 13-디하이드로에피다우노루비신의 함유량 및 4'-에피푸도마이신의 함유량으로 산출하였다.
HPLC 조건
컬럼 : Kinetex 2.6u C18 100A, 2.6μm, 3.0 × 150mm (Phenomenex 사 제)
이동상 A : 5mmol / L 라우릴 황산 나트륨 + 10mmol / L 인산 나트륨 완충액 (pH 2.2)
이동상 B : 아세토니트릴
유량 : 0.5ml / min.
온도 : 40 ℃
측정 파장 : 254nm
분석 시간 : 13 분
데이터 수집 시간 : 2.0 ~ 13.0 분
그라디언트(gradient) 조건 :
시간 (분) 이동상 A의 % 이동상 B의 %
０　　　　　　　７５．０％　　　　 ２５．０％
１０．００　　　３５．０％　　　　 ６５．０％
１０．０１　　　７５．０％　　　　 ２５．０％
１３．００　　　７５．０％　　　　 ２５．０％
상기 측정 조건에서 4'-에피다우노루비신은 약 8.7 분에 피크가 확인되고, 13-디하이드로에피다우노루비신은 약 8.1 분, 4'-에피푸도마이신은 약 8.5 분에 피크가 확인된다.
에피루비신 염산염의 HPLC 순도는 다음 조건으로 HPLC 분석했을 때의 에피루비신의 피크 면적비이다.
HPLC 조건
칼럼 : Senshu Pak ODS-1301S 4.6 × 300mm (센슈 과학사 제)
이동상 : [0.3 (w / v) % 라우릴 황산 나트륨 + 0.14 (v / v) % 인산 완충액] / 아세토 니트릴 용액 = 1 / 1
유량 : 1.1ml / min.
온도 : 25 ℃
측정 파장 : 254nm
분석 시간 : 30 분
상기 측정 조건에서 에피루비신은 약 11 분에 피크가 확인된다.
실시예 1
4'-에피다우노루비신 150mg (HPLC 순도 79.9%)을 디클로로메탄 60mL에 녹이고 옥살산 299mg의 메탄올 15mL 용액을 첨가한 후, 15 ~ 25 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 취한 후 감압 건조하여, 4'-에피다우노루비신 옥살산염 150mg (4'-에피다우노루비신으로서 129mg)을 얻었다. 수율은 85.5%, HPLC 순도는 94.8%였다. 또한, 13-디하이드로 에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 각각 52%와 51%였다. 또한 HPLC 분석에서 4'-에피다우노루비신 옥살산염 중의 옥살산 피크는 옥살산(시약 특급품)의 유지 시간과 완전히 일치했다.
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）；７．５５（１Ｈ，ｄｄ）、７．３５（１Ｈ，ｄ）、７．２７（１Ｈ，ｄ）、５．３０（１Ｈ，ｄ）、４．６８（１Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．２６（２Ｈ，ｍ）、２．７６（１Ｈ，ｄ）、２．５６（１Ｈ，ｄ）、２．３１（３Ｈ，ｄ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｄｄ）、１．８１（１Ｈ，ｄｄｄ）、１．２２（３Ｈ，ｄ）
ＭＳ[ＥＳＩ，양성(positive)]；ｍ／ｚ　５２８［Ｍ＋Ｈ］+
실시예 2
4'-에피다우노루비신 5.0g (HPLC 순도 76.8%)을 디클로로메탄 2000mL에 녹여 옥살산 10g의 메탄올 400mL 용액을 가하고 15 ~ 25 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 취한 후, 감압 건조하여, 4'-에피다우노루비신 옥살산염 5.1g (4'-에피다우노루비신으로서 4.4g)을 얻었다. 수율은 88.3%, HPLC 순도는 94.4%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 각각 48%와 48%였다.
실시예 3
4'-에피다우노루비신 150mg (HPLC 순도 79.9%)을 디클로로메탄 60mL에 녹여 옥살산이수화물 419mg의 메탄올 12mL 용액을 첨가한 후 15 ~ 25 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 취한 후 감압 건조하여, 4'-에피다우노루비신 옥살산염 153mg (4'-에피다우노루비신으로서 132mg)을 얻었다. 수율은 88.1%, HPLC 순도는 95.3%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 각각 56%와 58%였다.
실시예 4
4'-에피다우노루비신 150mg (HPLC 순도 79.9%)을 옥살산 51mg의 물 1.5mL 용액에 녹여 메탄올 1.5mL를 첨가한 후 15 ~ 25 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 취한 후 감압 건조하여, 4'-에피다우노루비신 옥살산염 135mg(4'-에피다우노루비신으로서 109mg)을 얻었다. 수율은 72.8%, HPLC 순도는 95.9%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 각각 76%와 61%였다.
실시예 5
4'-에피다우노루비신 1.0g (HPLC 순도 75.8%)을 디클로로메탄 100mL에 녹이고 벤젠 술폰산 일 그의 수화물 334mg의 메탄올 5mL 용액을 가하고 15 ~ 25 ℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 취한 후 감압 건조하여, 4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염 1.12g(4'-에피다우노루비신으로서 0.88g)을 얻었다. 수율은 87.7%, HPLC 순도는 91.6%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 각각 25%와 37%였다.
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）；７．７４（２Ｈ，ｍ，Ｃ６ Ｈ ５ ＳＯ３Ｈ）、７．６４（１Ｈ，ｄｄ）、７．５０（３Ｈ，ｍ，Ｃ６ Ｈ ５ ＳＯ３Ｈ）、７．４３（１Ｈ，ｄ）７．３６（１Ｈ，ｄ）、５．３９（１Ｈ，ｄ）、４．７６（１Ｈ，ｍ）、３．９９（１Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．３６（２Ｈ，ｍ）、２．８６（１Ｈ，ｄ）、２．６５（１Ｈ，ｄ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．０６（１Ｈ，ｄｄ）、１．９０（１Ｈ，ｄｄｄ）、１．３１（３Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＳＩ，양성)；ｍ／ｚ　５２８［Ｍ＋Ｈ］+
실시예 6
4'-에피다우노루비신 1.0g (HPLC 순도 75.8%)을 디클로로메탄 100mL에 녹이고 p-톨루엔 술폰산 일 그의 수화물 361mg의 메탄올 5mL 용액을 넣고 15 ~ 25 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 취한 후 감압 건조하여, 4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염 1.08g (4'-에피다우노루비신으로서 0.84g)을 얻었다. 수율은 83.8%, HPLC 순도는 92.8%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 각각 37%와 47%였다.
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）；７．５９（１Ｈ，ｄ，ｐ－ＭｅＣ６ Ｈ ４ ＳＯ３Ｈ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ）、７．３４（１Ｈ，ｄ）、７．３０（１Ｈ，ｄ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，ｐ－ＭｅＣ６ Ｈ ４ ＳＯ３Ｈ）、５．３８（１Ｈ，ｄ）、４．７４（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．３６（２Ｈ，ｍ）、２．８２（１Ｈ，ｄ）、２．６２（１Ｈ，ｄ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ，ｐ－ＭｅＣ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ）、２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．０３（１Ｈ，ｄｄ）、１．９１（１Ｈ，ｄｄｄ）、１．３２（３Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＳＩ，양성）；ｍ／ｚ　５２８［Ｍ＋Ｈ］+
비교예 1
4'-에피다우노루비신 150mg (HPLC 순도 79.9%)을 사용하여, 특허문헌 5의 실시예 2의 염산염 염화의 방법에 따라 4'-에피다우노루비신 염산염을 얻었다. 수율은 77.0%, HPLC 순도는 84.3%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 각각 0%와 6%였다.
비교예 2
4'-에피다우노루비신 150mg (HPLC 순도 79.9%)을 사용하여, 비특허문헌 2의 염산염 염화의 방법에 따라 4'-에피다우노루비신 염산염을 얻었다. 수율은 80.8%, HPLC 순도는 77.0%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 각각 3%와 9%였다.
비교예 3
4'-에피다우노루비신 150mg(HPLC 순도 79.9%)을 사용하여, 특허문헌 4의 실시예 9에 따라 4'-에피다우노루비신 염산염을 얻었다. 수율은 92.1%, HPLC 순도는 80.2%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 각각 0%와 4%였다.
13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율, HPLC 순도 및 수율을 하기 표 1에 나타내었다.
13-디하이드로에피다우노루비신 제거율 4'-에피푸도마이신 제거율 HPLC 순도 수율
실시예 1 52% 51% 94.8% 85.5%
실시예 2 48% 48% 94.4% 88.3%
실시예 3 56% 58% 95.3% 88.1%
실시예 4 76% 61% 95.9% 72.8%
실시예 5 25% 37% 91.6% 87.7%
실시예 6 37% 47% 92.8% 83.8%
비교예 1 0% 6% 84.3% 77.0%
비교예 2 3% 9% 77.0% 80.8%
비교예 3 0% 4% 80.2% 92.1%
실시예 1~6에서 얻어진 식 (2)로 표시되는 4'-에피다우노루비신의 유기산염, 및 비교예 1 ~ 3에서 얻어진 4'-에피다우노루비신 염산염의 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율을 비교한 결과, 식 (2)로 표시되는 4'-에피다우노루비신의 유기산염에서 이들 불순물이 효율적으로 제거되었다.
실시예 7
4'-에피다우노루비신 옥살산염 2.65g (4'-에피다우노루비신으로서 2.00g) (HPLC 순도 92.9%)을 물 20mL에 현탁하여 60 ℃에서 가온 용해시켰다. 이 용액에 메탄올 20mL를 넣고 25 ℃까지 서서히 냉각시켰다. 석출물을 여과하여 취한 후 감압 건조하여, 4'-에피다우노루비신 옥살산염 1.83g (4'-에피다우노루비신으로서 1.70g)을 얻었다. 수율은 85.1%, HPLC 순도는 99.2%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피 푸도마이신의 제거율은 각각 92%와 89%였다. 또한 얻어진 4'-에피다우노루비신 옥살산염은 편광이 확인되었다.
실시예 8
4'-에피다우노루비신 옥살산염 262mg (4'-에피다우노루비신으로서 200mg) (HPLC 순도 92.9%)을 물 2.0mL에 현탁하여 60 ℃에서 가온 용해시켰다. 이 용액에 2-프로판올 2.0mL를 넣고 25 ℃까지 서서히 냉각시켰다. 석출물을 여과하여 취한 후 감압 건조하여, 4'-에피다우노루비신 옥살산염 197mg (4'-에피다우노루비신으로서 178mg)을 얻었다. 수율은 89.1%, HPLC 순도는 98.6%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 각각 90%와 89%였다. 또한 얻어진 4'-에피다우노루비신의 수산염은 편광이 확인되었다.
실시예 9
4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염 64mg (4'-에피다우노루비신으로서 50mg) (HPLC 순도 91.6%)을 물 250μL에 현탁하여 45 ℃에서 가온 용해시켰다. 이 용액에 에탄올 250μL를 넣고 25 ℃까지 서서히 냉각시켰다. 석출물을 여과하여 취하여 4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염 31mg (4'-에피다우노루비신으로서 27mg)을 얻었다. 수율은 53.3%, HPLC 순도는 98.7%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 각각 91%와 80%였다. 또한 얻어진 4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염은 편광이 확인되었다.
실시예 10
4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염 64mg (4'-에피다우노루비신으로서 50mg) (HPLC 순도 91.6%)을 물 250μL에 현탁하여 45 ℃에서 가온 용해시켰다. 이 용액에 아세톤 250μL를 넣고 25 ℃까지 서서히 냉각시켰다. 석출물을 여과하여 취하여 4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염 41mg (4'-에피다우노루비신으로서 35mg)을 얻었다. 수율은 69.2%, HPLC 순도는 98.1%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 각각 83%와 77%였다. 또한 얻어진 4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염은 편광이 확인되었다.
실시예 11
4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염 61mg (4'-에피다우노루비신으로서 50mg) (HPLC 순도 92.8%)을 물 250μL 및 아세톤 375μL의 혼합액에 현탁하여 45 ℃에서 가온 용해시켰다. 그런 다음 이 용액을 0 ~ 5 ℃까지 서서히 냉각시켰다. 석출물을 여과하여 취한 후 감압 건조하여, 4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염 31mg (4'-에피다우노루비신으로서 27mg)을 얻었다. 수율은 53.6%, HPLC 순도는 98.4%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 각각 83%와 63%였다. 또한 얻어진 4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염은 편광이 확인되었다.
실시예 12
4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염 658mg (4'-에피다우노루비신으로서 500mg) (HPLC 순도 91.0%)을 N, N-디메틸포름아미드 5mL에 넣고 30 ℃에서 용해시켰다. 이 용액에 에탄올 12.5mL를 첨가 교반하였다. 석출물을 여과하여 취한 후 감압 건조하여, 4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염 447mg (4'-에피다우노루비신으로서 365mg)을 얻었다. 수율은 73.0%, HPLC 순도는 97.4%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율은 각각 77%와 68%였다. 또한 얻어진 4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염은 편광이 확인되었다.
비교예 4
비교예 3의 방법으로 얻은 4'-에피다우노루비신 염산염 8.7g (HPLC 순도 84.3%)을 사용하여, 특허문헌 6의 실시예 2에 따라 결정성 4'-에피다우노루비신 염산염을 얻었다. 수율은 76.6%, HPLC 순도는 94.0%였다. 또한, 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도의 제거율은 각각 75%와 55%였다.
13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율, HPLC 순도 및 수율을 하기 표 2에 나타내었다.
13-디하이드로에피다우노루비신 제거율 4'-에피푸도마이신 제거율 HPLC 순도 수율
실시예 7 92% 89% 99.2% 85.1%
실시예 8 90% 89% 98.6% 89.1%
실시예 9 91% 80% 98.7% 53.3%
실시예 10 83% 77% 98.1% 69.2%
실시예 11 83% 63% 98.4% 53.6%
실시예 12 77% 68% 97.4% 73.0%
비교예 4 75% 55% 94.0% 76.6%
실시예 7 ~ 12에서 얻어진 식 (2)로 표시되는 4'-에피다우노루비신의 유기산염과 비교예 4에서 얻은 결정성 4'-에피다우노루비신 염산염 사이에서 13-디히드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신의 제거율을 비교했다. 그 결과, 4'-에피다우노루비신 염산염의 결정화에서도 13-디하이드로에피다우노루비신, 4'-에피푸도마이신에 대한 정제 효과가 확인되었다. 그러나 그 효과는 4'-에피다우노루비신의 유기산염에 비해 충분하지 않고, 고순도의 4'-에피다우노루비신 염산염을 얻기 위해서는 결정화를 반복할 필요가 있는 것이 판명되었다. 결정화의 반복은 공업적 제조법의 관점(수율, 조작성, 제조 비용)에서 바람직하지 않다.
실시예 13
실시예 7의 방법으로 제조된 4'-에피다우노루비신 옥살산염 (4'-에피다우노루비신으로서 6.27g, HPLC 순도 99.2%), 메탄올 67mL, 1,4-디옥산 67mL, 오르토 포름산 트리메틸 12mL를 혼합한 후, 브롬 1.1mL를 추가했다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 산화 프로필렌 3.2mL를 추가하여 다시 0.5 시간 동안 교반하였다. 이 액을 60mL까지 농축하여 농축액을 디이소프로필 에테르 740mL에 첨가하여 브로모케탈체를 침전화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 취하고 건조하지 않고, 물 142mL와 아세톤 146mL의 혼합 용매에 첨가하였다. 혼합액에 브롬화 수소산 4.2mL를 첨가하여 실온에서 21 시간 동안 교반하였다.이어서, 이 반응액에 미리 조제한 포름산 나트륨 10g과 물 42mL의 혼합 용액을 첨가했다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 5로 조정하고 다시 24 시간 동안 교반하였다. 이 액을 염산으로 pH 3으로 조정하여 농축하였다. 얻어진 농축액을 물로 2000mL로 조정하여 이온 교환 수지(염화물 이온형)에 통과여과하여 취한 다음 물을 통액하여 에피루비신 염산염을 함유하는 용액을 얻었다. 또한, 이 용액을 흡착성 수지에 흡착시켜, 물, 물 / 메탄올 = 80 / 20 (v / v), 물 / 메탄올 = 70 / 30 (v / v)의 순으로, 에피루비신 염산염 용액을 용리하였다. 주요 분획을 농축하고 에탄올을 첨가하여 더욱 농축하였다. 얻어진 잔류물을 감압 건조하여, 에피루비신 염산염 3.29g (에피루비신으로서 2.99g)을 얻었다. 수율은 46.6%, HPLC 순도는 99.2%였다.
실시예 14
실시예 9의 방법으로 제조된 식 (2)로 표시되는 4'-에피다우노루비신 벤젠술폰산염(4'-에피다우노루비신으로서 6.27g, HPLC 순도 98.7%)를 사용하여, 실시예 13과 동일한 방법으로 에피루비신 염산염 2.48g(에피루비신으로서 2.22g)을 얻었다. 수율은 34.3%, HPLC 순도는 97.9%였다.
실시예 15
실시예 11의 방법으로 제조된 식 (2)로 표시되는 4'-에피다우노루비신 p-톨루엔술폰산염(4'-에피다우노루비신으로서 6.27g, HPLC 순도 98.7%)를 사용하여, 실시예 13과 동일한 방법으로 에피루비신 염산염 2.50g (에피루비신으로서 2.26g)을 얻었다. 수율은 35.0%, HPLC 순도는 98.1%였다.
비교예 5
비교예 4의 방법으로 제조된 4'-에피다우노루비신 염산염 (4'-에피다우노루비신으로서 6.27g, HPLC 순도 93.1%)을 사용하여, 실시예 13과 동일한 방법으로 에피루비신 염산염 4. 02g(에피루비신으로서 3.41g)을 얻었다. 수율은 52.8%, HPLC 순도는 93.7%였다.
실시예 13 내지 15 및 비교예 5에서 얻어진 에피루비신 염산염에 대해 HPLC 순도를 비교하였다. 그 결과, 식 (2)로 표시되는 4'-에피다우노루비신의 유기산염을 사용하여 제조된 에피루비신 염산염의 HPLC 순도는 4'-에피다우노루비신 염산염을 사용하여 제조된 에피루비신 염산염보다 고순도이었다.
산업상 이용가능성
본 발명의 방법에 의해 고순도인 식 (2)로 표시되는 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 신규한 제조 중간체로 사용하여 고순도의 에피루비신 또는 염을 제조하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 방법에 의하면, 4'-에피다우노루비신 염산염을 사용하는 방법과는 달리, 4'-에피다우노루비신으로부터 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 제조하는 과정에서 1회의 침전화를 행함으로써 4'-에피다우노루비신에 포함될 수 있는 대표적인 불순물인 13-디하이드로에피다우노루비신 및 4'-에피푸도마이신을 효과적으로 제거할 수 있다. 또한, 얻어진 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 침전물에 대해 1회의 결정화를 행함으로써 더욱 이러한 불순물의 제거가 가능하다.
따라서, 종래의 4'-에피다우노루비신 염산염에 비해 적은 정제 횟수(짧은 제조 공정)로 효과적으로 고순도의 에피루비신 또는 그의 염의 제조에 제공하는 식 (2)의 화합물을 얻는 것이 가능하므로, 에피루비신의 공업적인 제조 분야에서 매우 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기 식 (1)
    [화학식 1]
    Figure 112020047087732-pct00006

    으로 표시되는 4'-에피다우노루비신과 유기산을 용매 중에서 혼합하여, 하기 식 (2)
    [화학식 2]
    Figure 112020047087732-pct00007

    [식 중에서, HA는 유기산을 나타낸다]
    으로 표시되는 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 형성시키는 공정을 포함하는 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 제조 방법이고,
    상기 4'-에피다우노루비신의 유기산염은 옥살산염, 벤젠 술폰산 염 및 p-톨루엔 술폰산 염으로 이루어진 군에서 선택되는, 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 형성시키는 공정이 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 침전물을 형성시키는 공정을 포함하는, 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 형성시키는 공정이 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 결정화 공정을 포함하는, 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 제조된 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 중간체로 사용하여, 하기 식 (3)
    [화학식 3]
    Figure 112020047087732-pct00008

    으로 표시되는 에피루비신 또는 그의 염을 제조하는 공정을 포함하는 에피루비신 또는 그의 염의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    최종 생성물이 에피루비신 염산염인, 제조 방법.
  6. 하기 식 (4)로 표시되는
    [화학식 4]
    Figure 112020047087732-pct00009

    [식 중에서, HA는 옥살산, 벤젠 술폰산, 또는 p-톨루엔 술폰산을 나타낸다]
    4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
  7. HPLC 순도가 90% 이상인, 제6항에 기재된 4'-에피다우노루비신의 유기산염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.

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