JP2006176407A - 新規フラボン誘導体、その製造法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗炎症作用を有する新規フラボン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、およびそれらの製造方法その製造中間体の提供。
【解決手段】次式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはハロゲン原子を表わす）
で表わされる化合物、およびその薬理学的に許容される塩である（但し、Ｒ１ｃがＯＨであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが水素原子であり、糖部分がＤ−マンノースである化合物またはその薬理学的に許容される塩は除く）。
【選択図】 図１
【解決手段】次式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはハロゲン原子を表わす）
で表わされる化合物、およびその薬理学的に許容される塩である（但し、Ｒ１ｃがＯＨであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが水素原子であり、糖部分がＤ−マンノースである化合物またはその薬理学的に許容される塩は除く）。
【選択図】 図１
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗炎症作用を有する新規フラボン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩およびそれらの製造法、ならびにその製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまでに、抗炎症作用を有する多くのフラボン類が知られている。本発明者は抗炎症作用を有する化合物に関し鋭意研究を行ってきた結果、今回、新規で強力な抗炎症作用を有する新規フラボン誘導体を見出した。さらに、本発明が提供する新規フラボン誘導体を製造する方法を利用することにより、ウーロン茶葉抽出物から多段階の製造工程を経て得られた抗炎症作用を有する特願２００２−１９４８２８に記載される次式（Ｉａ）：
【０００３】
【化２６】
で表わされる化合物を、簡便な方法で製造できることを見出した。
【０００４】
また、本発明が提供する新規フラボン誘導体は、抗アレルギー作用、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎の治療に対し極めて有効なものであることを見出した。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明は、抗炎症作用を有し、抗アレルギー剤、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎の予防または治療に有効な、新規フラボン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩およびそれらの製造法、ならびにその製造中間体を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するための本発明は、次式（Ｉ）：
【化２７】
【０００７】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはハロゲン原子を表わす）
で表わされる化合物、およびその薬理学的に許容される塩を提供する。
また、かかる式（Ｉ）で示されるフラボン誘導体の製造法を提供する。
その製造方法は、具体的には、下記の化学式に示した方法により表わすことができる。
【０００８】
【化２８】
【０００９】
上記の方法の他、化合物（ＶＩ）から化合物（Ｘ）を経て化合物（ＩＶ）に至る方法もある。
【化２９】
【００１０】
（上記化学式中の各置換基の定義は、後記する定義を参照のこと）
すなわち本発明は、上記化学式中に示される式（Ｉ）で表わされる新規フラボン誘導体、その製造法、ならびにその中間体の製造法、当該中間体を提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について、上記化学反応式に基づいて、詳細に説明していく。
【００１２】
本発明においては、特に断らない限り当業者にとって明らかなように、記号：
【化３０】
は、紙面の向こう側、すなわちα−配置に結合していることを表わし、記号：
【化３１】
は、紙面の手前側、すなわちβ−配置に結合していることを表わし、記号：
【化３２】
は、α−あるいはβ−配置またはそれらの混合物であることを表わす。
【００１３】
また、式（Ｉ）あるいは式（ＩＩ）で表わされる化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することができる。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）の溶媒和物があげられる。溶媒和物に変換する方法としては、例えば薬剤学（塩崎仁、木村聡城郎編 廣川書店（１９８９年）第１５０頁）に記載されている水または有機溶媒から再結晶する方法があげられる。
【００１４】
また、ここで置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ１０で表わされる保護基とは、水酸基に対して特定の条件下において導入できる官能基であり、特定の条件下においては反応せず、水酸基へと変換する必要が生じたときに、一定の条件下において脱保護することにより水酸基とすることができる官能基をいう。そのようなＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ１０としては、ベンジル基、p−ニトロベンジル基のようなアリールメチル基；アリル基；メチル基；アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基；ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのように水酸基と合わさってカーボナートを形成する基を用いることができる。
【００１５】
その導入はよく知られており、例えばベンジル基を例にあげると、水酸基を有する化合物に対して、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、臭化ベンジルあるいは塩化ベンジルなどを作用させることにより導入することができる。
【００１６】
またその脱保護は、エタノールあるいはメタノールなどのアルコール類；酢酸エチルなどのエステル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸などの有機酸あるはこれらの任意の組合せの溶媒中、Ｐｄ−炭素、Ｐｄ(ＯＨ)２、Ｐｄ黒などの触媒存在下、水素ガス雰囲気下に攪拌することによって行うことができる。またＢＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＨＢｒなどの酸性条件下でも脱保護することができる。
【００１７】
上記に示した保護基は、塩基性条件、還元的条件、酸性条件、またはＢｕ４ＮＦ、Ｐｄなどの遷移金属錯体などを用いることにより脱保護することができる。それぞれの組合せは、用いる保護基の組合せ、あるいは、脱保護を必要とする組合せによって異なるが、例えば、ベンジル基とメチル基がそれぞれ保護基として用いられている場合には、Ｐｄ−炭素存在下水素ガスを作用させれば、ベンジル基のみを脱保護することができ、ＢＣｌ３を作用させることによってフェノール性水酸基の保護基としてメチル基を用いている場合には、ベンジル基およびメチル基が同時に脱保護される。また、ＡｌＢｒ３をアセトニトリル中作用させることによってフェノール性水酸基の保護基としてメチル基を用いている場合には、他の水酸基がベンジル基で保護されても、メチル基のみを選択的に脱保護させることができる。
【００１８】
上記した以外にも容易かつ選択的に導入および脱保護できる基であれば、特に限定されない。例えば、保護基の選択、組合せ、脱保護条件などについては、T. W. Greene, P. G. M. Wuts,:「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd. Ed., John Wiley & Sons, Inc. New York 1991」などを参考にすることができる。
【００１９】
以下に本発明の各製造工程について詳細に説明する。
【００２０】
第一工程：
【化３３】
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ１１は水酸基の保護基を表わし、Ｚはイミダートあるいはフッ素原子を表わす）
【００２１】
この第一工程は、保護されたメチルピラノシドの２位水酸基をＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとそれぞれ異なる条件により脱保護できる保護基を導入した後、メチルピラノシドの加水分解、次いで１位にイミダートあるいはフッ素原子を導入する工程である。出発原料である化合物（ＸＶＩＩＩ）は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃがベンジル基である場合にはDanishefskyらの方法［J. Amer. Chem. Soc., Vol.111, 6661, (1992)］により合成することができる。また、その他の保護基を用いた場合にもそれに準じた方法、あるいは、これを原料にして合成することができる。
【００２２】
置換基Ｒ３ａ、Ｒ３ｂあるいはＲ３ｃとしては、ベンジル基、アリル基などのエーテル型保護基；ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基のようなシリルエーテル型保護基；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル型保護基であり、Ｒ１１としては、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、アリル基などのエーテル型保護基；あるいはｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリルエーテル型保護基をあげることができる。
【００２３】
この場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ１１は、同時に同じ保護基を用いることはない。Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがベンジル基であり、Ｒ１１がｐ−ニトロベンジル基の場合には、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に対して、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼンなどの芳香族炭化水素；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類など、望ましくは塩化メチレン中、酸化銀あるいはトリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）の存在下、０〜８０℃、好ましくは室温〜４０℃で、塩化ｐ−ニトロベンジルあるいは臭化ｐ−ニトロベンジルを作用させることにより、２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジルピラノシド誘導体が得ることができる。
【００２４】
得られた糖誘導体に対して、酸性条件下、すなわち酢酸中希硫酸、あるいは希硫酸中、室温〜１５０℃、好ましくは９０〜１２０℃に加熱することにより、１−ヒドロキシピラノース誘導体を得ることができる。これはさらに、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基あるいはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下、トリクロロアセトニトリルを塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼンなどの芳香族炭化水素；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類あるいはこれらの２種以上の混合物などを溶媒として用いることができるが、望ましくは、塩化メチレン中０〜６０℃、好ましくは室温にて反応させることにより、化合物（ＸＩ）［Ｚ：−Ｏ(Ｃ＝ＮＨ)−ＣＣｌ３］を得ることができる。
【００２５】
あるいは、上記に示した１−ヒドロキシピラノース誘導体に対して、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素あるいはこれらの混合溶媒中−７８℃〜−４０℃において（ジメチルアミン）サルファ トリフルオリドを作用させるか、１−ヒドロキシピラノース誘導体を通常の方法により１−アセチル体に誘導した後、ピリジン−ＨＦ錯体を作用させることによっても化合物（ＸＩ）［Ｚ：Ｆ］を得ることができる。
【００２６】
第２工程：
【化３４】
【００２７】
本第２工程は、ピラノース誘導体（ＸＩ）に対して、２’，４’，６’−トリヒドロキシアセトフェノン誘導体（ＸＶＩＩ）［式中、Ｒ１２およびＲ１３は、この反応において、反応を阻害せず、かつ反応しないものであればよく、例をあげれば、ベンジル基などのエーテル類；ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのようなシリルエーテルなどを用いることができる］を、ルイス酸の存在下作用させることにより、選択的にＣ−グリコシドを形成する反応である。
【００２８】
化合物（ＸＶＩＩ）を−７８℃〜６０℃、好ましくは−４０℃〜室温において、ＢＦ３ジエチルエーテル錯体、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホン酸（ＴＭＳＯＴｆ）、Ｃｐ２ＨｆＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４等の反応促進剤を作用させることによって化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。
【００２９】
第３工程：
【化３５】
【００３０】
本第３工程は、化合物（ＸＩＩ）のフェノール性水酸基の保護を行う工程である。保護基としては、他の水酸基の保護基であるＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の保護基の脱保護過程において反応しないものであればよいが、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の保護基の種類によって、例えば、メチル基、アリル基、ビニル基などのエーテル性保護基；メチルチオメチル基、トリメチルシリルメトキシメチル基などのアセタール型保護基；アセチル基、ベンゾイル基などのアシル型保護基などを用いることができる。
【００３１】
例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ１２、Ｒ１３がベンジル基であり、Ｒ１１がｐ−ニトロベンジル基である場合には、Ｒ２として、例えばメチル基を選ぶことができる。保護基の導入方法は、通常の製造方法で用いられるものを適用すればよいが、メチル基を導入する場合には、例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；あるいはジメチルホルムアミドのようなアミド類を溶媒として用い、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨなどの無機塩基、あるいはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ＭｅＩ、Ｍｅ２ＳＯ４などのメチル化剤を−２０℃ないし８０℃で作用させることにより得ることができる。得られた目的物は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【００３２】
第４工程：
【化３６】
【００３３】
本第４工程は、ピラノースの２位の水酸基であるＲ１１の保護基の脱保護工程である。脱保護条件としては、水酸基の保護基であるＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ１２、Ｒ１３の保護基がこの脱保護過程において反応しないものであればよい。例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ１２、Ｒ１３がベンジル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ１１がｐ−ニトロベンジル基である場合には、大過剰のインジウム粉末の存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類と水との混合溶媒中、塩化アンモニウム水溶液を室温ないし１００℃、好ましくは６０℃ないし９０℃で反応させることによって目的化合物（ＸＩＶ）を得ることができる。得られた目的物は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【００３４】
第５工程：
【化３７】
【００３５】
本第５工程は、水酸基の保護基であるＲ１２の脱保護工程である。脱保護条件としては、水酸基の保護基であるＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃがこれらの脱保護過程において反応しないものであればよい。また、保護基Ｒ１３は、この工程において脱保護されても、あるいは、反応しなくてもよい。例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ１２、Ｒ１３がベンジル基であり、Ｒ２がメチル基である場合には、水素ガス雰囲気下、Ｐｄ−炭素触媒をテトラヒドロフランのようなエーテル類を溶媒として用い、０℃ないし室温、好ましくは室温において常圧下これを攪拌し、反応完了後触媒を濾過した後、溶媒を減圧下に留去することによって目的化合物（ＸＶ）［式中、Ｒ１０は水素原子あるいは保護基を表わす］を得ることができる。この場合には、Ｒ１３も脱保護されＲ１０は水素原子となる。得られた目的物は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【００３６】
第６工程：
【化３８】
【００３７】
本第６工程は、糖２位水酸基とフェノール性水酸基との、糖２位水酸基の立体反転を伴った脱水縮合反応工程、およびＲ１０が水酸基の保護基である場合にはその脱保護反応である。置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ１０はこの反応において反応しないものであればよいが、例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとしてベンジル基、Ｒ２としてメチル基、Ｒ１０として水素原子などをあげることができる。
【００３８】
反応は、例えば、光延反応を利用することにより行うことができる。具体的には、トリフェニルホスフィン等のアリールホスフィン；あるいはトリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィンの存在下、ジエチルアゾジカルボキシラートあるいはテトラメチルアゾジカルボキサミドなどの通常の光延反応に用いられるアゾ化合物をベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類中、−４０℃ないし４０℃、好ましくは室温にて１時間ないし４８時間反応させることによって得ることができる。
【００３９】
Ｒ１０が水素原子である場合には、反応完了後通常の後処理を行うことにより目的物（ＶＩ）が得られる。目的物（ＶＩ）は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーによって精製することができる。Ｒ１０が水酸基の保護基である場合には、さらに保護基Ｒ１０の脱保護を行う。得られた化合物（ＶＩ）は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【００４０】
第７工程：
【化３９】
【００４１】
この工程において保護基であるＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃはこの反応において反応しないものであればよいが、例えば、Ｒ２としてメチル基などを、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとしてベンジル基などをあげることができる。反応は具体的には、化合物（ＶＩ）に対して４−ジメチルアミノピリジンあるいはピリジンなどの塩基の存在下、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、あるいはこれらの組合せ混合溶媒中、１等量ないし２等量、好ましくは１．２等量の化合物（ＶＩＩ）［式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅは、請求項６の定義と同義である］を、−２０℃ないし４０℃、好ましくは室温において１０分ないし２４時間作用させる。反応完了後通常の後処理を行うことにより得られた化合物は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーなど通常用いられる方法により精製し、目的物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
【００４２】
第８工程：
【化４０】
【００４３】
本第８工程は、化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）およびその互変異性体である（ＩＩＩａ）への変換工程である。置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃはこの反応において反応しないものであればよいが、例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとしてベンジル基などを、Ｒ２としてメチル基などをあげることができる。なお、置換基Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅは、請求項６の定義と同義である。
【００４４】
反応は、具体的には、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ヘキサン、ペンタン中、あるいはこれらの組合せ混合溶媒中、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）を１等量ないし１５等量、好ましくは２等量ないし１０等量を−７８℃ないし４０℃、好ましくは−２０℃ないし室温にて、１０分ないし２時間反応させることにより目的物を得ることができる。反応完了後通常の後処理を行うことにより得られた化合物は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーなど通常用いられる方法により精製し、目的物（ＩＩＩ）およびその互変異性体（ＩＩＩａ）を得ることができる。
【００４５】
第９工程：
【化４１】
【００４６】
本第９工程は、化合物（ＩＩＩ）およびその互変異性体（ＩＩＩａ）からフラボン骨格を構築する工程である。置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃはこの反応において、反応せず、かつ反応を阻害しないものであればよい［置換基Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅは、請求項６の定義と同義である］が、例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとしてベンジル基などを、Ｒ２としてメチル基などをあげることができる。
【００４７】
反応は、具体的には、化合物（ＩＩＩ）およびその互変異性体（ＩＩＩａ）に対して、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；あるいはこれらの組合せ混合溶媒中、−２０℃ないし４０℃、好ましくは室温において、１ないし３等量のルイス酸、例えばトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート、あるいは塩酸水溶液を１０分ないし２４時間作用させることにより、目的物（ＩＶ）を得ることができる。得られた目的物は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【００４８】
ここに説明した第７工程、第８工程および第９工程は、以上に説明したように段階的に行うこともできるが、化合物（ＶＩ）に対してベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；あるいはこれらの組合せ混合溶媒中、１等量ないし４等量のジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）の存在下、化合物（ＶＩＩ）を室温ないし１２０℃にて作用させることによっても化合物（ＩＶ）を得ることができる。
【００４９】
上記に述べた方法とは異なって、化合物（ＩＶ）の製造方法として、次の方法もある。
【化４２】
【００５０】
すなわち、化合物（ＶＩ）［式中、置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅは、請求項６の定義と同義である］に対して、ジメチルスルホキシド、ジオキサン等の水と混和する溶媒中、１等量ないし１０等量の塩基、例えば、ＫＯＨあるいはＮａＯＨ水溶液の存在下、化合物（ＩＸ）を０℃ないし８０℃にて作用させ化合物（Ｘ）とした後、必要であれば、これを通常の方法で精製し、さらに化合物（Ｘ）に対して、酸性条件下加熱することによって化合物（ＩＶ）を得ることができる。例えば、酸化剤としてヨウ素あるいはＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）などを用いることができる。化合物（Ｘ）に対して、酢酸ヨウドソベンゼン存在下メタノール中水酸化カリウムなどの塩基を室温にて作用させることによって、化合物（ＩＶ）を得ることもできる。
【００５１】
第１０工程：
【化４３】
【００５２】
本第１０工程は、化合物（ＩＶ）の保護基の脱保護工程である。置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃはこれまで工程において保護基として用いることができるものであればよいが、具体的には、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとしてベンジル基、アセチル基などを、Ｒ２としてメチル基、アセチル基などをあげることができる。なお、置換基Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅは、請求項６の定義と同義である。
【００５３】
脱保護の工程は、これらの保護基を水酸基に変換し、かつ化合物（ＩＶ）および化合物（Ｉ）の分解を引き起こさないような方法であればよい。それらの方法の選択に関しては、当業者であれば自明のことである。また、脱保護の条件などについては、T. W. Greene, P. G. M. Wuts,:「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd. Ed., John Wiley & Sons, Inc. New York 1991」などを参考にすることができる。
【００５４】
例えば、置換基Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとしてベンジル基であり、Ｒ２としてメチル基である化合物（ＩＶ）に対して、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；あるいはこれらの組合せ混合溶媒中、ＢＣｌ３を−２０℃ないし４０℃、好ましくは０℃ないし室温にて、１０分ないし５時間作用させ、その後−２０℃ないし４０℃、好ましくは０℃ないし室温にてメタノール中１０分ないし２時間攪拌した後、酢酸−水の混合溶媒中攪拌、あるいはメタノールと塩酸水溶液の混合溶媒中攪拌し、得られる反応溶液を通常の後処理を行うことにより得ることができる。この目的物は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーなど通常用いられる方法により精製することができる。
【００５５】
また、置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃがアセチル基の場合には、テトラヒドロフラン等のエーテル類；エタノール、メタノールなどのアルコール類中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基を作用させることによって化合物（Ｉ）を得ることができる。この工程は、必ずしも１段階で行う必要はなく、数段階に分割して行うこともできる。また、置換基Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅに水酸基の保護基をその基の中に有するものがあれば、この保護基の脱保護工程中、あるいは別途その保護基を脱保護する工程を行うことによって、化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００５６】
また、脱保護の方法として、精製工程の簡略化、あるいは収率の向上などを目的として、先ず置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃで示される保護基を全て、あるいはその一部を脱保護し、生成する水酸基に別の保護基を導入した後に脱保護工程を行うこともできる。このとき新たに導入する保護基としては、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基；ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル基などのように水酸基と合わさってカーボナートを形成する基を用いることができる。これらの保護基を導入した場合の脱保護の方法は、当業者に自明であるが、例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts,:「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd. Ed., John Wiley & Sons, Inc. New York 1991」などを参考にすることができる。例えば、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとしてベンジル基を用いた場合には、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃを脱保護した後、生成した水酸基をアセチル基で保護した後、これを再度、全ての保護基を同時に脱保護することができる。
【００５７】
本発明が提供するフラボン誘導体あるいはその薬理学的に許容される塩は、抗アレルギー作用を示し、特にＴＮＣＢ（２，４，６−トリニトロ−１−クロロベンゼン）により誘発される耳介浮腫形成抑制作用を示すことから、抗アレルギー剤として、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎の治療に対して有効な化合物である。
【００５８】
本発明が提供するフラボン誘導体あるいはその薬理学的に許容される塩を抗アレルギー剤、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎の治療に対し適用する場合には、例えば、フラボン誘導体あるいはその薬理学的に許容される塩をそのまま、あるいは水等で希釈して、あるいは公知の医薬用担体と共に製剤化して、経口的に投与することができる。その製剤の形態は特に制限されず、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、トローチ剤等の経口的固形製剤として投与することができる。
【００５９】
製剤化に用いられる医薬用担体としては、製剤学的に許容される、固形製剤における各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を、また液状製剤における各種の賦形剤、懸濁化剤、結合剤等をあげることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色料、甘味剤などの添加物を用いることもできる。
【００６０】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、形質無水ケイ酸などを上げることができ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどをあげることができる。また結合剤としては、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどをあげることができる。さらに崩壊剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどをあげることができる。
【００６１】
液剤に使用される媒体としては、例えば精製水、アルコール、プロピレングリコールなどがあげられ、懸濁化剤としては、例えば、ステアリン酸エタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、さらにはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子化合物などをあげることができる。
【００６２】
防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール等をあげることができ、抗酸化剤としては、アスコルビン酸などをあげることができる。
【００６３】
本発明が提供するフラボン誘導体あるいはその薬理学的に許容される塩を抗アレルギー剤、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎の治療剤として用いる場合の投与量は、患者の年齢、体重、疾患の種類およびその重篤度、ならびに投与経路により一概に限定し得ないが、一般に１日１〜３回の投与で、一処理あたり０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度である。
【００６４】
【実施例】
以下に本発明を実施例等によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等により限定されるものではない。
なお、以下の実施例において使用した符号は、以下の意味を有する。
Ｂｎ ：ベンジル基
ｐＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基
Ｍｅ ：メチル基
Ａｃ ：アセチル基
【００６５】
実施例１：メチル ３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノシドの製造
【化４４】
【００６６】
メチル ３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド（１．３５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銀（９９０ｍｇ）、２，４，６−コリジン（６７０μｌ）およびｐ−ニトロベンジルブロミド（８８０ｍｇ）を室温下に加えて６時間攪拌した。この反応溶液にトリフルオロメタンスルホン酸銀（９９０ｍｇ）、２、４，６−コリジン（５００μｌ）およびｐ−ニトロベンジルブロミド（４７０ｍｇ）を室温下に加え、終夜攪拌した。生じた不溶物を濾別した後、得られた濾液を酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和重硫酸カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．０４４ｇ）を得た。
【００６７】
NMR(CDCl3):3.35-3.80(m,6H), 3.54(s,3H), 4.28(d,1H,J=8Hz), 4.5-4.65(m,3H), 4.75-4.84(m,4H), 4.97(d,1H,J=3Hz), 7.1-7.2(m,2H), 7.2-7.4(m,13H), 7.43(d,2H,J=8.5Hz), 8.09(d,2H,J=8.5Hz).
【００６８】
実施例２：３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノースの製造
【化４５】
【００６９】
メチル ３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノシド（２．６ｇ）の酢酸（２８ｍｌ）および２Ｍ Ｈ２ＳＯ４（４ｍｌ）混合溶液を２０分間加熱還流した後、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ）と氷水の混合物にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和重曹水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、フラッシュクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１.３５ｇを得た。
【００７０】
NMR(CDCl3):2.83(d,0.5H,J=2.6Hz), 3.3-3.4(m,0.5H), 3.5-3.8(m,4H), 3.95-4.10(m,1.5H), 4.45-4.65(m,3H), 4.7-4.9(m,5H), 5.0(d,0.5H,J=8.8Hz), 5.3-5.4(m,0.5H), 7.1-7.2(m,2H), 7.2-7.4(m,13H), 7.45(d,2H,J=8.5Hz), 8.05-8.15(m,2H).
【００７１】
実施例３：３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノースの製造
【化４６】
【００７２】
３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノース（１３０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（５ｍｇ）およびトリクロロアセトニトリル（０．２２ｍｌ）を室温にて加えて３０分間攪拌した。そのままフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物をα体およびβ体の混合物として１１６ｍｇ得た。
【００７３】
NMR(CDCl3):3.6-3.85(m,5H), 3.95-4.1(m,1H), 4.45-5.0(m,8H), 5.79(d,0.5H,J=7.5Hz), 6.57(d,0.5H,J=3.4Hz), 7.1-7.2(m,2H), 7.2-7.35(m,13H), 7.35-7.45(m,2H), 8.05-8.15(m,2H), 8.55(s,0.5H), 8.71(s,0.5H).
【００７４】
実施例４：３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−α−Ｄ−グルコピラノースの製造
【化４７】
【００７５】
３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノース（１３０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）に、ジアザビシクロウンデセン（１４μｌ）およびトリクロロアセトニトリル（０．２２ｍｌ）を室温にて加えて１０分間攪拌した。そのままフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１１０ｍｇを得た。
【００７６】
NMR(CDCl3):3.65-3.85(m,4H), 3.95-4.1(m,2H), 4.45-4.65(m,3H), 4.7-4.9(m,5H), 6.57(d,1H,J=3.4Hz), 7.1-7.2(m,2H), 7.2-7.35(m,13H), 7.41(d,2H,J=8.6Hz), 8.11(d,2H,J=8.6Hz), 8.55(s,1H).
【００７７】
実施例５：３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノシル フルオリドの製法
【化４８】
【００７８】
３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノース（１００ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）に、−７８℃にてジエチルアミノサルファー トリフルオリド（３４μｌ）を加え、３分攪拌後飽和重曹水を加えた。塩化メチレンにて抽出後、有機層を飽和重硫酸カリウムにて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（７７ｍｇ）をα、β配置の混合物として得た。
【００７９】
NMR(CDCl3):3.5-4.0(m,6H), 4.5-4.95(m,8H), 5.20(dd,0.75Hz,53Hz), 5.66(dd,0.25H,J=2.3Hz,54Hz), 7.1-7.2(m,2H), 7.2-7.3(m,13H), 7.4-7.5(m,2H), 8.1-8.2(m,2H).
【００８０】
実施例６：４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノンの製造
【化４９】
【００８１】
３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノース（５０ｍｇ）および４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシアセトフェノン（４０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、−４０℃にてトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート（５μｌ）を加え、徐々に室温まで昇温させた。１時間室温にて攪拌後、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１０ｍｇを得た。
【００８２】
NMR(CDCl3):2.47(s,1.5H), 2.55(s,1.5H), 3.5-3.8(m,6H), 4.4-5.1(m,13H), 5.85(s,0.5H), 5.95(s,0.5H), 7.04(d,2H,J=8.5Hz), 7.1-7.4(m,25H), 14.2(s,0.5H), 14.4(s,0.5H).
【００８３】
実施例７：４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノンの製造
【化５０】
【００８４】
３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノシル フルオリド（５６ｍｇ）および４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシアセトフェノン（９８ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、−７８℃にてＢＦ３・ＯＥｔ２（２５μｌ）を加え、徐々に室温まで昇温させた。２０分室温にて攪拌後、飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、実施例６と同一の標記化合物４６ｍｇを得た。
【００８５】
実施例８：４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノンの製造
【化５１】
【００８６】
４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノン（５７ｍｇ）のアセトン（１．５ｍｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ）、ヨウ化メチル（２１４μｌ）を加え、６０℃にて２８時間加熱攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２７ｍｇを得た。
【００８７】
NMR(CDCl3):2.37(s,1.5H), 2.47(s,1.5H), 3.5-3.8(m,9H), 4.2-5.1(m,13H), 6.23(s,0.5H), 6.24(s,0.5H), 6.95-7.05(m,2H), 7.15-7.45(m,25H), 7.85-7.95(m,2H).
【００８８】
実施例９：４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノンの製造
【００８９】
４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノン（５０５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）の溶液にＮａＨ（２２ｍｇ、６０％ヌジョール）、ヨウ化メチル（１ｍｌ）を加え、室温にて４０分熱攪拌した。酢酸エチルにて希釈後有機層を水洗した、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、実施例８と同一化合物である標記化合物を２５６ｍｇ得た。
【００９０】
実施例１０：４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノンの製造
【化５２】
【００９１】
４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノン（２５６ｍｇ）のイソプロパノール（７ｍｌ）およびメタノール（７ｍｌ）混合溶媒に飽和塩化アンモニウム水溶液（１．９ｍｌ）、インジウム末（６４０ｍｇ）を加え７５℃にて３２時間加熱攪拌した。不溶物を濾別した後酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ塩酸水溶液にて有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製することにより標記化合物を１７４ｍｇ得た。
【００９２】
NMR(CDCl3):2.46(s,3H), 3.5-3.8(m,9H), 4.4-5.1(m,11H), 6.35(s,1H), 7.2-7.5(m,25H).
IR(cm-1)：3459, 2867, 1699, 1596, 1098.
【００９３】
実施例１１：４，６−ジヒドロキシ−２−メトキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノンの製造
【化５３】
【００９４】
４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノン（１７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素（２２ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、常圧にて１０時間攪拌した後触媒を濾過した。溶媒を減圧下に留去することにより、標記化合物を１４０ｍｇ得た。
【００９５】
NMR(CDCl3):2.66(s,3H), 3.6-4.0(m,6H), 3.77(s,3H), 4.4-4.6(m,3H), 4.75-4.95(m,4H), 6.30(s,1H), 7.15-7.35(m,15H), 8.55(br,s,1H), 12.99(s,1H).
【００９６】
実施例１２：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノンの製造
【化５４】
【００９７】
４，６−ジヒドロキシ−２−メトキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノン（１４０ｍｇ）のベンゼン溶液（３ｍｌ）に、トリブチルホスフィン（８２μｌ）および１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５７ｍｇ）を室温下に順次加え、５時間攪拌した。反応液をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１０１ｍｇを無色結晶として得た。
【００９８】
NMR(CDCl3):2.59(s,3H), 3.45-3.55(m,2H), 3.65-3.80(m,2H), 3.96(dd,1H,J=8.6Hz,4.7Hz), 4.14(s,3H), 4.47(dd,2H,J=14Hz,12Hz), 4.57(d,1H,J=13Hz), 4.61(t,1H,J=4Hz), 4.77(d,1H,J=12Hz), 4.85-4.90(m,2H), 5.12(d,1H,J=4Hz), 6.24(s,1H), 7.2-7.4(m,6H), 14.07(s,1H).
【００９９】
実施例１３：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−（ｐ−ベンジルオキシベンゾイルオキシ）−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノンの製造
【化５５】
【０１００】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノン（３８ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液にｐ−ベンジルオキシベンゾイル クロリド（１６ｍｇ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン（１０ｍｇ）を室温にて加え、１時間攪拌した。そのままフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を４５ｍｇ得た。
【０１０１】
NMR(CDCl3):2.44(s,3H), 3.5-3.6(m,2H), 3.7-3.8(m,2H), 3.97(dd,1H,J=9Hz,5Hz), 4.06(s,3H), 4.49(s,2H), 4.59(d,1H,J=11Hz), 4.64(t,1H,J=4Hz), 4.77(d,1H,J=12Hz), 4.85-4.95(m,2H), 5.1-5.15(m,3H), 6.56(s,1H), 7.02(d,2H,J=9Hz), 7.2-7.5(m,20H), 8.06(d,2HJ=9Hz).
【０１０２】
実施例１４：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，３−プロパンジオンの製造
（但し、標記化合物は、その互変異性体の混合物として得られる）
【化５６】
【０１０３】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−（ｐ−ベンジルオキシベンゾイルオキシ）−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノン（４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を、予めジイソプロピルアミン（７８μｌ）とｎ−ブチルリチウム（０．５６ｍｍｏｌ）から調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍｌ）に−３０℃で加え、−２０℃から−３０℃に温度を保ちながら１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を３２ｍｇ得た。
【０１０４】
NMR(CDCl3):3.4-3.8(m,4H), 3.81(s,1H), 3.85-4.0(m,1H), 4.05(s,2H), 4.3-4.9(m,7H), 5.0-5.1(m,1H), 5.13(s,2H), 6.24(s,0.34H), 6.32(s,0.66H), 7.02(d,2H,J=9Hz), 7.2-7.5(m,20H), 7.85(d,1.32H,J=9Hz), 7.92(d,0.66H,J=9Hz), 13.16(s,0.66H), 13.89(s,0.34H), 15.62(s,0.66H).
【０１０５】
実施例１５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−８−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１１−メトキシ−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化５７】
【０１０６】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，３−プロパンジオンとその互変異性体との混合物（２３ｍｇ）の塩化メチレン溶液（０．８ｍｌ）に、室温にてトリメチルシリル トリフラート（７μｌ）を加え、１０分間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製することにより標記化合物を１４ｍｇ得た。
【０１０７】
NMR(CDCl3):3.5-3.85(m,4H), 4.00(dd,1H,J=9Hz,5Hz), 4.12(s,3H), 4.47(s,2H), 4.63(d,1H,J=11Hz), 4.68(t,1H,J=4Hz), 4.8-4.95(m,3H), 5.14(s,2H), 5.18(d,1H,J=3Hz), 6.55(s,1H), 6.78(s,1H), 7.07(d,2H,J=9Hz), 7.2-7.45(m,20H), 7.80(d.2H,J=9Hz).
【０１０８】
実施例１６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−３，４，１１−トリヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−［４−ヒドロキシフェニル］−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化５８】
【０１０９】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−８−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１１−メトキシ−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オン（１４ｍｇ）に室温にてＢＣｌ３の塩化メチレン溶液（１Ｍ、０．５ｍｌ）を加え、１０分後飽和重曹水を加えた。析出した固形物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、これにＢＣｌ３の塩化メチレン溶液（１Ｍ、０．５ｍｌ）を氷冷下加え、室温にて２０分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０．５ｍｌ／１ｍｌ／１ｍｌに溶解した後、ＨＰＬＣ（ＯＤＳ逆相カラム：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２０／８０からＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝８４／１６までのグラジエント溶出）にて精製し、標記化合物を０．７ｍｇ得た。
【０１１０】
NMR(CD3OD):3.3-3.4(m,1H), 3.55-3.65(m,2H), 3.82(dd,1H,J=2Hz,12Hz), 3.99(dd,1H,J=5Hz,10Hz), 4.68(t,1H,J=4Hz), 5.20(d,1H,J=3Hz), 6.64(s,1H), 6.65(s1H), 6.89(d,2H,J=9Hz), 7.85(d,2H,J=9Hz).
【０１１１】
実施例１７：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−７−ベンゾイルオキシ−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノンの製造
【化５９】
【０１１２】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノン（４６ｍｇ）とベンゾイル クロリド（１１μｌ）を用いて、実施例１３と同様に操作を行い、標記化合物を５０ｍｇ得た。
【０１１３】
NMR(CDCl3):2.45(s,3H), 3.5-3.6(m,2H), 3.7-3.8(m,2H), 3.98(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.07(s,3H), 4.50(s,2H), 4.59(d,1H,J=11Hz), 4.65(t,1H,J=4Hz), 4.78(d,1H,J=12Hz), 4.85-4.95(m,2H), 5.14(d,1H,J=4Hz), 6,56(s,1H), 7.2-7.55(m,17H), 7.61(t,1H,J=7Hz), 8.11(d,2H,J=7Hz).
【０１１４】
実施例１８：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−フェニル−１，３−プロパンジオンの製造
（但し、標記化合物は、その互変異性体との混合物として得られる）
【化６０】
【０１１５】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−７−ベンゾイルオキシ−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノンとその互変異性体の混合物（５０ｍｇ）を用いて実施例１４と同様の操作により標記化合物を３５ｍｇ得た。
【０１１６】
NMR(CDCl3):3.4-3.8(m,4H), 3.78(s,1.5H), 3.9-4.0(m,1H), 4.07(s,1.5H), 4.3-4.9(m,7H), 5.03(d,0.5H,J=4Hz), 5.10(d,0.5H,J=4Hz), 7.2-7.6(m,18H), 7.85-8.0(m,2H), 13.14(s,0.5H), 13.87(s,0.5H), 15.41(s,0.5H).
【０１１７】
実施例１９：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−メトキシ−８−フェニル−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化６１】
【０１１８】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−フェニル−１，３−プロパンジオンとその互変異性体の混合物（３５ｍｇ）を用い、実施例１５と同様の操作を行い，標記化合物を８ｍｇ得た。
【０１１９】
NMR(CDCl3):3.5-3.75(m,3H), 3.83(t,1H,J=9Hz), 3.95-4.05(m,1H), 4.13(s,3H), 4.47(s,2H), 4.63(d,1H,J=11Hz), 4.68(t,1H,J=4Hz), 4.82(d,1H,J=12Hz), 4.85-4.95(m,2H), 5.20(d,1H,J=3Hz), 6.65(s,1H), 7.2-7.6(m,18H), 7.85-7.9(m,20H).
【０１２０】
実施例２０：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−フェニル−２−プロペン−１−オンの製造
【化６２】
【０１２１】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノン（２０ｍｇ）のジオキサン溶液（０．８ｍｌ）にベンズアルデヒド（３．８μｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍｌ）を室温にて加え、４時間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液１５ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を１８ｍｇ得た。
【０１２２】
NMR(CDCl3):3.5-3.8(m,4H), 3.97(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.07(s,3H), 4.4-4.6(m,3H), 4.64(t,1H,J=4Hz), 4.7-4.9(m,3H), 5.11(d,1H,J=4Hz), 6.32(s,1H), 7.2-7.5(m,18H), 7.6-7.7(m,2H), 7.79(s,2H), 13.95(s,1H).
IR(NaCl, film, cm-1)：2861, 1628, 1558, 1454.
【０１２３】
実施例２１：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オンの製造
【化６３】
【０１２４】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノン（４２ｍｇ）のジオキサン溶液（１．６ｍｌ）に、４−メチルベンズアルデヒド（８．２μｌ）を用いて実施例２０と同様の反応を行い、標記化合物を３０ｍｇ得た。
【０１２５】
NMR(CDCl3):2.38(s,3H), 3.5-3.8(m,4H), 3.97(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.06(s,3H), 4.45-4.50(m,2H), 4.58(d,1H,J=11Hz), 4.64(t,1H,J=4Hz), 4.75-4.9(m,3H), 5.11(d,1H,J=4Hz), 6.32(s,1H), 7.2-7.45(m,17H), 7.50(d,2H,J=8Hz), 7.76(d,2H,J=2Hz), 13.99(s,1H).
【０１２６】
実施例２２：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの製造
【化６４】
【０１２７】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノン（４２ｍｇ）のジオキサン溶液（１．６ｍｌ）に、４−メトキシベンズアルデヒド（９．４μｌ）を用いて実施例２０と同様の反応を行い、標記化合物を３７ｍｇ得た。
【０１２８】
NMR(CDCl3):3.5-3.8(m,4H), 3.87(s,3H), 3.97(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.06(s,3H), 4.45-4.50(m,2H), 4.58(d,1H,J=11Hz), 4.63(t,1H,J=4Hz), 4.75-4.9(m,3H), 5.11(d,1H,J=4Hz), 6.32(s,1H), 6.92(d,2H,J=9Hz), 7.2-7.4(m,15H), 7.55(d,2H,J=9Hz), 7.68(d,1H,J=15Hz), 7.78(d,1H,J=15Hz), 14.06(s,1H).
【０１２９】
実施例２３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−メトキシ−８−フェニル−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化６５】
【０１３０】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（１８ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（０．４ｍｌ）にヨウ素（０．３０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１００μｌ）溶液を加え，１５０℃にて１時間加熱した。酢酸エチルにて希釈後，有機層をハイポ水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し，標記化合物を５ｍｇ得た。この化合物の機器分析データは，実施例１９で得た化合物と完全に一致した。
【０１３１】
実施例２４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−メトキシ−８−フェニル−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【０１３２】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（１７ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液にＫＯＨ（１６ｍｇ）のメタノール（１８０μｌ）溶液を氷冷下に加え、さらにヨードベンゼンジアセタート（１７ｍｇ）を加えた後室温にて２時間加熱した。塩化メチレンにて希釈後，有機層をハイポ水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し，標記化合物を５ｍｇ得た。この化合物の機器分析データは，実施例１９で得た化合物と完全に一致した。
【０１３３】
実施例２５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−８−（４−メチルフェニル）−１１−メトキシ−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化６６】
【０１３４】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オン（３０ｍｇ）のメタノール（２．１ｍｌ）溶液を用いて、実施例２４と同様の反応を行い、標記化合物を１４ｍｇ得た。
【０１３５】
NMR(CDCl3):2.42(s,3H), 3.5-3.75(m,3H), 3.82(t,1H,J=9Hz), 4.00(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.12(s,3H), 4.47(s,2H), 4.63(d,1H,J=11Hz), 4.68(t,1H,J=4Hz), 4.82(d,1H,J=12Hz), 4.85-4.95(m,2H), 5.19(d,1H,J=3Hz), 6.61(s,1H), 6.79(s,1H), 7.2-7.4(m,15H), 7.42(d,2H,J=7Hz), 7.75(d,2H,J=8Hz).
【０１３６】
実施例２６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化６７】
【０１３７】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（３７ｍｇ）のメタノール（２．５ｍｌ）溶液を用いて、実施例２４と同様の反応を行い、標記化合物を９ｍｇ得た。
【０１３８】
NMR(CDCl3):3.5-3.75(m,3H), 3.82(t,1H,J=9Hz), 3.88(s,3H), 4.00(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.12(s,3H), 4.47(s,2H), 4.63(d,1H,J=11Hz), 4.68(t,1H,J=4Hz), 4.83(d,1H,J=12Hz), 4.85-4.95(m,2H), 5.19(d,1HmJ=3Hz), 6.56(s,1H), 6.78(s,1H), 7.00(d,2H,J=9Hz), 7.2-7.45(m,15H), 7.81(d,2H,J=9Hz).
【０１３９】
実施例２７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４，１１−トリヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−フェニル−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化６８】
【０１４０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−メトキシ−８−フェニル−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オン（８ｍｇ）を用いて、実施例１６と同様の操作を行い、標記化合物を０．７ｍｇ得た。
【０１４１】
NMR(CD3OD):3.3-3.4(m,1H), 3.55-3.65(m,2H), 3.82(dd,1H,J=3Hz,12Hz), 3.99(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.7-4.75(m,1H), 5.22(d,1H,J=3Hz), 6.70(s,1H), 6.81(s,1H), 7.5-7.6(m,3H), 7.95-8.05(m,2H).
【０１４２】
実施例２８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４，１１−トリヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−（４−メチルフェニル）−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化６９】
【０１４３】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−メトキシ−８−（４−メチルフェニル）−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オン（１４ｍｇ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に氷冷下ＢＣｌ３の塩化メチレン溶液（１Ｍ溶液、１ｍｌ）を加え、１０分間攪拌後、メタノール（４ｍｌ）を加えた。減圧下溶媒を留去し、残渣にメタノール（１０ｍｌ）および１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）を室温にて加え、４５時間攪拌した。メタノールを減圧下に留去した後、酢酸（７ｍｌ）を加え、得られる溶液を逆相クロマトグラフィーにて精製し、目的物を含むフラクションを凍結乾燥することにより、標記化合物を５．１ｍｇ得た。
【０１４４】
NMR(CD3OD):2.42(s,3H), 3.3-3.4(m,1H), 3.55-3.65(m,2H), 3.82(dd,1H,J=2Hz,12Hz), 3.99(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.65-4.7(m,1H), 5.22(d,1H,J=3Hz), 6.67(s,1H), 6.75(s,1H), 7.34(d,2H,J=8Hz), 7.88(d,2H,J=8Hz).
【０１４５】
実施例２９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４，１１−トリヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化７０】
【０１４６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オン（９ｍｇ）を用い、実施例２８と同様の操作を行うことにより、標記化合物を４．３ｍｇ得た。
【０１４７】
NMR(DMSO-d6):3.2-3.25(m,1H), 3.3-3.45(m,2H), 3.6-3.7(m,1H), 3.8-3.9(m,4H), 4.44(t,1H,J=6Hz), 4.6-4.65(m,1H), 5.01(d,1H,J=5Hz), 5.09(d,1H,J=3Hz), 5.39(d,1H,J=6Hz), 6.80(s,1H), 6.96(s,1H), 7.13(d,2H,J=9Hz), 8.07(d,2H,J=9Hz), 13.5(s,1H).
【０１４８】
実施例３０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４，１１−トリス（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシシ）メチル］−１０−オキソ−８−フェニル−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化７１】
【０１４９】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４，１１−トリヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−フェニル−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オン（１ｍｇ）のピリジン（１００μｌ）溶液に、ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）、無水酢酸（５μｌ）を室温にて加え、２０分間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標記化合物を得た。
【０１５０】
NMR(CDCl3)：2.01(s,3H), 2.07(s,3H), 2.17(s,3H), 2.48(s,3H), 3.75-3.85(m,1H), 4.0-4.1(m,1H), 4.26(dd,1H,J=5Hz,12Hz), 4.88(dd,1H,J=5Hz), 5.15(d,1H,J=5Hz), 5.28(t,1H,J=9Hz), 5.39(dd,1H,J=5Hz,10Hz), 6.59(s,1H), 7.45-7.55(m,3H), 7.8-7.9(m,2H).
【０１５１】
実施例３１：実施例２７で得られた化合物の散剤
実施例２７で得られた化合物１ｇ、乳糖８６５ｇおよびトウモロコシデンプン１００ｇをブレンダーで混合し、散剤を得た。
【０１５２】
実施例３２：実施例２７で得られた化合物を用いたマウスの接触性皮膚炎抑制試験
ＢＡＬＢ／ｃマウス（７〜９週齢、雄性；日本チャールズリバー）の腹部を小動物電気バリカン（大東電気工業社製）で剃毛し、７％２，４，６−トリニトロ−１−クロロベンゼン（７％ＴＮＣＢ−アセトン：オリーブ油＝４：１）を１００μｌ塗布することにより感作させた。感作の６日後に、右耳介表嚢に１％ＴＮＣＢ（１％ＴＮＣＢ−アセトン：オリーブ油＝１：９）を１０μｌずつ（計２０μｌ）塗布することによって接触性皮膚炎を惹起させた。被検物質は惹起の３０分前、６時間後、２１時間後に、０．５％ヒドロキシプロピルセルロース溶液に懸濁して経口投与した（各群７匹）。なお、評価は惹起前と惹起後２４時間後に耳介厚をデジマチックインジケーター（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ製）で測定し、その差異を耳介肥厚とした。陽性対照薬として吉草酸ベタメタゾンを用いた。
【０１５３】
その結果を図１に示した。図に示したごとく、ＴＮＣＢで感作させたマウスの耳介にＴＮＣＢを塗布することによって顕著な耳介肥大が惹起された。実施例２７で得られた化合物を経口投与した結果、マウス接触性皮膚炎モデルにおける耳介肥厚は、用量依存的に抑制され、２μｇ／ｋｇ以上の用量において統計的学的な有意差（ｐ＜０．０５；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｔｅｓｔ）が認められた。
【０１５４】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明で提供される新規フラボン誘導体は、抗炎症作用、抗アレルギー作用柄を有し、特に、マウス接触性皮膚炎において優れた抑制効果を有するものであり、炎症性疾患、アレルギー性疾患の治療剤として有用なものである。特にその抗アレルギー効果は優れたものであり、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎などの予防もしくは治療のための医薬として有用なものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例３２の結果を示した図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗炎症作用を有する新規フラボン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩およびそれらの製造法、ならびにその製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまでに、抗炎症作用を有する多くのフラボン類が知られている。本発明者は抗炎症作用を有する化合物に関し鋭意研究を行ってきた結果、今回、新規で強力な抗炎症作用を有する新規フラボン誘導体を見出した。さらに、本発明が提供する新規フラボン誘導体を製造する方法を利用することにより、ウーロン茶葉抽出物から多段階の製造工程を経て得られた抗炎症作用を有する特願２００２−１９４８２８に記載される次式（Ｉａ）：
【０００３】
【化２６】
【０００４】
また、本発明が提供する新規フラボン誘導体は、抗アレルギー作用、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎の治療に対し極めて有効なものであることを見出した。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明は、抗炎症作用を有し、抗アレルギー剤、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎の予防または治療に有効な、新規フラボン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩およびそれらの製造法、ならびにその製造中間体を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するための本発明は、次式（Ｉ）：
【化２７】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはハロゲン原子を表わす）
で表わされる化合物、およびその薬理学的に許容される塩を提供する。
また、かかる式（Ｉ）で示されるフラボン誘導体の製造法を提供する。
その製造方法は、具体的には、下記の化学式に示した方法により表わすことができる。
【０００８】
【化２８】
上記の方法の他、化合物（ＶＩ）から化合物（Ｘ）を経て化合物（ＩＶ）に至る方法もある。
【化２９】
（上記化学式中の各置換基の定義は、後記する定義を参照のこと）
すなわち本発明は、上記化学式中に示される式（Ｉ）で表わされる新規フラボン誘導体、その製造法、ならびにその中間体の製造法、当該中間体を提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について、上記化学反応式に基づいて、詳細に説明していく。
【００１２】
本発明においては、特に断らない限り当業者にとって明らかなように、記号：
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【００１３】
また、式（Ｉ）あるいは式（ＩＩ）で表わされる化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することができる。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）の溶媒和物があげられる。溶媒和物に変換する方法としては、例えば薬剤学（塩崎仁、木村聡城郎編 廣川書店（１９８９年）第１５０頁）に記載されている水または有機溶媒から再結晶する方法があげられる。
【００１４】
また、ここで置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ１０で表わされる保護基とは、水酸基に対して特定の条件下において導入できる官能基であり、特定の条件下においては反応せず、水酸基へと変換する必要が生じたときに、一定の条件下において脱保護することにより水酸基とすることができる官能基をいう。そのようなＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ１０としては、ベンジル基、p−ニトロベンジル基のようなアリールメチル基；アリル基；メチル基；アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基；ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのように水酸基と合わさってカーボナートを形成する基を用いることができる。
【００１５】
その導入はよく知られており、例えばベンジル基を例にあげると、水酸基を有する化合物に対して、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、臭化ベンジルあるいは塩化ベンジルなどを作用させることにより導入することができる。
【００１６】
またその脱保護は、エタノールあるいはメタノールなどのアルコール類；酢酸エチルなどのエステル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸などの有機酸あるはこれらの任意の組合せの溶媒中、Ｐｄ−炭素、Ｐｄ(ＯＨ)２、Ｐｄ黒などの触媒存在下、水素ガス雰囲気下に攪拌することによって行うことができる。またＢＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＨＢｒなどの酸性条件下でも脱保護することができる。
【００１７】
上記に示した保護基は、塩基性条件、還元的条件、酸性条件、またはＢｕ４ＮＦ、Ｐｄなどの遷移金属錯体などを用いることにより脱保護することができる。それぞれの組合せは、用いる保護基の組合せ、あるいは、脱保護を必要とする組合せによって異なるが、例えば、ベンジル基とメチル基がそれぞれ保護基として用いられている場合には、Ｐｄ−炭素存在下水素ガスを作用させれば、ベンジル基のみを脱保護することができ、ＢＣｌ３を作用させることによってフェノール性水酸基の保護基としてメチル基を用いている場合には、ベンジル基およびメチル基が同時に脱保護される。また、ＡｌＢｒ３をアセトニトリル中作用させることによってフェノール性水酸基の保護基としてメチル基を用いている場合には、他の水酸基がベンジル基で保護されても、メチル基のみを選択的に脱保護させることができる。
【００１８】
上記した以外にも容易かつ選択的に導入および脱保護できる基であれば、特に限定されない。例えば、保護基の選択、組合せ、脱保護条件などについては、T. W. Greene, P. G. M. Wuts,:「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd. Ed., John Wiley & Sons, Inc. New York 1991」などを参考にすることができる。
【００１９】
以下に本発明の各製造工程について詳細に説明する。
【００２０】
第一工程：
【化３３】
【００２１】
この第一工程は、保護されたメチルピラノシドの２位水酸基をＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとそれぞれ異なる条件により脱保護できる保護基を導入した後、メチルピラノシドの加水分解、次いで１位にイミダートあるいはフッ素原子を導入する工程である。出発原料である化合物（ＸＶＩＩＩ）は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃがベンジル基である場合にはDanishefskyらの方法［J. Amer. Chem. Soc., Vol.111, 6661, (1992)］により合成することができる。また、その他の保護基を用いた場合にもそれに準じた方法、あるいは、これを原料にして合成することができる。
【００２２】
置換基Ｒ３ａ、Ｒ３ｂあるいはＲ３ｃとしては、ベンジル基、アリル基などのエーテル型保護基；ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基のようなシリルエーテル型保護基；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル型保護基であり、Ｒ１１としては、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、アリル基などのエーテル型保護基；あるいはｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリルエーテル型保護基をあげることができる。
【００２３】
この場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ１１は、同時に同じ保護基を用いることはない。Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがベンジル基であり、Ｒ１１がｐ−ニトロベンジル基の場合には、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に対して、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼンなどの芳香族炭化水素；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類など、望ましくは塩化メチレン中、酸化銀あるいはトリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）の存在下、０〜８０℃、好ましくは室温〜４０℃で、塩化ｐ−ニトロベンジルあるいは臭化ｐ−ニトロベンジルを作用させることにより、２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジルピラノシド誘導体が得ることができる。
【００２４】
得られた糖誘導体に対して、酸性条件下、すなわち酢酸中希硫酸、あるいは希硫酸中、室温〜１５０℃、好ましくは９０〜１２０℃に加熱することにより、１−ヒドロキシピラノース誘導体を得ることができる。これはさらに、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基あるいはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下、トリクロロアセトニトリルを塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼンなどの芳香族炭化水素；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類あるいはこれらの２種以上の混合物などを溶媒として用いることができるが、望ましくは、塩化メチレン中０〜６０℃、好ましくは室温にて反応させることにより、化合物（ＸＩ）［Ｚ：−Ｏ(Ｃ＝ＮＨ)−ＣＣｌ３］を得ることができる。
【００２５】
あるいは、上記に示した１−ヒドロキシピラノース誘導体に対して、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素あるいはこれらの混合溶媒中−７８℃〜−４０℃において（ジメチルアミン）サルファ トリフルオリドを作用させるか、１−ヒドロキシピラノース誘導体を通常の方法により１−アセチル体に誘導した後、ピリジン−ＨＦ錯体を作用させることによっても化合物（ＸＩ）［Ｚ：Ｆ］を得ることができる。
【００２６】
第２工程：
【化３４】
本第２工程は、ピラノース誘導体（ＸＩ）に対して、２’，４’，６’−トリヒドロキシアセトフェノン誘導体（ＸＶＩＩ）［式中、Ｒ１２およびＲ１３は、この反応において、反応を阻害せず、かつ反応しないものであればよく、例をあげれば、ベンジル基などのエーテル類；ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのようなシリルエーテルなどを用いることができる］を、ルイス酸の存在下作用させることにより、選択的にＣ−グリコシドを形成する反応である。
【００２８】
化合物（ＸＶＩＩ）を−７８℃〜６０℃、好ましくは−４０℃〜室温において、ＢＦ３ジエチルエーテル錯体、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホン酸（ＴＭＳＯＴｆ）、Ｃｐ２ＨｆＣｌ２−ＡｇＣｌＯ４等の反応促進剤を作用させることによって化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。
【００２９】
第３工程：
【化３５】
本第３工程は、化合物（ＸＩＩ）のフェノール性水酸基の保護を行う工程である。保護基としては、他の水酸基の保護基であるＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の保護基の脱保護過程において反応しないものであればよいが、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の保護基の種類によって、例えば、メチル基、アリル基、ビニル基などのエーテル性保護基；メチルチオメチル基、トリメチルシリルメトキシメチル基などのアセタール型保護基；アセチル基、ベンゾイル基などのアシル型保護基などを用いることができる。
【００３１】
例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ１２、Ｒ１３がベンジル基であり、Ｒ１１がｐ−ニトロベンジル基である場合には、Ｒ２として、例えばメチル基を選ぶことができる。保護基の導入方法は、通常の製造方法で用いられるものを適用すればよいが、メチル基を導入する場合には、例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；あるいはジメチルホルムアミドのようなアミド類を溶媒として用い、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨなどの無機塩基、あるいはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ＭｅＩ、Ｍｅ２ＳＯ４などのメチル化剤を−２０℃ないし８０℃で作用させることにより得ることができる。得られた目的物は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【００３２】
第４工程：
【化３６】
本第４工程は、ピラノースの２位の水酸基であるＲ１１の保護基の脱保護工程である。脱保護条件としては、水酸基の保護基であるＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ１２、Ｒ１３の保護基がこの脱保護過程において反応しないものであればよい。例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ１２、Ｒ１３がベンジル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ１１がｐ−ニトロベンジル基である場合には、大過剰のインジウム粉末の存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類と水との混合溶媒中、塩化アンモニウム水溶液を室温ないし１００℃、好ましくは６０℃ないし９０℃で反応させることによって目的化合物（ＸＩＶ）を得ることができる。得られた目的物は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【００３４】
第５工程：
【化３７】
本第５工程は、水酸基の保護基であるＲ１２の脱保護工程である。脱保護条件としては、水酸基の保護基であるＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃがこれらの脱保護過程において反応しないものであればよい。また、保護基Ｒ１３は、この工程において脱保護されても、あるいは、反応しなくてもよい。例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ１２、Ｒ１３がベンジル基であり、Ｒ２がメチル基である場合には、水素ガス雰囲気下、Ｐｄ−炭素触媒をテトラヒドロフランのようなエーテル類を溶媒として用い、０℃ないし室温、好ましくは室温において常圧下これを攪拌し、反応完了後触媒を濾過した後、溶媒を減圧下に留去することによって目的化合物（ＸＶ）［式中、Ｒ１０は水素原子あるいは保護基を表わす］を得ることができる。この場合には、Ｒ１３も脱保護されＲ１０は水素原子となる。得られた目的物は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【００３６】
第６工程：
【化３８】
本第６工程は、糖２位水酸基とフェノール性水酸基との、糖２位水酸基の立体反転を伴った脱水縮合反応工程、およびＲ１０が水酸基の保護基である場合にはその脱保護反応である。置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ１０はこの反応において反応しないものであればよいが、例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとしてベンジル基、Ｒ２としてメチル基、Ｒ１０として水素原子などをあげることができる。
【００３８】
反応は、例えば、光延反応を利用することにより行うことができる。具体的には、トリフェニルホスフィン等のアリールホスフィン；あるいはトリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィンの存在下、ジエチルアゾジカルボキシラートあるいはテトラメチルアゾジカルボキサミドなどの通常の光延反応に用いられるアゾ化合物をベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類中、−４０℃ないし４０℃、好ましくは室温にて１時間ないし４８時間反応させることによって得ることができる。
【００３９】
Ｒ１０が水素原子である場合には、反応完了後通常の後処理を行うことにより目的物（ＶＩ）が得られる。目的物（ＶＩ）は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーによって精製することができる。Ｒ１０が水酸基の保護基である場合には、さらに保護基Ｒ１０の脱保護を行う。得られた化合物（ＶＩ）は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【００４０】
第７工程：
【化３９】
この工程において保護基であるＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃはこの反応において反応しないものであればよいが、例えば、Ｒ２としてメチル基などを、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとしてベンジル基などをあげることができる。反応は具体的には、化合物（ＶＩ）に対して４−ジメチルアミノピリジンあるいはピリジンなどの塩基の存在下、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、あるいはこれらの組合せ混合溶媒中、１等量ないし２等量、好ましくは１．２等量の化合物（ＶＩＩ）［式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅは、請求項６の定義と同義である］を、−２０℃ないし４０℃、好ましくは室温において１０分ないし２４時間作用させる。反応完了後通常の後処理を行うことにより得られた化合物は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーなど通常用いられる方法により精製し、目的物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
【００４２】
第８工程：
【化４０】
本第８工程は、化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）およびその互変異性体である（ＩＩＩａ）への変換工程である。置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃはこの反応において反応しないものであればよいが、例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとしてベンジル基などを、Ｒ２としてメチル基などをあげることができる。なお、置換基Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅは、請求項６の定義と同義である。
【００４４】
反応は、具体的には、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ヘキサン、ペンタン中、あるいはこれらの組合せ混合溶媒中、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）を１等量ないし１５等量、好ましくは２等量ないし１０等量を−７８℃ないし４０℃、好ましくは−２０℃ないし室温にて、１０分ないし２時間反応させることにより目的物を得ることができる。反応完了後通常の後処理を行うことにより得られた化合物は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーなど通常用いられる方法により精製し、目的物（ＩＩＩ）およびその互変異性体（ＩＩＩａ）を得ることができる。
【００４５】
第９工程：
【化４１】
本第９工程は、化合物（ＩＩＩ）およびその互変異性体（ＩＩＩａ）からフラボン骨格を構築する工程である。置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃはこの反応において、反応せず、かつ反応を阻害しないものであればよい［置換基Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅは、請求項６の定義と同義である］が、例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとしてベンジル基などを、Ｒ２としてメチル基などをあげることができる。
【００４７】
反応は、具体的には、化合物（ＩＩＩ）およびその互変異性体（ＩＩＩａ）に対して、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；あるいはこれらの組合せ混合溶媒中、−２０℃ないし４０℃、好ましくは室温において、１ないし３等量のルイス酸、例えばトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート、あるいは塩酸水溶液を１０分ないし２４時間作用させることにより、目的物（ＩＶ）を得ることができる。得られた目的物は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【００４８】
ここに説明した第７工程、第８工程および第９工程は、以上に説明したように段階的に行うこともできるが、化合物（ＶＩ）に対してベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；あるいはこれらの組合せ混合溶媒中、１等量ないし４等量のジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）の存在下、化合物（ＶＩＩ）を室温ないし１２０℃にて作用させることによっても化合物（ＩＶ）を得ることができる。
【００４９】
上記に述べた方法とは異なって、化合物（ＩＶ）の製造方法として、次の方法もある。
【化４２】
すなわち、化合物（ＶＩ）［式中、置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅは、請求項６の定義と同義である］に対して、ジメチルスルホキシド、ジオキサン等の水と混和する溶媒中、１等量ないし１０等量の塩基、例えば、ＫＯＨあるいはＮａＯＨ水溶液の存在下、化合物（ＩＸ）を０℃ないし８０℃にて作用させ化合物（Ｘ）とした後、必要であれば、これを通常の方法で精製し、さらに化合物（Ｘ）に対して、酸性条件下加熱することによって化合物（ＩＶ）を得ることができる。例えば、酸化剤としてヨウ素あるいはＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）などを用いることができる。化合物（Ｘ）に対して、酢酸ヨウドソベンゼン存在下メタノール中水酸化カリウムなどの塩基を室温にて作用させることによって、化合物（ＩＶ）を得ることもできる。
【００５１】
第１０工程：
【化４３】
本第１０工程は、化合物（ＩＶ）の保護基の脱保護工程である。置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃはこれまで工程において保護基として用いることができるものであればよいが、具体的には、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとしてベンジル基、アセチル基などを、Ｒ２としてメチル基、アセチル基などをあげることができる。なお、置換基Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅは、請求項６の定義と同義である。
【００５３】
脱保護の工程は、これらの保護基を水酸基に変換し、かつ化合物（ＩＶ）および化合物（Ｉ）の分解を引き起こさないような方法であればよい。それらの方法の選択に関しては、当業者であれば自明のことである。また、脱保護の条件などについては、T. W. Greene, P. G. M. Wuts,:「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd. Ed., John Wiley & Sons, Inc. New York 1991」などを参考にすることができる。
【００５４】
例えば、置換基Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとしてベンジル基であり、Ｒ２としてメチル基である化合物（ＩＶ）に対して、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；あるいはこれらの組合せ混合溶媒中、ＢＣｌ３を−２０℃ないし４０℃、好ましくは０℃ないし室温にて、１０分ないし５時間作用させ、その後−２０℃ないし４０℃、好ましくは０℃ないし室温にてメタノール中１０分ないし２時間攪拌した後、酢酸−水の混合溶媒中攪拌、あるいはメタノールと塩酸水溶液の混合溶媒中攪拌し、得られる反応溶液を通常の後処理を行うことにより得ることができる。この目的物は、必要であれば再結晶、クロマトグラフィーなど通常用いられる方法により精製することができる。
【００５５】
また、置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃがアセチル基の場合には、テトラヒドロフラン等のエーテル類；エタノール、メタノールなどのアルコール類中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基を作用させることによって化合物（Ｉ）を得ることができる。この工程は、必ずしも１段階で行う必要はなく、数段階に分割して行うこともできる。また、置換基Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅに水酸基の保護基をその基の中に有するものがあれば、この保護基の脱保護工程中、あるいは別途その保護基を脱保護する工程を行うことによって、化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００５６】
また、脱保護の方法として、精製工程の簡略化、あるいは収率の向上などを目的として、先ず置換基Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃで示される保護基を全て、あるいはその一部を脱保護し、生成する水酸基に別の保護基を導入した後に脱保護工程を行うこともできる。このとき新たに導入する保護基としては、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基；ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基；ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル基などのように水酸基と合わさってカーボナートを形成する基を用いることができる。これらの保護基を導入した場合の脱保護の方法は、当業者に自明であるが、例えば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts,:「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd. Ed., John Wiley & Sons, Inc. New York 1991」などを参考にすることができる。例えば、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃとしてベンジル基を用いた場合には、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃを脱保護した後、生成した水酸基をアセチル基で保護した後、これを再度、全ての保護基を同時に脱保護することができる。
【００５７】
本発明が提供するフラボン誘導体あるいはその薬理学的に許容される塩は、抗アレルギー作用を示し、特にＴＮＣＢ（２，４，６−トリニトロ−１−クロロベンゼン）により誘発される耳介浮腫形成抑制作用を示すことから、抗アレルギー剤として、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎の治療に対して有効な化合物である。
【００５８】
本発明が提供するフラボン誘導体あるいはその薬理学的に許容される塩を抗アレルギー剤、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎の治療に対し適用する場合には、例えば、フラボン誘導体あるいはその薬理学的に許容される塩をそのまま、あるいは水等で希釈して、あるいは公知の医薬用担体と共に製剤化して、経口的に投与することができる。その製剤の形態は特に制限されず、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、トローチ剤等の経口的固形製剤として投与することができる。
【００５９】
製剤化に用いられる医薬用担体としては、製剤学的に許容される、固形製剤における各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を、また液状製剤における各種の賦形剤、懸濁化剤、結合剤等をあげることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色料、甘味剤などの添加物を用いることもできる。
【００６０】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、形質無水ケイ酸などを上げることができ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどをあげることができる。また結合剤としては、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどをあげることができる。さらに崩壊剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどをあげることができる。
【００６１】
液剤に使用される媒体としては、例えば精製水、アルコール、プロピレングリコールなどがあげられ、懸濁化剤としては、例えば、ステアリン酸エタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、さらにはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子化合物などをあげることができる。
【００６２】
防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール等をあげることができ、抗酸化剤としては、アスコルビン酸などをあげることができる。
【００６３】
本発明が提供するフラボン誘導体あるいはその薬理学的に許容される塩を抗アレルギー剤、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎の治療剤として用いる場合の投与量は、患者の年齢、体重、疾患の種類およびその重篤度、ならびに投与経路により一概に限定し得ないが、一般に１日１〜３回の投与で、一処理あたり０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度である。
【００６４】
【実施例】
以下に本発明を実施例等によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等により限定されるものではない。
なお、以下の実施例において使用した符号は、以下の意味を有する。
Ｂｎ ：ベンジル基
ｐＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基
Ｍｅ ：メチル基
Ａｃ ：アセチル基
【００６５】
実施例１：メチル ３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノシドの製造
【化４４】
メチル ３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド（１．３５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銀（９９０ｍｇ）、２，４，６−コリジン（６７０μｌ）およびｐ−ニトロベンジルブロミド（８８０ｍｇ）を室温下に加えて６時間攪拌した。この反応溶液にトリフルオロメタンスルホン酸銀（９９０ｍｇ）、２、４，６−コリジン（５００μｌ）およびｐ−ニトロベンジルブロミド（４７０ｍｇ）を室温下に加え、終夜攪拌した。生じた不溶物を濾別した後、得られた濾液を酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和重硫酸カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１．０４４ｇ）を得た。
【００６７】
NMR(CDCl3):3.35-3.80(m,6H), 3.54(s,3H), 4.28(d,1H,J=8Hz), 4.5-4.65(m,3H), 4.75-4.84(m,4H), 4.97(d,1H,J=3Hz), 7.1-7.2(m,2H), 7.2-7.4(m,13H), 7.43(d,2H,J=8.5Hz), 8.09(d,2H,J=8.5Hz).
【００６８】
実施例２：３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノースの製造
【化４５】
メチル ３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノシド（２．６ｇ）の酢酸（２８ｍｌ）および２Ｍ Ｈ２ＳＯ４（４ｍｌ）混合溶液を２０分間加熱還流した後、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ）と氷水の混合物にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和重曹水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、フラッシュクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１.３５ｇを得た。
【００７０】
NMR(CDCl3):2.83(d,0.5H,J=2.6Hz), 3.3-3.4(m,0.5H), 3.5-3.8(m,4H), 3.95-4.10(m,1.5H), 4.45-4.65(m,3H), 4.7-4.9(m,5H), 5.0(d,0.5H,J=8.8Hz), 5.3-5.4(m,0.5H), 7.1-7.2(m,2H), 7.2-7.4(m,13H), 7.45(d,2H,J=8.5Hz), 8.05-8.15(m,2H).
【００７１】
実施例３：３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノースの製造
【化４６】
３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノース（１３０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（５ｍｇ）およびトリクロロアセトニトリル（０．２２ｍｌ）を室温にて加えて３０分間攪拌した。そのままフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物をα体およびβ体の混合物として１１６ｍｇ得た。
【００７３】
NMR(CDCl3):3.6-3.85(m,5H), 3.95-4.1(m,1H), 4.45-5.0(m,8H), 5.79(d,0.5H,J=7.5Hz), 6.57(d,0.5H,J=3.4Hz), 7.1-7.2(m,2H), 7.2-7.35(m,13H), 7.35-7.45(m,2H), 8.05-8.15(m,2H), 8.55(s,0.5H), 8.71(s,0.5H).
【００７４】
実施例４：３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−α−Ｄ−グルコピラノースの製造
【化４７】
３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノース（１３０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）に、ジアザビシクロウンデセン（１４μｌ）およびトリクロロアセトニトリル（０．２２ｍｌ）を室温にて加えて１０分間攪拌した。そのままフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１１０ｍｇを得た。
【００７６】
NMR(CDCl3):3.65-3.85(m,4H), 3.95-4.1(m,2H), 4.45-4.65(m,3H), 4.7-4.9(m,5H), 6.57(d,1H,J=3.4Hz), 7.1-7.2(m,2H), 7.2-7.35(m,13H), 7.41(d,2H,J=8.6Hz), 8.11(d,2H,J=8.6Hz), 8.55(s,1H).
【００７７】
実施例５：３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノシル フルオリドの製法
【化４８】
３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノース（１００ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）に、−７８℃にてジエチルアミノサルファー トリフルオリド（３４μｌ）を加え、３分攪拌後飽和重曹水を加えた。塩化メチレンにて抽出後、有機層を飽和重硫酸カリウムにて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（７７ｍｇ）をα、β配置の混合物として得た。
【００７９】
NMR(CDCl3):3.5-4.0(m,6H), 4.5-4.95(m,8H), 5.20(dd,0.75Hz,53Hz), 5.66(dd,0.25H,J=2.3Hz,54Hz), 7.1-7.2(m,2H), 7.2-7.3(m,13H), 7.4-7.5(m,2H), 8.1-8.2(m,2H).
【００８０】
実施例６：４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノンの製造
【化４９】
３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノース（５０ｍｇ）および４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシアセトフェノン（４０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、−４０℃にてトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート（５μｌ）を加え、徐々に室温まで昇温させた。１時間室温にて攪拌後、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１０ｍｇを得た。
【００８２】
NMR(CDCl3):2.47(s,1.5H), 2.55(s,1.5H), 3.5-3.8(m,6H), 4.4-5.1(m,13H), 5.85(s,0.5H), 5.95(s,0.5H), 7.04(d,2H,J=8.5Hz), 7.1-7.4(m,25H), 14.2(s,0.5H), 14.4(s,0.5H).
【００８３】
実施例７：４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノンの製造
【化５０】
３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノシル フルオリド（５６ｍｇ）および４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシアセトフェノン（９８ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、−７８℃にてＢＦ３・ＯＥｔ２（２５μｌ）を加え、徐々に室温まで昇温させた。２０分室温にて攪拌後、飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、実施例６と同一の標記化合物４６ｍｇを得た。
【００８５】
実施例８：４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノンの製造
【化５１】
４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノン（５７ｍｇ）のアセトン（１．５ｍｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ）、ヨウ化メチル（２１４μｌ）を加え、６０℃にて２８時間加熱攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２７ｍｇを得た。
【００８７】
NMR(CDCl3):2.37(s,1.5H), 2.47(s,1.5H), 3.5-3.8(m,9H), 4.2-5.1(m,13H), 6.23(s,0.5H), 6.24(s,0.5H), 6.95-7.05(m,2H), 7.15-7.45(m,25H), 7.85-7.95(m,2H).
【００８８】
実施例９：４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノンの製造
【００８９】
４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノン（５０５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）の溶液にＮａＨ（２２ｍｇ、６０％ヌジョール）、ヨウ化メチル（１ｍｌ）を加え、室温にて４０分熱攪拌した。酢酸エチルにて希釈後有機層を水洗した、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、実施例８と同一化合物である標記化合物を２５６ｍｇ得た。
【００９０】
実施例１０：４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノンの製造
【化５２】
４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノン（２５６ｍｇ）のイソプロパノール（７ｍｌ）およびメタノール（７ｍｌ）混合溶媒に飽和塩化アンモニウム水溶液（１．９ｍｌ）、インジウム末（６４０ｍｇ）を加え７５℃にて３２時間加熱攪拌した。不溶物を濾別した後酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ塩酸水溶液にて有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製することにより標記化合物を１７４ｍｇ得た。
【００９２】
NMR(CDCl3):2.46(s,3H), 3.5-3.8(m,9H), 4.4-5.1(m,11H), 6.35(s,1H), 7.2-7.5(m,25H).
IR(cm-1)：3459, 2867, 1699, 1596, 1098.
【００９３】
実施例１１：４，６−ジヒドロキシ−２−メトキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノンの製造
【化５３】
４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノン（１７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素（２２ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、常圧にて１０時間攪拌した後触媒を濾過した。溶媒を減圧下に留去することにより、標記化合物を１４０ｍｇ得た。
【００９５】
NMR(CDCl3):2.66(s,3H), 3.6-4.0(m,6H), 3.77(s,3H), 4.4-4.6(m,3H), 4.75-4.95(m,4H), 6.30(s,1H), 7.15-7.35(m,15H), 8.55(br,s,1H), 12.99(s,1H).
【００９６】
実施例１２：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノンの製造
【化５４】
４，６−ジヒドロキシ−２−メトキシ−３−（３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）アセトフェノン（１４０ｍｇ）のベンゼン溶液（３ｍｌ）に、トリブチルホスフィン（８２μｌ）および１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５７ｍｇ）を室温下に順次加え、５時間攪拌した。反応液をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１０１ｍｇを無色結晶として得た。
【００９８】
NMR(CDCl3):2.59(s,3H), 3.45-3.55(m,2H), 3.65-3.80(m,2H), 3.96(dd,1H,J=8.6Hz,4.7Hz), 4.14(s,3H), 4.47(dd,2H,J=14Hz,12Hz), 4.57(d,1H,J=13Hz), 4.61(t,1H,J=4Hz), 4.77(d,1H,J=12Hz), 4.85-4.90(m,2H), 5.12(d,1H,J=4Hz), 6.24(s,1H), 7.2-7.4(m,6H), 14.07(s,1H).
【００９９】
実施例１３：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−（ｐ−ベンジルオキシベンゾイルオキシ）−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノンの製造
【化５５】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノン（３８ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液にｐ−ベンジルオキシベンゾイル クロリド（１６ｍｇ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン（１０ｍｇ）を室温にて加え、１時間攪拌した。そのままフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を４５ｍｇ得た。
【０１０１】
NMR(CDCl3):2.44(s,3H), 3.5-3.6(m,2H), 3.7-3.8(m,2H), 3.97(dd,1H,J=9Hz,5Hz), 4.06(s,3H), 4.49(s,2H), 4.59(d,1H,J=11Hz), 4.64(t,1H,J=4Hz), 4.77(d,1H,J=12Hz), 4.85-4.95(m,2H), 5.1-5.15(m,3H), 6.56(s,1H), 7.02(d,2H,J=9Hz), 7.2-7.5(m,20H), 8.06(d,2HJ=9Hz).
【０１０２】
実施例１４：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，３−プロパンジオンの製造
（但し、標記化合物は、その互変異性体の混合物として得られる）
【化５６】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−（ｐ−ベンジルオキシベンゾイルオキシ）−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノン（４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を、予めジイソプロピルアミン（７８μｌ）とｎ−ブチルリチウム（０．５６ｍｍｏｌ）から調製したリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍｌ）に−３０℃で加え、−２０℃から−３０℃に温度を保ちながら１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を３２ｍｇ得た。
【０１０４】
NMR(CDCl3):3.4-3.8(m,4H), 3.81(s,1H), 3.85-4.0(m,1H), 4.05(s,2H), 4.3-4.9(m,7H), 5.0-5.1(m,1H), 5.13(s,2H), 6.24(s,0.34H), 6.32(s,0.66H), 7.02(d,2H,J=9Hz), 7.2-7.5(m,20H), 7.85(d,1.32H,J=9Hz), 7.92(d,0.66H,J=9Hz), 13.16(s,0.66H), 13.89(s,0.34H), 15.62(s,0.66H).
【０１０５】
実施例１５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−８−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１１−メトキシ−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化５７】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，３−プロパンジオンとその互変異性体との混合物（２３ｍｇ）の塩化メチレン溶液（０．８ｍｌ）に、室温にてトリメチルシリル トリフラート（７μｌ）を加え、１０分間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製することにより標記化合物を１４ｍｇ得た。
【０１０７】
NMR(CDCl3):3.5-3.85(m,4H), 4.00(dd,1H,J=9Hz,5Hz), 4.12(s,3H), 4.47(s,2H), 4.63(d,1H,J=11Hz), 4.68(t,1H,J=4Hz), 4.8-4.95(m,3H), 5.14(s,2H), 5.18(d,1H,J=3Hz), 6.55(s,1H), 6.78(s,1H), 7.07(d,2H,J=9Hz), 7.2-7.45(m,20H), 7.80(d.2H,J=9Hz).
【０１０８】
実施例１６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−３，４，１１−トリヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−［４−ヒドロキシフェニル］−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化５８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−８−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１１−メトキシ−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オン（１４ｍｇ）に室温にてＢＣｌ３の塩化メチレン溶液（１Ｍ、０．５ｍｌ）を加え、１０分後飽和重曹水を加えた。析出した固形物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、これにＢＣｌ３の塩化メチレン溶液（１Ｍ、０．５ｍｌ）を氷冷下加え、室温にて２０分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０．５ｍｌ／１ｍｌ／１ｍｌに溶解した後、ＨＰＬＣ（ＯＤＳ逆相カラム：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２０／８０からＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝８４／１６までのグラジエント溶出）にて精製し、標記化合物を０．７ｍｇ得た。
【０１１０】
NMR(CD3OD):3.3-3.4(m,1H), 3.55-3.65(m,2H), 3.82(dd,1H,J=2Hz,12Hz), 3.99(dd,1H,J=5Hz,10Hz), 4.68(t,1H,J=4Hz), 5.20(d,1H,J=3Hz), 6.64(s,1H), 6.65(s1H), 6.89(d,2H,J=9Hz), 7.85(d,2H,J=9Hz).
【０１１１】
実施例１７：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−７−ベンゾイルオキシ−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノンの製造
【化５９】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノン（４６ｍｇ）とベンゾイル クロリド（１１μｌ）を用いて、実施例１３と同様に操作を行い、標記化合物を５０ｍｇ得た。
【０１１３】
NMR(CDCl3):2.45(s,3H), 3.5-3.6(m,2H), 3.7-3.8(m,2H), 3.98(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.07(s,3H), 4.50(s,2H), 4.59(d,1H,J=11Hz), 4.65(t,1H,J=4Hz), 4.78(d,1H,J=12Hz), 4.85-4.95(m,2H), 5.14(d,1H,J=4Hz), 6,56(s,1H), 7.2-7.55(m,17H), 7.61(t,1H,J=7Hz), 8.11(d,2H,J=7Hz).
【０１１４】
実施例１８：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−フェニル−１，３−プロパンジオンの製造
（但し、標記化合物は、その互変異性体との混合物として得られる）
【化６０】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−７−ベンゾイルオキシ−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノンとその互変異性体の混合物（５０ｍｇ）を用いて実施例１４と同様の操作により標記化合物を３５ｍｇ得た。
【０１１６】
NMR(CDCl3):3.4-3.8(m,4H), 3.78(s,1.5H), 3.9-4.0(m,1H), 4.07(s,1.5H), 4.3-4.9(m,7H), 5.03(d,0.5H,J=4Hz), 5.10(d,0.5H,J=4Hz), 7.2-7.6(m,18H), 7.85-8.0(m,2H), 13.14(s,0.5H), 13.87(s,0.5H), 15.41(s,0.5H).
【０１１７】
実施例１９：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−メトキシ−８−フェニル−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化６１】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−フェニル−１，３−プロパンジオンとその互変異性体の混合物（３５ｍｇ）を用い、実施例１５と同様の操作を行い，標記化合物を８ｍｇ得た。
【０１１９】
NMR(CDCl3):3.5-3.75(m,3H), 3.83(t,1H,J=9Hz), 3.95-4.05(m,1H), 4.13(s,3H), 4.47(s,2H), 4.63(d,1H,J=11Hz), 4.68(t,1H,J=4Hz), 4.82(d,1H,J=12Hz), 4.85-4.95(m,2H), 5.20(d,1H,J=3Hz), 6.65(s,1H), 7.2-7.6(m,18H), 7.85-7.9(m,20H).
【０１２０】
実施例２０：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−フェニル−２−プロペン−１−オンの製造
【化６２】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノン（２０ｍｇ）のジオキサン溶液（０．８ｍｌ）にベンズアルデヒド（３．８μｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍｌ）を室温にて加え、４時間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液１５ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を１８ｍｇ得た。
【０１２２】
NMR(CDCl3):3.5-3.8(m,4H), 3.97(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.07(s,3H), 4.4-4.6(m,3H), 4.64(t,1H,J=4Hz), 4.7-4.9(m,3H), 5.11(d,1H,J=4Hz), 6.32(s,1H), 7.2-7.5(m,18H), 7.6-7.7(m,2H), 7.79(s,2H), 13.95(s,1H).
IR(NaCl, film, cm-1)：2861, 1628, 1558, 1454.
【０１２３】
実施例２１：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オンの製造
【化６３】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノン（４２ｍｇ）のジオキサン溶液（１．６ｍｌ）に、４−メチルベンズアルデヒド（８．２μｌ）を用いて実施例２０と同様の反応を行い、標記化合物を３０ｍｇ得た。
【０１２５】
NMR(CDCl3):2.38(s,3H), 3.5-3.8(m,4H), 3.97(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.06(s,3H), 4.45-4.50(m,2H), 4.58(d,1H,J=11Hz), 4.64(t,1H,J=4Hz), 4.75-4.9(m,3H), 5.11(d,1H,J=4Hz), 6.32(s,1H), 7.2-7.45(m,17H), 7.50(d,2H,J=8Hz), 7.76(d,2H,J=2Hz), 13.99(s,1H).
【０１２６】
実施例２２：１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オンの製造
【化６４】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝エタノン（４２ｍｇ）のジオキサン溶液（１．６ｍｌ）に、４−メトキシベンズアルデヒド（９．４μｌ）を用いて実施例２０と同様の反応を行い、標記化合物を３７ｍｇ得た。
【０１２８】
NMR(CDCl3):3.5-3.8(m,4H), 3.87(s,3H), 3.97(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.06(s,3H), 4.45-4.50(m,2H), 4.58(d,1H,J=11Hz), 4.63(t,1H,J=4Hz), 4.75-4.9(m,3H), 5.11(d,1H,J=4Hz), 6.32(s,1H), 6.92(d,2H,J=9Hz), 7.2-7.4(m,15H), 7.55(d,2H,J=9Hz), 7.68(d,1H,J=15Hz), 7.78(d,1H,J=15Hz), 14.06(s,1H).
【０１２９】
実施例２３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−メトキシ−８−フェニル−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化６５】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（１８ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（０．４ｍｌ）にヨウ素（０．３０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１００μｌ）溶液を加え，１５０℃にて１時間加熱した。酢酸エチルにて希釈後，有機層をハイポ水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し，標記化合物を５ｍｇ得た。この化合物の機器分析データは，実施例１９で得た化合物と完全に一致した。
【０１３１】
実施例２４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−メトキシ−８−フェニル−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【０１３２】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（１７ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液にＫＯＨ（１６ｍｇ）のメタノール（１８０μｌ）溶液を氷冷下に加え、さらにヨードベンゼンジアセタート（１７ｍｇ）を加えた後室温にて２時間加熱した。塩化メチレンにて希釈後，有機層をハイポ水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し，標記化合物を５ｍｇ得た。この化合物の機器分析データは，実施例１９で得た化合物と完全に一致した。
【０１３３】
実施例２５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−８−（４−メチルフェニル）−１１−メトキシ−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化６６】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オン（３０ｍｇ）のメタノール（２．１ｍｌ）溶液を用いて、実施例２４と同様の反応を行い、標記化合物を１４ｍｇ得た。
【０１３５】
NMR(CDCl3):2.42(s,3H), 3.5-3.75(m,3H), 3.82(t,1H,J=9Hz), 4.00(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.12(s,3H), 4.47(s,2H), 4.63(d,1H,J=11Hz), 4.68(t,1H,J=4Hz), 4.82(d,1H,J=12Hz), 4.85-4.95(m,2H), 5.19(d,1H,J=3Hz), 6.61(s,1H), 6.79(s,1H), 7.2-7.4(m,15H), 7.42(d,2H,J=7Hz), 7.75(d,2H,J=8Hz).
【０１３６】
実施例２６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化６７】
１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］［１］ベンゾフラン−８−イル｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（３７ｍｇ）のメタノール（２．５ｍｌ）溶液を用いて、実施例２４と同様の反応を行い、標記化合物を９ｍｇ得た。
【０１３８】
NMR(CDCl3):3.5-3.75(m,3H), 3.82(t,1H,J=9Hz), 3.88(s,3H), 4.00(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.12(s,3H), 4.47(s,2H), 4.63(d,1H,J=11Hz), 4.68(t,1H,J=4Hz), 4.83(d,1H,J=12Hz), 4.85-4.95(m,2H), 5.19(d,1HmJ=3Hz), 6.56(s,1H), 6.78(s,1H), 7.00(d,2H,J=9Hz), 7.2-7.45(m,15H), 7.81(d,2H,J=9Hz).
【０１３９】
実施例２７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４，１１−トリヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−フェニル−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化６８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−メトキシ−８−フェニル−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オン（８ｍｇ）を用いて、実施例１６と同様の操作を行い、標記化合物を０．７ｍｇ得た。
【０１４１】
NMR(CD3OD):3.3-3.4(m,1H), 3.55-3.65(m,2H), 3.82(dd,1H,J=3Hz,12Hz), 3.99(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.7-4.75(m,1H), 5.22(d,1H,J=3Hz), 6.70(s,1H), 6.81(s,1H), 7.5-7.6(m,3H), 7.95-8.05(m,2H).
【０１４２】
実施例２８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４，１１−トリヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−（４−メチルフェニル）−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化６９】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−メトキシ−８−（４−メチルフェニル）−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オン（１４ｍｇ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に氷冷下ＢＣｌ３の塩化メチレン溶液（１Ｍ溶液、１ｍｌ）を加え、１０分間攪拌後、メタノール（４ｍｌ）を加えた。減圧下溶媒を留去し、残渣にメタノール（１０ｍｌ）および１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）を室温にて加え、４５時間攪拌した。メタノールを減圧下に留去した後、酢酸（７ｍｌ）を加え、得られる溶液を逆相クロマトグラフィーにて精製し、目的物を含むフラクションを凍結乾燥することにより、標記化合物を５．１ｍｇ得た。
【０１４４】
NMR(CD3OD):2.42(s,3H), 3.3-3.4(m,1H), 3.55-3.65(m,2H), 3.82(dd,1H,J=2Hz,12Hz), 3.99(dd,1H,J=5Hz,9Hz), 4.65-4.7(m,1H), 5.22(d,1H,J=3Hz), 6.67(s,1H), 6.75(s,1H), 7.34(d,2H,J=8Hz), 7.88(d,2H,J=8Hz).
【０１４５】
実施例２９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４，１１−トリヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化７０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１１−メトキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オン（９ｍｇ）を用い、実施例２８と同様の操作を行うことにより、標記化合物を４．３ｍｇ得た。
【０１４７】
NMR(DMSO-d6):3.2-3.25(m,1H), 3.3-3.45(m,2H), 3.6-3.7(m,1H), 3.8-3.9(m,4H), 4.44(t,1H,J=6Hz), 4.6-4.65(m,1H), 5.01(d,1H,J=5Hz), 5.09(d,1H,J=3Hz), 5.39(d,1H,J=6Hz), 6.80(s,1H), 6.96(s,1H), 7.13(d,2H,J=9Hz), 8.07(d,2H,J=9Hz), 13.5(s,1H).
【０１４８】
実施例３０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４，１１−トリス（アセチルオキシ）−２−［（アセチルオキシシ）メチル］−１０−オキソ−８−フェニル−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オンの製造
【化７１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−３，４，１１−トリヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−フェニル−３，４，４ａ，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−ピラノ［２’，３’：４，５］フロ［３，２−ｇ］クロメン−１０−オン（１ｍｇ）のピリジン（１００μｌ）溶液に、ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）、無水酢酸（５μｌ）を室温にて加え、２０分間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標記化合物を得た。
【０１５０】
NMR(CDCl3)：2.01(s,3H), 2.07(s,3H), 2.17(s,3H), 2.48(s,3H), 3.75-3.85(m,1H), 4.0-4.1(m,1H), 4.26(dd,1H,J=5Hz,12Hz), 4.88(dd,1H,J=5Hz), 5.15(d,1H,J=5Hz), 5.28(t,1H,J=9Hz), 5.39(dd,1H,J=5Hz,10Hz), 6.59(s,1H), 7.45-7.55(m,3H), 7.8-7.9(m,2H).
【０１５１】
実施例３１：実施例２７で得られた化合物の散剤
実施例２７で得られた化合物１ｇ、乳糖８６５ｇおよびトウモロコシデンプン１００ｇをブレンダーで混合し、散剤を得た。
【０１５２】
実施例３２：実施例２７で得られた化合物を用いたマウスの接触性皮膚炎抑制試験
ＢＡＬＢ／ｃマウス（７〜９週齢、雄性；日本チャールズリバー）の腹部を小動物電気バリカン（大東電気工業社製）で剃毛し、７％２，４，６−トリニトロ−１−クロロベンゼン（７％ＴＮＣＢ−アセトン：オリーブ油＝４：１）を１００μｌ塗布することにより感作させた。感作の６日後に、右耳介表嚢に１％ＴＮＣＢ（１％ＴＮＣＢ−アセトン：オリーブ油＝１：９）を１０μｌずつ（計２０μｌ）塗布することによって接触性皮膚炎を惹起させた。被検物質は惹起の３０分前、６時間後、２１時間後に、０．５％ヒドロキシプロピルセルロース溶液に懸濁して経口投与した（各群７匹）。なお、評価は惹起前と惹起後２４時間後に耳介厚をデジマチックインジケーター（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ製）で測定し、その差異を耳介肥厚とした。陽性対照薬として吉草酸ベタメタゾンを用いた。
【０１５３】
その結果を図１に示した。図に示したごとく、ＴＮＣＢで感作させたマウスの耳介にＴＮＣＢを塗布することによって顕著な耳介肥大が惹起された。実施例２７で得られた化合物を経口投与した結果、マウス接触性皮膚炎モデルにおける耳介肥厚は、用量依存的に抑制され、２μｇ／ｋｇ以上の用量において統計的学的な有意差（ｐ＜０．０５；Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｔｅｓｔ）が認められた。
【０１５４】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明で提供される新規フラボン誘導体は、抗炎症作用、抗アレルギー作用柄を有し、特に、マウス接触性皮膚炎において優れた抑制効果を有するものであり、炎症性疾患、アレルギー性疾患の治療剤として有用なものである。特にその抗アレルギー効果は優れたものであり、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎などの予防もしくは治療のための医薬として有用なものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例３２の結果を示した図である。
Claims (36)
- 次式（Ｉ）：
で表わされる化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
ただし、次式（Ｉａ）：
- 次式（ＩＩ）：
で表わされる化合物、およびその薬理学的に許容される塩。ただし、Ｒ１ｃが水酸基であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが水素原子である化合物またはその薬理学的に許容される塩を除く。 - Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅがそれぞれ水素原子である式（ＩＩ）で表わされる請求項２に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅがそれぞれ水素原子であり、Ｒ１ｃがメチル基である式（ＩＩ）で表わされる請求項２に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅがそれぞれ水素原子であり、Ｒ１ｃがメトキシ基である式（ＩＩ）で表わされる請求項２に記載の化合物、およびその薬理学的に許容される塩。
- 次式（ＩＩＩ）およびその互変異性体である次式（ＩＩＩａ）：
で表わされる化合物に対して酸を作用させ次式（ＩＶ）：
で表わされる化合物とした後、脱保護し、必要であれば精製することを特徴とする次式（Ｉ）：
で表わされる化合物の製造法。 - 請求項６に記載する一般式（ＩＩＩ）およびその互変異性体である一般式（ＩＩＩａ）で表わされる化合物。
- 請求項６に記載する式（ＩＩＩ）およびその互変異性体である式（ＩＩＩａ）において、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがベンジル基である化合物。
- 請求項６に記載する式（ＩＶ）で表わされる化合物。
- 請求項６に記載する式（ＩＶ）おいて、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがベンジル基である化合物。
- 請求項６に記載する式（ＩＶ）おいて、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがアセチル基である化合物。
- 次式（ＩＶａ）：
で表わされる化合物。 - 請求項１２に記載する式（ＩＶａ）において、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがベンジル基である化合物。
- 請求項１２に記載する式（ＩＶａ）において、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがアセチル基である化合物。
- 次式（ＩＶ）：
で表わされる化合物に対して、水酸基の保護基を脱保護し、必要であれば精製することにより、次式（Ｉ）：
で表わされる化合物を得ることを特徴とする製造法。 - 式（ＩＶ）において、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがベンジル基である請求項１５に記載の製造法。
- 水酸基の脱保護をＢＣｌ３により行う請求項１５に記載の製造法。
- 次式（ＩＩＩ）およびその互変異性体である次式（ＩＩＩａ）：
で表わされる化合物の製造法。 - Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがベンジル基である式（ＩＩＩ）およびその互変異性体である式（ＩＩＩａ）で表わされる化合物に対して酸を作用させる請求項１８に記載の製造法。
- 酸としてトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホン酸を作用させる請求項１８または１９に記載の製造法。
- 次式（ＩＶ）：
で表わされる化合物の製造法。 - 請求項２１に記載する式（ＶＩ）で表わされる化合物。
- 請求項２１に記載する式（ＶＩ）おいて、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがベンジル基である化合物。
- 次式（ＶＩ）：
で表わされる化合物の製造法。 - 次式（ＸＩ）：
で表わされる化合物の製造法。 - 請求項２４または２５に記載の方法において、酸化剤として酢酸ヨウドソベンゼンあるいはヨウ素を使用する製造法。
- 請求項２５に記載の式（ＸＩＩ）で表わされる化合物。
- 請求項２５に記載の式（ＸＩＩ）の化合物において、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがベンジル基である化合物。
- 次式（ＸＩＩＩ）：
で表わされる化合物の製造法。 - 請求項２９に記載の式（ＸＩＩＩ）で表わされる化合物。
- 請求項２９に記載する式（ＸＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがベンジル基である化合物。
- 活性成分として、請求項１、２、３、４、５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 活性成分として、請求項１、２、３、４、５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、製剤学的に許容される１種またはそれ以上の不活性で、かつ無害の担体と共に含有する医薬組成物。
- アレルギー性疾患の予防または治療に使用する請求項３２または３３に記載の医薬組成物。
- アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎である請求項３４に記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患の予防または治療に使用する請求項３２または３３に記載の医薬組成物。
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