JP2006008626A

JP2006008626A - フラボン誘導体の製造法ならびにフラボン誘導体およびそれを含む医薬組成物

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Publication number: JP2006008626A
Application number: JP2004190367A
Authority: JP
Inventors: Takashi Nakatsuka; 隆中塚; Junko Futamura; 純子二村
Original assignee: Daiichi Asubio Pharma Co Ltd
Current assignee: Asubio Pharma Co Ltd
Priority date: 2004-06-28
Filing date: 2004-06-28
Publication date: 2006-01-12

Abstract

【課題】抗炎症作用を有する新規フラボン誘導体、またはその薬理上許容される塩、及びそれらの製造法およびその製造中間体の提供
【解決手段】次式（Ｉ）：
【化１】

〔式中、Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ，Ｒ^１ｃ，Ｒ^１ｄ，Ｒ^１ｅはそれぞれ独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはハロゲン原子を示す〕で表されるフラボン誘導体の製造方法ならびに製造中間体および中間体の製造方法を提供する。さらに新規な前記式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩（但し、Ｒ^１ｃがＯＨであり、Ｒ^１ａ，Ｒ^１ｂ，Ｒ^１ｄ，Ｒ^１ｅが水素であり、糖部分がＤ−マンノースである化合物およびその薬理学的に許容される塩を除く）ならびにそれを含む抗炎症剤として有用な医薬組成物を提供する。
【選択図】図１

Description

本発明は、抗炎症作用を有する新規化合物、またはその薬理上許容される塩、およびそれらの製造法、ならびにその製造中間体に関する。

これまでに、抗炎症作用を有する多くのフラボン類が知られている。例えば特許文献１には、ウーロン茶葉抽出物から多段階の精製工程を経て得られた、抗炎症作用を有する次式（Ｉａ）：

で表される化合物が記載されている。しかしながら、この化合物の合成法は知られておらず、またそのウーロン茶中の含量は非常に低いものであった。
国際公開公報ＷＯ２００４−００５２９６号公報

したがって、本発明は抗炎症作用を有し、アレルギー性疾患、特にアトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎の予防または治療に有効な、新規フラボン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩およびそれらの製造法、ならびにその製造中間体を提供することを課題とする。

かかる課題を解決するための本発明は、次式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄおよびＲ^１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基または、ハロゲン原子を示す〕で表されるフラボン誘導体の製造方法、ならびに製造中間体、および中間体の製造法を提供する。
さらに別の態様として，本発明は，新規な前記式（Ｉ）で表される化合物［但し、前記式（Ｉａ）で表される化合物を除く］およびその薬理学的に許容される塩ならびにそれらを含む医薬組成物を提供する。

本発明が提供するその製造方法は、具体的には、下記の化学式に示した方法により表すことができる。

（上記式中の各置換基の定義は、後述する定義を参照のこと）

本発明で提供されるフラボン誘導体の製造方法は、従来、天然物から精製するしかなかった化合物を簡便に合成することができるものである。また、本発明の製造方法によって新たに得られたフラボン誘導体は、炎症性疾患、アレルギー性疾患あるいは、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎などに効果を示し、したがって、それらの疾患の予防もしくはその治療のための医薬として有用である。

以下、本発明について、上記の反応式に基づいて、詳細に説明する。
本発明においては、特に断らない限り当業者にとって明らかなように、記号：

は、紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、記号：

は、紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、記号：

は、α−あるいは、β−配置またはそれらの混合物であることを表す。

また本発明において、薬理学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ金属塩、プロカイン（Procaine）などのアルキルアミン、もしくはグアニンなどの塩基性アミノ酸またはこれらの組み合わせによって形成される塩が挙げられる。本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、当業者にとって自明の方法により、その薬理学的に許容される塩に変換することができる。例えば、ナトリウム塩はエタノール溶液中、水酸化ナトリウムのエタノール溶液を加え、析出した結晶を濾取することにより得ることができる。

また、式（Ｉ）あるいは式（ＩＩＩ）で表される化合物または、その薬理上許容される塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）の溶媒和物が挙げられる。これらの方法は、当業者によっては自明の方法で製造することができる。例えば、（塩崎仁、木村聡城郎編、薬剤学、廣川書店（１９８９年）、１５０ページ）に示されたように、これらは水または有機溶媒から再結晶することによって得ることができる。

また、ここで、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^３ｆおよびＲ^５で表される保護基とは水酸基に対して、特定の条件下において導入できる官能基であり、特定の反応条件下においては反応に関与せず、水酸基へと変換する必要が生じたときに、一定の条件下において脱保護することにより水酸基とすることのできる官能基をいう。

Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^３ｆおよびＲ^５におけるそのような保護基としては，ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−アジドベンジル基のようなアリールメチル基、アリル基、メチル基等、あるいは、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、あるいはｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基、あるいはｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのように水酸基と合わさってカーボナートを形成する基を挙げることができる。

その保護基の導入は、よく知られており、例えばベンジル基を例に挙げると、水酸基を有する化合物に対して、ＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下に、臭化ベンジル、あるいは、塩化ベンジルなどを作用させる方法により行うことができる。また、ピリジン、ルチジン、コリジンなどの塩基の存在下、酸化銀、またはトリフルオロメタンスルホン酸銀と臭化ベンジル、または、塩化ベンジルなどを作用させることにより導入することができる。

また、その保護基の脱保護手段としては、例えばアリールメチル基を例に挙げると、エタノールあるいはメタノールなどのアルコール類、あるいは、酢酸エチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、あるいは、酢酸などの有機酸あるいは、これらの任意の組み合わせ溶媒中、Ｐｄ−炭素、Ｐｄ(ＯＨ)_２、Ｐｄ黒などの触媒存在下、水素ガス雰囲気下に攪拌することによって行うことができる。また、ＢＣｌ_３、ＡｌＣｌ_３、ＨＢｒなどの酸性条件下でも、脱保護することができる。

あるいは、ｐ−ニトロベンジル基の場合には、インジウムの存在下、塩化アンモニウム水溶液とエタノール、メタノール、イソプロパノールなどのアルコール中加熱する、あるいは、Ｐｄ触媒下、水素を反応させるか、あるいは亜鉛などの金属を酢酸中で作用させることによりニトロ基のアミノ基への変換を行った後、塩化アンモニウム水溶液の存在下、エタノール、メタノール、イソプロパノールなどのアルコール中加熱することによっても脱保護することができる。また、ｐ−アジドベンジル基の場合には、アジド基を、Ｐｄ触媒下、水素を反応させるか、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物の存在下、水を作用させ、アミノ基へと変換させた後、塩化アンモニウム水溶液の存在下、エタノール、メタノール、イソプロパノールなどのアルコール中加熱することによっても脱保護することができる。

上に例示した保護基は、塩基性条件、還元的条件、酸性条件、Ｂｕ_４ＮＦ、Ｐｄなどの遷移金属錯体などを用いることにより、選択的に脱保護することができる。それぞれの組み合わせは、用いる保護基の組み合わせ、あるいは、脱保護を必要とする組み合わせによって異なるが、例えば、ベンジル基とｐ−ニトロベンジル基を保護基として用いている場合には、インジウム粉末および塩化アンモニウム水溶液の存在下、エタノール、メタノール、イソプロパノールなどのアルコール中加熱することによりｐ−ニトロベンジル基のみが選択的に脱保護される。また水酸基の保護基としてベンジル基とｐ−アジドベンジル基を用いている場合には、酢酸エチルなどのエステル類、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類あるいはこれらの混合溶媒中、Ｐｄ−炭素触媒の水素雰囲気下での反応性の差を利用しベンジル基を脱保護することなく、アジドベンジル基のアミノベンジル基への選択的な変換を行うことができる。さらに、このアミノベンジル基は、塩化アンモニウム水溶液の存在下、エタノール、メタノール、イソプロパノールなどのアルコール中加熱することによって、選択的に水酸基へと脱保護することができる。

本発明における保護基としては、上記した以外にも、容易に、かつ選択的に導入および脱保護できる基であれば特に限定されない。例えば、保護基の選択、組み合わせ、脱保護条件などについては T. W. Greene P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis ２nd. Ed., John Wiley & Sons, Inc. New York 1991" などを参考にすることができる。

以下に、前記した本発明の製造方法における各製造工程について、詳細に説明する。
工程１：

（反応式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは独立して水酸基の保護基を示す）

工程１は、保護された１，２−グリカール（ＸＸＩ）の１位および２位に、それぞれ水酸基を導入する工程である。式（ＸＸＩ）中Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがベンジル基である場合には、ＯｓＯ_４を用いたD. Drickらの方法（J. Chem. Soc. Perkin I, 1991, 2209）により、化合物（ＸＸ）を合成することができる。なお式（ＸＸＩ）の化合物は市販または公知の方法で入手可能であり、例えばＲ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがベンジル基である化合物（ＸＸＩ）は市販品である。また、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがベンジル基以外の化合物を出発原料として用いた場合においても、同様の反応を行うことにより目的の化合物を得ることができる。

工程２：

本工程２は、工程１で得られた化合物（ＸＸ）に１位にアリル基を導入し、アリルグリコシド（ＸＩＸ）を得る工程である。すなわち化合物（ＸＸ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）あるいはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのような極性溶媒、あるいはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）あるいはジエチルエーテルなどのようなエーテル類、あるいはこれらの混合溶液中、化合物（ＸＸ）に対して１．０〜１．２等量の塩基、例えばＮａＨを−１０℃〜室温で作用させた後、１．０〜１．２等量の臭化アリルを作用させることにより、化合物（ＸＩＸ）をα−体およびβ−体の混合物として得ることができる。この立体異性体は分離して使用することもできるが、混合物として次工程に用いることもできる。

工程３：

（反応式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは、独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^３ｆはＲ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃと異なる条件により脱保護できる水酸基の保護基を示す）

工程３は、工程２で得られた化合物（ＸＩＸ）の２位水酸基に、保護基Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃと異なる条件により脱保護できる保護基を導入する工程である。Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｆで表される保護基とは、水酸基に対して、特定の条件下において導入できる官能基であり、特定の反応条件下においては反応せず、水酸基へと変換する必要が生じたときに一定の条件下において脱保護することにより水酸基とすることのできる官能基をいう。

Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｆの例としてはベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−アジドベンジル基のようなアリールメチル基、アリル基、メチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、あるいは、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、あるいはｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基、あるいはｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのように水酸基と合わさってカーボナートを形成する基等が挙げられる。

これらの導入法は、よく知られており、例えばベンジル基あるいはｐ−ニトロベンジル基、ｐ−アジドベンジル基などを例に挙げると、水酸基を有する化合物に対して、ＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下、臭化ベンジル、あるいは、塩化ベンジルなどを作用させる方法により、行うことができる。または、ピリジン、ルチジン、コリジンなどの塩基の存在下、酸化銀、またはトリフルオロメタンスルホン酸銀と臭化ベンジル誘導体または塩化ベンジル誘導体などを作用させることにより導入することができる。

本発明においては、上記した以外にも容易にかつ選択的に導入および脱保護できる基であれば特に限定されない。また、その保護基の組み合わせについては、その脱保護条件により異なる。保護基の選択、組み合わせ、脱保護条件などについては T. W. Greene P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis ２nd. Ed., John Wiley & Sons, Inc. New York 1991" などを参考にすることができる。

Ｒ^３ｆには、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃと異なる条件により脱保護できる水酸基の保護基を用いるが、その好ましい例としては、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがベンジル基である場合にはＲ^３ｆとしてｐ−ニトロベンジル基あるいはｐ−アジドベンジル基などを用いることができる。Ｒ^３ｆをｐ−ニトロベンジル基にする場合には、ピリジン、ルチジン、コリジンなどの塩基の存在下、酸化銀またはトリフルオロメタンスルホン酸銀と臭化ｐ−ニトロベンジルを塩化メチレンなどの不活性溶媒中、室温〜５０℃で反応させることにより化合物（ＸＶＩＩＩ）を合成することができる。Ｒ^３ｆをｐ−アジドベンジル基にする場合には１．０〜１．５等量のＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下、臭化ｐ−アジドベンジルをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）あるいはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのような極性溶媒、あるいはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）あるいはジエチルエーテルなどのようなエーテル類、あるいはこれらの混合溶液中、作用させることにより化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。

工程４：

（反応式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｆは独立して水酸基の保護基を示す）

本工程４は、上記の工程３で得られた化合物（ＸＶＩＩＩ）の１位のアリル基を除去する工程である。アリル基の除去反応条件については、T. W. Greene P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis ２nd. Ed., John Wiley & Sons, Inc. New York" 1991 などを参考にすることができ、例えば、ＰｄＣｌ_２の存在下、メタノールを作用させるH. J. Rosenburgらの方法（Carbohydr. Res., Vol. 329, 7, 2000）により行なうことができる。

工程５：

工程５は水酸基の保護された化合物（ＸＸＩ）の１位にメトキシ基を、２位に水酸基を導入する工程である。式（ＸＸＩ）においてＲ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがベンジル基である場合には、Danishefskyらの方法（J. Amer. Chem. Soc., Vol. 111, 6661頁（1992））により化合物（ＸＶＩＩ）を合成することができる。また、その他の保護基を用いた場合にもそれに準じた方法、あるいは、（ＸＸＩ）を原料にして合成することができることは、当業者にとって自明である。

工程６：

（反応式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^３ｆはＲ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃと異なる条件により脱保護できる水酸基の保護基を示す）

本工程６は、工程５で得られた化合物（ＸＶＩＩ）の２位に水酸基の保護基を導入する工程である。この工程における保護基の選択方法および導入方法は、工程３に述べたものと同様である。

工程７：

（反応式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｆは独立に水酸基の保護基を表す）

工程７は、工程６で得られた化合物（ＸＶＩ）のメチルグリコシドを酸性条件下加水分解する工程である。この場合、加水分解の条件としては、基Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｆが脱保護されない条件であれば良く、例えば、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃがベンジル基であり、Ｒ^３ｆがｐ−ニトロベンジル基である場合には、酢酸中希硫酸を室温ないし還流温度で反応させることにより、目的の反応を進行させることができる。その他の条件としては、第４版実験化学講座、２６巻３３８ページ、伊藤幸成ら、丸善株式会社（１９９２）あるいは、その文中に挙げてある文献を参考にすることができる。

工程８：

（反応式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｆは独立して水酸基の保護基を示し、Ｚは−Ｏ(Ｃ＝ＮＨ)−ＣＣｌ_３またはＦを示す）

工程８は、工程７で得られた１−ヒドロキシピラノース誘導体（ＸＶ）の１位に置換基Ｚを導入する工程である。
具体的には、１−ヒドロキシピラノース誘導体（ＸＶ）に対して、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基あるいはＣＳ_２ＣＯ_３などの無機塩基の存在下、トリクロロアセトニトリルを適当な溶媒中０℃ないし６０℃、好ましくは室温にて反応させることにより化合物（ＸＸＩＩ）（Ｚ：−Ｏ(Ｃ＝ＮＨ)−ＣＣｌ_３）を得ることができる。使用する溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、あるいはこれらの２種類以上の混合物などを溶媒として用いることができる。

あるいは、１−ヒドロキシピラノース誘導体（ＸＶ）に対して、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素あるいはこれらの混合溶媒中−７８℃ないし−４０℃において、（ジエチルアミン）サルファトリフルオリドを作用させるか、１−ヒドロキシピラノース誘導体（ＸＶ）を通常の方法により１−アセチル体に誘導した後、ピリジン−ＨＦ錯体を作用させることによっても、化合物（ＸＸＩＩ）（Ｚ：Ｆ）を得ることができる。

工程９：

（反応式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｆは、独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅは、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃと異なる条件により脱保護できる水酸基の保護基を示す。Ｚは−Ｏ(Ｃ＝ＮＨ)−ＣＣｌ_３またはＦを示す）

工程９は、工程８で得られたピラノース誘導体［化合物（ＸＸＩＩ）］に対して次式の２’,４’，６’−トリヒドロキシアセトフェノン誘導体（ＸＩＩＩ）：

（式中，Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅは、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃと異なる条件により脱保護できる水酸基の保護基を示す）
をルイス酸の存在下作用させることにより、選択的にＣ−グリコシドを形成する反応である。

なお、化合物（ＸＸＩＩ）の一例として、式（ＸＩＩ）：

［式中のＲ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは前述のとおりである］で表される化合物があげられ、より具体的には、式（ＸＩＶ）：

（式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃはそれぞれ独立して水酸基の保護基を示す）で表される化合物が含まれる。

反応は、化合物（ＸＸＩＩ）に対して、適当な溶媒中モレキュラーシーブ４Ａの存在下あるいは非存在下、化合物（ＸＩＩＩ）を−７８℃ないし６０℃、好ましくは−４０℃ないし室温において、ＢＦ_３ジエチルエーテル錯体、トリメチルシリルトルフルオロメタンスルホン酸（ＴＭＳＯＴｆ）、Ｃｐ_２ＨｆＣｌ_２−ＡｇＣｌＯ_４等の反応促進剤を用いて作用させることによって、目的とする化合物（Ｘ）を得ることができる。溶媒としては塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼンなどの芳香族炭化水素、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒を用いることができる。

工程１０：

［反応式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅおよびＲ^３ｆは、独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは、独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、Ｒ^５−Ｏ−基（ここで、Ｒ^５は水酸基の保護基を示す）またはハロゲン原子を示す］

本工程１０は、工程９で得られた化合物（Ｘ）に対して、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ＴＨＦ等の水と混和する溶媒中、１等量ないし１０等量の塩基、例えばＫＯＨあるいはＮａＯＨ水溶液の存在下、化合物（ＸＩ）：

［式中、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロゲン原子またはＲ^５−Ｏ−基（ここで、Ｒ^５は水酸基の保護基を示す）を示す］

を０℃ないし８０℃にて作用させることにより、化合物（ＩＸ）を得る工程である。なお化合物（ＸＩ）は、市販または公知の方法で入手可能であり、例えばＲ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅが水素原子、Ｒ^４ｃが水素原子、メトキシ基、ベンジルオキシ基、メチル基、塩素原子であるそれぞれの化合物（ＸＩ）は市販品である。

工程１１：

［式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅおよびＲ^３ｆは、独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、Ｒ^５−Ｏ−基（ここで、Ｒ^５は水酸基の保護基を示す）またはハロゲン原子を示す］

本工程１１は、工程１０で得られた化合物（ＩＸ）を環化しフラボン骨格（ＶＩＩ）とする工程である。化合物（ＩＸ）に対して、酸化条件下加熱することによって化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。例えば、酸化剤として、ヨウ素あるいはＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）などを用いることができる。あるいは、化合物（ＩＸ）に対して、酢酸ヨウドソベンゼン存在下、メタノール中で水酸化カリウムなどの塩基を室温にて作用させることによって、化合物（ＶＩＩ）を得ることもできる。

工程１２ａ：

工程１２ａは、工程１１で得られた化合物（ＶＩＩ）におけるピラノース２位の水酸基の保護基Ｒ^３ｆを選択的に脱保護する工程である。脱保護条件としては、水酸基の保護基であるＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅおよびＲ^５がこの脱保護反応において、反応に関与しないものであればよい。例えば、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅがベンジル基であり、Ｒ^５がメチル基、Ｒ^３ｆがｐ−ニトロベンジル基である場合は、化合物（ＶＩＩ）に大過剰のインジウム粉末の存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類と水との混合溶媒中、塩化アンモニウム水溶液を室温ないし１００℃、好ましくは６０℃ないし９０℃で反応させることによって目的化合物（ＶＩ）を得ることができる。

また、Ｒ^３ｆがｐ−アジドベンジル基である場合には、化合物（ＶＩＩ）に酢酸エチルなどのエステル類、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素あるいはこれらの混合溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの３価リン化合物を作用させた後、１ないし２等量の水の存在下、ＤＤＱなどの酸化剤を作用させることによって目的化合物（ＶＩ）を得ることができる。

工程１２ｂ：

［式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅは独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、Ｒ^５−Ｏ−基（ここで、Ｒ^５は水酸基の保護基を示す）またはハロゲン原子を示す］

工程１２ｂは、先の工程１２ａで得られた化合物（ＶＩ）における水酸基の保護基であるＲ^３ｄ、Ｒ^３ｅの選択的な脱保護工程である。脱保護条件としては、水酸基の保護基であるＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^５がこれらの脱保護過程において反応に関与しないものであればよい。例えば、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅがベンジル基であり、Ｒ^５がメチル基である場合には、常圧、水素ガス雰囲気下化合物（ＶＩ）にＰｄ−炭素触媒の存在下、ＴＨＦのようなエーテル類あるいは酢酸エチルのようなエステル類を溶媒として用い、０℃ないし室温、好ましくは室温においてこれを撹拌し、反応完了後触媒を濾過した後、溶媒を減圧下溜去することによって目的化合物（ＩＶ）を得ることができる。

工程１３ａ：

［式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅおよびＲ^３ｆは独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは、独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、Ｒ^５−Ｏ−基（ここで、Ｒ^５は水酸基の保護基を示す）またはハロゲン原子を示す］

本工程１３ａは、工程１１で得られた化合物（ＶＩＩ）におけるピラノース２位の水酸基の保護基Ｒ^３ｆのｐ−アミノベンジル基への変換および芳香環の水酸基の保護基Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅの選択的な脱保護工程である。化合物（ＶＩＩ）の一例として、式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは前述のとおりである）で表される化合物があげられる。

反応は、例えば、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅがベンジル基であり、Ｒ^５がメチル基、Ｒ^３ｆがｐ−アジドベンジル基である場合には、化合物（ＶＩＩ）に酢酸エチルなどのエステル類、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類あるいはこれらの混合溶媒中パラジウム−炭素を水素雰囲気下、０℃ないし室温、好ましくは室温において作用させ、反応完了後触媒を濾過した後、溶媒を減圧下溜去することにより、化合物（Ｖ）を得ることができる。

工程１３ｂ：

工程１３ｂは、工程１３ａで得られた化合物（Ｖ）におけるピラノース２位のｐ−アミノベンジル基の選択的な脱保護行程である。例えば、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅがベンジル基であり、Ｒ^５がメチル基であれば、化合物（Ｖ）にメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類と水との混合溶媒中、塩化アンモニウム水溶液を室温ないし１００℃、好ましくは６０℃ないし９０℃で反応させることによって、目的化合物（ＩＶ）を得ることができる。

工程１４：

［式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは、独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、Ｒ^５−Ｏ−基（ここで、Ｒ^５は水酸基の保護基を示す）またはハロゲン原子を示す］

工程１４は、工程１３で得られた化合物（ＩＶ）における糖２位水酸基とフェノール性水酸基との、光延反応を利用した糖２位水酸基の立体反転を伴った脱水縮合反応工程である。具体的には、式（ＩＶ）の化合物に対して、式Ｐ(Ｒ^６)_３〔ここでＲ^６は直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基または無置換もしくは置換されたフェニル基を示す〕の化合物、および式：Ｒ^７ＣＯＮ＝ＮＣＯＲ^７〔ここでＲ^７は、Ｒ^８Ｏまたは（Ｒ^９）_２Ｎ（式中、Ｒ^８は直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ^９は直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を示す）を表す〕の化合物を作用させて式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る。好ましくは、Ｒ^６がフェニル基またはブチル基である化合物Ｐ(Ｒ^６)_３存在下、Ｒ^７がエトキシ基またはジメチルアミノ基である化合物Ｒ^７ＣＯＮ＝ＮＣＯＲ^７など、通常光延反応に用いられるアゾ化合物をベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類中、−４０℃ないし４０℃、好ましくは室温にて１時間ないし４８時間反応させることによって、目的物（ＩＩＩ）が得られる。

工程１５：

（式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは、独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、Ｒ^５−Ｏ−基［ここで、Ｒ^５は水酸基の保護基を示す］またはハロゲン原子を示し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄおよびＲ^１ｅはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはハロゲン原子を示す）

工程１５は、工程１４で得られた化合物（ＩＩＩ）の保護基の脱保護工程である。Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^５はこれまでの工程において、保護基として用いることができるものであればよいが、好ましくは、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^５としてベンジル基、アセチル基などを挙げることができる。脱保護の工程はこれらの保護基を水酸基に変換し、かつ化合物（ＩＩＩ）、および化合物（Ｉ）の分解を引き起こさないような方法であればよい。それらの方法の選択に関しては、当業者であれば自明のことである。また、脱保護条件などについては T. W. Greene P. G. M. Wuts, 撤rotective Groups in Organic Synthesis ２nd. Ed., John Wiley & Sons, Inc. New York 1991 などを参考にすることができる。

例えば、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^５がベンジル基である場合は、化合物（ＩＩＩ）に対してベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、あるいは塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、あるいは、これらの組み合わせの混合溶媒中、ＢＣｌ_３を−２０℃ないし４０℃、好ましくは０℃ないし室温にて１０分ないし５時間作用させ、その後−２０℃ないし４０℃、好ましくは０℃ないし室温にて飽和重曹水を加えるか、あるいはメタノール中１０分ないし２時間攪拌した後、酢酸−水の混合溶媒中撹拌、あるいはメタノールと塩酸水溶液の混合溶媒中撹拌し、得られる反応溶液を通常の後処理を行うことにより得ることができる。この目的物は必要であれば再結晶、クロマトグラフィーなど通常用いられる方法により精製することができる。

また、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^５がアセチル基の場合には、化合物（ＩＩＩ）に対してテトラヒドロフラン等のエーテル類、エタノール、メタノールなどのアルコール類中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基を作用させることによって化合物（Ｉ）を得ることができる。この工程は、必ずしも１段階で行う必要はなく、数段階に分割して行うこともできる。また、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄ、Ｒ^４ｅに水酸基の保護基をその基の中に有するものがあれば、この保護基の脱保護工程中あるいは、別途その保護基を脱保護する工程を行うことによって化合物（Ｉ）を得ることができる。

また、脱保護の方法として、精製工程の簡略化、あるいは収率の向上などを目的として、まずＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃで示される保護基をすべて、あるいはその一部を脱保護し、生成する水酸基に別の保護基を導入した後に脱保護工程を行うこともできる。この時に新たに導入する保護基としてはアセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、あるいはｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基、あるいはｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのように水酸基と合わさってカーボナートを形成する基を用いることができる。また、これらの保護基を導入した場合の、脱保護の方法は、当業者にとっては自明であるが、T. W. Greene P. G. M. Wuts, 撤rotective Groups in Organic Synthesis ２nd. Ed., John Wiley & Sons, Inc. New York 1991 などを参考にすることができる。

本発明が提供するフラボン誘導体あるいはその薬理学的に許容される塩は、抗アレルギー作用を示し、特にＴＮＣＢ（２，４，６−トリニトロ−１−クロロベンゼン）により誘発される耳介浮腫形成抑制作用を示すことから、抗アレルギー剤として、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎の治療に対して有効な化合物である。

本発明が提供するフラボン誘導体あるいはその薬理学的に許容される塩を抗アレルギー剤、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎の治療に対し適用する場合には、例えば、フラボン誘導体あるいはその薬理学的に許容される塩をそのまま、あるいは水等で希釈して、あるいは公知の医薬用担体と共に製剤化して、経口的に投与することができる。その製剤の形態は特に制限されず、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、トローチ剤等の経口的固形製剤として投与することができる。

製剤化に用いられる医薬用担体としては、製剤学的に許容される、固形製剤における各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を、また液状製剤における各種の賦形剤、懸濁化剤、結合剤等を挙げることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色料、甘味剤などの添加物を用いることもできる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、形質無水ケイ酸などを挙げることができ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどをあげることができる。また結合剤としては、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどをあげることができる。さらに崩壊剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどをあげることができる。

液剤に使用される媒体としては、例えば精製水、アルコール、プロピレングリコールなどがあげられ、懸濁化剤としては、例えば、ステアリン酸エタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、さらにはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子化合物などをあげることができる。

防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール等をあげることができ、抗酸化剤としては、アスコルビン酸などをあげることができる。
本発明が提供するフラボン誘導体あるいはその薬理学的に許容される塩を抗アレルギー剤、特にアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎の治療剤として用いる場合の投与量は、患者の年齢、体重、疾患の種類およびその重篤度、ならびに投与経路により一概に限定し得ないが、一般に１日１〜３回の投与で、一処理あたり０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度である。

以下、発明の詳細を実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらによって限定されることがないのは言うまでもない。
なお、以下の実施例における式において、Ｂｎはベンジル基を、ｐＮＢはｐ−ニトロベンジル基を、Ｍｅはメチル基を表す。

参考例：１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）エタノン（Ｆ）の製造

メチル３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド（Ａ）（１．３５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸銀（９９０ｍｇ）、および２，４，６−コリジン（６７０μｌ）、ｐ−ニトロベンジルブロミド（８８０ｍｇ）を室温にて加え、６時間撹拌した。この反応溶液にトリフルオロメタンスルホン酸銀（９９０ｍｇ）、および２，４，６−コリジン（５００μｌ）、ｐ−ニトロベンジルブロミド（４７０ｍｇ）を室温にて加え、終夜撹拌した。生じた不溶物を濾別した後、得られる濾液を酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和重硫酸カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧下溜去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、メチル３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノシド（Ｂ）（１．０４４ｇ）を得た。

メチル３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノシド（Ｂ）（２．６g）の酢酸（２８ｍｌ）および２ＭＨ_２ＳＯ_４（４ｍｌ）混合溶液を２０分間加熱還流した後、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４ｇ）と氷水の混合物にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和重曹水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下溜去した後、フラッシュクロマトグラフィーにて精製し、３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノース（Ｃ）(１．３５ｇ)を得た。

３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノース（Ｃ）（１００ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）に−７８℃にてジエチルアミノサルファートリフルオリド（３４μｌ）を加え、３分撹拌後、飽和重曹水を加えた。塩化メチレンにて抽出後、有機層を飽和重硫酸カリウムにて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を溜去し、得られた残渣をフラッシュカラムにて精製し、３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノシルフルオリド（Ｄ）（７７ｍｇ）をα、β配置の混合物として得た。

３，４，５−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−ｐ−ニトロベンジル−Ｄ−グルコピラノシルフルオリド（Ｄ）（５６ｍｇ）および４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシアセトフェノン（Ｅ）（９８ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に−７８℃にてＢＦ_３・Ｅｔ_２（２５μｌ）を加え、徐々に室温まで昇温した。２０分室温にて撹拌後、飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧下溜去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物（Ｆ）（４６ｍｇ）を得た。

NMR(CDCl₃): 2.47(s, 1.5H), 2.55(s,1.5H), 3.5-3.8(m, 6H), 4.4-5.1(m, 13H), 5.85(s, 0.5H), 5.95(s, 0.5H), 7.04(d, 2H, J=8.5Hz), 7.1-7.4(m, 25H) 7.8-7.9(m, 2H), 14.2(s, 0.5H), 14.4(s,0.5H)

実施例１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリルオキシ−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールの製造

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（４．００ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に氷冷下、ヘキサンにより洗浄した水素化ナトリウム（２３８ｍｇ）を加え１５分撹拌した。その後、アリルブロミド（０．８４ｍｌ）を加え室温に昇温し、４時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ×２）、飽和食塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）により精製し、表題化合物３．２２ｇを得た。

NMR(CDCl₃): 2.11(d, J=9Hz, 0.4H), 2.35(d, J=1Hz, 0.6H), 3.46-3.83(m, 6H), 4.01-4.42(m, 2H), 4.48-4.70(m, 3.4H), 4.81-4.96(m, 3.6H), 5.19-5.23(m, 1H), 5.27-5.34(m, 1H), 5.87-6.00(m, 1H), 7.14-7.18(m, 2H), 7.26-7.38(m, 13H)

実施例２：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−２−アリルオキシ−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリルオキシ−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（２．６７ｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に氷冷下、ヘキサンにより洗浄した水素化ナトリウム（２６３ｍｇ）を加え１５分撹拌した。その後、４−アジドベンジルブロミド（１．３９ｇ）を加え室温に昇温し、２時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ×２）、飽和食塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜７／１）により精製し、表題化合物２．９７ｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.43-3.47（m, 1H）, 3.53-3.82(m, 4H), 3.97-4.04(m, 1H), 4.11-4.19(m, 1H), 4.41-4.71(m, 6H), 4.78-4.96(m. 4H), 5.19-5.23(m, 1H), 5.29-5.37(m, 1H), 5.88-6.01(m. 1H), 6.91-9.96(m, 2H), 7.11-7.17(m, 2H), 7.24-7.37(m, 15H)

実施例３：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールの製造

実施例３−１：
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−２−アリルオキシ−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．４０ｇ）の酢酸／水＝９／１混合溶液（３８ｍｌ）に塩化パラジウム（６８７ｍｇ）、酢酸ナトリウム（６３４ｍｇ）を加え、１０時間撹拌した。酢酸を減圧下留去し、水（５０ｍｌ）で希釈後塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、表題化合物１．２０ｇを得た。

NMR(CDCl₃): 2.89 (d, J=3Hz, 0.6H), 3.20(d, J=5Hz, 0.4H), 3.36(t, J=8Hz, 0.4H), 3.54-3.73(m, 4.4H), 3.95(t, J=9Hz, 0.6H), 4.01-4.04(m, 0.6H), 4.47-4.91(m, 8.4H), 5.24(t, J=3Hz, 0.6H), 6.92-6.96(m, 2H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.33-7.26(m, 15H)

実施例３−２：
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−２−アリルオキシ−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０２ｇ）のメタノール−塩化メチレン溶液（４ｍｌ／４ｍｌ）に氷冷下塩化パラジウム（６１ｍｇ）を加え、２２時間撹拌した。トリエチルアミン（１０８μｌ）を加え、メンブレンフィルターでろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、実施例３−２と同一化合物６１３ｍｇを得た。

実施例４：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−２−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（６．１７ｇ）の塩化メチレン溶液（１００ｍｌ）に−７８℃にて、ジメチルアミノサルファトリフルオリド（１．８４ｍｌ）を加え、１５分撹拌した。飽和重曹水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温まで昇温後、水（３０ｍｌ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）を加えて、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜７／１）により精製し、表題化合物５．８２ｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.49-3.77(m, 5.4H), 3.92-3.95(m, 0.3H), 3.96(t, J=9Hz, 0.3H), 4.46-4.92(m, 8H), 5.23(dd, J=7Hz, 53Hz, 0.7H), 5.56(dd, J=3Hz, 53Hz, 0.3H), 6.93-6.98(m, 2H), 7.12-7.15(m, 2H), 7.25-7.35(m, 15H)

実施例５：（Ｅ）−１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシメチル）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−２−エン−１−オンの製造

参考例に従って合成した１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジロシキメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．７３ｇ）のジオキサン溶液（１５ｍｌ）に氷冷下、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和硫酸水素カリウム水溶液で中和し分液操作を行った。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、表題化合物１．８８ｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.59-3.83(m, 5.4H), 4.18(t, J=9Hz, 0.6H), 4.38-5.18(m, 15H), 5.90(s, 0.6H), 6.03(s, 0.4H), 6.76-6.80(m, 2H), 6.99-7.09(m, 4H), 7.18-7.50(m, 30H), 7.60(d, J=6Hz, 0.8H), 7.73(s, 1.2H), 7.87(d, J=9Hz, 0.8H), 7.91(d, J=9Hz, 1.2H), 14.75(s, 0.4H), 15.07(s, 0.6H)

実施例６：８−（（２Ｓ、３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造

（Ｅ）−１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシメチル）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン−２−エン−１−オン（１．００ｇ）のメタノール（４５ｍｌ）、塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に０℃にて、水酸化カリウム（２．０２ｇ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（１．４２ｇ）を加え、室温に昇温して４時間撹拌した。水（１００ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＫＨＳＯ_４水溶液で中和し、分液操作を行った。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）により精製し、表題化合物２２８ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.58-3.94(m, 5.2H), 4.05-4.28(m, 1.8H), 4.41-5.24(m, 14H), 6.39(s, 1H), 6.53(s, 0.8H), 6.56(s, 0.2H), 6.86-6.90(m, 3.6H), 7.08(d, J=9Hz, 0.4H), 7.17-7.57(m, 30H), 7.75-7.87(m, 2.4H), 7.95(d, J=9Hz, 1.6H)

実施例７：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造

８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１３０ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）−イソプロパノール（３ｍｌ）溶液にインジウム（５６０ｍｇ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（０．８ｍｌ）を加え、１８時間加熱還流した。水（１０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水溶液（１０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（塩化メチレン／メタノール＝１００／１〜５０／１）により精製し、表題化合物７１ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.61-3.98(m, 6H), 4.41-5.15(m, 13H), 6.33(s, 0.8H), 6.40(s, 0.2H), 6.41(s, 1H), 7.15-7.51(m, 32H), 7.67(d, J=9Hz, 0.4H), 7.85(d, J=9Hz, 1.6H)

実施例８：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造

８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（９６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）にパラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１７時間撹拌した。メンブレンフィルターでろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（塩化メチレン／メタノール＝１００／１〜３０／１）により精製し、表題化合物５６．５ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.70-3.74(m, 3H), 3.81(t, J=9Hz, 1H), 3.91(t, J=9Hz, 1H), 4.01(t, J=9Hz, 1H), 4.48(d, 12Hz, 1H), 4.55(d, J=11Hz, 1H), 4.58(d, J=12Hz, 1H), 4.88(d, J=11Hz, 1H), 4.97(dd, J=11Hz, 19Hz, 2H), 5.04(d, J=10Hz, 1H), 6.18(brs, 1H), 6.37(s, 1H), 6.69(brs, 2H), 7.17-7.42(m, 17H), 8.76(brs, 1H), 12.28(brs, 1H)

実施例９：（７ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−８，９−ビス（ベンジルオキシ）−１０−（ベンジルオキシメチル）−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オンの製造

８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（５５ｍｇ）のベンゼン溶液（１ｍｌ）に氷冷下、トリｎ−ブチルホスフィン（２９μｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシレート（２０ｍｇ）のベンゼン溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、シリカゲルカラム（塩化メチレン／メタノール＝５０／１）により精製し、表題化合物４０ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.60-3.82(m, 4H), 4.03(dd, J=4Hz, 8Hz, 1H), 4.43(s, 2H), 4.52(d, J=11Hz, 1H), 4.78(d, J=4Hz, 1H), 4.78(d, J=12Hz, 1H), 4.83(d, J=11Hz, 1H) 4.88(d, J=12Hz, 1H), 5.33(d, J=4Hz, 1H), 6.41(s, 1H), 6.44(s, 1H), 6.69(d, J=9Hz, 2H), 7.18-7.42(m, 15H), 7.54(d, J=9Hz, 2H), 13.19(s, 1H)

実施例１０：（７ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１ａＳ）−５，８，９−トリヒドロキシ−１０−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オンの製造

（７ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−８，９−ビス（ベンジルオキシ）−１０−（ベンジルオキシメチル）−５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オン（１６ｍｇ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液に、氷冷下ＢＣｌ_３の塩化メチレン溶液（１Ｍ，１．０ｍｌ）を加え、５分間撹拌した。反応溶液にメタノール（４ｍｌ）を加えた後、減圧下溶媒を留去。反応混合物に、メタノール（１０ｍｌ）、塩酸水溶液（１Ｍ，１０ｍｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。減圧下溶媒を溜去し、得られた残渣をＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝５ｍｌ／５ｍｌ）に溶解した後、ＨＰＬＣ（ＯＤＳ逆相カラム：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝２０／８０〜６８／３２までのグラジエント溶出）にて精製し、表題化合物２．０ｍｇを得た。

NMR(CD₃OD): 3.42-3.48(m, 1H), 3.60(t, J=9Hz, 1H), 3.60-3.65(m, 1H), 3.86(dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 4.03(dd, J=5Hz, 9Hz, 1H), 4.76(t, J=4Hz, 1H), 5.45(d, J=3Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 6.64(s, 1H), 6.93(d, J=9Hz, 2H), 7.89(d, J=9Hz, 2H)

実施例１１：（Ｅ）−１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパン−２−エン−１−オンの製造

参考例に従って製造した１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジロシキメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）エタノン（９００ｍｇ）とベンズアルデヒド（１２５μｌ）を用いて、実施例５と同様に操作を行い、表題化合物４６３ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.58-3.83(m, 5.4H), 4.17(t, J=9Hz, 0.6H), 4.38-5.17(m, 13H), 5.90(s, 0.6H), 6.04(s,0.4H), 7.08-7.51(m, 32H), 7.66-7.92(m, 4H), 14.56(s, 0.4H), 14.90(s, 0.6H)

実施例１２：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ、６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造

（Ｅ）−１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパン−２−エン−１−オン（４５８ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（７．６ｍｌ）に１５０℃にて、ヨウ素（５．７ｍｇ）のＤＭＳＯ溶液（１．９ｍｌ）を加え、１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ハイポ水（３０ｍｌ）を加え、分液操作を行った。有機層を水（３０ｍｌ×２）、飽和食塩水溶液（３０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（塩化メチレン／メタノール＝１００／０〜９８／２）により精製し、表題化合物４０２ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.60-3.96(m, 4H), 4.05-4.26(m, 2H), 4.14-5.24(m, 13H), 6.40(s, 1H), 6.62(s, 0.7H), 6.65(s, 0.3H), 6.86-6.89(m, 0.6H), 6.88((d, J=9Hz, 1.4H), 7.13-7.43(m, 26H), 7.50-7.57(m,2H), 7.78-7.82(m, 2.6H), 8.00(d, J=7Hz, 1.4H)

実施例１３：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造

８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（４６８ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の操作を行い、表題化合物２７３ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.59-3.98(m, 6H), 4.31-5.24(m, 11H), 6.41(s, 0.7H), 6.46(s, 0.3H), 6.58(s, 0.3H), 6.59(s, 0.7H), 7.18-7.53(m, 28H), 7.77-7.79(m, 0.6H), 7.97-7.99(m, 1.4H)

実施例１４：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ジヒドロキシ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造

８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（２４３ｍｇ）を用いて、実施例８と同様の操作を行い、表題化合物１５１ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.65-3.78(m, 4H), 3.95(dt, J=3Hz, 9Hz, 2H), 4.47(d, J=12Hz, 1H), 4.57(d, J=11Hz, 1H), 4.60(d, J=12Hz, 1H), 4.89(d, J=11Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 5.10(d, J=10Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 6.48(s, 1H), 7.20-7.22(m, 2H), 7.26-7.52(m, 16H), 7.74(d, J=7Hz, 2H), 12.50(s,1H)

実施例１５：（７ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−8，9−ビス（ベンジルオキシ）−１０−（ベンジルオキシ）メチル−５−ヒドロキシ−２−フェニル−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オンの製造

８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５,７−ジヒドロキシ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（２０２ｍｇ）を用いて、実施例９と同様の操作を行い、表題化合物１６３ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.60-3.79(m, 4H), 4.05(dd, J=4H, 8Hz, 1H), 4.49(dd, J=12Hz, 20Hz, 2H), 4.56(d, J=11Hz, 1H), 4.77-4.89(m, 4H), 5.35(d, J=4Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 6.68(s, 1H), 7.21-7.53(m, 18H), 7.85-7.87(m, 2H), 13.16(s, 1H)

実施例１６：（７ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１ａＳ）−５，８，９−トリヒドロキシ−１０−ヒドロキシメチル−２−フェニル−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オンの製造

（７ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−８，９−ビス（ベンジルオキシ）−１０−（ベンジルオキシ）メチル−５−ヒドロキシ−２−フェニル−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オン（３１ｍｇ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に−４０℃にて、ＢＣｌ_３の塩化メチレン溶液（１Ｍ，０．２ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。−５℃まで昇温して１０分間撹拌後、飽和重曹水溶液（０．６ｍｌ）を加え、室温まで昇温した。減圧下溶媒を留去したあと、反応混合物にメタノール（６ｍｌ）、塩酸水溶液（６ｍｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水（２ｍｌ）、酢酸（３ｍｌ）に溶解し、ＨＰＬＣ（ＯＤＳ逆相カラム：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝２０／８０〜６８／３２までのグラジエント溶出）にて精製し、表題化合物１．７ｍｇを得た。

NMR(CD₃OD): 3.47-3.52(m, 1H), 3.65(t, J=9Hz, 1H), 3.68(t, J=6Hz, 1H), 3.89(dd, J=3Hz, 12Hz, 1H), 4.08(dd, J=5Hz, 9Hz, 1H), 4.82(t, J=4Hz, 1H), 5.51(d, J=3Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.58-7.66(m, 3H), 8.06-8.08(m, 2H)

実施例１７：１-（３-（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジロシキメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）エタノンの製造

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−２−フルオロ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．０ｇ）、１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（４．４８ｇ）、乾燥したＭＳ４Ａ（６．０ｇ）に塩化メチレン溶液（５１ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。−６０℃にてＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１．３ｍｌ）を滴下した後、ゆっくりと０℃まで昇温しながら２．５時間撹拌した。飽和重曹水溶液（２０ｍｌ）および、塩化メチレン（５０ｍｌ）を順次加え、分液操作を行った。有機層を、飽和食塩水溶液（３０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１〜４／１）により精製し、表題化合物３．２７ｇを得た。

NMR(CDCl₃): 2.54(s, 1.2H), 2.58(s, 1.8H), 3.55-3.80(m, 6H), 4.16-5.13(m, 13H), 5.92(s, 0.6H), 5.98(s, 0.4H), 6.68-6.74(m, 2H), 6.88-6.91(m, 2H), 7.17-7.45(m, 25H), 14.17(s, 0.4H), 14.41(s, 0.6H)

実施例１８：（Ｅ）−1−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−3−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパン−２−エン−１−オンの製造

１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジロシキメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．０２ｇ）、ベンズアルデヒド（１７０μｌ）を用いて、実施例５と同様の操作を行い、表題化合物８４３ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.56-3.82(m, 6H), 4.19-5.17(m, 13H), 5.99(s, 0.6H), 6.07(s, 0.4H), 6.69-6.75(m, 2H), 6.92-6.96(m, 2H), 7.10-7.51(m, 30H), 7.72-7.87(m, 2H), 14.48(s, 0.4H), 14.83(s, 0.6H)

実施例１９：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物１）と、８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物２）の製造

（Ｅ）−１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパン−２−エン−１−オン（２．００ｇ）を用いて実施例１２と同様の操作を行い、化合物１を９６６ｍｇ、化合物２を３５４ｍｇ得た。

化合物１：
NMR(CDCl₃): 3.57-4.14(m, 6H), 4.36-5.27(m, 13H), 6.41(s, 0.8H), 6.55-6.72(m, 5.2H), 7.16-7.60(m, 28H), 7.81-7.84(m, 0.4H), 8.00-8.02(m, 1.6H)

化合物２：
化合物２のＮＭＲは、実施例１3の表題化合物のＮＭＲと一致した。

実施例２０：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アミノベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ジヒドロキシ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造

８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．５１ｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液にパラジウム炭素（６１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下６時間撹拌した。セライトろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）により精製し、表題化合物８３６ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.62-3.87(m, 5H), 3.97(t, J=11Hz, 2H), 4.46(d, J=12Hz, 1H), 4.51(d, J=11Hz, 1H), 4.57(t, J=11Hz, 2H), 4.89(d, J=11Hz, 1H), 4.95(d, J=11Hz, 1Hz), 5.03(d, J=11Hz, 1H), 5.08(d, J=10Hz, 1H), 6.26(d, J=8Hz, 2H), 6.32(s, 1H), 6.49(d, J=8Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 7.18-7.39(m, 15H), 7.46-7.55(m, 3H), 7.79(d, J=7Hz, 2H), 12.82(s, 1H)

実施例２１：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ジヒドロキシ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造

８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アミノベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ジヒドロキシ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（８２０ｍｇ）にメタノール（２４ｍｌ）、イソプロパノール（２４ｍｌ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。水（３０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水溶液（２０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ、塩化メチレン／メタノール／酢酸エチル＝１００／０／０〜９８／１／１）により精製し、表題化合物５０１ｍｇを得た。この化合物のＮＭＲスペクトルは、実施例１４のものと一致した。

実施例２２：（Ｅ）−１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−エン−１−オンの製造

１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジロシキメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．１１ｇ）、４−メトキシベンズアルデヒド（２５０μｌ）を用いて、実施例５と同様の操作を行い、表題化合物９１８ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.59-3.85(m, 8.4H), 4.18(t, J=9Hz, 0.6H), 4.38-5.18(m, 13H), 5.90(s, 0.6H), 6.03(s, 0.4H), 6.70-6.75(m, 2H), 6.89(d, J=9Hz, 0.4H), 7.02-7.74(m, 30.6H), 7.87(d, J=9Hz, 0.8H), 7.91(d, J=9Hz, 1.2H), 14.73(s, 0.4H), 15.07(s, 0.6H)

実施例２３：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造

（Ｅ）−１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−エン−１−オン（９１０ｍｇ）を用いて、実施例１２と同様の操作を行い、表題化合物５２９ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.81(s, 2.4H), 3.90(m, 0.6H), 3.60-3.96(m, 4H), 4.07-4.29(m, 2H), 4.42-5.28(m, 13H), 6.40(s, 1H), 6.54(s, 0.8H), 6.57(s, 0.2H), 6.83-6.91(m, 3.6H), 7.03(d, J=9Hz, 0.4H), 7.18-7.44(m, 23H), 7.53(d, J=7Hz, 1.6H), 7.58(d, J=7Hz, 0.4H), 7.77-7.83(m, 2.4H), 7.97(d, J=9Hz, 1.6H)

実施例２４：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造

８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（５２１ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の操作を行い、表題化合物３０７ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.73(s, 2.1H), 3.87(s, 0.9H), 3.62-4.00(m, 6H), 4.38-5.17(m, 11H), 6.36(s, 0.7H), 6.44(s, 0.3H), 6.45(s, 0.7H), 6.46(s, 0.3H), 6.70(d, J=9Hz, 1.4H), 6.95(d, J=9Hz, 0.6H), 7.16-7.53(m, 25H), 7.70(d, J=9Hz, 0.6H), 7.88(d, J=9Hz, 1.4H)

実施例２５：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造

８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン（２４３ｍｇ）を用いて、実施例８と同様の操作を行い、表題化合物１５１ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.67-3.79(m, 4H), 3.90(s, 3H), 3.88-3.98(m, 2H), 4.48(d, J=12Hz, 1H), 4.57(d, J=11Hz, 1H), 4.60(d, J=12Hz, 1H), 4.89(d, J=11Hz, 1H), 4.93(d, J=12Hz, 1H), 4.99(d, J=12Hz, 1H), 5.10(d, J=10Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 6.47(s, 1H), 6.96(d, J=9Hz, 2H), 7.15-7.45(m, 15H), 7.74(d, J=9Hz, 2H), 8.72(brs, 1H), 12.77(s, 1H)

実施例２６：（７ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−８，９−ビス（ベンジルオキシ）−１０−（ベンジルオキシ）メチル−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オンの製造

８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１３４ｍｇ）を用いて、実施例９と同様の操作を行い、表題化合物４８ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.59-3.78(m, 4H), 3.89(s, 3H), 4.05(dd, J=5Hz, 9Hz, 1H), 4.49(dd, J=12Hz, 25Hz, 2H), 4.56(d, J=11Hz, 1H), 4.77-4.89(m, 4H), 5.33(d, J=5Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.91(d, J=9Hz, 2H), 7.19-7.43(m, 15H), 7.80(d, J=9Hz, 2H), 13.24(s, 1H)

実施例２７：（７ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１ａＳ）−５，８，９−トリヒドロキシ−１０−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オンの製造

（７ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−８，９−ビス（ベンジルオキシ）−１０−（ベンジルオキシ）メチル−５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オン（２３ｍｇ）を用いて、実施例１６と同様の操作を行い、表題化合物４．０ｍｇを得た。

NMR(DMSO-d₆): 3.61-3.65(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.85-3.90(m, 1H), 4.46(t, J=6Hz, 1H), 4.68(t, J=4Hz, 1H), 5.09(d, J=5Hz, 1H), 5.39(d, J=3Hz, 1H), 5.42(d, J=6Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.15(d, J=9Hz, 2H), 8.04(d, J=9Hz, 2H), 13.39(s, 1H)

実施例２８：（Ｅ）−１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）−３−ｐ−トリルプロパン−２−エン−１−オンの製造

１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジロシキメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．７９ｇ）、ｐ−トルアルデヒド（４３３μｌ）を用いて、実施例５と同様の操作を行い、表題化合物１．９３ｇを得た。

NMR(CDCl₃): 2.35(s, 1.2H), 2.36(s, 1.8H), 3.59-3.82(m, 6H), 4.19-5.16(m, 13H), 5.99(s, 0.6H), 6.06(s, 0.4H), 6.69-6.75(m, 2H), 6.91-6.96(m, 2H), 7.02(s, 2H), 7.19-7.52(m, 27H), 7.71-7.85(m, 2H), 14.56(s, 0.4H), 14.92(s, 0.6H)

実施例２９：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−ｐ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物３）と、８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−ｐ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物４）の製造

（Ｅ）−１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）−３−ｐ−トリルプロパン−２−エン−１−オン（１．９３ｇ）を用い、実施例１２と同様の操作を行い、表題化合物（化合物３）および（化合物４）の混合物１．２３ｇを得た。

化合物３：
NMR(CDCl₃): 2.33(s, 2.4H), 2.44(s, 0.6H), 3.58-3.93(m, 4H), 4.04-4.30(m, 2H), 4.30-5.29(m, 13H), 6.40(s, 0.8H), 6.56-6.72(m, 5.2H), 7.04(d, J=8Hz, 1.6H), 7.18-7.46(m, 23.4H), 7.50-7.60(m, 2H), 7.72(d, J=8Hz, 0.4H), 7.87(d, J=8Hz, 1.6H)

化合物４：
NMR(CDCl₃): 2.28(s, 2.4H), 2.43(s, 0.6H), 3.62-3.82(m, 4H), 3.89-3.98(m, 2H), 4.32-5.21(m, 11H), 6.40(s, 0.8H), 6.45(s, 0.2H), 6.54(s, 1.0H), 6.97(d, J=8Hz, 1.6H), 7.19-7.55(m, 25.4H), 7.67(d, J=8Hz, 0.4H), 7.83(d, J=8Hz, 1.6H)

実施例３０：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ジヒドロキシ−２−ｐ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造

８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−ｐ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オンと、８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−ｐ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オンの混合物（１．２３ｇ）に酢酸エチル（２６ｍｌ）とパラジウム炭素（５２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。セライトろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた反応混合物に、メタノール（２０ｍｌ）、イソプロパノール（２０ｍｌ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。水（３０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水溶液（２０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた固形物をイソプロパノール（２ｍｌ）−メタノール（２０ｍｌ）より再結晶し、表題化合物５４８ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 2.45(s, 3H), 3.67-3.79(m, 4H), 3.90(dt, J=3Hz, 10Hz, 1H), 3.96(t, J=10Hz, 1H), 4.48(d, J=12Hz, 1H), 4.57(d, J=11Hz, 1H), 4.61(d, J=12Hz, 1H), 4.88(d, J=10Hz, 1H), 4.91(d, J=10Hz, 1H), 4.99(d, J=11Hz, 1H), 5.11(d, J=10Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 6.55(s, 1H), 7.20-7.22(m, 2H), 7.26-7.52(m, 15H), 7.69(d, J=8Hz, 2H), 8.75(brs, 1H), 12.78(s, 1H)

実施例３１：（７ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−８，９−ビス（ベンジルオキシ）−１０−（ベンジルオキシ）メチル−５−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オンの製造

８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ジヒドロキシ−２−ｐ−トリル−４Ｈ−クロメン−４−オン（３０３ｍｇ）を用いて、実施例８と同様の操作を行い、表題化合物２３８ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 2.40(s, 3H), 3.60-3.78(m, 4H), 4.05(dd, J=4Hz, 8Hz, 1H), 4.49(dd, J=12Hz, 21Hz, 2H), 4.55(d, J=11Hz, 1H), 4.76-4.88(m, 4H), 5.35(d, J=4Hz, 1H), 6.46(s, 1H), 6.64(s, 1H), 7.20-7.42(m, 17H), 7.74(d, J=8Hz, 2H), 13.20(s, 1H)

実施例３２：（７ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１ａＳ）−５，８，９−トリヒドロキシ−１０−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルフェニル）−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オンの製造

（７ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−８，９−ビス（ベンジルオキシ）−１０−（ベンジルオキシ）メチル−５−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オン（６２ｍｇ）を用いて、実施例１６と同様の操作を行い、表題化合物７．７ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 2.43(s, 3H), 3.43-3.47(m, 1H), 3.60(t, J=9Hz, 1H), 3.62(t, J=6Hz, 1H), 3.84(dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 4.02(dd, J=5Hz, 9Hz, 1H), 4.76(t, J=4Hz, 1H), 5.45(d, J=3Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 6.75(s, 1H), 7.37(d, J=8Hz, 2H), 7.90(d, J=8Hz, 2H)

実施例３３：（Ｅ）−1−（3−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−２−エン−１−オンの製造

１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジロシキメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ニル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．６８ｇ）、４−クロロベンズアルデヒド（５８０ｍｇ）を用いて、実施例５と同様の操作を行い、表題化合物２．３５ｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.59-3.85(m, 6H), 4.18-5.21(m, 13H), 5.99(s, 0.6H), 6.07(s, 0.4H), 6.70(d, J=8Hz, 0.8H), 6.74(d, J=8Hz, 1.2H), 6.92-6.97(m, 4H), 7.13-7.52(m, 27H), 7.58-7.82(m, 2H), 14.50(s, 0.4H), 14.83(s, 0.6H)

実施例３４：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物５）と、８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（化合物６）の製造

（Ｅ）−１−（３−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−２−エン−１−オン２．３５ｇを用いて実施例１２と同様の操作を行い、表題化合物（化合物５）と（化合物６）の混合物１．５２ｇを得た。

化合物５：
NMR(CDCl₃): 3.56-4.06(m, 6H), 4.36-5.22(m, 13H), 6.41(s, 0.8H), 6.54-6.67(m, 5.2H), 7.13-7.68(m, 27.4H), 7.88(d, J=9Hz, 1.6H)

化合物６：
NMR(CDCl₃): 3.62-3.94(m, 6H), 4.31-5.22(m, 11H), 6.08(s, 0.2H), 6.33(s, 0.8H), 6.42-6.89（m, 1H）, 6.92(d, J=8Hz, 1.6H), 7.15-7.61(m, 25.8H), 7.72(d, J=8Hz, 1.6H)

実施例３５：８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの製造

８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−アジドベンジルオキシ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンと、８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンの混合物（１．５２ｇ）に酢酸エチル（３０ｍｌ）とパラジウム炭素（６００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。セライトろ過後、減圧下溶媒を留去した。

得られた反応混合物に、メタノール（２０ｍｌ）、イソプロパノール（２０ｍｌ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。水（３０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水溶液（２０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた反応混合物に、酢酸エチル（２０ｍｌ）、パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下８時間撹拌した。セライトろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた固形物をイソプロパノール（２ｍｌ）−メタノール（２０ｍｌ）より再結晶し、表題化合物５１５ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.67-3.79(m, 4H), 3.84-3.88(m, 1H), 3.97(t, J=9Hz, 1H), 4.48(d, J=12Hz, 1H), 4.57(d, J=11Hz, 1H), 4.60(d, J=12Hz, 1H), 4.87(d, J=12Hz, 1H), 4.88(d, J=11Hz, 1H), 5.00(d, J=12Hz, 1H), 5.07(d, J=10Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 6.56(s, 1H), 7.21-7.37(m, 15H), 7.45(d, J=9Hz, 2H), 7.73(d, J=9Hz, 2H), 8.78(br, 1H), 12.70(s, 1H)

実施例３６：（７ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−８，９−ビス（ベンジルオキシ）−１０−（ベンジルオキシ）メチル−２−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オンの製造

８−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ビス（ベンジルオキシ）−６−ベンジルオキシメチル−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−２−（４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１９０ｍｇ）を用いて、実施例８と同様の操作を行い、表題化合物１１０ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.59-3.64(m, 1H), 3.67-3.75(m, 3H), 4.06(dd, J=5Hz, 7Hz, 1H), 4.47(dd, J=12Hz, 19Hz, 2H), 4.54(d, J=11Hz, 1H), 4.76-4.88(m, 4H), 5.34(d, J=5Hz, 1H), 6.46(s, 1H), 6.62(s, 1H), 7.21-7.42(m, 17H), 7.75(d, J=9Hz, 2H), 13.07(s, 1H)

実施例３７：（７ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１ａＳ）−２−（４−クロロフェニル）−５，８，９−トリヒドロキシ−１０−ヒドロキシメチル−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オンの製造

（７ａＲ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＳ）−８，９−ビス（ベンジルオキシ）−１０−（ベンジルオキシ）メチル−２−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−７ａ，９，１０，１１ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピラノ［２'，３'：４，５］フロ［２，３−ｈ］クロメン−４−オン（２５ｍｇ）を用いて、実施例１６と同様の操作を行い、表題化合物２．８５ｍｇを得た。

NMR(CDCl₃): 3.44-3.50(m, 1H), 3.61(t, J=9Hz, 1H), 3.65(t, J=6Hz, 1H), 3.88(dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 4.05(dd, J=5Hz, 9Hz, 1H), 4.79(t, J=4Hz, 1H), 5.48(d, J=3Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.60(d, J=9Hz, 2H), 8.05(d, J=9Hz, 2H)

実施例３８：実施例１６の表題化合物の散剤の調製
実施例１６の表題化合物１ｇ、乳糖８６５gおよびトウモロコシデンプン１００ｇをブレンダーで混合し、散剤を得た。

実施例３８：実施例１６の表題化合物を用いたマウス接触性皮膚炎抑制試験
ＢＡＬＢ／ｃマウス（７〜９週齢、雌性、日本チャールズリバー）の腹部を小動物電気バリカン（大東電気工業）で剃毛し、７％２，４，６−トリニトロ−１−クロロベンゼン（ＴＮＣＢ；７％アセトン：オリーブ油＝４：１）を１００μｌ塗布することにより感作した。感作の６日後、右耳介表裏に１％ＴＮＣＢ（１％アセトン：オリーブ油＝１：９）を１０μｌずつ（計２０μｌ）塗布することによって接触性皮膚炎を惹起した。被検物質は惹起の３０分前、６時間後、２１時間後に、０．５％ヒドロキシプロピルセルロース溶液に懸濁して経口投与した（Ｎ＝７）。なお、評価は惹起前と惹起２４時間後に耳介厚をデジマチックインジケーター（Mitsutoyo製）で測定し、その差異を耳介肥厚とした。陽性対照薬として、吉草酸ベタメタゾンを用いた。

その結果を図１に示した。図に示すごとく、ＴＮＣＢで感作したマウスの耳介にＴＮＣＢを塗布することによって、顕著な耳介肥厚が惹起された。実施例１６で得られた化合物を経口投与した結果、マウス接触性皮膚炎モデルにおける耳介肥厚は、用量依存的に抑制され、１０μｇ／ｋｇの用量において統計学的な有意差が認められた（p<0.05, Dunnett's test）。

本発明で提供されるフラボン誘導体の製造方法は、従来、天然物から精製するしかなかった化合物を簡便に合成することができるものである。また、本発明の製造方法によって新たに得られたフラボン誘導体は、マウス接触性皮膚炎において優れた抑制効果を示し、炎症性疾患、アレルギー性疾患あるいは、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎などの予防もしくはその治療のための医薬として有用である。

図１は，本発明の実施例３８の結果を示す図である。

Claims

次式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄおよびＲ^１ｅはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはハロゲン原子を示す〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
但し、次式（Ｉａ）：

で表される化合物およびその薬理学的に許容される塩を除く。
次式（ＩＩ）：

〔式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄおよびＲ^１ｅはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはハロゲン原子を示す〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。但しＲ^１ｃが水酸基であり、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｄおよびＲ^１ｅが水素原子である化合物およびその薬理学的に許容される塩を除く。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄおよびＲ^１ｅがそれぞれ水素原子である式（ＩＩ）で表される請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｄおよびＲ^１ｅがそれぞれ水素原子であり、Ｒ^１ｃがメチル基である式（ＩＩ）で表される請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｄおよびＲ^１ｅがそれぞれ水素原子であり、Ｒ^１ｃがメトキシ基である式（ＩＩ）で表される請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｄおよびＲ^１ｅがそれぞれ水素原子であり、Ｒ^１ｃが塩素原子である式（ＩＩ）で表される請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
次式（ＩＩＩ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃはそれぞれ独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、Ｒ^５−Ｏ−基［ここで、Ｒ^５は水酸基の保護基を示す］またはハロゲン原子を示す〕で表される化合物。
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがベンジル基である請求項７に記載の一般式（ＩＩＩ）の化合物。
次式（ＩＩＩａ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは請求項７と同義である〕で表される化合物。
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがベンジル基である請求項９に記載の一般式（ＩＩＩａ）の化合物。
次式（ＩＩＩ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは請求項７と同義である〕で表される化合物に対して、水酸基の保護基を脱保護し、必要であれば精製することを特徴とする次式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄおよびＲ^１ｅはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはハロゲン原子を示す〕で表される化合物の製造法。
式（ＩＩＩ）中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがベンジル基である請求項１１に記載の製造法。
ＢＣｌ_３により水酸基を脱保護することを特徴とする請求項１２に記載の製造法。
次式（ＩＶ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは請求項７と同義である〕の化合物に対して、式：Ｐ(Ｒ^６)_３［ここでＲ^６は直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基または無置換もしくは置換されたフェニル基を示す］の化合物、および式：Ｒ^７ＣＯＮ＝ＮＣＯＲ^７［ここでＲ^７は、Ｒ^８Ｏまたは（Ｒ^９）_２Ｎ（式中、Ｒ^８は直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ^９は直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を示す）を表す］の化合物を作用させることを特徴とする、次式（ＩＩＩ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは請求項７と同義である〕で表される化合物の製造法。
次式（ＩＶ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは請求項７と同義である〕で表される化合物。
式（ＩＶ）中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがベンジル基である請求項１５に記載の化合物。
次式（Ｖ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは請求項７と同義である〕で表される化合物に塩化アンモニウム水溶液を作用させることを特徴とする請求項１５に記載の式（ＩＶ）の化合物の製造法。
次式（Ｖ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは請求項７と同義である〕で表される化合物。
式（Ｖ）中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃがベンジル基である請求項１８に記載の化合物。
次式（ＶＩ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅはそれぞれ独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロゲン原子またはＲ^５−Ｏ−基［ここで、Ｒ^５は水酸基の保護基を示す］を示す〕で表される化合物。
次式（ＶＩＩ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅおよびＲ^３ｆはそれぞれ独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロゲン原子またはＲ^５−Ｏ−基［ここで、Ｒ^５は水酸基の保護基を示す］を示す〕で表される化合物に対して、選択的に基：Ｒ^３ｆのみを脱保護させることを特徴とする請求項２０記載の式（ＶＩ）で表される化合物の製造法。
次式（ＶＩＩ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^３ｆ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは請求項２１と同義である〕で表される化合物。
式（ＶＩＩ）中、Ｒ^３ｆがｐ−ニトロベンジル基である請求項２２記載の化合物。
式（ＶＩＩ）中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅがベンジル基である請求項２３記載の化合物。
式（ＶＩＩ）中、Ｒ^３ｆがｐ−アジドベンジル基である請求項２２記載の化合物。
式（ＶＩＩ）中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅがベンジル基である請求項２５記載の化合物。
次式（ＶＩＩＩ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅはそれぞれ独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロゲン原子またはＲ^５−Ｏ−基［ここで、Ｒ^５は水酸基の保護基を示す］を示す〕で表される化合物に対して、還元剤を作用させることを特徴とする請求項１８記載の式（Ｖ）で表される化合物の製造法。
次式（ＶＩ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは請求項２０と同義である〕で表される化合物に対して、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅの選択的脱保護を行うことを特徴とする請求項１５に記載の式（ＩＶ）の化合物の製造法。
次式（ＩＸ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^３ｆ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは請求項２１と同義である〕で表される化合物を環化させることを特徴とする請求項２２に記載の式（ＶＩＩ）の化合物の製造法。
酸化条件下、環化させることを特徴とする請求項２９に記載の製造法。
式（ＩＸ）中、Ｒ^３ｆがｐ−ニトロベンジル基である請求項２９または請求項３０に記載の製造法。
式（ＩＸ）中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅがベンジル基である請求項３１に記載の製造法。
式（ＩＸ）中、Ｒ^３ｆがｐ−アジドベンジル基である請求項２９または請求項３０に記載の製造法。
式（ＩＸ）中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅがベンジル基である請求項３３に記載の製造法。
次式（ＩＸ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^３ｆ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは請求項２１と同義である〕で表される化合物。
式（ＩＸ）中、Ｒ^３ｆがｐ−ニトロベンジル基である請求項３５記載の化合物。
式（ＩＸ）中、Ｒ^３ｆがｐ−アジドベンジル基である請求項３５記載の化合物。
式（ＩＸ）中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅがベンジル基である請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
次式（Ｘ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅはそれぞれ独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^３ｆはｐ−ニトロベンジル基またはｐ−アジドベンジル基を示す〕で表される化合物に対して、次式（ＸＩ）：

〔式中、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ハロゲン原子またはＲ^５−Ｏ−基［ここで、Ｒ^５は水酸基の保護基を示す］を示す〕で表される化合物を作用させることを特徴とする、次式（ＩＸ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄ、Ｒ^３ｅ、Ｒ^３ｆ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは前述の通りである〕で表される化合物の製造法。
次式（Ｘ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅはそれぞれ独立して水酸基の保護基を示し、Ｒ^３ｆはｐ−アジドベンジル基を示す〕で表される化合物。
式（Ｘ）中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅがベンジル基である請求項４０記載の化合物。
次式（ＸＩＩ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃはそれぞれ独立して水酸基の保護基を示す〕に対して、ルイス酸の存在下、次式（ＸＩＩＩ）：

〔式中、Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅはそれぞれ独立して水酸基の保護基を示す〕で表される化合物を作用させることを特徴とする請求項４０記載の式（Ｘ）で表される化合物の製造法。
次式（ＸＩＶ）：

〔式中、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃはそれぞれ独立して水酸基の保護基を示す〕で表される化合物。
活性成分として請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
アレルギー性疾患の予防あるいはその治療に用いるための請求項４４に記載の医薬組成物。
アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎である請求項４５に記載の医薬組成物。
炎症性疾患の予防あるいはその治療に用いるための請求項４４に記載の医薬組成物。