JPH069602A - ジフルオロ抗ウイルス剤の中間体 - Google Patents
ジフルオロ抗ウイルス剤の中間体Info
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- JPH069602A JPH069602A JP5004752A JP475293A JPH069602A JP H069602 A JPH069602 A JP H069602A JP 5004752 A JP5004752 A JP 5004752A JP 475293 A JP475293 A JP 475293A JP H069602 A JPH069602 A JP H069602A
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- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 新規な抗ウイルス性ヌクレオシドの中間体と
して有用であるジフルオロ炭水化物を提供する。 【構成】 下記式(II) [式中、QはCHOH、CHX(ここに、Xは脱離基)ま
たは式: で示される基であり、Y1およびY2はそれぞれ水素また
はヒドロキシ保護基を表わす]で表わされるジフルオロ
デスオキシ炭水化物。
して有用であるジフルオロ炭水化物を提供する。 【構成】 下記式(II) [式中、QはCHOH、CHX(ここに、Xは脱離基)ま
たは式: で示される基であり、Y1およびY2はそれぞれ水素また
はヒドロキシ保護基を表わす]で表わされるジフルオロ
デスオキシ炭水化物。
Description
【0001】本発明は新規な抗ウイルス性ヌクレオシド
の中間体として有用である新規ジフルオロ炭水化物を提
供する。
の中間体として有用である新規ジフルオロ炭水化物を提
供する。
【0002】ヌクレオシド全般から抗ウイルス薬を見つ
け得ることが永年知られている。例えば、5−(2−ブ
ロモビニル)−2−デオキシウリジンは、ヘルペスウイ
ルスに有効であることが分かっている〔DeClercq,el
al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA76,294
7−51(1979)〕。Watanabe等は、2−フルオロ
−2−デオキシアラビノフラノーズをシトシンおよびチ
ミン塩基と結合させて得られる多数のヌクレオシドにつ
いて記載しており、特に5−ヨードシトシンが最も好ま
しい塩基であると記載している〔J.Med.Chem.2
2,21−24(1979)およびアメリカ合衆国特許N
o.4,211,773〕。
け得ることが永年知られている。例えば、5−(2−ブ
ロモビニル)−2−デオキシウリジンは、ヘルペスウイ
ルスに有効であることが分かっている〔DeClercq,el
al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA76,294
7−51(1979)〕。Watanabe等は、2−フルオロ
−2−デオキシアラビノフラノーズをシトシンおよびチ
ミン塩基と結合させて得られる多数のヌクレオシドにつ
いて記載しており、特に5−ヨードシトシンが最も好ま
しい塩基であると記載している〔J.Med.Chem.2
2,21−24(1979)およびアメリカ合衆国特許N
o.4,211,773〕。
【0003】アシル化ヌクレオシドとして記載している
化合物、9−(2−ヒドロキシエトキシメチル)グアニン
は、ヘルペスウイルスに有効で強力な抗ウイルス性剤で
あり、1982年7月のAmerican Journal of Me
dicineの増刊号にシンポジウムの対象として掲載されて
いる。
化合物、9−(2−ヒドロキシエトキシメチル)グアニン
は、ヘルペスウイルスに有効で強力な抗ウイルス性剤で
あり、1982年7月のAmerican Journal of Me
dicineの増刊号にシンポジウムの対象として掲載されて
いる。
【0004】フッ素化炭水化物はこれまでに研究されて
きた。この化合物に関する概説はPenglisによりAdran
ces in Carbohydrate Chemisrty and Biochemi
stry38,195−285(1981)に記載されてい
る。2,2−ジフルオロヘキソーズは、Adamson el a
l.,Carbohydrate Research,18,345−47(1
971)に記載されている。Wright and Taylor,Ca
rbohydrate Research6,347−54(1968)に
は、9−(3−デオキシ−3−フルオロ−α−D−アラ
ビノフラノシル)アデニンの合成が教示されている。
きた。この化合物に関する概説はPenglisによりAdran
ces in Carbohydrate Chemisrty and Biochemi
stry38,195−285(1981)に記載されてい
る。2,2−ジフルオロヘキソーズは、Adamson el a
l.,Carbohydrate Research,18,345−47(1
971)に記載されている。Wright and Taylor,Ca
rbohydrate Research6,347−54(1968)に
は、9−(3−デオキシ−3−フルオロ−α−D−アラ
ビノフラノシル)アデニンの合成が教示されている。
【0005】最近、炭水化物の全合成が研究対象になっ
ており、文献も幾つか見られるようになった。合成には
立体特異的な方法が必要で、不斉的エポキシド化および
不斉アルドール反応を用いることにより成功した。〔M
asamune,Sharpless el al.,J.Org.Chem.47,
1373−81(1982)〕。
ており、文献も幾つか見られるようになった。合成には
立体特異的な方法が必要で、不斉的エポキシド化および
不斉アルドール反応を用いることにより成功した。〔M
asamune,Sharpless el al.,J.Org.Chem.47,
1373−81(1982)〕。
【0006】式(I)で表わされるヌクレオシドおよびそ
の保護誘導体ならびにそれらの製薬上許容される塩は、
有用な抗ウイルス性物質である。
の保護誘導体ならびにそれらの製薬上許容される塩は、
有用な抗ウイルス性物質である。
【化4】 [式中、Rは次のいずれかで表わされる塩基、
【化5】 R1は水素、メチル、ブロモ、フルオロ、クロロまたは
ヨード、 R2はヒドロキシまたはアミノ、 R3はブロモ、クロロまたはヨードをそれぞれ表わ
す。]
ヨード、 R2はヒドロキシまたはアミノ、 R3はブロモ、クロロまたはヨードをそれぞれ表わ
す。]
【0007】本発明は以下の式(II)で表わされるジフ
ルオロデスオキシ炭水化物であって、式(I)の抗ウイル
ス性物質を合成するのに有用な化合物を提供するもので
ある。
ルオロデスオキシ炭水化物であって、式(I)の抗ウイル
ス性物質を合成するのに有用な化合物を提供するもので
ある。
【化6】 [式中、QはCHOH、CHX(Xは脱離基)または式:
【化7】 で示される基であり、 Y1およびY2はそれぞれ水素またはヒドロキシ保護基を
表わす]
表わす]
【0008】本明細書は、式(III)
【化8】 で表わされるラクトンを製造するに際して、式(IV)
【化9】 [式中、R4およびR5はそれぞれC1−C3アルキルを
表わす。]で表わされる3−ジオキソラニル−2,2−
ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピオン酸アルキルを加
水分解することを特徴とする方法も開示する。
表わす。]で表わされる3−ジオキソラニル−2,2−
ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピオン酸アルキルを加
水分解することを特徴とする方法も開示する。
【0009】加えて、QがCHOHである式(II)の化
合物またはその保護誘導体を製造するに際して、Qが
合物またはその保護誘導体を製造するに際して、Qが
【化10】 である式(II)の化合物またはその保護誘導体を還元す
ることを特徴とする方法をも開示する。
ることを特徴とする方法をも開示する。
【0010】本明細書中、温度はセ氏で記載している。
上図の構造式には本発明の化合物の立体化学を示してい
ない。どの配置の化合物でも有効であると考えられてお
り、上記化合物の立体化学は限定されるものではない。
しかし、次のような天然に存在するリボースの配置を有
する化合物が好ましい。
上図の構造式には本発明の化合物の立体化学を示してい
ない。どの配置の化合物でも有効であると考えられてお
り、上記化合物の立体化学は限定されるものではない。
しかし、次のような天然に存在するリボースの配置を有
する化合物が好ましい。
【化11】
【0011】更にまた好ましいのは、リボースと塩基の
結合部の配置が以下のようであるものである。
結合部の配置が以下のようであるものである。
【化12】
【0012】上記抗ウイルス性ヌクレオシドの合成に用
いられる塩基は、当業者には自明であるが、以下に特定
のヌクレオシドを示して本発明の化合物を使用して得ら
れる抗ウイルス性物質を更に例示する。
いられる塩基は、当業者には自明であるが、以下に特定
のヌクレオシドを示して本発明の化合物を使用して得ら
れる抗ウイルス性物質を更に例示する。
【0013】1−(5−メチル−2,4−ジオキソ−1
H,3H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロリボース、1−(2,4−ジオキソ−
1H,3H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロリボース、1−(5−ブロモ−2,4
−ジオキソ−1H,3H−ピリミジン−1−イル)−2−
デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、1−(5−ク
ロロ−2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリミジン−1−
イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、
1−(5−ヨード−2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリ
ミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロリボース、1−(4−アミノ−5−クロロ−2−オキ
ソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロリボース、1−(4−アミノ−5−ブ
ロモ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2
−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、1−(4−
アミノ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イル)−
2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、1−(4
−アミノ−5−ヨード−2−オキソ−1H−ピリミジン
−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボ
ース、1−(4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1
H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−
ジフルオロリボース、1−[5−(2−ブロモビニル)−
4−ヒドロキシ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−
イル]−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス、1−[4−アミノ−5−(2−ブロモビニル)−2−
オキソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキ
シ−2,2−ジフルオロリボース、1−[4−アミノ−
5−(2−ヨードビニル)−2−オキソ−1H−ピリミジ
ン−1−イル]−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
リボース、1−[5−(2−クロロビニル)−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イル]−2
−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、1−[4
−ヒドロキシ−5−(2−ヨードビニル)−2−オキソ−
1H−ピリミジン−1−イル]−2−デスオキシ−2,
2−ジフルオロリボース、1−[4−アミノ−5−(2
−クロロビニル)−2−オキソ−1H−ピリミジン−1
−イル]−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス、1−(2−アミノ−6−オキソ−1H,9H−プリン
−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボ
ース、1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2
−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、1−(5−
フルオロ−2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリミジン−
1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス、1−(2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリミジン−
1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロ
ース、1−(5−ブロモ−2,4−ジオキソ−1H,3H
−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロキシロース、1−(5−クロロ−2,4−ジオキ
ソ−1H,3H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキ
シ−2,2−ジフルオロキシロース、1−(5−ヨード−
2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリミジン−1−イル)
−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、1
−(4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフル
オロリボース、1−(4−アミノ−5−クロロ−2−オ
キソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロキシロース、1−(4−アミノ−2
−オキソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオ
キシ−2,2−ジフルオロキシロース、1−(4−アミノ
−5−フルオロ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−
イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロー
ス、1−(4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1H
−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロキシロース、1−[5−(2−ブロモビニル)−
4−ヒドロキシ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−
イル]−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロー
ス、1−[4−アミノ−5−(2−ブロモビニル)−2−
オキソ−1H−ピリミジン−1−イル]−2−デスオキ
シ−2,2−ジフルオロキシロース、1−[4−アミノ
−5−(2−ヨードビニル)−2−オキソ−1H−ピリミ
ジン−1−イル]−2−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロキシロース、1−[5−(2−クロロビニル)−4−ヒ
ドロキシ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イル]
−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、1
−[4−ヒドロキシ−5−(2−ヨードビニル)−2−オ
キソ−1H−ピリミジン−1−イル]−2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロキシロース、1−[4−アミノ−
5−(2−クロロビニル)−2−オキソ−1H−ピリミジ
ン−1−イル]−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
キシロース、1−(2−アミノ−6−オキソ−1H,9H
−プリン−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフル
オロキシロース、1−(6−アミノ−9H−プリン−9
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロー
スまたはこれらの製薬上許容される塩。
H,3H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロリボース、1−(2,4−ジオキソ−
1H,3H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロリボース、1−(5−ブロモ−2,4
−ジオキソ−1H,3H−ピリミジン−1−イル)−2−
デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、1−(5−ク
ロロ−2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリミジン−1−
イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、
1−(5−ヨード−2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリ
ミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロリボース、1−(4−アミノ−5−クロロ−2−オキ
ソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロリボース、1−(4−アミノ−5−ブ
ロモ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2
−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、1−(4−
アミノ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イル)−
2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、1−(4
−アミノ−5−ヨード−2−オキソ−1H−ピリミジン
−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボ
ース、1−(4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1
H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−
ジフルオロリボース、1−[5−(2−ブロモビニル)−
4−ヒドロキシ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−
イル]−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス、1−[4−アミノ−5−(2−ブロモビニル)−2−
オキソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキ
シ−2,2−ジフルオロリボース、1−[4−アミノ−
5−(2−ヨードビニル)−2−オキソ−1H−ピリミジ
ン−1−イル]−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
リボース、1−[5−(2−クロロビニル)−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イル]−2
−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、1−[4
−ヒドロキシ−5−(2−ヨードビニル)−2−オキソ−
1H−ピリミジン−1−イル]−2−デスオキシ−2,
2−ジフルオロリボース、1−[4−アミノ−5−(2
−クロロビニル)−2−オキソ−1H−ピリミジン−1
−イル]−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス、1−(2−アミノ−6−オキソ−1H,9H−プリン
−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボ
ース、1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−2
−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、1−(5−
フルオロ−2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリミジン−
1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス、1−(2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリミジン−
1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロ
ース、1−(5−ブロモ−2,4−ジオキソ−1H,3H
−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロキシロース、1−(5−クロロ−2,4−ジオキ
ソ−1H,3H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキ
シ−2,2−ジフルオロキシロース、1−(5−ヨード−
2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリミジン−1−イル)
−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、1
−(4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフル
オロリボース、1−(4−アミノ−5−クロロ−2−オ
キソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロキシロース、1−(4−アミノ−2
−オキソ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオ
キシ−2,2−ジフルオロキシロース、1−(4−アミノ
−5−フルオロ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−
イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロー
ス、1−(4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1H
−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロキシロース、1−[5−(2−ブロモビニル)−
4−ヒドロキシ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−
イル]−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロー
ス、1−[4−アミノ−5−(2−ブロモビニル)−2−
オキソ−1H−ピリミジン−1−イル]−2−デスオキ
シ−2,2−ジフルオロキシロース、1−[4−アミノ
−5−(2−ヨードビニル)−2−オキソ−1H−ピリミ
ジン−1−イル]−2−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロキシロース、1−[5−(2−クロロビニル)−4−ヒ
ドロキシ−2−オキソ−1H−ピリミジン−1−イル]
−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、1
−[4−ヒドロキシ−5−(2−ヨードビニル)−2−オ
キソ−1H−ピリミジン−1−イル]−2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロキシロース、1−[4−アミノ−
5−(2−クロロビニル)−2−オキソ−1H−ピリミジ
ン−1−イル]−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
キシロース、1−(2−アミノ−6−オキソ−1H,9H
−プリン−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフル
オロキシロース、1−(6−アミノ−9H−プリン−9
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロー
スまたはこれらの製薬上許容される塩。
【0014】2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ炭水
化物を塩基と結合させる反応においては、ヒドロキシル
基が反応液中の他の物質と反応しないようにヒドロキシ
ル基を保護しておくこともよくある。この場合の保護基
は、有機合成化学に汎用されるものであり、化学者なら
ばヒドロキシル基に有効に結合して反応終了後容易に除
去し得る基を慣習的に選択することができる。適当な基
は、Protective Groups in Organic Chemistr
y,McOmie,Ed.,Plenum Press,New York(19
73)第3章およびProtective Groups in Organi
c Synthesis,Greene,John Wiley & Sons,Ne
w York(1981)第2章などの標準的教本に記載され
ているものである。
化物を塩基と結合させる反応においては、ヒドロキシル
基が反応液中の他の物質と反応しないようにヒドロキシ
ル基を保護しておくこともよくある。この場合の保護基
は、有機合成化学に汎用されるものであり、化学者なら
ばヒドロキシル基に有効に結合して反応終了後容易に除
去し得る基を慣習的に選択することができる。適当な基
は、Protective Groups in Organic Chemistr
y,McOmie,Ed.,Plenum Press,New York(19
73)第3章およびProtective Groups in Organi
c Synthesis,Greene,John Wiley & Sons,Ne
w York(1981)第2章などの標準的教本に記載され
ているものである。
【0015】例えば、ヒドロキシ保護基には、ホルミ
ル、2−クロロアセチル、ベンジル、ジフエニルメチ
ル、トリフエニルメチル、4−ニトロベンジル、フエノ
キシカルボニル、t−ブチル、メトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、2−
メトキシエトキシメチル、メトキシアセチル、フエノキ
シアセチル、イソブチリル、エトキシカルボニルまたは
ベンジルオキシカルボニルなどの基が挙げられる。シリ
ルのヒドロキシ保護基は、水またはアルコールと接触さ
せると殆どの場合容易に開裂するので特に簡便である。
このような基としては、イソプロピルジメチルシリル、
メチルジイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル
(特にトリメチルシリル)などが挙げられる。t−ブチル
ジメチルシリル基は特殊であるが、本合成の保護基とし
て好ましい。この基は開裂させるのが困難で、ヒドロキ
シル基から除去するのにハロゲン化水素酸などの化合物
を必要とする。
ル、2−クロロアセチル、ベンジル、ジフエニルメチ
ル、トリフエニルメチル、4−ニトロベンジル、フエノ
キシカルボニル、t−ブチル、メトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、2−
メトキシエトキシメチル、メトキシアセチル、フエノキ
シアセチル、イソブチリル、エトキシカルボニルまたは
ベンジルオキシカルボニルなどの基が挙げられる。シリ
ルのヒドロキシ保護基は、水またはアルコールと接触さ
せると殆どの場合容易に開裂するので特に簡便である。
このような基としては、イソプロピルジメチルシリル、
メチルジイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル
(特にトリメチルシリル)などが挙げられる。t−ブチル
ジメチルシリル基は特殊であるが、本合成の保護基とし
て好ましい。この基は開裂させるのが困難で、ヒドロキ
シル基から除去するのにハロゲン化水素酸などの化合物
を必要とする。
【0016】リボースまたはキシロースは環の1位にヒ
ドロキシル基を有する。炭水化物を塩基と反応させて前
記抗ウイルス性物質を得るためには、1位に脱離基が必
要である。この脱離基は有機合成で汎用されるものであ
る。好ましい脱離基はスルホン酸エステルであり、その
中で特に好ましいのはメタンスルホン酸エステルであ
る。この他に、トルエンスルホン酸エステル、エタンス
ルホン酸エステル、イソプロパンスルホン酸エステル、
4−メトキシベンゼンスルホン酸エステル、4−ニトロ
ベンゼンスルホン酸エステル、2−クロロベンゼンスル
ホン酸エステル、クロロ、ブロモなどの典型的脱離基も
使い得る。
ドロキシル基を有する。炭水化物を塩基と反応させて前
記抗ウイルス性物質を得るためには、1位に脱離基が必
要である。この脱離基は有機合成で汎用されるものであ
る。好ましい脱離基はスルホン酸エステルであり、その
中で特に好ましいのはメタンスルホン酸エステルであ
る。この他に、トルエンスルホン酸エステル、エタンス
ルホン酸エステル、イソプロパンスルホン酸エステル、
4−メトキシベンゼンスルホン酸エステル、4−ニトロ
ベンゼンスルホン酸エステル、2−クロロベンゼンスル
ホン酸エステル、クロロ、ブロモなどの典型的脱離基も
使い得る。
【0017】以下に本発明の化合物である代表的2−デ
スオキシ−2,2−ジフルオロ炭水化物を例示する。2
−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、3,5−ビ
ス(トリメチルシリルオキシ)−2−デスオキシ−2,2
−ジフルオロリボース、3,5−ジベンジルオキシ−2
−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、3,5−ビ
ス(クロロアセトキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース、3,5−ビス(2−クロロベンジルオキ
シ)−1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロリボース、3,5−ビス(4−ニトロ
ベンジルオキシ)−1−(4−トルエンスルホニルオキ
シ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、1
−クロロ−3,5−ビス(フエノキシアセトキシ)−1,2
−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、1−
(2,4−ジブロモフエニルスルホニルオキシ)−3,5−
ビス(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)−2−デス
オキシ−2,2−ジフルオロキシロース、3,5−ビス
(ベンゾイルオキシ)−1−(o−トルエンスルホニルオキ
シ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、
1−ブロモ−3,5−ビス(メトキシカルボニルオキシ)
−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、
3,5−ビス(アリルオキシカルボニルオキシ)−1−ク
ロロ−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロー
ス、3,5−ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−
2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、1−
ブロモ−3,5−ビス(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ)−1,2-デスオキシ-2,2−ジフルオロキシロー
ス、1−ブロモ−3,5−ビス(テトラヒドロチエニルオ
キシ)−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス、1−ブロモ−3,5−ビス(イソプロピルジメチルシ
リルオキシ)−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
リボース、1−(2−クロロフエニルスルホニルオキシ)
−3,5−ビス(メトキシメトキシ)−2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロリボース、3,5−ビス(ベンジルオ
キシメトキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリ
ボース、1−(4−ニトロフエニルスルホニルオキシ)−
3,5−ビス(トリチルオキシ)−2−デスオキシ−2,2
−ジフルオロリボース、3,5−ビス(アリルオキシ)−
1−クロロ−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリ
ボース、2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロー
ス、3,5−ビス(トリメチルシリルオキシ)−2−デス
オキシ−2,2−ジフルオロキシロース、3,5−ジベン
ジルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシ
ロース、 3,5−ビス(クロロアセトキシ)−2−デスオキシ−2,
2−ジフルオロキシロース、
スオキシ−2,2−ジフルオロ炭水化物を例示する。2
−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、3,5−ビ
ス(トリメチルシリルオキシ)−2−デスオキシ−2,2
−ジフルオロリボース、3,5−ジベンジルオキシ−2
−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、3,5−ビ
ス(クロロアセトキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース、3,5−ビス(2−クロロベンジルオキ
シ)−1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロリボース、3,5−ビス(4−ニトロ
ベンジルオキシ)−1−(4−トルエンスルホニルオキ
シ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、1
−クロロ−3,5−ビス(フエノキシアセトキシ)−1,2
−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、1−
(2,4−ジブロモフエニルスルホニルオキシ)−3,5−
ビス(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)−2−デス
オキシ−2,2−ジフルオロキシロース、3,5−ビス
(ベンゾイルオキシ)−1−(o−トルエンスルホニルオキ
シ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、
1−ブロモ−3,5−ビス(メトキシカルボニルオキシ)
−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、
3,5−ビス(アリルオキシカルボニルオキシ)−1−ク
ロロ−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロー
ス、3,5−ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−
2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、1−
ブロモ−3,5−ビス(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ)−1,2-デスオキシ-2,2−ジフルオロキシロー
ス、1−ブロモ−3,5−ビス(テトラヒドロチエニルオ
キシ)−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボー
ス、1−ブロモ−3,5−ビス(イソプロピルジメチルシ
リルオキシ)−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
リボース、1−(2−クロロフエニルスルホニルオキシ)
−3,5−ビス(メトキシメトキシ)−2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロリボース、3,5−ビス(ベンジルオ
キシメトキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリ
ボース、1−(4−ニトロフエニルスルホニルオキシ)−
3,5−ビス(トリチルオキシ)−2−デスオキシ−2,2
−ジフルオロリボース、3,5−ビス(アリルオキシ)−
1−クロロ−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリ
ボース、2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロー
ス、3,5−ビス(トリメチルシリルオキシ)−2−デス
オキシ−2,2−ジフルオロキシロース、3,5−ジベン
ジルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシ
ロース、 3,5−ビス(クロロアセトキシ)−2−デスオキシ−2,
2−ジフルオロキシロース、
【0018】3,5−ビス(2−クロロベンジルオキシ)
−1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオキシ−2,
2−ジフルオロキシロース、3,5−ビス(4−ニトロベ
ンジルオキシ)−1−(4−トルエンスルホニルオキシ)
−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、1
−ブロモ−3,5−ビス(テトラヒドロチエニルオキシ)
−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、
1−ブロモ−3,5−ビス(イソプロピルジメチルシリル
オキシ)−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシ
ロース、3,5−ビス(t−ブチルジフエニルシリルオキ
シ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、
3,5−ビス(ホルミルオキシ)−1−イソプロピルスル
ホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリ
ボース、3,5−ビス(トリクロロアセトキシ)−1−メ
タンスルホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース、1−クロロ−3,5−ビス(フエノキシ
アセトキシ)−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
リボース、1−(2,4−ジブロモフエニルスルホニルオ
キシ)−3,5−ビス(2,2−ジメチルプロピオニルオキ
シ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、
3,5−ビス(ベンジルオキシ)−1−(o−トルエンスル
ホニルオキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリ
ボース、1−ブロモ−3,5−ビス(メトキシカルボニル
オキシ)−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボ
ース、1−(2−クロロフエニルスルホニルオキシ)−
3,5−ビス(メトキシメトキシ)−2−デスオキシ−2,
2−ジフルオロキシロース、3,5−ビス(ベンジルオキ
シメトキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシ
ロース、1−(4−ニトロフエニルスルホニルオキシ)−
3,5−ビス(トリチルオキシ)−2−デスオキシ−2,2
−ジフルオロキシロース、3,5−ビス(アリルオキシ)
−1−クロロ−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
キシロース、3,5−ビス(t−ブチルジフエニルシリル
オキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロー
ス、3,5−ビス(ホルミルオキシ)−1−イソプロピル
スルホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロキシロース、3,5−ビス(トリクロロアセトキシ)−
1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2
−ジフルオロキシロース、3,5−ビス(アリルオキシカ
ルボニルオキシ)−1−クロロ−1,2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロリボース、3,5−ビス(ベンジルオ
キシカルボニルオキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース、1−ブロモ−3,5−ビス(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ)−1,2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロリボース。
−1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオキシ−2,
2−ジフルオロキシロース、3,5−ビス(4−ニトロベ
ンジルオキシ)−1−(4−トルエンスルホニルオキシ)
−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、1
−ブロモ−3,5−ビス(テトラヒドロチエニルオキシ)
−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロース、
1−ブロモ−3,5−ビス(イソプロピルジメチルシリル
オキシ)−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシ
ロース、3,5−ビス(t−ブチルジフエニルシリルオキ
シ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、
3,5−ビス(ホルミルオキシ)−1−イソプロピルスル
ホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリ
ボース、3,5−ビス(トリクロロアセトキシ)−1−メ
タンスルホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース、1−クロロ−3,5−ビス(フエノキシ
アセトキシ)−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
リボース、1−(2,4−ジブロモフエニルスルホニルオ
キシ)−3,5−ビス(2,2−ジメチルプロピオニルオキ
シ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース、
3,5−ビス(ベンジルオキシ)−1−(o−トルエンスル
ホニルオキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリ
ボース、1−ブロモ−3,5−ビス(メトキシカルボニル
オキシ)−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボ
ース、1−(2−クロロフエニルスルホニルオキシ)−
3,5−ビス(メトキシメトキシ)−2−デスオキシ−2,
2−ジフルオロキシロース、3,5−ビス(ベンジルオキ
シメトキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシ
ロース、1−(4−ニトロフエニルスルホニルオキシ)−
3,5−ビス(トリチルオキシ)−2−デスオキシ−2,2
−ジフルオロキシロース、3,5−ビス(アリルオキシ)
−1−クロロ−1,2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ
キシロース、3,5−ビス(t−ブチルジフエニルシリル
オキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロキシロー
ス、3,5−ビス(ホルミルオキシ)−1−イソプロピル
スルホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロキシロース、3,5−ビス(トリクロロアセトキシ)−
1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2
−ジフルオロキシロース、3,5−ビス(アリルオキシカ
ルボニルオキシ)−1−クロロ−1,2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロリボース、3,5−ビス(ベンジルオ
キシカルボニルオキシ)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース、1−ブロモ−3,5−ビス(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ)−1,2−デスオキシ
−2,2−ジフルオロリボース。
【0019】本発明の炭水化物は、式(V)
【化13】 [式中、R4およびR5はそれぞれC1−C3アルキルを表
わす。]で表わされるD−グリセルアルデヒド・ケトニ
ドをブロモジフルオロ酢酸C1−C4アルキル(好ましく
はエチルエステル)と反応させることにより製造する。
わす。]で表わされるD−グリセルアルデヒド・ケトニ
ドをブロモジフルオロ酢酸C1−C4アルキル(好ましく
はエチルエステル)と反応させることにより製造する。
【0020】好ましいグリセルアルデヒド・ケトニド
は、R4およびR5が共にメチルであるアセトニドである
(Fischer and Bear,Helv.Chim.Acta.17,6
22(1934)参照)。ブロモジフルオロ酢酸エチルは
Morel and Dawans,Tet,33,1455(1977)
により最初に合成された。ケトニドとハロ酢酸エステル
との反応は、マグネシウムまたは好ましくは亜鉛などの
励起された金属の存在下に実施する。励起は反応液に超
音速エネルギーを与えることにより最も容易に得られ
る。この方法で励起すると少量の水が存在してもそれを
償うことができるので無水状態であることを要せず、ま
た、励起された金属を製造したり慎重に保存することを
要しない。しかし、必要に応じて、上記金属を当分野で
既知の常法により励起してもよい。約当モル量の金属が
最も有利である。
は、R4およびR5が共にメチルであるアセトニドである
(Fischer and Bear,Helv.Chim.Acta.17,6
22(1934)参照)。ブロモジフルオロ酢酸エチルは
Morel and Dawans,Tet,33,1455(1977)
により最初に合成された。ケトニドとハロ酢酸エステル
との反応は、マグネシウムまたは好ましくは亜鉛などの
励起された金属の存在下に実施する。励起は反応液に超
音速エネルギーを与えることにより最も容易に得られ
る。この方法で励起すると少量の水が存在してもそれを
償うことができるので無水状態であることを要せず、ま
た、励起された金属を製造したり慎重に保存することを
要しない。しかし、必要に応じて、上記金属を当分野で
既知の常法により励起してもよい。約当モル量の金属が
最も有利である。
【0021】本反応は、テトラヒドロフランまたはジエ
チルエーテルなどのエーテル中で中温にて実行する。し
かし、本反応条件下で不活性な他の有機溶媒、例えば、
クロロホルム、ジクロロメタンまたはトリクロロエタン
などのハロゲン化アルカンやベンゼン、トルエンまたは
キシレンなどの芳香族溶媒などを用いてもよい。温度は
常温付近から約150°までを用いるとよいが、常温付
近から約80°までが好ましい。数分間から数時間の反
応で経済的に許容される収率となる。ここで、本反応は
発熱反応であるので反応規模および反応物質の添加速度
に応じて反応液を加熱ではなく冷却する必要を生じるこ
とがあることを特記する。
チルエーテルなどのエーテル中で中温にて実行する。し
かし、本反応条件下で不活性な他の有機溶媒、例えば、
クロロホルム、ジクロロメタンまたはトリクロロエタン
などのハロゲン化アルカンやベンゼン、トルエンまたは
キシレンなどの芳香族溶媒などを用いてもよい。温度は
常温付近から約150°までを用いるとよいが、常温付
近から約80°までが好ましい。数分間から数時間の反
応で経済的に許容される収率となる。ここで、本反応は
発熱反応であるので反応規模および反応物質の添加速度
に応じて反応液を加熱ではなく冷却する必要を生じるこ
とがあることを特記する。
【0022】この最初の反応の生成物は、式(IV)
【化14】 [式中、R4およびR5は前記と同意義である。]で表わ
される3−ジオキソラニル−2,2−ジフルオロ−3−
ヒドロキシプロピオン酸アルキルである。
される3−ジオキソラニル−2,2−ジフルオロ−3−
ヒドロキシプロピオン酸アルキルである。
【0023】3−R−ヒドロキシ中間体とその3−S−
ヒドロキシ鏡像異性体との比率は通常およそ3:1であ
る。3−R−ヒドロキシ鏡像異性体は天然の配置を持つ
リボース誘導体を生じるような立体化学を有するので、
本工程の所望の鏡像異性体生成物である。この3−R−
ヒドロキシ鏡像異性体は、シリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより0.5%メタノールを含有するクロロホルム
で溶出して3−S−鏡像異性体から完全に分離し得る。
ヒドロキシ鏡像異性体との比率は通常およそ3:1であ
る。3−R−ヒドロキシ鏡像異性体は天然の配置を持つ
リボース誘導体を生じるような立体化学を有するので、
本工程の所望の鏡像異性体生成物である。この3−R−
ヒドロキシ鏡像異性体は、シリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより0.5%メタノールを含有するクロロホルム
で溶出して3−S−鏡像異性体から完全に分離し得る。
【0024】上記のヒドロキシプロピオン酸エステル
は、どちらの型でも、非常に緩和な条件下で加水分解さ
れて式(III)
は、どちらの型でも、非常に緩和な条件下で加水分解さ
れて式(III)
【化15】 で表わされるラクトンを形成する。
【0025】この加水分解工程を適当に調節するとケト
ニド基が開裂し、予想外にもエステル基も開裂して、一
工程でラクトンが得られる。加水分解剤としては穏やか
に酸性のイオン交換樹脂が好ましく、その中でもDow
ex 50W−X12(Dow Chemical Company)が
最も好ましい。他の緩和な加水分解剤で本反応を実施す
ることも可能であるが、副産物が多量に得られる。例え
ば、酢酸水溶液またはプロピオン酸、ギ酸、クロロ酢酸
もしくはシュウ酸のような他の比較的強い酸を用いて加
水分解してもよい。
ニド基が開裂し、予想外にもエステル基も開裂して、一
工程でラクトンが得られる。加水分解剤としては穏やか
に酸性のイオン交換樹脂が好ましく、その中でもDow
ex 50W−X12(Dow Chemical Company)が
最も好ましい。他の緩和な加水分解剤で本反応を実施す
ることも可能であるが、副産物が多量に得られる。例え
ば、酢酸水溶液またはプロピオン酸、ギ酸、クロロ酢酸
もしくはシュウ酸のような他の比較的強い酸を用いて加
水分解してもよい。
【0026】ラクトンのヒドロキシル基はケトの酸素が
還元させる前に保護しておかなければならない。選択し
た保護基に応じて普通の反応条件を用いる。例えば、t
−ブチルジメチルシリル基はトリフルオロメタンスルホ
ン酸エステルの形で最も簡便に用いられ、保護反応はル
チジン、ピリジンなどの塩基の存在下に実施する。アセ
チル、ベンゾイルなどのアシル保護基はラクトンをアシ
ルの塩化物、臭化物、シアン化物、アジドなどのアシル
化剤または適当な無水物と反応させることにより得られ
る。本反応はピリジン、キノリン、イソキノリンなどの
塩基性溶媒またはトリエチルアミン、トリブチルアミン
またはメチルピペリジンなどの第3級アミン溶媒中で実
施するのが簡便である。また、本反応は第3級アミンな
どの酸除去剤を加えた不活性溶媒中で実施してもよい。
必要ならば、4−ジメチルアミノピリジンまたは4−ピ
ロリジノピリジンなどのアシル化触媒を本反応に用いて
もよい。ヒドロキシル基に保護基を付ける本アシル化反
応は−25°〜100°の範囲内の適当な温度で実施す
る。このアシル化は不活性溶媒中でまたは溶媒を用いず
に、適当なカルボン酸による酸触媒反応で実施してもよ
い。硫酸、ポリリン酸またはメタンスルホン酸などの酸
触媒を用い得る。
還元させる前に保護しておかなければならない。選択し
た保護基に応じて普通の反応条件を用いる。例えば、t
−ブチルジメチルシリル基はトリフルオロメタンスルホ
ン酸エステルの形で最も簡便に用いられ、保護反応はル
チジン、ピリジンなどの塩基の存在下に実施する。アセ
チル、ベンゾイルなどのアシル保護基はラクトンをアシ
ルの塩化物、臭化物、シアン化物、アジドなどのアシル
化剤または適当な無水物と反応させることにより得られ
る。本反応はピリジン、キノリン、イソキノリンなどの
塩基性溶媒またはトリエチルアミン、トリブチルアミン
またはメチルピペリジンなどの第3級アミン溶媒中で実
施するのが簡便である。また、本反応は第3級アミンな
どの酸除去剤を加えた不活性溶媒中で実施してもよい。
必要ならば、4−ジメチルアミノピリジンまたは4−ピ
ロリジノピリジンなどのアシル化触媒を本反応に用いて
もよい。ヒドロキシル基に保護基を付ける本アシル化反
応は−25°〜100°の範囲内の適当な温度で実施す
る。このアシル化は不活性溶媒中でまたは溶媒を用いず
に、適当なカルボン酸による酸触媒反応で実施してもよ
い。硫酸、ポリリン酸またはメタンスルホン酸などの酸
触媒を用い得る。
【0027】アシル保護基は、適当な酸の活性エステ
ル、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシル
イミダゾール、ニトロフエノール、ペンタクロロフエノ
ール、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールのような既知の化合物と形成したエ
ステルなど、を形成することによっても製造し得る。
ル、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシル
イミダゾール、ニトロフエノール、ペンタクロロフエノ
ール、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールのような既知の化合物と形成したエ
ステルなど、を形成することによっても製造し得る。
【0028】エーテル型の保護基はラクトンを、例え
ば、ジアゾメタン、フエニルジアゾメタン、シリルジア
ゾメタンのような適当なジアゾ化合物と反応させること
により得られる。この反応は酢酸エチルなどのエステ
ル、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化溶
媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエー
テルなどの溶媒中で、約−50°〜約0°の低温にて通
常は実施する。このエーテル形成反応は、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、アセトンまたはアセトニトリルなどの溶媒中
で、水酸化トリメチルオキソスルホニウム、水酸化トリ
メチルスルホニウムおよび水酸化トリメチルセレノニウ
ムなどで促進させて実施してもよい。
ば、ジアゾメタン、フエニルジアゾメタン、シリルジア
ゾメタンのような適当なジアゾ化合物と反応させること
により得られる。この反応は酢酸エチルなどのエステ
ル、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化溶
媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエー
テルなどの溶媒中で、約−50°〜約0°の低温にて通
常は実施する。このエーテル形成反応は、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、アセトンまたはアセトニトリルなどの溶媒中
で、水酸化トリメチルオキソスルホニウム、水酸化トリ
メチルスルホニウムおよび水酸化トリメチルセレノニウ
ムなどで促進させて実施してもよい。
【0029】前述のシリル保護基は、適当なシリルカル
ボキサミド、ビス(置換−シリル)カルボキサミド、適当
に置換されたシラザンと反応させるなどの常法によりヒ
ドロキシル基に結合させる。適当に置換したシリルメタ
ンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステルな
ども有用である。前述の塩基性溶媒を反応に用いない場
合は、通常、1当量の塩基が反応液中に必要である。
ボキサミド、ビス(置換−シリル)カルボキサミド、適当
に置換されたシラザンと反応させるなどの常法によりヒ
ドロキシル基に結合させる。適当に置換したシリルメタ
ンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステルな
ども有用である。前述の塩基性溶媒を反応に用いない場
合は、通常、1当量の塩基が反応液中に必要である。
【0030】ヒドロキシル基を保護したらラクトンのケ
トの酸素を還元してアルコールとし、本発明の保護2−
デスオキシ−2,2−ジフルオロリボースまたはキシロ
ースを形成する。最も好ましい還元剤は水酸化ジイソブ
チルアルミニウムであり、およそ−100°〜−20°
の低温で用いる。本還元は、酸素原子の部位で開環して
しまうほど激しくならないように非常に注意して行わな
ければならない。汎用される水素化アルミニウムリチウ
ムなどのような他の金属水素化物も本還元に用い得る
が、非常に低温に保持したり、常温に達する前に水素化
物を必ず破壊することを要する。従って、凝固点が非常
に低い溶媒を本還元工程では用いなければなにない。ト
ルエンが簡便であるが、勿論、低級アルカノール(特に
エタノール)、エーテル(例えば、ジエチルエーテル)な
どの他の溶媒を用い得る。
トの酸素を還元してアルコールとし、本発明の保護2−
デスオキシ−2,2−ジフルオロリボースまたはキシロ
ースを形成する。最も好ましい還元剤は水酸化ジイソブ
チルアルミニウムであり、およそ−100°〜−20°
の低温で用いる。本還元は、酸素原子の部位で開環して
しまうほど激しくならないように非常に注意して行わな
ければならない。汎用される水素化アルミニウムリチウ
ムなどのような他の金属水素化物も本還元に用い得る
が、非常に低温に保持したり、常温に達する前に水素化
物を必ず破壊することを要する。従って、凝固点が非常
に低い溶媒を本還元工程では用いなければなにない。ト
ルエンが簡便であるが、勿論、低級アルカノール(特に
エタノール)、エーテル(例えば、ジエチルエーテル)な
どの他の溶媒を用い得る。
【0031】塩基と効率良く反応させるために、炭水化
物の1位に適当な脱離基を結合させなければならない。
好ましい脱離基はメタンスルホニルであり、これはトリ
エチルアミンなどの適当な酸除去剤1当量の存在下に塩
化メタンスルホニルと反応させると容易に得られる。他
のスルホニル脱離基は適当なハロゲン化スルホニルと反
応させることにより同様に得られる。
物の1位に適当な脱離基を結合させなければならない。
好ましい脱離基はメタンスルホニルであり、これはトリ
エチルアミンなどの適当な酸除去剤1当量の存在下に塩
化メタンスルホニルと反応させると容易に得られる。他
のスルホニル脱離基は適当なハロゲン化スルホニルと反
応させることにより同様に得られる。
【0032】クロモまたはブロモ脱離基を用いる場合
は、当量以上の酸除去剤の存在下に無水酢酸または他の
アセチル基供給源と反応させた場合のように、先ず1−
酢酸エステルが優先的に生じることがある。この場合
は、酢酸エステル基を約−50°〜約0°の低温でガス
状の臭化水素または塩化水素により置換する。ガス状の
ハロゲン化水素は保護基、特にシリル保護基を除去する
傾向があるので、本工程は低温で行い、ハロゲン化水素
は少しづつ増量しながら徐々に加えることを要する。
は、当量以上の酸除去剤の存在下に無水酢酸または他の
アセチル基供給源と反応させた場合のように、先ず1−
酢酸エステルが優先的に生じることがある。この場合
は、酢酸エステル基を約−50°〜約0°の低温でガス
状の臭化水素または塩化水素により置換する。ガス状の
ハロゲン化水素は保護基、特にシリル保護基を除去する
傾向があるので、本工程は低温で行い、ハロゲン化水素
は少しづつ増量しながら徐々に加えることを要する。
【0033】抗ウイルス性物質を形成するのに用いる塩
基は当業者には既知であり、その合成について記述する
必要はない。しかし、幾つかの塩基に存在する第1級ア
ミノ基は、塩基が炭水化物と結合する前に保護しておか
なければならない。前述のシリル基およびt−ブトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ホルミルまたはアセチルなどの典型的な基
などの普通のアミノ保護基を用いる。
基は当業者には既知であり、その合成について記述する
必要はない。しかし、幾つかの塩基に存在する第1級ア
ミノ基は、塩基が炭水化物と結合する前に保護しておか
なければならない。前述のシリル基およびt−ブトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ホルミルまたはアセチルなどの典型的な基
などの普通のアミノ保護基を用いる。
【0034】塩基を芳香族性にして炭水化物により塩基
が攻撃されやすいようにするために、塩基上のケトの酸
素原子をエノール型に変換するのは良策である。エノー
ル化はシリル保護基を製造することにより最も簡便に得
られる。前述の通常のシリル保護基はこの目的に用いら
れる。
が攻撃されやすいようにするために、塩基上のケトの酸
素原子をエノール型に変換するのは良策である。エノー
ル化はシリル保護基を製造することにより最も簡便に得
られる。前述の通常のシリル保護基はこの目的に用いら
れる。
【0035】保護された炭水化物と塩基の反応は、溶媒
を用いずに約50°〜約200°の高温で実施するのが
好ましい。しかし、本反応に比較的高沸点の溶媒、例え
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホルアミドなどを用いることができる。
低沸点溶媒の蒸留を避けるために本結合反応を高圧下で
実施する場合は、簡便な不活性溶媒をいずれも使用し得
る。
を用いずに約50°〜約200°の高温で実施するのが
好ましい。しかし、本反応に比較的高沸点の溶媒、例え
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホルアミドなどを用いることができる。
低沸点溶媒の蒸留を避けるために本結合反応を高圧下で
実施する場合は、簡便な不活性溶媒をいずれも使用し得
る。
【0036】本結合反応は、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシシランなどの反応開始剤を用いた場合は低温
で行ってもよい。前述した普通の不活性反応溶媒を常温
付近から約100°の範囲内の温度で用いるとよい。
ニルオキシシランなどの反応開始剤を用いた場合は低温
で行ってもよい。前述した普通の不活性反応溶媒を常温
付近から約100°の範囲内の温度で用いるとよい。
【0037】一連の反応の最終工程は保護基の除去であ
る。大部分のシリル保護基は水またはアルコールと接触
させると容易に開裂する。t−ブチルジメチルシリル保
護基は、除去するのに、ガス状のハロゲン化水素と接触
させるなどの酸性状態であることを要した。
る。大部分のシリル保護基は水またはアルコールと接触
させると容易に開裂する。t−ブチルジメチルシリル保
護基は、除去するのに、ガス状のハロゲン化水素と接触
させるなどの酸性状態であることを要した。
【0038】アシル保護基はアルカリ金属水酸化物など
の強いまたはやや強い塩基で常温付近から約100°の
温度で単に加水分解するだけで除去される。各々の保護
基に対して少なくとも1当量の塩基が必要である。この
加水分解はヒドロキシ溶媒、特にアルカノール水溶液中
で実施するのが好都合である。しかし、本反応は、ポリ
オール(エチレングリコールなど)、エーテル(テトラヒ
ドロフランなど)、ケトン(アセトン、メチルエチルケト
ンなど)および他の極性溶媒(ジメチルスルホキシドな
ど)などの簡便な溶媒中で実施してもよい。アシル保護
基の開裂は、他の塩基、例えば、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムt−ブトキシド、ヒドラジン、ヒドロキシ
ルアミン、アンモニア、アルカリ金属アミド、第2級ア
ミン(ジエチルアミンなど)などで実施してもよい。アシ
ル保護基は、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫
酸などの酸触媒または酸性イオン交換樹脂でも除去し得
る。この加水分解は反応液の還流温度のような比較的高
温で実施するのが好ましいが、特に強い酸を用いた場合
は常温程度の低温で実施し得る。
の強いまたはやや強い塩基で常温付近から約100°の
温度で単に加水分解するだけで除去される。各々の保護
基に対して少なくとも1当量の塩基が必要である。この
加水分解はヒドロキシ溶媒、特にアルカノール水溶液中
で実施するのが好都合である。しかし、本反応は、ポリ
オール(エチレングリコールなど)、エーテル(テトラヒ
ドロフランなど)、ケトン(アセトン、メチルエチルケト
ンなど)および他の極性溶媒(ジメチルスルホキシドな
ど)などの簡便な溶媒中で実施してもよい。アシル保護
基の開裂は、他の塩基、例えば、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムt−ブトキシド、ヒドラジン、ヒドロキシ
ルアミン、アンモニア、アルカリ金属アミド、第2級ア
ミン(ジエチルアミンなど)などで実施してもよい。アシ
ル保護基は、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫
酸などの酸触媒または酸性イオン交換樹脂でも除去し得
る。この加水分解は反応液の還流温度のような比較的高
温で実施するのが好ましいが、特に強い酸を用いた場合
は常温程度の低温で実施し得る。
【0039】エーテル型の保護基の除去は、例えば、エ
タンチオール、塩化アルミニウムなどにより既知の方法
で実施する。
タンチオール、塩化アルミニウムなどにより既知の方法
で実施する。
【0040】どの反応工程も、異常に過剰の反応物質を
必要としない。有機合成で通常そうであるように、適度
の過剰量、1.05〜2倍量を用いるのが良い。
必要としない。有機合成で通常そうであるように、適度
の過剰量、1.05〜2倍量を用いるのが良い。
【0041】本発明の化合物を使用して製造される抗ウ
イルス性物質は、製薬上許容される付加塩を形成し得
る。このような塩も本発明の範囲内に包含され、例え
ば、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、モノ、ジもしくはト
リリン酸エステルおよびこれらのナトリウム塩、硫酸
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩またはアン
モニウム塩などの当業者に公知の塩が挙げられる。「製
薬上許容される塩」とは、温血動物の化学療法に有用な
塩である。
イルス性物質は、製薬上許容される付加塩を形成し得
る。このような塩も本発明の範囲内に包含され、例え
ば、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、モノ、ジもしくはト
リリン酸エステルおよびこれらのナトリウム塩、硫酸
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩またはアン
モニウム塩などの当業者に公知の塩が挙げられる。「製
薬上許容される塩」とは、温血動物の化学療法に有用な
塩である。
【0042】上記抗ウイルス性ヌクレオシドは常法でウ
イルス性感染症の治療に用いる。この化合物は、ウイル
ス性感染症全般の治療に、特にヘルペス属ウイルスによ
って引き起こされる感染症の治療に有効である。
イルス性感染症の治療に用いる。この化合物は、ウイル
ス性感染症全般の治療に、特にヘルペス属ウイルスによ
って引き起こされる感染症の治療に有効である。
【0043】上記化合物またはその製薬上許容される塩
は、経口的に、局所的に、非経口的に投与される。一般
に、約5mg/kgから約500mg/kgの用量範囲が有効で
ある。約10mg/kgから約100mg/kgの範囲で投与す
るのが好ましい。
は、経口的に、局所的に、非経口的に投与される。一般
に、約5mg/kgから約500mg/kgの用量範囲が有効で
ある。約10mg/kgから約100mg/kgの範囲で投与す
るのが好ましい。
【0044】この化合物は通常、医薬組成物の形で用い
る。組成物の製剤化は慣例的で、当業者の通常の方法に
従う。この化合物を局所的に投与する場合は、患部組織
にすりこめるようにクリームまたは軟膏などの局所的組
成物として製剤化する。クリームは油相と水相の懸濁物
であり、この中に本ヌクレオシドを溶解するか懸濁す
る。軟膏は油状またはろう状の組成物であり、この中に
本ヌクレオシドは可溶であるか、所望の濃度で不溶であ
るならば懸濁してもよい。
る。組成物の製剤化は慣例的で、当業者の通常の方法に
従う。この化合物を局所的に投与する場合は、患部組織
にすりこめるようにクリームまたは軟膏などの局所的組
成物として製剤化する。クリームは油相と水相の懸濁物
であり、この中に本ヌクレオシドを溶解するか懸濁す
る。軟膏は油状またはろう状の組成物であり、この中に
本ヌクレオシドは可溶であるか、所望の濃度で不溶であ
るならば懸濁してもよい。
【0045】「製薬上許容される」または「生理学上許容
される」とは、混血動物の化学療法に有用であることで
ある。
される」とは、混血動物の化学療法に有用であることで
ある。
【0046】上記ヌクレオシドまたはその製薬上許容さ
れる塩を注射用に溶解する方法で非経口的組成物を製剤
化するのが好ましいが、殆どの上記ヌクレオシドは水に
難溶である。従って、非経口生成物は、上記ヌクレオシ
ドおよびデンプン、糖などの生理学的に許容される懸濁
剤の乾燥粉末として製剤化し、ここに滅菌水を加えて注
入用懸濁液とするのが普通である。非経口組成物は適量
の生理学的に許容される溶媒(プロピレングリコールな
ど)を含有する塩基性水溶液中で製剤化することがで
き、この組成物は上記ヌクレオシドを許容し得る濃度で
溶解することができる。
れる塩を注射用に溶解する方法で非経口的組成物を製剤
化するのが好ましいが、殆どの上記ヌクレオシドは水に
難溶である。従って、非経口生成物は、上記ヌクレオシ
ドおよびデンプン、糖などの生理学的に許容される懸濁
剤の乾燥粉末として製剤化し、ここに滅菌水を加えて注
入用懸濁液とするのが普通である。非経口組成物は適量
の生理学的に許容される溶媒(プロピレングリコールな
ど)を含有する塩基性水溶液中で製剤化することがで
き、この組成物は上記ヌクレオシドを許容し得る濃度で
溶解することができる。
【0047】錠剤、カプセル剤などの単位投与量剤型、
懸濁液のような液体投与量剤型などの非常に多くの種類
の経口投与組成物が汎用されている。一般に、単位投与
量剤型が調剤上好ましく、1または数個の錠剤またはカ
プセル剤中に常用量を含むように製剤化する。適当な滑
沢剤、結合剤、崩壊剤を使用した錠剤への製剤化は当業
者が理解し得るところである。カプセルへの製剤化は、
本ヌクレオシドをラクトースなどの不活性粉末物質によ
り適当な比率で希釈して所望の大きさのカプセルに充填
するのに適当な量にするだけである。経口投与用の懸濁
液への製剤化は、上記ヌクレオシドを細かく粉砕し、比
較的粘性の水性塩基液とよく混和することにより行う。
粘性度は、植物性樹脂、化学的に修飾したセルロース誘
導体などの製薬的に許容される濃厚化剤またはゲル形成
剤を添加して調整する。必要であれば、適当な矯味剤を
使用してもよい。
懸濁液のような液体投与量剤型などの非常に多くの種類
の経口投与組成物が汎用されている。一般に、単位投与
量剤型が調剤上好ましく、1または数個の錠剤またはカ
プセル剤中に常用量を含むように製剤化する。適当な滑
沢剤、結合剤、崩壊剤を使用した錠剤への製剤化は当業
者が理解し得るところである。カプセルへの製剤化は、
本ヌクレオシドをラクトースなどの不活性粉末物質によ
り適当な比率で希釈して所望の大きさのカプセルに充填
するのに適当な量にするだけである。経口投与用の懸濁
液への製剤化は、上記ヌクレオシドを細かく粉砕し、比
較的粘性の水性塩基液とよく混和することにより行う。
粘性度は、植物性樹脂、化学的に修飾したセルロース誘
導体などの製薬的に許容される濃厚化剤またはゲル形成
剤を添加して調整する。必要であれば、適当な矯味剤を
使用してもよい。
【0048】本発明を更に例示するために、以下に製造
例、実施例、参考例および試験を提示するが、本発明は
これにより限定されない。
例、実施例、参考例および試験を提示するが、本発明は
これにより限定されない。
【0049】製造例1 2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(2,2−ジ
メチルジオキソラン−4−イル)プロピオン酸エチル
メチルジオキソラン−4−イル)プロピオン酸エチル
【0050】励起した亜鉛10.2gに、ブロモジフル
オロ酢酸エチル31.8gおよび4−ホルミル−2,2−
ジメチルジオキソラン22.6gをテトラヒドロフラン
53mlおよびジエチルエーテル53mlに溶かした溶液少
量を加えた。反応液中に水が含まれないように注意し
た。励起した亜鉛に溶液を加えたとたんに還流し始め
た。残りの溶液を、緩やかに還流が続く速さで約30分
間を要して滴加し、更に30分間緩やかに還流させなが
ら撹拌した。これを1N塩酸200mlおよび氷200g
中に注加し、氷が全て融解するまで撹拌した。この水溶
液をジエチルエーテル70mlづつで4回抽出し、有機層
を合し、塩化ナトリウム飽和水溶液50mlおよび炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液50mlで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空蒸発させて明黄色の油状物質26g
を得た。この粗生物を1000gのシリカゲルのカラム
によるクロマトグラフィーに付し、0.5%メタノール
を含有するクロロホルムで溶出して、主生成物の3−R
−ヒドロキシ体を副生成物の3−S−ヒドロキシ体から
分離した。上記2生成物の量比はおよそ3:1であり、
副生成物が最初にカラムから溶出した。
オロ酢酸エチル31.8gおよび4−ホルミル−2,2−
ジメチルジオキソラン22.6gをテトラヒドロフラン
53mlおよびジエチルエーテル53mlに溶かした溶液少
量を加えた。反応液中に水が含まれないように注意し
た。励起した亜鉛に溶液を加えたとたんに還流し始め
た。残りの溶液を、緩やかに還流が続く速さで約30分
間を要して滴加し、更に30分間緩やかに還流させなが
ら撹拌した。これを1N塩酸200mlおよび氷200g
中に注加し、氷が全て融解するまで撹拌した。この水溶
液をジエチルエーテル70mlづつで4回抽出し、有機層
を合し、塩化ナトリウム飽和水溶液50mlおよび炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液50mlで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空蒸発させて明黄色の油状物質26g
を得た。この粗生物を1000gのシリカゲルのカラム
によるクロマトグラフィーに付し、0.5%メタノール
を含有するクロロホルムで溶出して、主生成物の3−R
−ヒドロキシ体を副生成物の3−S−ヒドロキシ体から
分離した。上記2生成物の量比はおよそ3:1であり、
副生成物が最初にカラムから溶出した。
【0051】3−R−ヒドロキシ体を含有する分画を蒸
発させて目的生成物12.6gを実質的に純粋な形で得
た。このことは、分光測定法で、アセトニド官能基から
脱離するメチル基を脱離させた目的物質の分子量と一致
する重さ239のフラグメントをマス・スペクトルが示
したことにより同定した。90mHzの装置でCDCl3中
にて3−R−ヒドロキシ体の核磁気共鳴分析を行うと次
の値を示した。δ=3.94〜4.45(m,5H)、3.
14(d,J=4.5Hz,1H)、1.2〜1.47(m,9
H)。
発させて目的生成物12.6gを実質的に純粋な形で得
た。このことは、分光測定法で、アセトニド官能基から
脱離するメチル基を脱離させた目的物質の分子量と一致
する重さ239のフラグメントをマス・スペクトルが示
したことにより同定した。90mHzの装置でCDCl3中
にて3−R−ヒドロキシ体の核磁気共鳴分析を行うと次
の値を示した。δ=3.94〜4.45(m,5H)、3.
14(d,J=4.5Hz,1H)、1.2〜1.47(m,9
H)。
【0052】3−S−ヒドロキシ体は適当なクロマトグ
ラフィー分画を蒸発させると4.68g得られ、これを
同様にNMRで分析すると次の値を示した。δ=3.7
5〜4.47(m,6H)、2.95(d,J=8Hz,1H)、
1.25〜1.5(m,9H)。
ラフィー分画を蒸発させると4.68g得られ、これを
同様にNMRで分析すると次の値を示した。δ=3.7
5〜4.47(m,6H)、2.95(d,J=8Hz,1H)、
1.25〜1.5(m,9H)。
【0053】製造例2 2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ−1−オキソリボ
ース 上記の製造例1と同様の合成法で得られた3−R−ヒド
ロキシ体50gをメタノール500mlおよび水250ml
に溶解し、Dowex50W−X12樹脂250gを加え
た。この混液を常温で4日間撹拌し、ケイ藻土濾過助剤
のパッドで濾過した。濾液を真空下に蒸発乾固して目的
物質33.0gを得た。これは90mHzの装置でCDCl
3中にてNMR分析して固定した。δ=3.6〜4.6
(連なったm,4H)、4.8(bs,2H)。
ース 上記の製造例1と同様の合成法で得られた3−R−ヒド
ロキシ体50gをメタノール500mlおよび水250ml
に溶解し、Dowex50W−X12樹脂250gを加え
た。この混液を常温で4日間撹拌し、ケイ藻土濾過助剤
のパッドで濾過した。濾液を真空下に蒸発乾固して目的
物質33.0gを得た。これは90mHzの装置でCDCl
3中にてNMR分析して固定した。δ=3.6〜4.6
(連なったm,4H)、4.8(bs,2H)。
【0054】製造例3 3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−デ
スオキシ−2,2−ジフルオロ−1−オキソリボース 上記製造例2で得られた生成物13gに、25°以下に
温度を保つように穏やかに冷却しながら窒素下でジクロ
ロメタン60ml、2,6−ルチジン22.5mlおよびト
リフルオロメチルスルホニルオキシ−t−ブチルジメチ
ルシラン48.2mlを加えた。添加後15分以内に反応
は完全に発熱性になり、混液は希薄になってよく混ざっ
た。これを一晩撹拌し、酢酸エチル150mlで希釈し、
1N塩酸40ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液40ml
および飽和食塩水40mlで連続的に洗浄した。これを硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発乾固して粗生成
物32.1gを得た。この粗生成物を100メッシュの
シリカゲル260gによるクロマトグラフィーに掛け、
クロロホルム/ジエチルエーテル(10:1)で溶出し
た。目的物質を含む分画を合し、真空蒸発させて純粋な
生成物7.8gを得た。他の分画を合して蒸発させて純
粋でない生成物を更に10g得たが、それ以上精製しな
かった。上記の純粋な生成物の分析結果は次のとおりで
あった。IR(溶媒無し)1820cm-1。NMR(CDCl
3,90MHz)δ=0.1〜0.22(m,12H)、0.8
3〜0.98(m,18H)、3.63〜4.7(連なった
m,4H)。マス・スペクトルm/e=339(P−t−ブチ
ル)。
スオキシ−2,2−ジフルオロ−1−オキソリボース 上記製造例2で得られた生成物13gに、25°以下に
温度を保つように穏やかに冷却しながら窒素下でジクロ
ロメタン60ml、2,6−ルチジン22.5mlおよびト
リフルオロメチルスルホニルオキシ−t−ブチルジメチ
ルシラン48.2mlを加えた。添加後15分以内に反応
は完全に発熱性になり、混液は希薄になってよく混ざっ
た。これを一晩撹拌し、酢酸エチル150mlで希釈し、
1N塩酸40ml、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液40ml
および飽和食塩水40mlで連続的に洗浄した。これを硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発乾固して粗生成
物32.1gを得た。この粗生成物を100メッシュの
シリカゲル260gによるクロマトグラフィーに掛け、
クロロホルム/ジエチルエーテル(10:1)で溶出し
た。目的物質を含む分画を合し、真空蒸発させて純粋な
生成物7.8gを得た。他の分画を合して蒸発させて純
粋でない生成物を更に10g得たが、それ以上精製しな
かった。上記の純粋な生成物の分析結果は次のとおりで
あった。IR(溶媒無し)1820cm-1。NMR(CDCl
3,90MHz)δ=0.1〜0.22(m,12H)、0.8
3〜0.98(m,18H)、3.63〜4.7(連なった
m,4H)。マス・スペクトルm/e=339(P−t−ブチ
ル)。
【0055】実施例1 3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−デ
スオキシ−2,2−ジフルオロリボース 上記製造例3と同様の製造法で得られた3,5−ビス(t
−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−デスオキシ−2,
2−ジフルオロ−1−オキソリボース10.3gを無水
トルエン120mlに溶解し、−84°まで冷却した。こ
の溶液に、一定に撹拌しながら20分間を要して水素化
ジイソブチルアルミニウム26gを加えた。混液を常時
−65°以下に保持した。水素化物を加え始めてから2
時間後に−20°でメタノールにより反応を停止させ、
気体が発生しなくなるまで更に冷メタノールを加えた。
これをゆっくりと常温まで暖め、0.1N塩酸100ml
で洗浄した。次に、水層をジエチルエーテル100mlで
洗浄し、ジエチルエーテル50mlずつで3回洗浄した。
有機層を合し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液100ml
で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発乾
固させて粗製の目的物質8.2gを得た。
スオキシ−2,2−ジフルオロリボース 上記製造例3と同様の製造法で得られた3,5−ビス(t
−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−デスオキシ−2,
2−ジフルオロ−1−オキソリボース10.3gを無水
トルエン120mlに溶解し、−84°まで冷却した。こ
の溶液に、一定に撹拌しながら20分間を要して水素化
ジイソブチルアルミニウム26gを加えた。混液を常時
−65°以下に保持した。水素化物を加え始めてから2
時間後に−20°でメタノールにより反応を停止させ、
気体が発生しなくなるまで更に冷メタノールを加えた。
これをゆっくりと常温まで暖め、0.1N塩酸100ml
で洗浄した。次に、水層をジエチルエーテル100mlで
洗浄し、ジエチルエーテル50mlずつで3回洗浄した。
有機層を合し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液100ml
で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発乾
固させて粗製の目的物質8.2gを得た。
【0056】必要であれば、これを、100%ジクロロ
メタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー(粗
生物1g当りシリカ25g)に掛けてもよい。NMR(CD
Cl3,90MHz)δ=0.1〜0.24(m,12H)、
0.85〜1.0(m,18H)、3.33〜4.63(連
なったm,5H)、5.0〜5.27(dd,1H)。マス・ス
ペクトルm/e=341(P−t−ブチル)。[α]D25°=
+25.1°。
メタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー(粗
生物1g当りシリカ25g)に掛けてもよい。NMR(CD
Cl3,90MHz)δ=0.1〜0.24(m,12H)、
0.85〜1.0(m,18H)、3.33〜4.63(連
なったm,5H)、5.0〜5.27(dd,1H)。マス・ス
ペクトルm/e=341(P−t−ブチル)。[α]D25°=
+25.1°。
【0057】実施例2 3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メ
タンスルホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース 3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−デ
スオキシ−2,2−ジフルオロリボース0.5gを無水ジ
クロロメタン5mlおよびトリエチルアミン0.17gに
溶解し、穏やかに冷却しながら塩化メタンスルホニル
0.11mlを加えた。約25°で窒素下に3時間撹拌し
たのち、混液を真空蒸発させて、残渣を酢酸エチル10
ml中に採取し、この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液3mlで抽出し、1N塩酸3ml、水3mlおよび飽和食塩
水3mlで連続的に抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空下に濃縮して目的物質0.59gを得
た。NMR(CDCl3,90MHz)δ=0.05〜0.1
6(m,12H)、0.78〜0.90(m,18H)、3.0
(s,3H)、3.63〜4.59(連なったm,4H)、5.
67〜5.9(dd,1H)。マス・スペクトルm/e=41
9(P−t−ブチル)。
タンスルホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース 3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−デ
スオキシ−2,2−ジフルオロリボース0.5gを無水ジ
クロロメタン5mlおよびトリエチルアミン0.17gに
溶解し、穏やかに冷却しながら塩化メタンスルホニル
0.11mlを加えた。約25°で窒素下に3時間撹拌し
たのち、混液を真空蒸発させて、残渣を酢酸エチル10
ml中に採取し、この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液3mlで抽出し、1N塩酸3ml、水3mlおよび飽和食塩
水3mlで連続的に抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空下に濃縮して目的物質0.59gを得
た。NMR(CDCl3,90MHz)δ=0.05〜0.1
6(m,12H)、0.78〜0.90(m,18H)、3.0
(s,3H)、3.63〜4.59(連なったm,4H)、5.
67〜5.9(dd,1H)。マス・スペクトルm/e=41
9(P−t−ブチル)。
【0058】以下、本発明化合物を用いて製造されるジ
フルオロ抗ウイルス剤を製造するための参考例を記載す
る。参考例1 1−(5−メチル−2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリ
ミジン−1−イル)−1,2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース 窒素下に、5−メチル−2,4−ビス(トリメチルシリル
オキシ)ピリミジン1.60gおよび無水1,2−ジクロ
ロエタン45mlを3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオ
キシ−2,2−ジフルオロリボース2.59gに加えた。
ここに、トリフルオロメタンスルホニルオキシトリメチ
ルシラン1.45gを加えて、この透明な溶液をおよそ
2〜3時間還流下に撹拌した。これを常温まで冷却し、
メタノール1.35mlを加えて、懸濁液を30分間撹拌
した。沈澱を濾過し、濾液を真空下で半量に減量し、等
量のジクロロメタンで希釈した。この溶液を炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。得られる溶液を濾過し、濾
液を無水臭化水素で飽和した。これを30分間撹拌して
真空下に濃縮し、残渣をメタノールに溶解して真空下に
蒸発乾固した。残渣を水に溶解して、溶液をジエチルエ
ーテルで2回抽出した。水層を蒸発乾固して残渣をエタ
ノール中に採取し、繰り返し蒸発させて水を全て取り除
いた共沸混合物とすると粗生物1gを得たので、これを
Woelmのシリカゲル(70〜150メッシュ)30gによ
るクロマトグラフィーに掛けて酢酸エチルで溶出して目
的物質0.76gを得た。これを酢酸エチルから再結晶
させて更に精製して白色の結晶性生成物0.37gを得
た。NMR(CD3OD,90MHz)δ=1.93(s,3
H)、3.5〜4.67(連なったm,4H)、4.83(b
s,3H)、6.3(t,J=9Hz,1H)、7.47(m,1
H)。マス・スペクトルm/e=278(親ピーク)。
フルオロ抗ウイルス剤を製造するための参考例を記載す
る。参考例1 1−(5−メチル−2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリ
ミジン−1−イル)−1,2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース 窒素下に、5−メチル−2,4−ビス(トリメチルシリル
オキシ)ピリミジン1.60gおよび無水1,2−ジクロ
ロエタン45mlを3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオ
キシ−2,2−ジフルオロリボース2.59gに加えた。
ここに、トリフルオロメタンスルホニルオキシトリメチ
ルシラン1.45gを加えて、この透明な溶液をおよそ
2〜3時間還流下に撹拌した。これを常温まで冷却し、
メタノール1.35mlを加えて、懸濁液を30分間撹拌
した。沈澱を濾過し、濾液を真空下で半量に減量し、等
量のジクロロメタンで希釈した。この溶液を炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。得られる溶液を濾過し、濾
液を無水臭化水素で飽和した。これを30分間撹拌して
真空下に濃縮し、残渣をメタノールに溶解して真空下に
蒸発乾固した。残渣を水に溶解して、溶液をジエチルエ
ーテルで2回抽出した。水層を蒸発乾固して残渣をエタ
ノール中に採取し、繰り返し蒸発させて水を全て取り除
いた共沸混合物とすると粗生物1gを得たので、これを
Woelmのシリカゲル(70〜150メッシュ)30gによ
るクロマトグラフィーに掛けて酢酸エチルで溶出して目
的物質0.76gを得た。これを酢酸エチルから再結晶
させて更に精製して白色の結晶性生成物0.37gを得
た。NMR(CD3OD,90MHz)δ=1.93(s,3
H)、3.5〜4.67(連なったm,4H)、4.83(b
s,3H)、6.3(t,J=9Hz,1H)、7.47(m,1
H)。マス・スペクトルm/e=278(親ピーク)。
【0059】参考例2 1−(4−アミノ−2−オキシ−1H−ピリミジン−1
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース 窒素雰囲気下に、無水1,2−ジクロロエタン100ml
に溶解した3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロリボース5.0gにビス(トリメチル
シリル)−N−アセチルシトシン4.68gを加え、次い
でトリフルオロメタンスルホニルオキシトリメチルシラ
ン3.96gを加えた。溶液を3〜15時間還流して室
温まで冷却し、メタノール2.0mlを加えて得られる懸
濁液を約30分間撹拌した。沈澱を濾去し、濾液を真空
下に濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンに溶解し、無水
HBrで飽和し、約45分間室温で撹拌した。これを真
空下に濃縮乾固して飽和したメタノール性アンモニア中
に採取し、室温で約15時間撹拌した。この溶液を真空
下に濃縮乾固してH2Oで摩砕し、水溶性部分の逆相シ
リカゲルカラムに通して水で溶出すると目的物質100
mgを得た。NMR(CD3OD,90MHz)δ=3.7〜
4.65(連なったm,4H)、4.83(bs,4H)、5.
97(d,J=8Hz,1H)、6.24(t,J=8Hz,1
H)、7.88(d,J=8Hz,1H)。マス・スペクトルm
/e=263(親ピーク)
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース 窒素雰囲気下に、無水1,2−ジクロロエタン100ml
に溶解した3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオキシ−
2,2−ジフルオロリボース5.0gにビス(トリメチル
シリル)−N−アセチルシトシン4.68gを加え、次い
でトリフルオロメタンスルホニルオキシトリメチルシラ
ン3.96gを加えた。溶液を3〜15時間還流して室
温まで冷却し、メタノール2.0mlを加えて得られる懸
濁液を約30分間撹拌した。沈澱を濾去し、濾液を真空
下に濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンに溶解し、無水
HBrで飽和し、約45分間室温で撹拌した。これを真
空下に濃縮乾固して飽和したメタノール性アンモニア中
に採取し、室温で約15時間撹拌した。この溶液を真空
下に濃縮乾固してH2Oで摩砕し、水溶性部分の逆相シ
リカゲルカラムに通して水で溶出すると目的物質100
mgを得た。NMR(CD3OD,90MHz)δ=3.7〜
4.65(連なったm,4H)、4.83(bs,4H)、5.
97(d,J=8Hz,1H)、6.24(t,J=8Hz,1
H)、7.88(d,J=8Hz,1H)。マス・スペクトルm
/e=263(親ピーク)
【0060】参考例3 1−(4−アミノ−5−ヨード−2−オキソ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフル
オロリボース 窒素雰囲気下に、3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオ
キシ−2,2−ジフルオロリボース1.99gを無水1,
2−ジクロロエタン35mlに溶解した溶液にトリス−ト
リメチルシリル−5−ヨードシトシン2.08gを加
え、次いでトリフルオロメタンスルホニルオキシメチル
シラン1.11gを加えた。この溶液を3〜15時間還
流して室温まで冷却し、メタノール5.0mlを加えて得
られる懸濁液を30分間撹拌した。沈澱を濾去し、濾液
を真空下に濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンに溶解
し、無水HBrで飽和して室温で約45分間撹拌し、真
空下に濃縮乾固した。残渣をH2Oで摩砕して、NaHC
O3で中和し、逆相シリカゲルカラム(H2O:MeOH
(9:1))で分離して目的物質26mgを得た。NMR(C
D3OD,90MHz)δ=3.6〜4.73(連なったm,
4H)、4.9(bs,4H)、6.25(t,J=8Hz,1
H)、8.44(s,1H)。マス・スペクトルm/e=38
9(親ピーク)。
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフル
オロリボース 窒素雰囲気下に、3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオ
キシ−2,2−ジフルオロリボース1.99gを無水1,
2−ジクロロエタン35mlに溶解した溶液にトリス−ト
リメチルシリル−5−ヨードシトシン2.08gを加
え、次いでトリフルオロメタンスルホニルオキシメチル
シラン1.11gを加えた。この溶液を3〜15時間還
流して室温まで冷却し、メタノール5.0mlを加えて得
られる懸濁液を30分間撹拌した。沈澱を濾去し、濾液
を真空下に濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンに溶解
し、無水HBrで飽和して室温で約45分間撹拌し、真
空下に濃縮乾固した。残渣をH2Oで摩砕して、NaHC
O3で中和し、逆相シリカゲルカラム(H2O:MeOH
(9:1))で分離して目的物質26mgを得た。NMR(C
D3OD,90MHz)δ=3.6〜4.73(連なったm,
4H)、4.9(bs,4H)、6.25(t,J=8Hz,1
H)、8.44(s,1H)。マス・スペクトルm/e=38
9(親ピーク)。
【0061】参考例4 1−(2,4−ジオキソ−5−フルオロ−1H,3H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフル
オロリボース 窒素雰囲気下に、3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオ
キシ−2,2−ジフルオロリボース1.1gを無水1,2
−ジクロロエタン20mlに溶解した溶液にビス(トリメ
チルシリル)−5−フルオロウラシル2.83gを加え、
次いでトリフルオロメタンスルホニルオキシトリメチル
シラン0.66gを加えた。この溶液を3〜15時間還
流して室温まで冷却し、メタノール1.0mlを加えて得
られる懸濁液を約30分間撹拌した。沈澱を濾去し、濾
液を真空下に濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンに溶解
して無水HBrで飽和し、室温で約45分間撹拌し、真
空下に濃縮乾固した。残渣をH2Oで摩砕してNaHCO
3で中和し、H2Oを溶離剤として用いた逆相シリカゲル
カラムで分離して目的物質30mgを得た。NMR(CD3
OD,90MHz)δ=3.5〜4.5(連なったm,4
H)、4.65(bs,3H)、5.89(t,J=8Hz,1
H)、7.94(d,J=7H,1H)。マス・スペクトルm
/e=282(親ピーク)。
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフル
オロリボース 窒素雰囲気下に、3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ)−1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオ
キシ−2,2−ジフルオロリボース1.1gを無水1,2
−ジクロロエタン20mlに溶解した溶液にビス(トリメ
チルシリル)−5−フルオロウラシル2.83gを加え、
次いでトリフルオロメタンスルホニルオキシトリメチル
シラン0.66gを加えた。この溶液を3〜15時間還
流して室温まで冷却し、メタノール1.0mlを加えて得
られる懸濁液を約30分間撹拌した。沈澱を濾去し、濾
液を真空下に濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンに溶解
して無水HBrで飽和し、室温で約45分間撹拌し、真
空下に濃縮乾固した。残渣をH2Oで摩砕してNaHCO
3で中和し、H2Oを溶離剤として用いた逆相シリカゲル
カラムで分離して目的物質30mgを得た。NMR(CD3
OD,90MHz)δ=3.5〜4.5(連なったm,4
H)、4.65(bs,3H)、5.89(t,J=8Hz,1
H)、7.94(d,J=7H,1H)。マス・スペクトルm
/e=282(親ピーク)。
【0062】参考例5 1−(5−メチル−2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリ
ミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロリボース 3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メ
タンスルホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース 5.4gと、5−メチル−2,4−ビス−
(トリメチルシリルオキシ)ピリミジン 5.4gとを混合
し、窒素雰囲気下、100°で1時間、次いで150℃
で更に1時間撹拌しながら加熱した。次いで、混合物を
周囲温度にまで冷却し、水25mlとメタノール10mlで
希釈した。得られたスラリーを珪藻土フィルターパッド
でろ過し、ろ過ケーキをアセトンで洗浄した。ろ液をま
とめ、それを減圧下で蒸発させ、油性残渣5.3gを得
た。得られた残渣をアセトン10ml中に溶解し、シリカ
ゲル80gの詰まった4.5cmカラムに充填した。それを
ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミン=1
5:1:1で溶出した。溶出液の最初の100mlを捨
て、次の300mlを減圧下で蒸発させシロップ状粗生成
物4.1gを得、次いでそれをアセトン40mlに溶解し
た。その溶液に塩化水素を1時間ふき込み、次いで臭化
水素を更に1時間ふき込んだ。次に得られた溶液を62
℃で蒸発させ、油性暗生成物4.4gを得た。この生成物
を、ジクロロメタン:酢酸=3:1の温めた混液10ml
に溶解し、シリカゲル45gを詰めた4.5cmカラムに充
填した。最初の1000mlに使用した溶出液はジクロロ
メタン:酢酸=3:1であり、その後は酢酸のみであっ
た。所望の生成物の多くは、1000ml〜1400mlの
間のカラムからの分画中にあり、そのことは、ジクロロ
メタン:メタノール=15:1を使用したシリカゲルの
薄層クロマトグラフィーで決定した。得られた分画をま
とめ、減圧下に蒸発させ、次いで残渣を冷アセトン15
ml中に取り、ろ過した。ろ液を減圧下ストリッピングし
て、油を得、それをアセトン5mlに溶解し、ジクロロメ
タン:メタノール=15:1を使用したシリカゲル20
gでクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する分
画をまとめ、減圧下に蒸発させ、半固形物300mgを得
た。得られた生成物をアセトン5ml中に取り、ろ過し、
得られたろ液を減圧下蒸発させ、明茶色の半固形物23
0mgを得た。それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液10ml
に溶解し、次いで得られた溶液をジエチルエーテル15
mlで2回抽出した。次に、水層を減圧下蒸発させ、残渣
をアセトン中でスラリー化し、ろ過した後、ろ液を減圧
下蒸発させ、黄褐色の粘性油として所望の生成物140
mgを得た。本発明の化合物を単離する好ましい方法を以
下の実施例にて説明する。
ミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロリボース 3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メ
タンスルホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース 5.4gと、5−メチル−2,4−ビス−
(トリメチルシリルオキシ)ピリミジン 5.4gとを混合
し、窒素雰囲気下、100°で1時間、次いで150℃
で更に1時間撹拌しながら加熱した。次いで、混合物を
周囲温度にまで冷却し、水25mlとメタノール10mlで
希釈した。得られたスラリーを珪藻土フィルターパッド
でろ過し、ろ過ケーキをアセトンで洗浄した。ろ液をま
とめ、それを減圧下で蒸発させ、油性残渣5.3gを得
た。得られた残渣をアセトン10ml中に溶解し、シリカ
ゲル80gの詰まった4.5cmカラムに充填した。それを
ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミン=1
5:1:1で溶出した。溶出液の最初の100mlを捨
て、次の300mlを減圧下で蒸発させシロップ状粗生成
物4.1gを得、次いでそれをアセトン40mlに溶解し
た。その溶液に塩化水素を1時間ふき込み、次いで臭化
水素を更に1時間ふき込んだ。次に得られた溶液を62
℃で蒸発させ、油性暗生成物4.4gを得た。この生成物
を、ジクロロメタン:酢酸=3:1の温めた混液10ml
に溶解し、シリカゲル45gを詰めた4.5cmカラムに充
填した。最初の1000mlに使用した溶出液はジクロロ
メタン:酢酸=3:1であり、その後は酢酸のみであっ
た。所望の生成物の多くは、1000ml〜1400mlの
間のカラムからの分画中にあり、そのことは、ジクロロ
メタン:メタノール=15:1を使用したシリカゲルの
薄層クロマトグラフィーで決定した。得られた分画をま
とめ、減圧下に蒸発させ、次いで残渣を冷アセトン15
ml中に取り、ろ過した。ろ液を減圧下ストリッピングし
て、油を得、それをアセトン5mlに溶解し、ジクロロメ
タン:メタノール=15:1を使用したシリカゲル20
gでクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する分
画をまとめ、減圧下に蒸発させ、半固形物300mgを得
た。得られた生成物をアセトン5ml中に取り、ろ過し、
得られたろ液を減圧下蒸発させ、明茶色の半固形物23
0mgを得た。それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液10ml
に溶解し、次いで得られた溶液をジエチルエーテル15
mlで2回抽出した。次に、水層を減圧下蒸発させ、残渣
をアセトン中でスラリー化し、ろ過した後、ろ液を減圧
下蒸発させ、黄褐色の粘性油として所望の生成物140
mgを得た。本発明の化合物を単離する好ましい方法を以
下の実施例にて説明する。
【0063】参考例6 1−(5−メチル−2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリ
ミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロリボース 窒素雰囲気下、3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)−1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオキ
シ−2,2−ジフルオロリボース 80.0gに、蒸留した
ばかりの塩化メチレン1.4リットルおよび5−メチル
−2,4−ビス−(トリメチルシリルオキシ)ピリミジン
49.5gを加える。この混合物にトリフルオロメタンス
ルホニルオキシトリメチルシラン44.8gを加え、この
反応混合物を約3時間15分還流した。得られた反応混
合物を室温にて一夜撹拌し、それにメタノール41.6m
lを加えた。得られた混合物を約30分間撹拌し、沈澱
固形物をろ過することにより集めた。ろ液を減圧下45
°で濃縮して暗油を得、それを無水臭化水素で飽和させ
た塩化メチレン500mlに溶解した。得られた懸濁液を
約3時間撹拌した後、揮発物を減圧下45°で取り除い
た。得られた残渣を10%重炭酸ナトリウム100mlお
よびジエチルエーテル100ml中に溶解した。水層を分
離し、減圧下50°にて濃縮し、残渣を得、それを温酢
酸エチル100mlで3回トリチュレートした。有機層を
まとめ、減圧下に45°で蒸発させて残渣を得、それを
水50mlに溶解した。この溶液を、溶出液として水/メ
タノール(v:v,9:1)を使用したWaters prep 50
0 C18逆相カラム10mlのクロマトグラフィーに付
し、1−(5−メチル−2,4−ジオキソ−1H,3H−
ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース 2.21gを得た。NMR(CD3OD,
90MHz)δ1.9(s,3H)、3.65〜4.65(m,4
H)、4.83(s,3H)、6.12(dd,J=7Hz,12
Hz,1H)、7.70(s,1H);マススペクトルm/e=
278=p
ミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオ
ロリボース 窒素雰囲気下、3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)−1−メタンスルホニルオキシ−2−デスオキ
シ−2,2−ジフルオロリボース 80.0gに、蒸留した
ばかりの塩化メチレン1.4リットルおよび5−メチル
−2,4−ビス−(トリメチルシリルオキシ)ピリミジン
49.5gを加える。この混合物にトリフルオロメタンス
ルホニルオキシトリメチルシラン44.8gを加え、この
反応混合物を約3時間15分還流した。得られた反応混
合物を室温にて一夜撹拌し、それにメタノール41.6m
lを加えた。得られた混合物を約30分間撹拌し、沈澱
固形物をろ過することにより集めた。ろ液を減圧下45
°で濃縮して暗油を得、それを無水臭化水素で飽和させ
た塩化メチレン500mlに溶解した。得られた懸濁液を
約3時間撹拌した後、揮発物を減圧下45°で取り除い
た。得られた残渣を10%重炭酸ナトリウム100mlお
よびジエチルエーテル100ml中に溶解した。水層を分
離し、減圧下50°にて濃縮し、残渣を得、それを温酢
酸エチル100mlで3回トリチュレートした。有機層を
まとめ、減圧下に45°で蒸発させて残渣を得、それを
水50mlに溶解した。この溶液を、溶出液として水/メ
タノール(v:v,9:1)を使用したWaters prep 50
0 C18逆相カラム10mlのクロマトグラフィーに付
し、1−(5−メチル−2,4−ジオキソ−1H,3H−
ピリミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフ
ルオロリボース 2.21gを得た。NMR(CD3OD,
90MHz)δ1.9(s,3H)、3.65〜4.65(m,4
H)、4.83(s,3H)、6.12(dd,J=7Hz,12
Hz,1H)、7.70(s,1H);マススペクトルm/e=
278=p
【0064】参考例7 1−(2,4−ジオキソ−1H,3H−ピリミジン−1−
イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース 1−(2−オキソ−4−アミノ−1H−ピリミジン−1
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース
0.19gの氷酢酸16mlおよび水4ml中溶液を約24
時間還流した。得られた反応混合物を周囲温度まで冷却
し、揮発物を減圧下約60°から約70°の間の温度で
取り除いた。得られた残渣をトルエン5mlと共に数回蒸
発させた。次いで、残渣をメタノール12mlに溶解し、
得られた溶液を塩/氷バス中で約−15°になるまで冷
却した。次いで、溶液を無水アンモニアで飽和させ、室
温で一夜撹拌した。揮発物を減圧下45°で蒸発させ、
残渣を温水5ml中で懸濁した。不溶性物質をろ過するこ
とにより集め、得られたろ液を、溶出液として水/メタ
ノール(v:v,9:1)を使用したWhatman 50cm Par
tisil ODS−3逆相カラムのクロマトグラフィーに付
し、未反応の出発物質を極微量含んだ生成物0.05gを
得た。この未反応の出発物質は、10%容量のメタノー
ルを含有する塩化メチレン約5ml中の固形物溶液をWat
ers Silica Sep−Pakに通すことにより取り除いた。
溶出液を減圧下45°にて蒸発させ1−(2,4−ジオキ
ソ−1H,3H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキ
シ−2,2−ジフルオロリボース0.036gを得た。N
MR(CD3OD,90MHz)δ3.54〜4.48(m,
4H)、4.83(s,3H)、5.69(d,J=8Hz,1
H)、6.10(dd,J=7Hz,9Hz,1H)、7.8(d,
J=8Hz,1H);マススペクトルm/e=264=p
イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース 1−(2−オキソ−4−アミノ−1H−ピリミジン−1
−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリボース
0.19gの氷酢酸16mlおよび水4ml中溶液を約24
時間還流した。得られた反応混合物を周囲温度まで冷却
し、揮発物を減圧下約60°から約70°の間の温度で
取り除いた。得られた残渣をトルエン5mlと共に数回蒸
発させた。次いで、残渣をメタノール12mlに溶解し、
得られた溶液を塩/氷バス中で約−15°になるまで冷
却した。次いで、溶液を無水アンモニアで飽和させ、室
温で一夜撹拌した。揮発物を減圧下45°で蒸発させ、
残渣を温水5ml中で懸濁した。不溶性物質をろ過するこ
とにより集め、得られたろ液を、溶出液として水/メタ
ノール(v:v,9:1)を使用したWhatman 50cm Par
tisil ODS−3逆相カラムのクロマトグラフィーに付
し、未反応の出発物質を極微量含んだ生成物0.05gを
得た。この未反応の出発物質は、10%容量のメタノー
ルを含有する塩化メチレン約5ml中の固形物溶液をWat
ers Silica Sep−Pakに通すことにより取り除いた。
溶出液を減圧下45°にて蒸発させ1−(2,4−ジオキ
ソ−1H,3H−ピリミジン−1−イル)−2−デスオキ
シ−2,2−ジフルオロリボース0.036gを得た。N
MR(CD3OD,90MHz)δ3.54〜4.48(m,
4H)、4.83(s,3H)、5.69(d,J=8Hz,1
H)、6.10(dd,J=7Hz,9Hz,1H)、7.8(d,
J=8Hz,1H);マススペクトルm/e=264=p
【0065】参考例8 1−(5−メチル−2−オキソ−4−アミノ−1H−ピ
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフル
オロリボース 窒素雰囲気下、乾燥塩化メチレン37ml中、3,5−ビ
ス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メタンスル
ホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリ
ボース 1.86g、トリス(トリメチルシリル)シトシン
1.87gおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシト
リメチルシラン 1.34gの溶液を一夜還流した。得ら
れた反応混合物を室温にまで冷却し、それにメタノール
1mlを加えた。次いで、ろ過して沈澱固形物を集め、ろ
液を減圧下45°で濃縮した。得られた残渣を約20ml
の水に溶解し、この溶液を減圧下50°にて蒸発させる
ことにより最初の容量の約2分の1になるまで濃縮し
た。生成した沈澱物を減圧ろ過により採取し、ろ液を減
圧下50°にて蒸発させた。得られた残渣を温アセトン
10mlで数回トリチュレートした。有機抽出物をまと
め、減圧下に45°にて蒸発させ、黄色油1.67gを得
た。この物質をメタノール/水(v:v,2:1)15mlに
溶解し、バイオラッド(Bio Rad)AG 50WX8(5
g)で一夜撹拌した。得られた懸濁物を無水アンモニアで
飽和させ、約10分間撹拌した。次いで、樹脂を減圧ろ
過により集め、メタノール/アンモニア(1:1,v:v)
30ml中に懸濁した。得られた懸濁物を約10分間撹拌
した。ろ過して樹脂を集め、塩基性ろ液をまとめ、減圧
下50°にて濃縮し、オレンジ色の油1.5gを得た。得
られた油を水10mlに溶解し、その溶液を、溶出液とし
て水を使用したワットマン・パーティシル(Whatman P
artisil)ODS−3 50cm逆相プレプカラム2mlのク
ロマトグラフに付し、1−(5−メチル−2−オキソ−
4−アミノ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−デス
オキシ−2,2−ジフルオロリボース0.07gを得た。
NMR(CD3OD,90MHz)δ1.94(s,3H)、
3.53〜4.62(m,4H)、4.75(s,4H)、6.1
7(t,J=8Hz,1H)、7.67(s,1H);マススペ
クトルm/e=277=p。
リミジン−1−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジフル
オロリボース 窒素雰囲気下、乾燥塩化メチレン37ml中、3,5−ビ
ス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メタンスル
ホニルオキシ−2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリ
ボース 1.86g、トリス(トリメチルシリル)シトシン
1.87gおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシト
リメチルシラン 1.34gの溶液を一夜還流した。得ら
れた反応混合物を室温にまで冷却し、それにメタノール
1mlを加えた。次いで、ろ過して沈澱固形物を集め、ろ
液を減圧下45°で濃縮した。得られた残渣を約20ml
の水に溶解し、この溶液を減圧下50°にて蒸発させる
ことにより最初の容量の約2分の1になるまで濃縮し
た。生成した沈澱物を減圧ろ過により採取し、ろ液を減
圧下50°にて蒸発させた。得られた残渣を温アセトン
10mlで数回トリチュレートした。有機抽出物をまと
め、減圧下に45°にて蒸発させ、黄色油1.67gを得
た。この物質をメタノール/水(v:v,2:1)15mlに
溶解し、バイオラッド(Bio Rad)AG 50WX8(5
g)で一夜撹拌した。得られた懸濁物を無水アンモニアで
飽和させ、約10分間撹拌した。次いで、樹脂を減圧ろ
過により集め、メタノール/アンモニア(1:1,v:v)
30ml中に懸濁した。得られた懸濁物を約10分間撹拌
した。ろ過して樹脂を集め、塩基性ろ液をまとめ、減圧
下50°にて濃縮し、オレンジ色の油1.5gを得た。得
られた油を水10mlに溶解し、その溶液を、溶出液とし
て水を使用したワットマン・パーティシル(Whatman P
artisil)ODS−3 50cm逆相プレプカラム2mlのク
ロマトグラフに付し、1−(5−メチル−2−オキソ−
4−アミノ−1H−ピリミジン−1−イル)−2−デス
オキシ−2,2−ジフルオロリボース0.07gを得た。
NMR(CD3OD,90MHz)δ1.94(s,3H)、
3.53〜4.62(m,4H)、4.75(s,4H)、6.1
7(t,J=8Hz,1H)、7.67(s,1H);マススペ
クトルm/e=277=p。
【0066】上記参考例によって得られた化合物の抗ウ
イルス作用を以下のような生体外系試験により実証す
る。試験 アフリカ緑ザルの腎細胞(BSC−1)またはヘラ(Hel
a)細胞を、25cm2のファルコンフラスコ中で37°
で、5%不活性化牛胎児血清(FBS)、ペニシリン(1
50ユニット/ml)およびストレプトマイシン(150mc
g/ml)を含む培地199中にて増殖させた。融合性の単
一層が形成されたら上清の増殖培地を除去し、下記の被
検ウイルスの適当に希釈した液0.3mlを各々のフラス
コに加えた。室温で1時間吸着させたのち、1%Ionag
arNo.2を1部、FCS(子牛胎児血清)、ペニシリ
ン、ストレプトマイシンを含む2倍強度の培地199を
1部および被検化合物を下記の濃度(マイクログラム/
ミリリットル)で含む培地を、上記のウイルス感作細胞
層に積層した被検化合物を含まないフラスコを対照とし
て用いた。被検化合物の保存溶液は、ジメチルスルホキ
シド中に104mcg/mlの濃度で溶解して調製した。フラ
スコを72時間37°で培養すると、細胞中にウイルス
が感染して再増殖した部分にはプラクが見られた。10
%ホルマリンおよび2%酢酸ナトリウムの溶液を各々の
フラスコに加えて、ウイルスを不活化すると共に細胞層
をフラスコの表面に固定した。周囲の細胞部分をクリス
タル・バイオレットで染色したのち、大きさに関係なく
ウイルスプラクを計測した。各々の薬物濃度において、
プラクの数を対照でのプラクの数と比較して、本化合物
の活性をプラク抑制率(%)として表わした。
イルス作用を以下のような生体外系試験により実証す
る。試験 アフリカ緑ザルの腎細胞(BSC−1)またはヘラ(Hel
a)細胞を、25cm2のファルコンフラスコ中で37°
で、5%不活性化牛胎児血清(FBS)、ペニシリン(1
50ユニット/ml)およびストレプトマイシン(150mc
g/ml)を含む培地199中にて増殖させた。融合性の単
一層が形成されたら上清の増殖培地を除去し、下記の被
検ウイルスの適当に希釈した液0.3mlを各々のフラス
コに加えた。室温で1時間吸着させたのち、1%Ionag
arNo.2を1部、FCS(子牛胎児血清)、ペニシリ
ン、ストレプトマイシンを含む2倍強度の培地199を
1部および被検化合物を下記の濃度(マイクログラム/
ミリリットル)で含む培地を、上記のウイルス感作細胞
層に積層した被検化合物を含まないフラスコを対照とし
て用いた。被検化合物の保存溶液は、ジメチルスルホキ
シド中に104mcg/mlの濃度で溶解して調製した。フラ
スコを72時間37°で培養すると、細胞中にウイルス
が感染して再増殖した部分にはプラクが見られた。10
%ホルマリンおよび2%酢酸ナトリウムの溶液を各々の
フラスコに加えて、ウイルスを不活化すると共に細胞層
をフラスコの表面に固定した。周囲の細胞部分をクリス
タル・バイオレットで染色したのち、大きさに関係なく
ウイルスプラクを計測した。各々の薬物濃度において、
プラクの数を対照でのプラクの数と比較して、本化合物
の活性をプラク抑制率(%)として表わした。
【0067】これによる評価結果を第1表から第6表に
示す。
示す。
【0068】
【表1】
【0069】
【表2】
【0070】
【表3】 ヘルペス・シンプレックスI型に対するBSC−1細胞を用いた寒天積層法に よるプラク抑制率 化合物名 化合物濃度(mcg/ml) (参考例No.) 100 20 10 2 1 1a − 100% 100% 83% 28% a:β−配置アノマーのみ
【0071】
【表4】 ポリオ・ウイルスI型(Polio Virus,typeI)に対するBSC−1細胞を用 いた寒天積層法によるプラク抑制率 化合物名 化合物濃度(mcg/ml) (参考例No.) 100 20 10 2 1 0.2 2 − − 100% 100% 100% −
【0072】
【表5】 ヘルペス・シンプレックスII型に対するヘラ細胞を用いた寒天積層法による プラク抑制率 化合物名 化合物濃度(mcg/ml) (参考例No.) 100 20 10 2 1 1a 100% 100% 100% 99% 80% 1b 65% − 7% − − a:β−配置アノマー。 b:α−配置アノマー。
【0073】
【表6】 ヘルペス・シンプレックスI型に対するヘラ細胞を用いた寒天積層法によるプ ラク抑制率 化合物名 化合物濃度(mcg/ml) (参考例No.) 100 20 10 2 1 0.2 1a − 100% 100% 99% 99% 42% 2 − 100%b 100%b 100% 98% 54% a:β−アノマーのみ。 b:おそらく毒性。
【0074】第7表は他の既知の抗ウイルス性物質と本
発明の抗ウイルス性物質とを比較したものである。特
に、実施例3の化合物をヘルペス・シンプレックスI型
の増殖を50%減じるのに要する用量(ID50と表わす)
によりAra−Aおよびアシクロビルと比較する。
発明の抗ウイルス性物質とを比較したものである。特
に、実施例3の化合物をヘルペス・シンプレックスI型
の増殖を50%減じるのに要する用量(ID50と表わす)
によりAra−Aおよびアシクロビルと比較する。
【0075】
【表7】 種々の抗ウイルス性物質によるヘルペス・シンプレックスI型の抑制(ID50) 化 合 物 ID50(mcg/ml) 参考例1aの化合物 0.31 Ara−A 7.6 アシクロビル 1.74 a:β−アノマーのみ
【0076】本発明で提供される化合物のあるものにつ
いて生体外系での組織培養スクリーニングで評価した。
本測定系は、組織培養プレートの底で細胞層を増殖させ
ることによる。細胞をあるウイルス株に感染させ、不均
一な栄養寒天培地層を積層して、被検化合物を一定量染
ませた濾紙ディスクを寒天の表面に置いた。このプレー
トを37°で培養し、細胞をホルマリンで固定してテト
ラクロム染料で染色した。被検化合物に帰因する抗ウイ
ルス活性を示す部分の大きさをミリメーター単位で読み
取り、保護細胞の形態を0〜4で評価する。0は完全に
破壊された細胞を表わし、4は普通の状態の細胞を表わ
す。
いて生体外系での組織培養スクリーニングで評価した。
本測定系は、組織培養プレートの底で細胞層を増殖させ
ることによる。細胞をあるウイルス株に感染させ、不均
一な栄養寒天培地層を積層して、被検化合物を一定量染
ませた濾紙ディスクを寒天の表面に置いた。このプレー
トを37°で培養し、細胞をホルマリンで固定してテト
ラクロム染料で染色した。被検化合物に帰因する抗ウイ
ルス活性を示す部分の大きさをミリメーター単位で読み
取り、保護細胞の形態を0〜4で評価する。0は完全に
破壊された細胞を表わし、4は普通の状態の細胞を表わ
す。
【0077】第8表は、上記測定の結果を示す。化合物
は下記の濃度で分析に付し、細胞の保護範囲をミリメー
ターで表わす。範囲の大きさの次に括弧書で示した数字
は形態上の表示である。
は下記の濃度で分析に付し、細胞の保護範囲をミリメー
ターで表わす。範囲の大きさの次に括弧書で示した数字
は形態上の表示である。
【0078】
【表8】
Claims (8)
- 【請求項1】 式(II) 【化1】 で表わされるジフルオロデスオキシ炭水化物。[式中、
QはCHOH、CHX(ここに、Xは脱離基)または式: 【化2】 で示される基であり、 Y1およびY2はそれぞれ水素またはヒドロキシ保護基を
表わす] - 【請求項2】 QがCHOHである請求項1に記載の炭
水化物。 - 【請求項3】 リボースと同じ配置を有する請求項1ま
たは請求項2に記載の炭水化物。 - 【請求項4】 Qが 【化3】 である請求項1記載の炭水化物。
- 【請求項5】 Xがスルホネート脱離基、クロロまたは
ブロモである請求項1に記載の炭水化物。 - 【請求項6】 2−デスオキシ−2,2−ジフルオロ−
1−オキソ−リボースまたはその保護誘導体である請求
項1に記載の炭水化物。 - 【請求項7】 1−メタンスルホニルオキシ−2−デス
オキシ−2,2−ジフルオロリボースまたはその保護誘
導体である請求項1に記載の炭水化物。 - 【請求項8】 2−デスオキシ−2,2−ジフルオロリ
ボースまたはその保護誘導体である請求項1に記載の炭
水化物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US473883 | 1983-03-10 | ||
US06/473,883 US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1983-03-10 | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59046387A Division JPS59175498A (ja) | 1983-03-10 | 1984-03-09 | 新規なジフルオロ抗ウイルス剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH069602A true JPH069602A (ja) | 1994-01-18 |
JPH06102655B2 JPH06102655B2 (ja) | 1994-12-14 |
Family
ID=23881409
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59046387A Granted JPS59175498A (ja) | 1983-03-10 | 1984-03-09 | 新規なジフルオロ抗ウイルス剤 |
JP5004752A Expired - Lifetime JPH06102655B2 (ja) | 1983-03-10 | 1993-01-14 | ジフルオロ抗ウイルス剤の中間体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59046387A Granted JPS59175498A (ja) | 1983-03-10 | 1984-03-09 | 新規なジフルオロ抗ウイルス剤 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US4526988A (ja) |
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