HU193893B - Process for preparing antiviral 2-deoxy-2,2-difluoropentozyl nucleoside derivatives - Google Patents

Process for preparing antiviral 2-deoxy-2,2-difluoropentozyl nucleoside derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU193893B
HU193893B HU84963A HU96384A HU193893B HU 193893 B HU193893 B HU 193893B HU 84963 A HU84963 A HU 84963A HU 96384 A HU96384 A HU 96384A HU 193893 B HU193893 B HU 193893B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
deoxy
formula
bis
preparation
difluoro
Prior art date
Application number
HU84963A
Other languages
English (en)
Inventor
Larry W Hertel
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23881409&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU193893(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU193893B publication Critical patent/HU193893B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

A találmány új antivirális 2-dezoxi-2,2-difluor-pentozil-nukleozid-származékok előállításával foglalkozik. Az antivirális nukleozidokat az új szénhidrát és megfelelő bázisok egyikének összekapcsolásával állítjuk elő.
Már régóta ismert, hogy a nukleozidok között antivirális hatóanyagok találhatók. így például az 5-(2-bróm-vinil)-2’-dezoxiuridinről tudott, hogy hatásos a herpes vírussal szemben [DeClercq és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 76, 2947—51 (1979)]. Watanabe és munkatársai több nukleozidot ismertetnek, amit 2-fluor-2-dezoxiarabinofuranóz és citozin vagy timin bázisok összekapcsolásával állítanak elő; e vegyületek esetében az 5-jód-citozin volt a legelőnyösebb bázis [J. Med. Chem., 22, 21—24 (1979) és a 4 211 773 számú USA szabadalom].
Az aciklusos nukleozidként leírt 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin hatásos antivirális anyag a herpes vírussal szemben. Ezzel a nukleoziddal foglalkozik az American Journal of Medicine 1982 júliusi különszáma.
A fluorozott szénhidrátokat már előzőleg is tanulmányozták. Ezzel a kutatási témával foglalkozik Penglis [Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 38, 195— 285 (1981)]. Adamson és munkatársai a 2,2-difluor-hexózt írják le [Carbohydrate Research 18, 345—347 (1971)]. Wright és Taylor a 9- (3-dexozi-3-fluor-a-D-arabinofuranozil) -adenin szintézisét ismertetik [Carbohydare Research 6, 347—354 (1968)].
Jelenleg a szénhidrátok totálszintézise vált a kutatások tárgyává, és több cikk jelent meg ezzel kapcsolatban. A szintézis sztereóspecifikus eljárásokat igényel, és az aszimmetrikus epoxidációkat és az aszimmetrikus aldol reakciókat sikeresen alkalmazzák [Masamune, Sharpless és munkatársai, J. Org.Chem., 47, 1373—81 (1982)].
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü — ahol R jelentése a (VI), (VII), (IX) vagy (X) képletü bázis valamelyike, melyen belül R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluoratom, vagy jódatom; — antivirális nukleozidok előállítására.
Az (I) általános képletü antivirális hatóanyag szintézisében a (II) általános képletü difluor-dezoxi-szénhidrátot használjuk, ahol Q jelentése =CHX csoport, melyen belül X jelentése egy könnyen lehasadó csoport; Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védő szililcsoport.
A leírásban sztereokémiailag nem jellemeztük a találmányban szereplő vegyületeket. A vegyületek valamennyi konfigurációját alkalmazhatónak véljük, és az oltalmi kört sztereokémiái szempontok szerint nem korlátozzuk. Előnyösek viszont azok a vegyületek, melyek a természetben előforduló, (XI) képletü ribóz konfigurációjával rendelkeznek.
Előnyös továbbá a ribóz és a bázis összekapcsolódásának (XII) szerkezeti képlet szerinti konfigurációja.
Az e területen jártas szakember számára ismeretesek azok a bázisok, melyek a találmányban szereplő antivirális nukleozidok szintézisében használatosak, ennek ellenére az alábbiakban specifikus nukleozidokat sorolunk fel, hogy alaposabban megismertessük a találmányban szereplő antivirális hatóanyagok e típusát.
1- (5-metil-2,4-dioxo-IH,3H-pirimidin-1-il )-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz,
1- (2,4-dioxo-IH, 3H-pirimidin-1 -il) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz,
1- (5-jód-2,4-dioxo- lH,3H-pirimidin-l-il) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz,
1- (4-amino-2-oxo-1 H-pirimidin-1 - il) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz,
- (4-amino-5-jód-2-oxo-l H-pirimidin-1 -il) -2-dezoxi-2,2-dif luor- ribóz,
1- (4-amino-5-metil-2-oxo-l H-pirimidin-1 -il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, l-(2-amino-6-oxo-lH,9H-purin-9-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz,
1- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz,
1- (5-f luor-2,4-dioxo-1 H,3H-pirimidin-1 - í 1) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, l-(2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin-l-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz,
1- (5-jód-2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin- 1-il) -2-dezoxi-2,2-difluor-xilóz,
1- (4-amino-5-fluor-2-oxo-l H-pirimidin-1-il) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, l-(4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-xilóz,
1- (4-amino-5-fluor-2-oxo- IH-pirimidin-l-il) -2-dezoxi-2,2-difluor-xilóz,
1- (4-amino-5-metil-2-oxo-1 H-pirimidin -1 -il) -2-dezoxi-2,2-dif luor-xilóz,
1- (2-amino-6-oxo-lH,9H-purin-9-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-xilóz,
- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-dezoxi-2,2-dif luor-xilóz, vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sói.
A 2-dezoxi-2,2-difluor-szénhidrát és a bázis közti reakciók gyakran olyan természetűek, hogy a hidroxilcsoportokat meg kell védenünk a reakcióban résztvevő egyéb reagensektől. A védelemhez a szintetikus szerves kémiában szokásos védőcsoportokat használjuk. Olyan védőcsoportokat választunk, melyek hatékonyan rákapcsolhatok a hidroxilcsoportokra és a reakciók befejeztekor könynyen eltávolíthatók róla. Megfelelő védőcsoportokat találhatunk a kézikönyvekben, például a „Protective groups in organic chemistry”, McOmie, Ed., Plenum Press, New York (1973) harmadik fejezetében és a „Protective groups in organic synthesis”, Greene, John Wiley and Sons, New York (1981) második fejezetében.
A szilil védőcsoportok különösen alkalmasak, mert könnyen lehasíthatók egyszerűen vízzel vagy alkohollal. Ilyen csoport különösen a trimetil-szilil-csoport, valamint az izo-2193893 propil - dimetil - szilil-, metil - diizopropil-szilil- vagy triizopropil - szilil-csoport. Sajátságos a t-butil - dimetil-szilil-csoport, amely előnyös ezekben a szintézisekben; nehezebben lehasítható, eltávolításához halöidsav szükséges.
A ribóz és xilóz gyűrűjének 1-es helyzetén hidroxilcsoportot visel. Hogy a találmányban szereplő szénhidrát reagáljon a bázissal, létrehozva az antivirális hatóanyagot, egy könnyen lehasadó csoportot kell az 1-es helyzetű szénatomra helyeznünk. Ezek a csoportok a szerves szintézisekben általánosan használtak. Előnyös, könnyen lehasadó csoportok a szulfonátok, mindenekelőtt a metánszulfonát; további tipikus leváló csoport lehet még a toluol-szulfonát, etán-szulfonát, izopropán-szulfonát, 4-metoxi-benzol-szulfonát, 4-nitro-benzolszulfonát, 2-klór-benzolszulfonát, klorid és bromid.
Az alaposabb szemléltetés céljából az alábbiakban védett 2-dezoxi-2,2-difluor-szénhidrátokat sorolunk fel:
3,5-bisz (trimetií-szí li 1-oxi) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, l-bróm-3,5-bisz(izopropil-dimetil - szilil -oxi) -1,2-dezoxi-2,2-dif luor-ribóz,
3,5-bisz (trimetií-szilil-oxi) -2-dezoxi-2,2-difluor-xilóz,
3,5-bisz (t-butil-difenil - szil i I-oxi) -2-dezoxi-2,2-difluor-xilóz.
A találmány során alkalmazott szénhidrátokat az (V) általános képletű D-gliceraldehid-ketonid — ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1—3 szénatomos alkilcsoport — és az (1—4 szénatomos alkil) -bróm-difluor-acetát — előnyösen az etilészter — reagáltatásával állítjuk elő.
Előnyös gliceraldehid-ketonid az acetonid, ahol R4 és R5 jelentése egyaránt metilcsoport [lásd: Fischer és Baer, Helv. Chim. Acta, 17, 622 (1934)]. Az etil-bróm-difluor-acetát először Morei és Dawans [Tét., 33, 1445, (1977)] állították elő. A ketonidnak és a halogénacetátnak a reakcióját aktivált fém, például magnézium vagy előnyösen cink jelenlétében hajtjuk végre. Az aktiválást legkönnyebben a reakciókeverék ultrahangos kezelésével érhetjük el. Az íly módon végzett aktiválás megengedi kis mennyiségű víz jelenlétét a reakciókeverékben, elkerülve ezáltal a vízmentes körülmények biztosításának, az aktivált fémek elkészítésének és óvatos tárolásának a szükségességét. A fémeket azonban, ha szükséges, a szokásos módon is aktiválhatjuk. A legelőnyösebb a körülbelül ekvimoláris fémmennyiség.
A reakciót éteres közegben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben végezzük, mérsékelt hőmérsékleten. Használhatunk azonban más, a reakció szempontjából közömbös, szerves oldószereket is, például klórozott alkánokat, úgymint kloroform, diklór-metán, triklór-etán, és aromás oldószereket, úgymint benzol, toluol vagy xilén is. Az alkalmazott hőmérséklet szobahőmérséklettől
150°C-ig terjedhet, előnyös azonban a szobahőmérséklet és 80°C között végezni a reakciót. Gazdaságilag elfogadható kitermeléshez jutunk néhány perctől néhány óráig terjedő reakcióidőnél. Meg kell jegyeznünk, hogy a reakció exoterm, és úgy adódhat, hogy a reakciókeveréket hűteni kell melegítés helyett, a reagensek mennyiségétől és a reagensek adagolási sebességétől függően.
Az első lépés reakcióterméke a (IV) általános képletű alkil-3-dioxolanil-2,2-difluor-3-hidroxi-propionát, ahol az R4 és R5 jelentése az előzőekben ismertetett.
A 3-R-hidroxi és a 3-S-hidroxi enantiomerek aránya körülbelül 3:1. A 3-R-hidroxi enantiomer rendelkezik a természetes konfigurációjú ribózszármazék előállításához szükséges térszerkezettel, így az első lépésnél ez az enantiomer a kívánt termék.A 3-R-hidroxi enantiomert tisztán el tudjuk választani a 3-S enantiomertől szilikagélen való kromatografálással, 0,5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva.
A hidroxipropionátot, bármelyik formában van, nagyon enyhe körülmények között hidrolizáljuk a III képletű laktonná.
Megfelelő körülmények között végzett hidrolízissel hasíthatjuk a dioxolanilcsoportot és nem várt módon az észtercsoportot is, egy lépésben eredményezve a laktont. A hidrolízis reagense előnyösen egy enyhén savas ioncserélő gyanta, melyek közül legelőnyösebb a Dowex 50 W-X12 (Dow Chemical Company). A reakciót más enyhe hidrolizáló reagensekkel is el lehet végezni, bár nagyobb mennyiségű melléktermék keletkezhet, fgy például vizes ecetsavat vagy más viszonylag erős savat, mint amilyen a propionsav, hangyasav, klór-ecetsav vagy oxálsav, használhatunk a hidrolízishez.
A lakton hidroxilcsoportjait meg kell védenünk, mielőtt a ketocsoportot redukáljuk. A választott védőcsoportnak megfelelő reakciókörülményeket használunk. így például a t-butil-dimetil-szilil védőcsoportot legalkalmasabban a trifluor-metán szulfonátjával alakíthatjuk ki, és a védőcsoport rávitelét valamilyen bázis, például lutidin, piridin vagy hasonlók jelenlétében végezzük. Az acil védőcsoportot, mint amilyen az acetil-, benzilcsoport, stb. úgy alakítjuk ki, hogy a laktont acilezőszerrel, például savkloriddal, -bromiddal, -cianiddal vagy -aziddal, vagy megfelelő savanhidriddel reagáltatjuk. A reakciót célszerűen bázikus oldószerben, például piridinben, kinolinban, izokinolinban vagy egy tercier-aminban, mint amilyen a trietil-amin, tributil-amin vagy metil-piperidin,hajtjuk végre. A reakciót közömbös oldószerben is elvégezhetjük, melyhez valamilyen savmegkötő reagenst, például tercier-amint adunk. Ha szükséges, acilező katalizátorokat, például 4-dimetil-amino-piridint vagy 4-pirrolidinon-piridint adhatunk a reakciókeverékhez. A hidroxilcsoport védelmének kialakítására szolgáló acilezési reakciókat —25° 3 és 100°C közötti mérsékelt hőmérsékleti tartományban végezzük. Ezeket az acilezéseket elvégezhetjük a megfelelő karbonsavak sav-katalizálta reakciójával is közömbös szerves oldószerben vagy oldószer nélkül.
Savkatalizátorként kénsavat, polifoszforsavat vagy metánszulfonsavat használhatunk.
Az acil-védőcsoportot a megfelelő sav aktív észterével is létrehozhatjuk, az észtereket olyan ismert reagensekkel alakíthatjuk ki, mint a diciklohexil-karbodiimid, acil-imidazolok, nitro-fenolok, pentaklór-fenol, N-hidroxiszukcinimid és 1-hidroxi-benzotriazol.
Az éter-típusú védőcsoportokat a laktonnak például megfelelő diazovegyületekkel történő reagáltatásával hozhatjuk létre; ilyen diazovegyület a diazo-metán, fenil-diazo-metán vagy szilil-diazo-metán. Ezeket a reakciókat általában észteres oldószerekben — például etil-acetát —, halogénezett oldószerekben — például diklór-metán vagy kloroform — és éterekben — például dietil-éter vagy tetrahidrofurán — végezzük. A folyamatot általában —50° és 0°C közötti alacsony hőmérsékleten játszatjuk le. Ezeket az éterképző reakciókat elvégezhetjük olyan reagensek segítségével is, mint amilyen a trimetil-oxo-szulfónium-hidroxid, trimetil-szulfónium-hidroxid és trimetil-szelenonium-hidroxid, alkalmas oldószerekben, mint amilyen a dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszfor-amid, aceton vagy acetonitril.
A fent tárgyalt szilil védőcsoportokat a szokásos eljárásokkal kapcsoljuk a hidroxilcsoportokra, vagyis a megfelelő szilil-karboxamid vagy bisz (szubsztituált szilil)-karboxamid vagy egy megfelelően szubsztituált szilazán reakciójával. Ugyancsak használhatók e célra a megfelelően szubsztituált szilil-metánszulfonátok, szilil-toluolszulfonátok, stb. Rendszerint ekvivalens mennyiségű bázist kell használnunk, hacsak nem a fent említett bázikus oldószerek valamelyikét alkalmazzuk a reakciónál.
Miután megvédtük a hidroxilcsoportokat, a lakton ketocsoportját redukálva, védett
2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt vagy -xilózt állítunk elő. A legelőnyösebb redukálószer a diizobutil-alumínium-hidrid, amit —100° és —20°C közötti, alacsony hőmérséklettartományban használunk.A redukciót nagyon óvatosan kell végrehajtani, hogy elkerüljük az erélyesebb körülmények okozta gyűrűfelnyílást az oxigénatomnál. Más fémhidrideket, mint amilyen a széles körben alkalmazott lítium-alumínium-hidrid, ugyancsak alkalmazhatunk a redukcióhoz, de az szükséges, hogy a hőmérsékletet alacsony hőfokon tartsuk és biztosítsuk a hidrid elbomlását, mielőtt hagynánk a reakciókeveréket szobahőmérsékletűre melegedni. Értelemszerűen a redukciós lépéshez nagyon alacsony fagyáspontú oldószert kell használnunk. Alkalmas oldószer a toluol, de természetesen más oldószert is használhatunk, ideértve az alacsony 4 szénatomszámú alkanolokat, mindenek előtt az etanolt, vagy étereket, például a dietil-étert.
Hogy a bázissal eredményes reakciót érjünk el, az szükséges, hogy alkalmas könnyen lehasadó csoport legyen a szénhidráton 1-es helyzetben. Előnyös leváló csoport a metánszulfonil-csoport, ami könnyen létrehozható metánszulfonil-kloriddal való reakcióban megfelelő mennyiségű savmegkötő anyag, például trietil-amin, stb. jelenlétében. Más szulfonil leváló csoportok is kialakíthatók ezzel azonos módon, a megfelelő szulfonil-halogenid felhasználásával.
Amikor klór- vagy brómatomot akarunk bevinni, gyakran előnyös, ha először az 1-acetát származékot készítjük el ecetsavanhidriddel vagy más, acetilcsoportot szolgáltató reagenssel történő reakció útján, ekvivalens mennyiségű vagy annál több savmegkötő anyag jelenlétében. Az acetátcsoport helyettesítését azután —50° és 0°C közötti hőmérsékleten hidrogén-bromid vagy hidrogén-ktorid gázzal végezzük. Minthogy a hidrogén-halogenid gázok eltávolíthatják a védőcsoportokat, különösen érvényes ez a szilil védőcsoportnál, ezt a reakciólépést alacsony hőmérsékleten kell csinálni és a hidrogén-halogenidet kis adagokban, lassan adagoljuk.
A találmányban szereplő antivirális vegyületek bázisai ismertek, szintézisük tárgyalása szükségtelen. Néhány bázison primer aminocsoport van, amit azonban védeni kell mielőtt a bázist a szénhidráttal összekapcsolnánk. A szokásos aminocsoportot védő csoportokat használjuk, ideértve a már tárgyalt szililcsoportokat, valamint olyan tipikus csoportokat, mint a t-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, formil- vagy acetilcsoport.
A bázis ketocsoportját enol formává alakítjuk, hogy a bázis aromás jellegét fokozzuk és elősegítsük a szénhidrát támadását a bázison. Az enolizációt legkedvezőbben a szilil védőcsoport kialakításával érhetjük el. E célból a szokásos, fent említett szilil védőcsoportok alkalmazhatók.
A védett szénhidrát és a bázis közötti reakciót legelőnyösebben 50° és 200°C közötti, magasabb hőmérséklettartományban hajthatjuk végre. Viszonylag magas forráspontú oldószerek, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszfor-amid használhatók a reakcióhoz. Ha az összekapcsolási reakciót magasabb nyomáson végezzük, hogy elkerüljük az alacsony forráspontú oldószer elpárolgását, bármilyen szokásos inért oldószer használható.
Az összekapcsolási reakciót végezhetjük alacsony hőmérsékleten is, ha reakcióiniciátort, például trifluor-metán-szulfonil-oxi-szilánt alkalmazunk. A fent említett szokásos közömbös oldószereket szobahőmérséklet és 100°C közötti hőmérséklettartományban használhatjuk.
-4193893
A reakciósor végső lépése a védőcsoportok eltávolítása. A legtöbb szilil védőcsoport könnyen lehasítható, ha egyszerűen vízzel vagy alkohollal hozzuk össze a vegyületet. A t-butil-dimetil-szilil védőcsoport eltávolításához savas környezet, például hidrogén-halogenid gáz alkalmazása szükséges.
Az acil védőcsoportokat egyszerűen eltávolíthatjuk erős vagy közepesen erős bázisokkal, például alkálifém-hidroxidokkal történő hidrolízissel szobahőmérséklet és 100°C közötti hőmérsékleten. Mindegyik védőcsoportra legalább egy ekvivalens mennyiségű bázis szükséges. Ezeket a hidrolíziseket legelőnyösebben hidroxiles oldószerekben, különösen vizes alkanolokban végezzük. A reakciót azonban bármilyen alkalmas oldószerben is elvégezhetjük, mint amilyenek a poliolok, például etilén-glikol, az éterek, például tetrahidrofurán, a ketonok, például aceton vagy metil-etil-keton és más poláris oldószerek, például dimetil-szulfoxid. Az acil védőcsoportokat más bázisokkal is lehasíthatjuk, ideértve például a nátrium-metoxidot, kálium-t-butoxidot, hidrazint, hidroxil-amint, ammóniát, alkálifémamidokat és szekunder aminokat, mint amilyen a dietil-amin. Az acil védőcsoportokat eltávolíthatjuk savkatalizátorokkal is, például metánszulfonsavval, sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy savas ioncserélő gyantákkal. Ezeket a hidrolíziseket végezhetjük viszonylag magas hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék refluxálási hőfokán, de szobahőmérsékleten is, különösen erős savat használunk.
Az étertípusú védőcsoportokat az ismert módszerek szerint távolítjuk el, például etántiollal vagy alumínium-kloriddal.
Egyik reakciólépéshez sem szükséges a reaktánsok szokatlan feleslegének alkalmazása. A szerves szintéziseknél szokásos 1,05—
2-szeres mérsékelt felesleget használjuk.
A találmányban szereplő antivirális vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sók képzésére képesek. Ezek a sók a találmány oltalmi körébe nem tartoznak. Ideértjük többek közt a hidrobromidokat, hidrokloridokat, mono-, di- és trifoszfát észtereket, a foszfátok, szulfátok nátriumsóit, a nátrium-, kálium-, lítium- vagy ammóniumsókat, valamint más, e területen jólismert sókat. A „gyógyászati szempontból alkalmazható sók kifejezés alatt azokat a sókat értjük, melyek a melegvérű állatok kemoterápiájában használatosak.
A találmányban szereplő nukleozidokat a szokásos módon alkalmazzuk a vírusos fertőzések kezelésére. A vegyületek hatásosak általában a vírusfertőzésekkel szemben, de különösen a Herpes vírusnemzetség okozta fertőzések kezelésére.
A találmányban szereplő vegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból alkalmazható sóit beadhatjuk szájon keresztül, helyileg alkalmazva vagy parenterálisan.
A használatos dózistartomány általában 5 mg/kg és 500 mg/kg közé esik, legelőnyösebb a 10 mg/kg és 100 mg/kg közötti dózistartomány.
A vegyületeket rendszerint gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk. A készítményeket az ismert eljárások szerint készítjük el. Amikor a találmány nukleozidjait helyileg alkalmazzuk, a készítményt ennek megfelelően krém vagy kenőcs formájában készítjük el, amit az érintett szövetbe dörzsölünk. A krém egy olajos és egy vizes fázis emulziója, amiben a nukleozid oldva vagy szuszpendálva van. A kenőcsök zsíros vagy viaszos készítmények, melyekben a nukleozid oldva, vagy ha a kívánt koncentrációban nem oldódik, szuszpendálva lehet.
A „gyógyászatilag alkalmazható” vagy „fiziológiailag alkalmazható kifejezések olyan anyagokra utalnak, melyek a melegvérű állatok kemoterápiájában használatosak.
A parenterális készítményeket előnyösen olyan módon készítjük el, hogy a nukleozidot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját injekcióhoz fel tudjuk oldani, noha a legtöbb nukleozid nem túlzottan vízoldékony. így a parenterálisan beviendő készítményeket inkább a nukleozid és fiziológiailag alkalmazható szuszpendálószerek, mint amilyen a keményítő, cukor stb. száraz poraként készítjük el, amihez steril vizet adunk, hogy injektálható szuszpenzióhoz jussunk. A parenterális készítményeket mérsékelt mennyiségű, fiziológiásán alkalmazható oldószert, például propilén-glikolt, stb., tartalmazó vizes bázisokban készíthetjük el, melyek a nukleozidokat megfelelő koncentrációban képesek oldani.
Számos orálisan alkalmazható készítmény van használatban, ideértve az egységnyi dózisú tablettákat, kapszulákat és folyékony készítményeket, mint amilyen a szuszpenzió. A gyógyszerészeiben általában előnyös az egységnyi dózisú kiszerelés és a készítmény oly módon történő elkészítése, hogy a szokásos dózis egy, vagy kevés számú tablettával vagy kapszulával bevehető legyen. A tabletták elkészítésénél megfelelő keverőanyagokat, kötőanyagokat és a szétesést elősegítő anyagokat is felhasználunk. A kapszulák elkészítésénél a nukleozidot megfelelő arányban elkeverjük közömbös anyagú porral, például laktózzai, ezáltal olyan keverékhez jutva, amivel a kívánt méretű kapszulát megtölthetjük. Az orálisan alkalmazandó szuszpenziót úgy készítjük el, hogy a finoman elporított nukleozidot megfelelő viszkozitású vizes folyadékkal alaposan elkeverjük. A viszkozitást gyógyászati szempontból alkalmazható viszkozitást növelő vagy gélképző anyagokkal, például növényi mézgákkal, kémiailag módosított cellulózszármazékokkal, stb. állítjuk be. Megfelelő ízesitőanyagokat is használhatunk, ha szükséges.
-5193893
Az alábbiakban bemutatott példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
A tömegspektrumoknál a P betű a „parent (alapvegyület) szó rövidítése. Az NMR spektrumoknál a bs rövidítés „széles szingulettet jelent.
1. példa
Az etil-2,2-d if 1 uor-3-hid roxi-3- (2,2-dimetil -dioxolan-4-il)-propionát előállításakor 31,8 g etil-bróm-difluor-acetát és 22,6 g 4-formil-2,2-dimetil-dioxolán 53 ml tetrahidrofurán és 53 ml dietil-éter elegyében készült oldatból kis adagot adunk 10,2 g aktivált cinkhez. Ügyeljünk rá, hogy víz ne kerüljön a reakciókeverékbe. Az oldat forrni kezd, amint első adagját hozzáadjuk az aktivált cinkhez. A maradék oldatot cseppenként olyan sebességgel adjuk a reakciókeverékhez, hogy a kb. 30 perces adagolási idő alatt az állandó enyhe forrásban legyen. A keveréket ezután enyhe, visszafolyatás közben végzett forralás közben még 30 percen át keverjük. A reakciókeveréket 200 ml In sósav és 200 g jég keverékéhez öntjük, és addig keverjük, amíg valamenynyi jég fel nem olvad. A vizes keveréket ezután négyszer 70 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml vizes telített nátrium-klorid oldattal és 50 ml vizes telített nátrium - hidrogén - karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 26 g halványsárga olajat kapva. A nyersterméket 1000 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, 0,5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva, hogy elválasszuk a 3-R-hidroxil szerkezetű főterméket a 3-S-hidroxil szerkezetű mellékterméktől. A melléktermék jön le elsőként az oszlopról. A két termék mennyiségi aránya: körülbelül 3:1.
A 3-R-hidroxil terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 12,6 g terméket nyerünk, gyakorlatilag tiszta formában. Ezt tömegspektrometriásan azonosítjuk, a 239 tömegszámú fragmens alapján, ami egy metilcsoporttal kevesebb a kívánt termék molekulasúlyánál, ami a spektrometriás mérésnél hasad le az acetonidcsoportról. A 90 mHz-es készüléken CDCl3-ban felvett magrezonanciaspektrum csúcsai, ő = 3,94—4,45 (m, 5H); 3,14 (d, J= 4,5 Hz, IH); 1,2—1,47 (m, 9H).
A 3-S-hidroxil termékből 4,68 g-ot kapunk a frakciók bepárlásával. Ennek azonos körülmények között felvett NMR spektruma: 3,75— 4,47 (m, 6H); 2,95 (d, J=8HZ, IH); 1,25— 1,5 (m, 9H) 6.
2. példa
A 2-dezoxi-2,2-difIuor-l-oxoribóz előállítása során 50 g, az 1. példa szerint előállított
3-R-hidroxil terméket feloldunk 500 ml metanol és 250 ml víz elegyében, és 250 g Dowex 50W-X12 gyantát adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten keverjük 4 napon keresztül. A' keveréket diatomaföld szűrőrétegen szűrjük át. A szűrletet csökkentett nyomáson 6 bepárolva, 33,0 g termékhez jutunk, amit 90 mHz-es készüléken, CD3OD-ben felvett NMR spektrum alapján azonosítunk: 3,6— 4,6 (m sorozat, 4H); 4,8 (bs, 2H) δ.
3. példa
A 3,5-bisz (t-butil - dimetil-szil íl-oxi) -2-dezoxi-2,2-difluor-l-oxo-ribóz előállítására 13 g, a 2. példa szerint előállított 2-dezoxi-2,2-difluor-l-oxo-ribózhoz nitrogéngáz alatt hozzáadunk 60 ml diklór-metánt, 22,5 ml 2,6-lutidint és 48,2 ml trifluor-metil-szulfonil-oxi-t-butil-dimetil-szilánt, miközben a hőmérsékletet enyhe hűtéssel 25°C alatt tartjuk. Tizenöt perccel a reagensek elegyítését követően a reakció exotermmé válik, a reakciókeverék hígan folyó és könnyen keverhető lesz. A reakciókeveréket egy éjszakán át keverjük, majd 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 40 ml In sósavval, 40 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 40 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, ily módon 32,1 g nyerstermékhez jutva. A nyersterméket 260 g szilikagélen (100 mesh) kromatografáljuk kloroform/dietil-éter 10:1 arányú elegyével eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 7,8 g tiszta terméket nyerve. A többi frakciót egyesítve és bepárolva, további 10 g szennyezett terméket kapunk, amit nem tisztítunk tovább. A tiszta termék analitikai adatai: IR spektrum (önmagában) 1820 cm'1. NMR spektrum (CDC13, 90 MHz) 0,1—0,22 (m, 12H); 0,83—0,98 (m, 18H); 3.63—4,7 (m sorozat, 4H) δ. Tömegspektrum, m/e = = 339 (P- t-butil).
4. példa
A 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szilil) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz előállítására 10,3 g, a 3. példában leírtak szerint előállított 3,5-bisz(t-butil-dimeti 1-szili 1-oxi) -2-dezoxi-2,2-dif luor-1 -oxo-ribózt feloldunk 120 ml vízmentes toluolban, és —84°C hőmérsékletűre hűtjük. Állandó keverés mellett, 20 perc alatt 26 g diizobutil-alumínium-hidridet adunk hozzá. Egész idő alatt —65°C hőmérséklet alatt tartjuk a reakciókeveréket. Két órával az első hidridadag hozzáadását követően, a reakciót —20°C hőmérsékleten metanol hozzáadásával leállítjuk, és további lehűtött metanolt adunk hozzá, amíg már nem történik gázfejlődés. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 100 ml 0,ln sósavval mossuk. A vizes fázist 100 ml dietil-éterrel, majd 3 x 50 ml dietil-éterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 8,2 g nyers terméket nyerünk.
Ha szükséges, ezt a terméket szilikagélen (25 g szilikagél 1 g nyerstermékre számolva) kromatografálhatjuk, az elucióhoz diklór-metánt használva. NMR (CDC13, 90 MHz) 0,1 — 0,24 (m, 12H); 0,85—1,0 (m, 18H); 3,33—
-6193893
4,63 (m sorozat, 5H); 5,0—5,27 (dd, 1H) δ. lomejgspektrum: m/e = 341 (P— t-butil).
[a]» =+25,1°.
5. példa
A 3,5-bisz (t-buti 1 - d imet i I - szil il-oxi) -1 -metán-szulfonil-oxi-2-dezoxi-2,2-dif luor-ribóz előállítására 0,5 g 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szilil- oxi) - 2 - dezoxi - 2,2-difluor-ribózt feloldunk 5 ml vízmentes diklór-metánban és 0,17 g trietil-aminban. Enyhe hűtés mellett 0,11 ml metánszulfonil-kloridot adunk az oldathoz. 25°C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt történő keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot 10 ml etil-acetátban felvesszük. Az oldatot 3 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 3 ml In sósavval, 3 ml vízzel és 3 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal extraháljuk a megadott sorrendben. A szerves oldószeres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, 0,59 g kívánt terméket nyerve. NMR spektrum (CDC13, 90 MHz): 0,05—0,16 (m, 12H); 0,78— 0,90 (m, 18H); 3,0 (s, 3H); 3,63—4,59 (m, sorozat, 4H); 5,67—5,9 (dd, ÍH) δ. Tömegspektrum: m/e = 419 (P- t-butil).
6. példa
Az l-(5-metil-2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin-l-il) -1,2-dezoxi-2,2-dif luor-ribóz előállítására 2,59 g 3,5-bisz(t-butil-dimetil-szililoxi) - 1-metánszulfonil-oxi-2-dezoxi-2,2-difluor - ribózt adunk 1,60 g 5 - metil - 2,4 - bisz (trimetil -szilil-oxi)-pirimidin 45 ml 1,2 diklór-etánban készült oldatához nitrogéngáz alatt. Ehhez az oldathoz 1,45 g trifluor-metán-szulfonil-oxi -trimetil-szilánt adunk, és a tiszta oldatot viszszafolyató hűtő alatt keverjük 2—3 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1,35 ml metanolt adunk hozzá, és a szuszpenziót 30 percen át keverjük. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet féltérfogatra pároljuk csökkentett nyomáson, majd azonos térfogatú diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot szűrjük, a szűrletet vízmentes hidrogén-bromiddal telítjük. A reakciókeveréket 30 percen át keverjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban oldjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot kétszer dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etanolban felvesszük, és ismételt azeotropos bepárlással eltávolítjuk a vizet. 1 g nyersterméket kapunk, amit 30 g Woelm szilikagélen (70—150mesh) kromatografálunk, eluensként etil-acetátot használva. Így 0,76 g terméket nyerünk. Ezt etil-acetátból történő átkristályosítással tovább tisztítjuk, 0,37 g fehér kristályos termékhez jutva. NMR spektrum (CD3OD, 90 MHz): 1,93 (s, 3H);
3,5—4,67 (m sorozat, 4H); 4,83 (bs, 3H); 6,3 (t, J= 9Hz, 1H); 7,47 (m, 1H) 6. Tömegspektrum, m/e = 278 (P).
7. példa
Az 1- (4-amino-2-oxo-1 H-pirimidin-1-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz előállítására 5,0 g
3,5-bisz (t-butil-dimetil-szililoxi) -1 - metán-szulfonil-oxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz 100 ml száraz 1,2-diklór-etánban készült oldatához nitrogéngáz alatt hozzáadunk 4,68 g bisz-trimetil-szilil-N-acetil-citozint, majd 3,96 g trifluor-metán-szulfonil-oxi-trimetil-szilant. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk
3—15 órán keresztül. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, 2,0 ml metanolt adunk hozzá, és a szuszpenziót 30 percen át keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és a szurletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot metil-kloridban oldjuk, vízmentes HBr-dal telítjük, és szobahőmérsékleten keverjük 45 percen keresztül. A keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, ammóniával telített metanolban felveszszük, és 15 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, vízzel digeráljuk, és a vízben oldódó részt fordított fázisú szilikagélből készített oszlopra visszük. Vízzel eluálva 100 mg kívánt terméket kapunk. NMR spektrum (CD3OD, 90 MHz): 3,7—4,65 (m sorozat, 4H); 4,83 (bs, 4H); 5,97 (d, J = 8Hz, 1H); 6,24 (t, J=8Hz, 1H); 7,88 (d, J = 8Hz, 1H), δ. Tömegspektrum: m/e = 263 (P).
8. példa
Az 1 - (4-amino-5-jód-2-oxo-l H-pirimidin-1 -il) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz előállítására 2,08 g trisz-trimetil-szilil-5-jód-citozint, majd 1,11 g trifluor-metán-szulfonil-oxi-trimetil-szilánt adunk 1,99 g 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szililoxi) -1 -metán-szulfonil-oxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz 35 ml száraz 1,2-diklór-etánban készült oldatához nitrogéngáz alatt. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3—15 órán keresztül. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, 5,0 ml metanolt adunk hozzá és a szuszpenziót 30 percen keresztül keverjük. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízmentes HBr-dal telítjük, és szobahőmérsékleten keverjük 45 percen keresztül. A keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízzel digeráljuk, NaHCO3-tal semlegesítjük és fordított fázisú szilikagél oszlopon elválasztjuk, víz/metanol 9:1 arányú elegyével eluálva, 26 mg kívánt terméket kapunk. NMR spektrum (CD3OD, 90 MHz): 3,6—4,73 (m sorozat, 4H); 4,9 (bs 14H); 6,25 (t, J = 8Hz, 1H); 8,44 (s, 1H) δ. Tömegspektrum: m/e = 389 (P).
9. példa
Az l-(2,4-dioxo-5-fluor-lH,3H-pirimidin-1 -il)-2-dezoxi-2,2-díf luor-ribóz előállítására 2,83 g bisz-trimetil-szilil-5-fluor-uracilt, majd 0,66 g trifluor-metán-szulfonil-oxi-trimetil-szilánt adunk nitrogéngáz alatt, 1,1 g 3,5-bisz(t-butil-dimetil-szili loxi) -1 -metán-szulíonil-oxi-2-dezoxi-2,2jdifluor-ribóz 20 ml száraz 1,2-diklór-etánban készült oldatához. Az oldatot 7
-7193893 visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3—15 órán keresztül. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, 1,0 ml metanolt adunk hozzá, és a szuszpenziót 30 percen keresztül keverjük. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízmentes HBr-dal telítjük, és szobahőmérsékleten keverjük 45 percen keresztül. A keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben digeráljuk, NaHCO3-tal semlegesítjük, és fordított fázisú szilikagél oszlopon elválasztjuk, vízzel éiuálva. 30 mg tiszta terméket kapunk. NMR spektrum (CD3OD, 90 MHz): 3,5—4,5 (m, sorozat, 4H); 4,65 (széles s, 3H); 5,89 (t, J = 8 Hz, IH); 7,94 (d, J = 7 Hz, IH); delta. Tömegspektrum: m/e = 282 (P).
10. példa
5,4 g 3,5-bisz(t-butil-dimetil-szililoxi) -1 -metán-szulfoniloxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz és 5,4 g 5-metíl-2,4-bisz (trimetil-szililoxi)-pirimidin elegyét nitrogén atmoszférában keverés közben, 1 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, majd a keverést további 1 órán át 150°C hőmérsékleten folytatjuk.
Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük és 25 ml vízzel, majd 10 ml metanollal hígítjuk. A kapott szuszpenziót diatómaföldön keresztül szűrjük, majd a szűredéket acetonnal mossuk. Az egyesített szürletet vákuumban bepárolva 5,3 g olajos maradékot kapunk. A maradékot 10 ml acetonban oldjuk, és 80 g szilikagéllel töltött, 4,5 cm-es oszlopra visszük fel. Az eluciót diklór-metán, metanol, trietil-amin (15 : 1 : 1) eleggyel végezzük.
Az első 100 ml-es eluenst elöntjük, majd a következő 300 ml eluátumot vákuumban bepároljuk, és így 4,1 g szirupos, nyers terméket kapunk, melyet 40 ml acetonban oldunk. Az oldaton 1 órán át hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át, további 1 órán át az átbuborékoltatást hidrogén-bromiddal folytatjuk. Ezután az oldatot 62°C hőmérsékletre bepároljuk, és így 4,4 g olajos terméket kapunk.
Ezt a terméket 10 ml meleg diklór-metán-ecetsav (3:1) elegyben oldjuk, és 45 g szilikagéllel töltött 4,5 cm-es oszlopra visszük fel. Eluensként először 1000 ml 3 : 1 arányú diklór-metán-ecetsav elegyet alkalmazunk, majd az eluciót ecetsavval folytatjuk. A termék nagy része az 1000 és 1400 ml közötti frakciókban mosódik le az oszlopról; ezt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal (szilikagél, 15 : 1 arányú diklór-metán-metanol elegy) határozzuk meg. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 15 ml hideg acetonban felvesszük és szűrjük. A szűrletet vákuumban lepároljuk, és így olajat kapunk, melyet 5 ml acetonban oldunk és 20 g szilikagélen kromatografálunk, eluensként 15 : 1 arányú diklór-metán-metanol elegyet alkalmazva. A terméket tar8 talmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bépárolva 300 ml félig szilárd anyagot kapunk. Ezt 5 ml acetonban felvesszük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. fly módon 230 mg világosbarna, félig szilárd terméket kapunk. Ezt 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban old juk, és az oldatot kétszer 15—15 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonban szuszpendáljuk és szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és így 140 mg l-(5-metil-2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin-l-il)-2-dezoxi-2,2-dif!uor-ribózt kapunk, gyantás, viszkózus olajként.
11. példa g 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szililoxi) -1 -metán-szulfoniloxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózhoz nitrogén atmoszférában 1,4 1 frissen desztillált metilén-kloridot és 49,5 g 5-metil-2,4-bisz (trimetil-szililoxi)-pirimidint adunk. Ezután az elegyhez 44,8 g trifluor-metán-szulfonil-oxi-trimetil-szilánt adunk, és a reakcióelegyet 3 és 1/4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 41,6 ml metanolt adunk hozzá. A kapott elegyet 30 percen át keverjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban 45°C hőmérsékleten bepároljuk, és így sötét olajat kapunk, melyet 500 ml vízmentes hidrogén-bromiddal telített metilén-kloridban oldunk. A kapott szuszpenziót 3 órán át keverjük, majd az illékony komponenseket 45°C hőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban és 100 ml dietil-éterben oldjuk. A vizes fázist elválasztjuk és vákuumban, 50°C hőmérsékleten bepároljuk, majd a kapott maradékot háromszor 100—100 ml forró etil-acetáttal trituráljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és vákuumban, 45°C hőmérsékleten bepároljuk, majd a kapott maradékot 50 ml vízben oldjuk. Az oldatot 10—10 ml-es részletekben Waters Prep 500 C18 fordítót fázisú oszlopon kromatografáljuk, eluensként víz-metanol (9 : 1, tf:tf) elegyet alkalmazva, és így 2,21 g l-(5-metil-2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin-1 -il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt kapunk. NMR-spektrum (CD3OD, 90 MHz), delta:
1,9 (s, 3H), 3,65—4,65 (m, 4H), 4,83 (s, 3H), 6,12 (dd, J = 7 Hz, 12 Hz, IH), 7,70 (s, IH). Tömegspektrum m/e = 278 (P).
12. példa
Nitrogén atmoszférában 23 g 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szililoxi) -1 -metán-szulfoniloxi-2 dezoxi-2,2-difluor-xilózhoz 23 g trisz (trimetil-szilil) -citozint és 300 ml metilén-kloridot adunk. Ezután az elegyhez 10,84 g trifluor-meíán-szulfoniloxi-trimetil-szilánt adunk, és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 20 ml metanolt adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten erősen keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A szerves fázishoz 100 ml vizet adunk, és a szuszpenziót további 30 percen át erősen ke-8193893 verjük. A szerves fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. így 11,2 g barna olajat kapunk. A maradékot 97 ml metanolban olajuk, és 33 g Bio Rád AG 50x8 kationos ioncserélő gyantát adunk hozzá. A szuszpenziót 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a gyantát kiszűrjük. A gyantát 50 ml metanollal mossuk, és 100 ml metanol és 100 ml ammónium-hidroxid elegyével alaposan keverjük. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, majd az egyesített szűrleteket vákuumban, 50°C hőmérsékleten bepároljuk, és így 2,09 g sárga maradékot kapunk. Ezt a maradékot 25 ml vízben szuszpendáljuk, majd 15 percen át erősen keverjük. Az oldhatatlan csapadékot kiszűrve 0,25 g A-jelű vegyületet nyerünk. A szűrletet vákuumban 50°C hőmérsékleten bepároljuk, és így 0,86 g B-jelű vegyületet nyerünk. Az A-jelű vegyületet 20 ml metanolban oldjuk, és három napon át szobahőmérsékleten Bio Rád AG 50Wx8 gyantával keverjük. A gyantát ezután kiszűrjük, és 30 ml metanol-ammónium-hidroxidO : 1, tf : tf) oldatban szuszpendáljuk. A gyantát ismét kiszűrjük, és a szürletet vákuumban 50°C hőmérsékleten bepároljuk, így 0,14 g 1-(2-dezoxi-2,2-difluoro-p-D-xilofuranozil) -citozint nyerünk.
NMR-spektrum (CD3OD, 90 MHz), delta: 3,72—4,34 (m, 4H), 4,78 (s, 4H), 5,86 (d, J = 8 Hz, IH), 6,17 (d, J = 15 Hz, IH), 7,78 (d, J = 8 Hz, IH).
Tömegspektrum m/e = 263 (P),
A B - jel ü vegyületet Whatman 50 cm ODS-3 fordított fázisú oszlopon (Reverse Phase Prep) kromatografáljuk, eluensként víz-metanol (1 : 1, tf : tf) elegyet alkalmazva. Ily módon 0,06 g 1 - (2-dezoxi-2,2-difluor-a-D-xilofuranozíl)-citozint nyerünk.
NMR-spektrum (CD3OD, 90 MHz), delta: 3,53—3,9 (m, 2H), 4,1—4,57 (m, 2H), 4,83 (s, 4H), 5,9 (d, J = 8 Hz, IH), 6,3 (dd, J = = 7 Hz, 12 Hz, IH), 7,55 (d, J = 8 Hz, IH). Tömegspektrum m/e = 263 (P).
13. példa
0,19 g l-(2-oxo-4-amino-lH-pírimidin-l-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz 16 ml jégecettel és 4 ml vízzel készített oldatát 24 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és az illékony komponenseket vákuumban 60—70°C hőmérsékleten lepároljuk. A maradékot 50 ml toluolban felvesszük és bepároljuk. Ezt a műveletet többször megismételjük. A maradékot ezután 12 ml metanolban oldjuk, és a kapott oldatot sós jégfűrdőn —15°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatot vízmentes ammóniával telítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony komponenseket csökkentett nyomáson, 45°C hőmérsékleten lepároljuk, és a maradékot 5 ml forró vízben szuszpendáljuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet Whatman 50 cm Partisii ODS-3 Reverse Phase oszlopon, víz-metanol (9 : 1, tf : tf) eluenssel kromatografáljuk, és így 0,05 g terméket kapunk, mely kis mennyiségű reagálatlan kiindulási anyagot tartalmaz. A reagálatlan kiindulási anyagot úgy távolítjuk el, hogy a szilárd anyagot 5 ml, 10% metanolt tartalmazó metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot Waters Silica Sep-Pak oszlopra visszük fel. Az eluenst vákuumban 45°C hőmérsékleten lepárolva 0,036 g l-(2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin-l-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt kapunk. NMR-spektrum (CD3OD, 90 MHz), delta: 3,54—4,48 (m, 4H), 4,83 (s, 3H), 5,69 (d, J = 8 Hz, IH), 6,10 (dd, J = 7 Hz, 9 Hz, IH), 7,8 (d, J = 8 Hz, IH).
Tömegspektrum m/e = 264 (P).
14. példa
Nitrogén atmoszférában 1,86 g 3,5-bisz (tbutil-dimetil-szililoxi) -1-metán-szulfoniloxi2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, 1,87 g trisz(trimetil-szilil)-citozin és 1,34 g trifluor - metán-szulfoniloxi-trimetil-szilán 37 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük és 1 ml metanolt adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szürletet vákuumban 45°C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk, és az oldatot eredeti térfogatának felére pároljuk vákuumban, 50°C hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot vákuumszűréssel elválasztjuk, és a szürletet 50°C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot többször 10—10 ml meleg acetonnal trituráljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és vákuumban 45°C hőmérsékleten bepárolva 1,67 g sárga olajat kapunk. Ezt az anyagot 15 ml metanol-víz (2:1, tf : tf) elegyben oldjuk, és egy éjszakán át 5 g Bio Rád AG 50Wx8 gyantával keverjük. A szuszpenziót vízmentes ammóniával telítjük, majd fovábbi 10 percen át keverjük. A gyantát ezután vákuumszűréssel elválasztjuk és 30 ml metanol-ammónia (1 : 1, tf : tf) elegyben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 10 percen át keverjük, majd a gyantát szűréssel elválasztjuk, és a bázikus szűrletet egyesítjük, és vákuumban 50°C hőmérsékleten bepároljuk. Ily módon 1,5 g narancsszínű olajat kapunk. Az olajat 10 ml vízben oldjuk, és az oldatot 2 ml-enként Whatman Partisii ODS-3 50 cm Reverse Phase Prep oszlopon kromatografáljuk, eluensként vizet alkalmazva. Ily modor 0,07 g l-(5-metil-2-oxo-4-amino-lH-pirimicin-1 -il)-2-dezoxi-2,2-diíluor-ribózt kapunk. NMR-spektrum (CD3OD, 90 MHz), delta: 1,94 (s,3H), 3,53—4,62 (m, 4H),4,75 (s,4H), 6,17 (t, J = 8 Hz, IH), 7,67 (s, IH), tömegspektrum m/e = 277 (P).
példa
A) !-(6-klór-9H-purin-9-il)-3,5-bisz(t-buti 1- dimetil-szí liloxi) -2-dezoxi-2,2-dif luor-ribóz
0,77 g (5,0 mmól) 6-klór-purin 50 ml tetrahidra-furánnal készített oldatához 1,31 g (5,0 mmól) trifenil-foszfint és 0,87 g (5,0 mmol) dietil-azo-dikarboxilátot adunk. Az oldathoz hozzáadjuk 1,99 g (5,0 mmól) 3,5-bisz 9
-9193893 (t-butil-dimetil-szililoxi) -1 -hidroxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz tetrahidro-furános oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük, majd további 0,66 g (1,7 mmól)
3,5-bisz (t-butil-dimetil-szilil-oxi) -l-hidroxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt adunk a reakcióelegyhez. Ezután az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot kismennyiségű dietil-éterrel egy éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elválasztjuk, és a szürietet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 70 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroformot alkalmazva. A fő terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószer lepárlása után 1,0 g 1 -(6-klór-9H-purin-9-il)-3,5-bisz(t-butil-dimetil-szililoxi) -2-dezoxi-2,2-dif lüör-ribózt kapunk.
A termék szerkezetét NMR-spektruma alapján azonosítjuk.
Tömegspektrum = 477 [534- (t-butil) ].
B) 1- (6-Amino-9H-purin-9-il) -3,5-bisz (t-butil-dimetil-szil iloxi) -2-dezoxi-2,2-dif luor-ribóz
0,5 g (0,936 mmól) l-(6-klór-9H-purin-9-il) -3,5-bisz (t-butil-dimetil-szi liloxi) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz 75 ml vízmentes etanollal készített oldatát 0°C hőmérsékleten vízmentes ammóniával telítjük. A reakcióedényt lezárjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni.Ezután az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az illékony komponenseket csökkentett nyomáson lepároljuk, és így 420 mg l-(6-amino-9H-purin-9-il) -3,5-bisz (t-butil-dimetil-szililoxi)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt kapunk.
Tömegspektrum = 458 [515-(t-butil) ].
C) 100 mg (0,194 mmól) 1-(6-amino-9H-purin-9-il) -3,5-bisz (t-butil-dimetil-szililoxi) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz 25 ml metilén-kloriddal készített oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük jégfürdő segítségével, majd vízmentes hidrogén-bromid gázzal telítjük. Az elegyet 0°C hőmérsékleten 4 órán át keverjük, és nitrogéngázt buborékoltatunk át az elegyen. Ezután szűrjük, és a szüredéket metanollal mosva 110 mg szilárd anyagot kapunk. Ezt HPLC segítségével tisztítjuk, és így 12,1 mg β-l-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt és 6,3 mg a-l-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt kapunk.
NMR-spektrum (β-izomer): (CD3OD,30MHz) delta: 3,8—4,65 (m, 4H), 4,83 (széles, 4H),’ 6,33 (dd, IH), 8,22 (s, IH), 8,4 (s, IH). Tömegspektrum m/e = 287.
16. példa
All. példában leírtak szerint eljárva, az ott alkalmazott 5-metil-2,4-bisz (trimetil-szililoxi)-pirimidin helyett a megfelelő nukleozidot alkalmazva állíthatjuk elő az l-(2-amino-6-oxo-lH,9H-purin-9-il) -2-dezoxi-2,2-dif luor-ribózt.
(m+H)/e: 304, 0857 (számított 304,0857).
NMR-spektrum (CD3OD, 300 MHz), delta: 3,85—4,65 (m, 4H),
4,9 (széles, 5H), 6,15 (dd, IH), 7,98 (s, IH).
17. példa
A 12. példában leírtak szerint eljárva, az ott alkalmazott (t-butil-dimetil-szililoxi)-védett vegyületek helyett a megfelelő benzoilcsoporttal védett vegyületekből kiindulva ugyancsak 1 - (2-oxo-4-amino- lH-pirimidin-l-il) -2-dezoxi-2,2-trifluor-xilózt állítunk elő.
A közbenső termékként keletkezett l-(4-amino-2-oxo- ΙΗ-pirimidin- 1-il) -2-dezoxi-2,2-difluor-3,5-dibenzoil-xilóz 'H-NMR-spektruma a következő:
'H-NMR-spektrum (300 MHZ, DMSO-d6), delta: 4,63—4,8 (m,
3H, C-4', C-5'), 5,75—
5,9 (m, 2H, C-3’, C-5), 6,38 (t, IH, J=8Hz, C-E), 7,42—8,1 (multi m, 13H, Ph-H, C-6, N-H).
ms = 471 (m+).
Analízis a C23H19N3O6F2 képlet alapján: számított: C: 58,60, H: 4,06, N: 8,91, F: 8,06; talált: C: 58,34, H: 4,25, N: 8,71, F: 7,98.
A találmányban szereplő vegyületek antivirális hatását in vitro vizsgálatokban mutathatjuk ki az alábbi módon:
Afrikai kabóca-majmok vesesejtjeit (BSC-I) vagy Hela sejteket tenyésztünk 25 cm2-es Falcon edényekben 37°C hőmérsékleten 5% inaktívált magzati borjú szérumot (FBS, fetal bovine serum), milliliterenként 150 egység penicillint és 150 ml sztreptomicint tartalmazó 199-es táptalajon. Amikor egybefüggő egyrétegű tenyészet alakul ki, a tápközeg felülúszóját eltávolítjuk, és a megadott vírus megfelelő hígításából 0,3 ml-t adunk minden edényhez. Szobahőmérsékleten történő egy órás adszorbeáltatás után a vírussal fertőzött sejteket olyan tápközeggel fedjük le, ami 1 rész lonagar No. 2-ből és 2 rész, FBS-t, penicillint és sztreptomicint tartalmazó 199-es táptalajból áll. Ez a tápközeg tartalmazza a vizsgálandó vegyületet is a feltüntetett meg/ /ml koncentrációban. A vizsgálandó vegyületet nem tartalmazó edény szolgál kontrollként. A vizsgálandó vegyület törzsoldatát 104 mcg/ml koncentrációban dimetil-szulfoxidban készítjük el. Az edényeket 37°C hőmérsékleten inkubáljuk 72 órán keresztül. Azokon a helyeken, ahol vírusfertőzés történt és a vírusok elszaporodtak a sejtekben, foltokat láthatunk. 10% formaiint és 2% nátrium-acetátot adva az edényekhez, inaktiváljuk a vírusokat és rögzítjük a sejtréteget az edény felületén. Miután a felületi foltok körül kristályibolyával megfestjük a sejteket, megszámoljuk a foltokat méretüktől függetlenül. Minden hatóanyagkoncentrációnál összehasonlítjuk a foltok számát a kontrolinál kapott adattal. A vegyület aktivitását úgy fejezzük ki, hogy hány százalékos gátlást eredményezett a foltok kialakulásában.
Az eredményeket az 1—6. táblázatban mutatjuk be.
-10193893
I. Táblázat
Gátlási százalék Herpes simplex, I. típusú vírussal fertőzött BSC-1 sejtek esetén
Vegyület Vizsgálandó vegyület konc. (mcg/ml) példa- --------------------------------------------------------------száma 100 50 25 20 12,5 10 6,25 3,12 2 1,56 1 0,78 0,39 0,2
3a. 96% 72% 53% - 35% - 15% 12% - 0 - 8% 4%
3b. 99% - - 99% - 98% 21% - 31% 4. - _ - 100% - 100% - - 100% - 100% - - 100% £
< - és β konfigurációjú anomerek keveréke b csak β konfigurációjú anomer.
II. Táblázat
Gátlási százalék Pseudorabies vírussal fertőzött BSC-1 sejtek esetén
Vegyület Vizsgálandó anyag konc. (mcg/ml) példa- -------------------------------------------------------------száma 100 50 25 20 12 10 6 3 2 1 0,2 0,1
3a. 23% 18% 15% - 12% - 6% 5% - 4. - _ - 100% - 100% - - 100% 100% 100% 100% ofés£ konfigurációjú anomerek keveréke
III. Táblázat
Gátlási százalék Herpes simplex, II. típusú vírussal fertőzött BSC-1 sejtek esetén
Vegyület példaszáma Vizsgálandó anyag konc. (mcg/ml)
100 ,20 10 2 1
3a 100% 100% 83 28
a csak fi konfigurációjú anomer
IV. Táblázat
Gátlási százalék Polio, (I, típusúi vírussal BSC-1 sejtek esetén fertőzött
Vegyület példaszáma Vizsgálandó anyag konc . (mcg/ml)
100 20 10 2 1 0,2
4. 100% 100% 100% -
-11193893
22
V. Táblázat
Gátlási százalék Herpes simplex, II. típusú vírussal fertőzött Hela sejtek esetén
Vegyület Vizsgálandó anyag konc. (mcg/ml)
példaszama 100 20 10 2 1
3* 100% 100% 100% 99% 80%
3^ 65% - 7% - -
fi konfigurációjú anomer <A konfigurációjú anomer
VI. Táblázat
Gátlási százalék Herpes simplex, I. típusú vírussal fertőzött Hela sejtek esetén
Vegyület Viszgálandó anyag konc. (mcg/ml) példaszáma ----------------------------------------100 20 I0 2 1 0,2
3* - 100% 100% 99% 99% 42%
4. - 100% 100% 100% 98% 54% csak jS -konf igurációjú anomer feltehetően toxikus
A VII. Táblázatban ismert antivirális hatóanyagokat hasonlítunk össze a találmányban szereplő egyik antivirális szerrel. Megadjuk a 3. példa vegyületének ID50 értékét, vagyis azt a dózist, amely ahoz szükséges, hogy a Herpes simplex, I. típusú vírus növekedésének 50%-os gátlását okozza.
VII. Táblázat
Különböző antivirális hatóanyagok ID50 értékei a Herpes simplex I. típusú vírussal szemben
vegyület ID50 (mcg/ml)
> a 3. példa vegyülete 0,31
Ara-A 7,6
Acyclovir 1,74
csak β konfigurációjú anomer.
A találmányban szereplő vegyületek közül néhányat szövettenyészeten végzett in vitro szűrővizsgálattal értékeltünk ki. Ezeknél a vizsgálatoknál a szövettenyészet sejtrétegét vírussal fertőztük és tápagarral fedjük egyenletes rétegben le. Az aggarréteg felszínére ismert mennyiségű vizsgálandó anyaggal át45 itatott szürőpapírkorongokat helyezünk. A lemezeket 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, majd a sejteket formalinnal rögzítjük és tetrakróm festékkel festjük. A vizsgálandó vegyület antivirális hatásával arányos vírusgátlási zónák nagyságát milliméterben olvassuk le. A megvédett sejteket morfológiailag osztályozzuk, O-val jelölve a teljesen károsult sejteket és 4-gyel az ép sejteket.
A 8. táblázatban ennek a vizsgálatnak az adatait adjuk meg. A vegyületeket a feltüntetett koncentrációkban vizsgáltuk. A védett sejtek zónájának méretét milliméterben adjuk meg. A zárójelben levő számok a sejtek morfológiai osztályozását jelentik.
-12193893
VIII. Táblázat
In vitro szövettenyészeti szűrővizsgálat adatai
Vegyület impregnáló alkalmazott vírus
peldaszama vlJaL külle éli U
rációj a Polio III Herpes Ann Arbor Semliki Forest
(mog/ml)
4. 5000 — 65 (4) —
1000 47 (4) 50 (4) 45 (4) 19 (4)
500 44 (4) 45 (4) 40 (4) 17 (4)
250 39 (4) 40 (4) 32 (4) 14 (4)
125 34 (4) 37 (4) 24 (4) 10 (4)
62,5 28 (4) 34 (4) 21 (4) 7 (3)
31,25 15 (4) 30 (4) 16 (4) -
12,5 14 (3) 24 (4) - -
6,25 9 (1) 20 (4) - -
3,13 - 15 (4) - -
1,56 - 9 (4) - -
0,78 — 7 (2) — —

Claims (8)

1. Eljárás az (I) általános képletű — ahol
R jelentése a (VI), (VII), (IX) vagy (X) általános képletű bázis, ahol 30
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluoratom vagy jódatom —
2-dezoxi-2,2-difluor-pentozil-nukleozid-származékok és a hidroxilcsoporton szilil- vagy benzoilcsoporttal — célszerűen t-butil-trime- 35 tilszilil-csoporttal védett — származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) szabad hidroxilcsoportokat tartalmazó (í) általános képletű vegyületek előállítására valamely, legalább egyik hidroxilcsoportján 40 önmagában ismert .szililcsoporttal védett (I) általános képletű nukleozidról a védőcsoportot vagy védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
b) valamely (II) általános képletű — ahol
Q jelentése =CHX csoport, melyen be- 45 lül X jelentése könnyen lehasadó csoport, és
Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy önmagában ismert szilil-védőcsoport — 50 vegyületet R-H általános képletű bázissal — ahol
R a fent megadott — vagy az oxocsoporton önmagában ismert hidroxil-védőcsoporttal védett származékával 55 reagáltatjuk, és adott esetben és szükség esetén a védőcsoportokat eltávolítjuk.
2. Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű, a (VI), (VII), (IX) vagy (X) általános képletű csoportokkal 1- θθ -helyzetben szubsztituált 2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz-származékok előállítására, ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a fenti vegyületeknek megfelelő, a 3- és/vagy 5-helyzetben védett hidroxilcsoporttal rendelkező (i) általános képletű vegyületből indulunk ki, vagy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, mely gyűrűje a ribóznak felel meg, és Y', Y2 és Q az 1. igénypontban megadott.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (í) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése a (VI) vagy (Víí) általános képletű csoport, és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan védett (I) általános képletű vegyületekből vagy R-H általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R a fenti, és R1 az 1. igénypontban megadott.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás l-(5-metil-2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin-l-il)-l,2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szililoxi) -1 -metánszulfőni 1 -oxi-2 dezoxi-2,2-difluor-ribózból és 5-metil-2,4-bisz (trimetil-szililoxi)-pirimidinből indulunk ki.
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szeinti eljárás l-(4-amino-2-oxo-lH-pirimidinl-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,5-bisz (t-butil-dime1 il-szil iloxi) -l-metán-szulfoniloxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózból és bisz-trimetil-szilil-N-ace1 il-citozinból indulunk ki.
6. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 1- (4-amino-5-jód-2-oxo-1 H-pirimidin- l-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szililoxi)-l-metán-szulfoniloxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózból és trisz-trimetil-szilil-5-jód-citozinból indulunk ki.
7. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás l-(2,4-dioxo-5-fluor-lH,3H-pirimidin-1 -il) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,5-bisz (t-butil- dimetil-szililoxi) -1 -metán-szulfoniloxi-2-dez13
-13193893 oxi-2,2-difluor-ribózból és bisz-trimetil-szilil-5-fluor-uracilból indulunk ki.
8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—7. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) álta26 lános képletű hatóanyagot — a képletben R és R1 az 1. igénypontban megadott — önmagában ismert gyógyszer-hordozóanyaggal vagy gyógyszer-hordozóanyagokkal keverve szokásos dózisformává alakítunk.
2 lap rajz képletekkel lnt.Cl4 C 07 H 19/06; C 07 H 19/16; A 61 K 31/70
HU84963A 1983-03-10 1984-03-09 Process for preparing antiviral 2-deoxy-2,2-difluoropentozyl nucleoside derivatives HU193893B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/473,883 US4526988A (en) 1983-03-10 1983-03-10 Difluoro antivirals and intermediate therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU193893B true HU193893B (en) 1987-12-28

Family

ID=23881409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84963A HU193893B (en) 1983-03-10 1984-03-09 Process for preparing antiviral 2-deoxy-2,2-difluoropentozyl nucleoside derivatives

Country Status (36)

Country Link
US (5) US4526988A (hu)
EP (1) EP0122707B1 (hu)
JP (2) JPS59175498A (hu)
KR (1) KR860001283B1 (hu)
AR (1) AR243533A1 (hu)
AT (1) ATE29726T1 (hu)
AU (1) AU565856B2 (hu)
BG (1) BG40814A3 (hu)
CA (2) CA1218647A (hu)
CS (1) CS246075B2 (hu)
CY (1) CY1489A (hu)
DD (1) DD216468A5 (hu)
DE (2) DE19675003I2 (hu)
DK (2) DK162529C (hu)
ES (1) ES8602840A1 (hu)
FI (1) FI77870C (hu)
GB (2) GB2136425B (hu)
GR (1) GR81845B (hu)
HK (1) HK44989A (hu)
HU (1) HU193893B (hu)
IE (1) IE57071B1 (hu)
IL (2) IL80463A (hu)
KE (1) KE3874A (hu)
LU (1) LU88791I2 (hu)
MX (1) MX9203246A (hu)
MY (1) MY102025A (hu)
NL (1) NL950018I2 (hu)
NZ (1) NZ207358A (hu)
PH (2) PH23240A (hu)
PL (1) PL142437B1 (hu)
PT (1) PT78181B (hu)
RO (1) RO89963A (hu)
SG (1) SG21889G (hu)
SU (1) SU1442076A3 (hu)
UA (1) UA5955A1 (hu)
ZA (1) ZA841605B (hu)

Families Citing this family (241)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
ZA859008B (en) * 1984-12-04 1987-07-29 Lilly Co Eli The treatment of tumors in mammals
EP0184365B1 (en) * 1984-12-04 1993-08-04 Eli Lilly And Company Improvements in the treatment of tumors in mammals
US4681873A (en) * 1985-07-29 1987-07-21 Warner-Lambert Company 4-amino-3-halo-2-pyridinone nucleoside and nucleotide compounds
CA1295998C (en) * 1985-07-29 1992-02-18 Sai P. Sunkara Nucleosides and their use as antineoplastic agents
US4814438A (en) * 1986-12-24 1989-03-21 Eli Lilly And Company Immunoglobulin conjugates of 2',2'-difluronucleosides
IL84842A0 (en) * 1986-12-24 1988-06-30 Lilly Co Eli Immunoglobulin conjugates
US4994558A (en) * 1986-12-24 1991-02-19 Eli Lilly And Company Immunoglobulin conjugates
EP0277599A3 (en) * 1987-01-30 1990-05-09 Asahi Glass Company Ltd. Fluorine containing cyclopentane derivatives and processes for their production
CA1340645C (en) * 1987-04-17 1999-07-13 Victor E. Marquez Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus
EP0688783B1 (en) * 1987-08-28 2001-06-13 Eli Lilly And Company Method for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluornucleosides
US5223608A (en) * 1987-08-28 1993-06-29 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US4965374A (en) * 1987-08-28 1990-10-23 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US4914028A (en) * 1988-02-10 1990-04-03 Eli Lilly And Company Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides
CA1312599C (en) * 1988-02-16 1993-01-12 Larry Wayne Hertel 2',3'dideoxy-2',2'difluoronucleosides
US5644043A (en) * 1988-02-16 1997-07-01 Eli Lilly And Company 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates
US4983724A (en) * 1988-02-16 1991-01-08 Eli Lilly And Company Inversion of 2,2-difluororibose to a 2,2-difluoroxylose and intermediates therefor
CA1339964C (en) * 1988-03-16 1998-07-21 Dennis A. Carson Substituted adenine derivatives useful as therapeutic agents
US5057301A (en) * 1988-04-06 1991-10-15 Neorx Corporation Modified cellular substrates used as linkers for increased cell retention of diagnostic and therapeutic agents
JPH0232093A (ja) * 1988-06-08 1990-02-01 Merrell Dow Pharmaceut Inc 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
US5157114A (en) * 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine
CA2012129A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Ramakrishnan Nagarajan Recovery of difluoro sugar
US4954623A (en) * 1989-03-20 1990-09-04 Eli Lilly And Company Recovery of difluoro sugar
CN1086519A (zh) * 1992-06-22 1994-05-11 伊莱利利公司 立体有择阴离子糖基化方法
BR9302427A (pt) * 1992-06-22 1994-01-11 Lilly Co Eli Processo estereo seletivo para a preparacao de um derivado de riboturanosila
US5594124A (en) * 1992-06-22 1997-01-14 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof
US5256797A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
US5371210A (en) * 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401838A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256798A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5426183A (en) * 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5252756A (en) * 1992-06-22 1993-10-12 Eli Lilly And Company Process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-arylsulfonates
YU43193A (sh) * 1992-06-22 1997-01-08 Eli Lilly And Company 2'-deoksi-2',2'-difluoro(4-supstituisani)pirimidinski nukleozidi antivirusnog i antikancerogenog dejstva i međuproizvodi
US5821357A (en) * 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5424416A (en) * 1993-08-25 1995-06-13 Eli Lilly And Company Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides
US5480992A (en) * 1993-09-16 1996-01-02 Eli Lilly And Company Anomeric fluororibosyl amines
US5428176A (en) * 1994-04-14 1995-06-27 Eli Lilly And Company Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl O,S-acetals and α,α-difluoro-β-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid O,S-esters
US5637688A (en) * 1994-12-13 1997-06-10 Eli Lilly And Company Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride
US5521294A (en) * 1995-01-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides
US5559222A (en) * 1995-02-03 1996-09-24 Eli Lilly And Company Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose
US5633367A (en) * 1995-03-24 1997-05-27 Eli Lilly And Company Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran
CA2171518A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Douglas Patton Kjell Process for the preparation of 2,2'-anhydro- and 2' -keto-1-(3', 5'-di-o-protected-.beta.-d-arabinofuranosyl) nucleosides
EP0779275A2 (en) 1995-12-13 1997-06-18 Eli Lilly And Company Alpha, Alpha - Difluoro-beta -hydroxy thiol esters and their synthesis
US5756775A (en) * 1995-12-13 1998-05-26 Eli Lilly And Company Process to make α,α-difluoro-β-hydroxyl thiol esters
US6001994A (en) * 1995-12-13 1999-12-14 Eli Lilly And Company Process for making gemcitabine hydrochloride
US5808020A (en) * 1996-08-12 1998-09-15 Associated Universities, Inc. Optical reaction cell and light source for 18F! fluoride radiotracer synthesis
US6013790A (en) * 1996-09-25 2000-01-11 Board Of Regents University Of Nebraska-Lincoln Heavily fluorinated sugar analogs
JP2001518931A (ja) * 1997-03-24 2001-10-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ジフルオロヌクレオシドホスホン酸とその誘導体
EP2390257A1 (en) * 1998-02-25 2011-11-30 Emory University 2'-fluoronucleosides
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
HU230302B1 (hu) * 2000-10-20 2015-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US7435755B2 (en) * 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2003059334A2 (en) * 2001-10-25 2003-07-24 Eli Lilly And Company Gemcitabine in the treatment of smallpox
WO2003059339A1 (en) * 2002-01-15 2003-07-24 Trustees Of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
BR0307712A (pt) * 2002-02-14 2005-05-24 Pharmasset Ltd Composto, composição e uso dos mesmos no tratamento de infecções por flaviviridae e proliferação celular anormal
JPWO2004080462A1 (ja) * 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
EP1631278A4 (en) * 2003-05-20 2006-09-20 Aronex Pharmaceuticals Inc COMBINED CHEMOTHERAPY COMPRISING CAPECITABINE AND A COMPLEX BASED ON LIPOSOMIC PLATINUM
EP1631258A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-08 Aronex Pharmaceuticals Inc. Combination chemotherapy comprising gemcitabine and a liposomal platinum complex
BRPI0419345B8 (pt) * 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc uso do (2’r)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-c-metil nucleosídeo e de uma composição farmacêutica que o compreende
US20060034943A1 (en) * 2003-10-31 2006-02-16 Technology Innovations Llc Process for treating a biological organism
US7683172B2 (en) * 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
US8318683B2 (en) * 2004-02-06 2012-11-27 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer therapies
ATE507240T1 (de) * 2004-03-05 2011-05-15 Vegenics Pty Ltd Materialien und verfahren für wachstumsfaktorbindende konstrukte
US20050249667A1 (en) * 2004-03-24 2005-11-10 Tuszynski Jack A Process for treating a biological organism
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
NZ552927A (en) * 2004-07-21 2010-05-28 Pharmasset Inc Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
KR100578616B1 (ko) * 2004-07-23 2006-05-10 한미약품 주식회사 Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법
AU2005265494B2 (en) * 2004-07-29 2009-01-08 Hanmi Science Co., Ltd. 1-alpha-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-D-ribofuranose derivatives and process for the preparation thereof
EP1812457A1 (en) * 2004-07-30 2007-08-01 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF ß-NUCLEOSIDES
RU2433124C2 (ru) 2004-09-14 2011-11-10 Фармассет, Инк. Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных
ATE428421T1 (de) * 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US20060089328A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Edgar Schridde Ready-to-use gemcitabine solutions
US7563570B2 (en) * 2004-10-29 2009-07-21 Pangaea Biotech Method of determining a chemotherapeutic regimen for non small cell lung cancer based on BRCA1 expression
CN101076535A (zh) * 2004-12-08 2007-11-21 西科尔公司 二氟核苷及其制备方法
DK1831237T3 (da) * 2004-12-17 2008-10-27 Lilly Co Eli Amidprolægemiddel af gemcitabin, sammensætninger og anvendelse deraf
BRPI0606480A (pt) 2005-01-21 2008-03-11 Astex Therapeutics Ltd compostos farmacêuticos
MX2007010316A (es) * 2005-03-04 2008-02-19 Dabur Pharma Ltd Intermediario de 21-desoxi, 21,21-difluoro-d-ribofuranosil nucleosidos enriquecidos en (-anomero y proceso para prepararlo.
WO2006119347A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
EP1891087A4 (en) * 2005-06-03 2008-07-30 Scinopharm Taiwan Ltd PROCESS FOR PRODUCING ALPHA-ANOMER ENRICHED 2-DEOXY-2,2-DIFLUORO-D-RIBOFURANOSYL SULFONATE AND USE THEREOF FOR THE PRODUCTION OF BETA NUCLEOSIDE
AU2011202539B2 (en) * 2005-06-03 2012-07-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside
NZ587586A (en) 2005-07-18 2012-04-27 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
AT502221A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-15 Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh Homogemcitabine, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
WO2007015257A2 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of gemcitabine using novel intermediates
CA2620594C (en) * 2005-09-01 2012-08-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition having improved disintegratability
JP2009513623A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アーチ ファーマラブズ リミテッド 塩酸ジェムシタビンの改良された製造方法
JPWO2007052849A1 (ja) * 2005-11-07 2009-04-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用
EP1964837A4 (en) * 2005-11-22 2010-12-22 Eisai R&D Man Co Ltd Antitumor agent against multiple myeloma
JP2009519325A (ja) * 2005-12-14 2009-05-14 ドン−エー ファーム．カンパニー リミテッド ２’、２’−ジフルオロヌクレオシドと中間体の製造プロセス
JP2009531284A (ja) * 2006-02-06 2009-09-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ゲムシタビンの調製
CA2641719A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Chemagis Ltd. Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
US20070249823A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Chemagis Ltd. Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
ES2556173T3 (es) * 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
US20090203693A1 (en) * 2006-06-29 2009-08-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
US20100160442A1 (en) * 2006-07-18 2010-06-24 Ossovskaya Valeria S Formulations for cancer treatment
KR100741310B1 (ko) * 2006-08-01 2007-08-01 (주) 유일팜테크 젬시타빈의 합성에 유용한 신규한나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법
US8865737B2 (en) * 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
PL2845866T3 (pl) 2006-10-27 2017-10-31 Genentech Inc Przeciwciała i immunokoniugaty oraz ich zastosowanie
US8299046B2 (en) * 2006-11-17 2012-10-30 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
JP2010510243A (ja) * 2006-11-17 2010-04-02 トラスティーズ オブ ダートマス カレッジ 三環系−ビス−エノン（ｔｂｅ）の合成および生物学的活性
US8921340B2 (en) 2006-11-17 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions
WO2008088088A1 (ja) 2007-01-19 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. 膵癌治療用組成物
WO2008093855A1 (ja) * 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
US7994310B2 (en) * 2007-03-23 2011-08-09 Dongwoo Syntech Co., Ltd. Process for preparing 2′-deoxy-2′, 2′-difluorocytidine
US7964580B2 (en) * 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CN101024667B (zh) * 2007-03-30 2011-01-26 湖北益泰药业有限公司 盐酸吉西他宾的合成方法
US8765690B2 (en) * 2007-04-05 2014-07-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with glufosfamide in patients not receiving insulin therapy
US20080262215A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Chemagis Ltd. Gemcitabine production process
CN100475832C (zh) * 2007-05-31 2009-04-08 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体
JP2010533718A (ja) * 2007-07-18 2010-10-28 ジェネラックス・コーポレイション 腫瘍溶解性ウイルス治療に付随する副作用の処置もしくは改善用医薬の製造における化学治療剤の使用
US20090048205A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Colin Meyer Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
TWI436775B (zh) * 2007-08-24 2014-05-11 Oncotherapy Science Inc 以抗原胜肽合併化療藥劑治療胰臟癌
US20090069354A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched gemcitabine
WO2009042064A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
JP4253357B1 (ja) 2007-09-27 2009-04-08 株式会社湯山製作所 手撒き薬剤供給装置、薬剤の手撒き方法、及び、薬剤分包装置
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain vehicles, installations and methods
US8193339B2 (en) * 2007-11-06 2012-06-05 Pharmaessentia Corp. Synthesis of β-nucleosides
EP2614837A1 (en) 2007-11-09 2013-07-17 Affitech Research AS Anti-VEGF antibody compositions and methods
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
WO2009064444A2 (en) * 2007-11-12 2009-05-22 Bipar Sciences, Inc. Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
CA2711834C (en) * 2008-01-11 2017-03-14 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
AU2009210098B2 (en) * 2008-01-29 2013-06-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
KR101713140B1 (ko) * 2008-04-18 2017-03-08 리타 파마슈티컬스 잉크. Ｃ-환에서 포화된 산화방지성 염증 조절제 올레아놀산 유도체
TW201004627A (en) * 2008-04-18 2010-02-01 Reata Pharmaceuticals Inc Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
NZ588708A (en) 2008-04-18 2012-09-28 Reata Pharmaceuticals Inc 2-cyano steroid derivatives including an anti-inflammatory pharmacore
CA2721666C (en) * 2008-04-18 2017-05-23 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives
DK2276493T3 (da) 2008-04-18 2019-01-02 Reata Pharmaceuticals Inc Antioxidative inflammationsmodulatorer: oleanolsyrederivater med amino- og andre modifikationer ved c-17
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
NZ590058A (en) * 2008-06-12 2012-08-31 Scinopharm Taiwan Ltd Crystalline polymorphs of gemcitabine base
US8314137B2 (en) * 2008-07-22 2012-11-20 Trustess Of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
WO2010019396A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Administration of glufosfamide for the treatment of cancer
WO2010049947A2 (en) * 2008-10-28 2010-05-06 Accrete Pharmaceutical Private Limited Preparation of gemcitabine and intermediates thereof
EP2376515A1 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
SG172361A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
TWI503121B (zh) * 2009-04-06 2015-10-11 Otsuka Pharma Co Ltd 用以治療癌症之組成物及方法
AU2010234637B2 (en) * 2009-04-06 2016-05-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (2 ' -deoxy-ribofuranosyl) -1,3,4, 7-tetrahydro- (1,3) iazepin-2-0ne derivatives for treating cancer
US8609631B2 (en) 2009-04-06 2013-12-17 Eisai Inc. Compositions and methods for treating cancer
JP5684787B2 (ja) * 2009-04-06 2015-03-18 大塚製薬株式会社 シチジンベースの抗新生物薬とシチジンデアミナーゼ阻害薬との組合せ、および癌の治療におけるその使用
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US20120129799A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 Astron Research Limited stable composition of ready-to-use gemcitabine injection
US8993535B2 (en) 2009-09-04 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
SG183361A1 (en) 2010-02-18 2012-09-27 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
DK2547359T3 (en) 2010-03-15 2016-06-06 The Board Of Trustees Of The Univ Of Illionis Inhibitors of beta integrin G-protein alpha subunit-BINDING INTERACTIONS
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
PT3290428T (pt) 2010-03-31 2021-12-27 Gilead Pharmasset Llc Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino
WO2011143593A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of a lipoic acid derivative and anti-proliferation agent and medical uses thereof
WO2011143590A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy compositions and methods using lipoic acid derivatives and an anti-proliferation agent
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
JP6012605B2 (ja) 2010-09-22 2016-10-25 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオチドアナログ
WO2012069972A1 (en) 2010-11-19 2012-05-31 Piramal Life Sciences Limited A pharmaceutical combination for the treatment of breast cancer
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
US9029502B2 (en) 2010-12-20 2015-05-12 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction
CN102153602B (zh) * 2011-02-24 2013-11-06 中国农业大学 呋喃糖基修饰的1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与作为杀菌剂的应用
CN102153601A (zh) * 2011-02-26 2011-08-17 湖南欧亚生物有限公司 一种高选择性的制备盐酸吉西他滨以及其中间体的方法
TW201242597A (en) 2011-03-14 2012-11-01 Piramal Life Sciences Ltd A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of pancreatic cancer
ES2657750T3 (es) 2011-04-01 2018-03-06 Genentech, Inc. Combinación de compuesto inhibidor de AKT y vemurafenib para su uso en tratamientos terapéuticos
TWI462931B (zh) 2011-04-07 2014-12-01 Pharmaessentia Corp β－核苷的合成技術
CA2832459A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2832449A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Vinay GIRIJAVALLABHAN 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
RU2580609C2 (ru) 2011-04-18 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
CN102453064B (zh) * 2011-06-30 2014-07-09 江苏豪森药业股份有限公司 制备吉西他滨盐酸盐的方法
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
TR201808733T4 (tr) 2011-10-03 2018-07-23 Mx Adjuvac Ab Kanser tedavisini ve gıda ile ilgili bileşikleri içeren tıp alanlarında amfipatik veya hidrofobik moleküller için taşıyıcı olarak nano-parçacıklar, preparasyon için proses ve bunların kullanımı.
CN102417533A (zh) * 2011-10-28 2012-04-18 江苏正大清江制药有限公司 盐酸吉西他滨的合成方法
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
NO2755614T3 (hu) 2012-01-03 2018-03-31
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
SI2833905T1 (en) 2012-04-04 2018-08-31 Halozyme, Inc. Combination therapy with hyaluronidase and tumane-directed taxane
US8921419B2 (en) 2012-05-08 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Triterpenoids and compositions containing the same
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
MX2014014831A (es) 2012-06-08 2015-02-12 Hoffmann La Roche Selectividad de mutante y combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinositida 3 cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de cancer.
EP2869848B1 (en) 2012-07-04 2016-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG Covalently linked antigen-antibody conjugates
EP2711009A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
EP2711007A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. 4-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
EP2711008A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. N6,N6-dimethyladenosine for use in treating or preventing primary and metastatic breast cancer
BR112015007698A2 (pt) 2012-10-08 2017-08-22 Idenix Pharmaceuticals Inc Centre National De La Recherche Scientifique E Univ Montpellier 2 Science Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2919759A4 (en) 2012-11-14 2016-07-20 Ohio State Innovation Foundation MATERIALS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF GLIOBLASTOMES
JPWO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2017-01-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
US9907846B2 (en) 2013-04-01 2018-03-06 Mx Adjuvac Ab Nanoparticles, composed of sterol and saponin from Quillaja saponaria Molina for use in pharmaceutical compositions
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
JP6476591B2 (ja) * 2013-06-05 2019-03-06 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法
EP2854864B1 (en) * 2013-07-10 2016-05-04 Asteriapharma GmbH Compositions comprising oligomers of gemcitabine for use in therapy
JP2016528217A (ja) * 2013-07-26 2016-09-15 スレッショルド ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 低酸素活性化プロドラッグおよびタキサンの組合せを用いた膵臓癌の治療
AU2014311827B2 (en) 2013-08-27 2017-09-14 Gilead Sciences, Inc. Combination formulation of two antiviral compounds
ES2712877T3 (es) 2013-10-29 2019-05-16 Otsuka Pharma Co Ltd Ruta sintética de 2’-desoxi-2’,2’-difluorotetrahidrouridinas
US9937261B2 (en) 2014-06-09 2018-04-10 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Combination therapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin C and radiotherapy
MX2016015280A (es) 2014-06-26 2017-03-03 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-bromodesoxiuridina(brdu) y metodos de uso.
EP3825305A1 (en) 2014-08-28 2021-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing lenvatinib
US20180170992A1 (en) 2015-01-26 2018-06-21 The University Of Chicago CAR T CELLS RECOGNIZING CANCER-SPECIFIC IL 13Ra2
EP3250609A4 (en) 2015-01-26 2018-07-11 The University of Chicago Il13ra alpha 2 binding agents and use thereof in cancer treatment
CN107295800A (zh) * 2015-02-25 2017-10-24 配体药物公司 吉西他滨衍生物
WO2016136745A1 (ja) 2015-02-25 2016-09-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体の苦味抑制方法
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
WO2017040766A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Abbvie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
EA037248B1 (ru) * 2015-10-05 2021-02-26 НУКАНА ПиЭлСи Применение гемцитабин[фенил-бензокси-l-аланинил]фосфата в комбинации с карбоплатином
MD3386998T2 (ro) 2015-12-11 2022-03-31 NuCana plc Sinteza diastereoselectivă a derivaților fosfat și a premedicamentului gemcitabinei NUC-1031
KR20230042756A (ko) 2016-03-15 2023-03-29 오리존 지노믹스 에스.에이. 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 lsd1 억제제의 조합물
US11246905B2 (en) 2016-08-15 2022-02-15 President And Fellows Of Harvard College Treating infections using IdsD from Proteus mirabilis
CN110248673A (zh) 2016-11-21 2019-09-17 百祥制药公司 用于治疗胰腺癌的包括SapC-DOPS的联合疗法
ES2914123T3 (es) 2017-01-09 2022-06-07 Shuttle Pharmaceuticals Inc Inhibidores selectivos de la histona desacetilasa para el tratamiento de una enfermedad humana
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
ES2955852T3 (es) 2017-04-03 2023-12-07 Hoffmann La Roche Anticuerpos de unión a STEAP-1
CN110831605A (zh) 2017-04-26 2020-02-21 托马斯·I.·卡尔曼 多靶标的核苷衍生物
US20200254037A1 (en) 2017-08-07 2020-08-13 Amgen Inc. Treatment of triple negative breast cancer or colorectal cancer with liver metastases with an anti pd-l1 antibody and an oncolytic virus
CN118667021A (zh) 2017-09-18 2024-09-20 加利福尼亚大学董事会 紧密连接蛋白6抗体和治疗癌症的方法
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
EP3737376B1 (en) 2018-01-09 2024-04-17 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases
WO2019139920A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
MX2020008188A (es) 2018-02-02 2020-11-18 Maverix Oncology Inc Conjugados de fármacos de molécula pequeña de monofosfato de gemcitabina.
TW202002952A (zh) 2018-03-15 2020-01-16 美商艾伯維有限公司 用於治療胰臟癌之abbv-621與抗癌劑之組合
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
EP3669890A1 (en) 2018-12-18 2020-06-24 Croda International PLC Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect
EP3908261A1 (en) 2019-01-11 2021-11-17 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture
WO2020191342A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Claudin-6 antibodies and drug conjugates
CA3134056A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Claudin-6 bispecific antibodies
US20220195059A1 (en) 2019-04-30 2022-06-23 Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes Rank Pathway Inhibitors in Combination with CDK Inhibitors
JP2022538829A (ja) 2019-06-24 2022-09-06 アムジェン インコーポレイテッド 癌治療のためのＳＩＲＰγの阻害
US12110311B2 (en) 2019-07-17 2024-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic deoxyribonucleotide compounds
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2021216427A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide prodrug compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2359208A (en) * 1941-03-21 1944-09-26 Lilly Co Eli beta-substituted-delta alpha,beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted-beta-hydroxy-gamma-butyrolactones and the methods of preparing them
US2359096A (en) * 1941-03-21 1944-09-26 Lilly Co Eli beta-substituted-delta alpha, beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted - beta - hydroxy-gamma-butyrolactones and methods of preparing them
FR1362039A (fr) * 1963-04-17 1964-05-29 Ct D Etudes Experimentales Et Nouveau procédé de préparation du semi-aldéhyde succinique
US3282921A (en) * 1964-06-04 1966-11-01 Syntex Corp Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof
US3870700A (en) * 1973-05-29 1975-03-11 Miles Lab 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4352795A (en) * 1981-01-29 1982-10-05 Warner-Lambert Company 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production
FR2531962B1 (fr) * 1982-08-17 1986-11-14 Sandoz Sa Nouveaux derives de la desoxyuridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
US4625020A (en) * 1983-11-18 1986-11-25 Bristol-Myers Company Nucleoside process
CA1295998C (en) * 1985-07-29 1992-02-18 Sai P. Sunkara Nucleosides and their use as antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI77870B (fi) 1989-01-31
EP0122707A1 (en) 1984-10-24
BG40814A3 (en) 1987-02-16
ATE29726T1 (de) 1987-10-15
PH23240A (en) 1989-06-06
SU1442076A3 (ru) 1988-11-30
DK190590D0 (da) 1990-08-10
EP0122707B1 (en) 1987-09-16
IL80463A0 (en) 1987-01-30
IL80463A (en) 1988-07-31
NZ207358A (en) 1987-03-06
JPH0542438B2 (hu) 1993-06-28
DK114484D0 (da) 1984-02-28
PL246601A1 (en) 1985-08-13
KR840007883A (ko) 1984-12-11
JPH06102655B2 (ja) 1994-12-14
CS246075B2 (en) 1986-10-16
GB2136425A (en) 1984-09-19
PL142437B1 (en) 1987-10-31
DE19675003I2 (de) 2003-05-22
AU565856B2 (en) 1987-10-01
IE840584L (en) 1984-09-10
CA1218647A (en) 1987-03-03
DK190590A (da) 1990-08-10
CY1489A (en) 1989-12-08
AR243533A1 (es) 1993-08-31
GR81845B (hu) 1984-12-12
US4808614A (en) 1989-02-28
PH23593A (en) 1989-09-11
ES530364A0 (es) 1985-12-01
GB8405805D0 (en) 1984-04-11
KE3874A (en) 1989-06-30
US5015743A (en) 1991-05-14
PT78181B (en) 1986-08-05
JPH069602A (ja) 1994-01-18
FI840890A0 (fi) 1984-03-06
DK162529B (da) 1991-11-11
GB2136425B (en) 1987-05-13
NL950018I1 (hu) 1995-11-01
US4692434A (en) 1987-09-08
GB8610648D0 (en) 1986-06-04
NL950018I2 (nl) 1997-03-03
GB2172287B (en) 1987-05-20
ES8602840A1 (es) 1985-12-01
ZA841605B (en) 1985-10-30
FI840890A (fi) 1984-09-11
DK170647B1 (da) 1995-11-20
MY102025A (en) 1992-02-29
IL71143A0 (en) 1984-06-29
AU2537484A (en) 1984-09-13
MX9203246A (es) 1992-07-31
PT78181A (en) 1984-04-01
RO89963A (ro) 1986-09-30
UA5955A1 (uk) 1994-12-29
DD216468A5 (de) 1984-12-12
DE3466224D1 (en) 1987-10-22
DK114484A (da) 1984-09-11
GB2172287A (en) 1986-09-17
SG21889G (en) 1989-07-14
CA1223869A (en) 1987-07-07
HK44989A (en) 1989-06-09
US4526988A (en) 1985-07-02
US5118820A (en) 1992-06-02
DK162529C (da) 1992-03-30
FI77870C (fi) 1989-05-10
KR860001283B1 (ko) 1986-09-05
LU88791I2 (fr) 1996-11-05
IL71143A (en) 1988-07-31
JPS59175498A (ja) 1984-10-04
IE57071B1 (en) 1992-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193893B (en) Process for preparing antiviral 2-deoxy-2,2-difluoropentozyl nucleoside derivatives
US6525191B1 (en) Conformationally constrained L-nucleosides
US5473063A (en) Synthesis of furanosyl compounds useful as intermediates in preparation of nucleoside analogues
US4851519A (en) Pyrimidine derivatives
HU203363B (en) Process for producing 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
WO1990001036A1 (en) Nucleoside derivatives
JPH0662663B2 (ja) デスアザプリン―ヌクレオシド―誘導体
HU211132A9 (en) Nucleoside derivatives useful in treating retroviral infections
EP0717748A1 (fr) Composes 2&#39; ou 3&#39;-deoxy- et 2&#39;, 3&#39;-dideoxy-b-lpentofuranonucleosides, procede de preparation et application therapeutique, notamment anti-virale
CA2442979C (en) Process for the preparation of 2&#39;-halo-.beta.-l-arabinofuranosyl nucleosides
US4730001A (en) Carbocyclic analogues of amino and azido thymidines
US5175267A (en) Stereoselective glycosylation of hetercyclic bases
Yamashita et al. An efficient synthesis of novel deoxy phospha sugar pyrimidine nucleosides
Kader Studies on the methylation of cytidine
JPH1087687A (ja) ５−置換−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル
Owodo Synthesis of Dihydrothiadiazole Nucleosides
EP0095292A1 (en) 5-(2-halogenovinyl)-2&#39;-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections&#34;
BG60756B2 (bg) Дифлуоро противовирусни съединения и техните междинни съединения

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628