CS246075B2 - Method of 2,2-difluoronucleoside production - Google Patents
Method of 2,2-difluoronucleoside production Download PDFInfo
- Publication number
- CS246075B2 CS246075B2 CS841667A CS166784A CS246075B2 CS 246075 B2 CS246075 B2 CS 246075B2 CS 841667 A CS841667 A CS 841667A CS 166784 A CS166784 A CS 166784A CS 246075 B2 CS246075 B2 CS 246075B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- desoxy
- bis
- evaporated
- mixture
- solution
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 16
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- -1 acyclic nucleoside Chemical class 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 11
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 5
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRNUNECHVNIYHQ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(5-methyl-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-yl)oxysilane Chemical compound CC1=CN=C(O[Si](C)(C)C)N=C1O[Si](C)(C)C DRNUNECHVNIYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- UFRMEPMMTAZILX-UHFFFAOYSA-N silylformamide Chemical compound NC([SiH3])=O UFRMEPMMTAZILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- LYZIJTOWUMZJGJ-KKXIITGPSA-N (2-chlorophenyl)sulfonyl (3r,4r)-2,2-difluoro-3,4,5-trihydroxy-3,5-bis(methoxymethoxy)pentanoate Chemical compound COCOC(O)[C@@H](O)[C@@](O)(OCOC)C(F)(F)C(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl LYZIJTOWUMZJGJ-KKXIITGPSA-N 0.000 description 1
- FFPIJVZKOFIPNP-IRQCGSAXSA-N (3r,4r)-2,2-difluoro-3,4,5-trihydroxy-3,5-bis(phenylmethoxy)pentanal Chemical compound OC([C@@H](O)[C@@](O)(OCC=1C=CC=CC=1)C(F)(F)C=O)OCC1=CC=CC=C1 FFPIJVZKOFIPNP-IRQCGSAXSA-N 0.000 description 1
- AMTHEFRHDDWJHO-MBYSJIBESA-N (3r,4r)-2,2-difluoro-3,4,5-trihydroxy-3,5-bis(phenylmethoxymethoxy)pentanal Chemical compound OC([C@@H](O)[C@@](O)(OCOCC=1C=CC=CC=1)C(F)(F)C=O)OCOCC1=CC=CC=C1 AMTHEFRHDDWJHO-MBYSJIBESA-N 0.000 description 1
- LXVQTWHBFUPXEK-RFSSFMFUSA-N (3r,4r)-2,2-difluoro-3,4,5-trihydroxy-3,5-bis(trimethylsilyloxy)pentanal Chemical compound C[Si](C)(C)OC(O)[C@@H](O)[C@@](O)(O[Si](C)(C)C)C(F)(F)C=O LXVQTWHBFUPXEK-RFSSFMFUSA-N 0.000 description 1
- ALDCDKMGOALYBL-QXZGKQGPSA-N (3r,4r)-3,5-bis[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy]-2,2-difluoro-3,4,5-trihydroxypentanal Chemical compound O([C@](O)([C@H](O)C(O)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(F)(F)C=O)[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ALDCDKMGOALYBL-QXZGKQGPSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- JUBHYRUGQZKAMO-XINAWCOVSA-N (3s,4r)-1-(6-aminopurin-9-yl)-2,2-difluoro-3,4,5-trihydroxypentan-1-one Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C(=O)C(F)(F)[C@@H](O)[C@H](O)CO JUBHYRUGQZKAMO-XINAWCOVSA-N 0.000 description 1
- WFMBOGWJPNESIL-DMTCNVIQSA-N (3s,4r)-2,2-difluoro-3,4,5-trihydroxypentanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(F)(F)C=O WFMBOGWJPNESIL-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZASVMSVZAJSKG-VAOFZXAKSA-N 1-[(2S,4S,5R)-2-(2-bromoethenyl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(C=CBr)N1C(=O)NC(=O)C=C1 VZASVMSVZAJSKG-VAOFZXAKSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAHMZBZGINHHJR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(Cl)C(O)=O GAHMZBZGINHHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PPJYSSNKSXAVDB-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetraiodothyroacetic acid Chemical compound IC1=CC(CC(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 PPJYSSNKSXAVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCWWUAZSRUCPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(trimethylsilyl)amino]-5-iodo-6-trimethylsilyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C1=NC(=O)NC([Si](C)(C)C)=C1I VLCWWUAZSRUCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYVYUZADLIDEY-UHFFFAOYSA-M 4-methoxybenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 IWYVYUZADLIDEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVCXAMPRNBMALM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3,6-bis(trimethylsilyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)C=1NC(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C=1F JVCXAMPRNBMALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-propan-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-6-yl)-N-[5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=NC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C)C1=CC2=C(OCCN2C(C)C)C(=C1)F YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-iodo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1I UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical group CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000222 D-xylofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002779 Morchella esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 240000002769 Morchella esculenta Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSMLIOHYMYAOO-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-5,6-bis(trimethylsilyl)-1H-pyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C1=C(C(=NC(N1)=O)NC(C)=O)[Si](C)(C)C FUSMLIOHYMYAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006990 Watanabe cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- GSSHZJWTOWLBBW-HWABHILUSA-N [(2r,3r)-3-(2-chloroacetyl)oxy-4,4-difluoro-1,2,3-trihydroxy-5-oxopentyl] 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(O)[C@@H](O)[C@@](O)(OC(=O)CCl)C(F)(F)C=O GSSHZJWTOWLBBW-HWABHILUSA-N 0.000 description 1
- KBZDZTFKFVPAGB-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(dimethyl)-lambda4-selanyl]methane Chemical compound C[Se](C)(C)O KBZDZTFKFVPAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDNDOLAIOJSATB-UHFFFAOYSA-M [keto(dimethyl)sulfuraniumyl]methane;hydroxide Chemical compound [OH-].C[S+](C)(C)=O GDNDOLAIOJSATB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- DEWLFXIMQDXYCZ-RZSJKOKISA-N benzyl [(2r,3r)-4,4-difluoro-1,2,3-trihydroxy-5-oxo-1-phenylmethoxycarbonyloxypentan-3-yl] carbonate Chemical compound OC([C@@H](O)[C@@](O)(OC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(F)(F)C=O)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DEWLFXIMQDXYCZ-RZSJKOKISA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical group CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQXIUQFLOIOHQV-UHFFFAOYSA-N diazomethylsilane Chemical compound [SiH3]C=[N+]=[N-] SQXIUQFLOIOHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- OUFRYOWGFSOSEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2,2-difluoro-3-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C(O)C1COC(C)(C)O1 OUFRYOWGFSOSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKDJBWUFUQUYPW-RMRANGLJSA-N methylsulfonyl (3r,4r)-3,5-bis[(2-chlorophenyl)methoxy]-2,2-difluoro-3,4,5-trihydroxypentanoate Chemical compound O([C@@](O)(C(F)(F)C(=O)OS(=O)(=O)C)[C@H](O)C(O)OCC=1C(=CC=CC=1)Cl)CC1=CC=CC=C1Cl JKDJBWUFUQUYPW-RMRANGLJSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N nitrous acid;phenol Chemical class ON=O.OC1=CC=CC=C1 RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-M propane-2-sulfonate Chemical compound CC(C)S([O-])(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003290 ribose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- DNLXUUDWPMFJMN-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl difluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)F DNLXUUDWPMFJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby fluorovaných nukleosidů s protivirovým účinkem.
Je dlouho že některé nukleosidy mají protivirový účinek. Například 5-(2-brom’vinyl-2‘-deoxyuridin je účinný proti viru oparu. V publikaci De Clercq· et al., Proč. Nati. Acad. So(i. USA 76, 2 947—51 (1979) je tento účinek popsán. V J. Med. Chem. 2'2, str. 21—24 (1979) a v · US ·patentovém spisu č. 4 211 773 popsali Wata-nabe a další řadu nukleosidů, které byly vyrobeny vazbou 2-fluo'r-2-deo’xyarabinofurian'osy s citosiinem a thyminem. Z těchto· látek byl nejvýhodnější 5-jodcytosin.
Sloučenina, která se popisuje jako acyklický nukleosid, 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin je účinnou protivirovou látkou proti viru oparu a byla předmětem symposia, které pořádal Američan Journal of Medicíně v červenci 1982.
Byly také studovány fluorované úhiiobydráty. Souhrnná zpráva o těchto výzkumech byla podána v publikaci Penglis, Advances in carbohydrate Chemistry and Biochemistry 38, 195 až 285 (1981). 2,2-difluorhexó'za byla popsána v publikaci Adamson a dálší, Carbohydrate Researcih 18, 345—47 (1971).
Wright a Taylor, Carbohydrate Research 6, 347—54 (1968) popsali způsob výroby 9-(3’deoxy--^-fllu^i^-^-^-^]^-s^rr^I^iiU^t^i^i^c^]^(^{^l^]l)adenin.
V poslední době se stala předmětem· výzkumu syntéza některých uhlohydrátů, která vyžaduje stereospecifické metody, zejména šlo· o· asymetrickou epoxidaci a asymetrické aldolové reakce, které byly zvláště úspěšné. Tyto reakce byly popsány v publikaci Masamune, S.harpless a další, J. Org. Chem. 47, 1 373—81 (1982).
Předmětem vynálezu je způsob výroby nukleosidů obecného vzorce I
HO F kde
R znamená některou ze skupin (I)
Svrchu uvedené strukturní vzorce nejsou charakteristické pro stereochemii uvedených sloučenin. Je možno· užít sloučeniny všech konfigurací a stereochemie sloučenin neznamená proto· žádné omezení. Nejvýhodnější je však sloučenina, která obsahuje konfiguraci přírodně se vyskytující ribózy následujícího typu.
но г
kde
R1 znamená atom vodíku, methylový zbytek, atom fluoru nebo jodu, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska tak, že se uvede v inertním organickém rozpouštědle při teplotě místnosti až teplotě 200 °C v reakci sloučenina obecného vzorce II /он2с o^ y2o ;
(«) kde
Q znamená skupinu CHX, kde X znamená snadno· odštěpitelnou skupinu, a
Y1 a Y2 znamená nezávisle na sobě atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxyskupině se zásadou R—H, kde R má svrchu uvedený význam, a popřípadě se odstraní ochranné skupiny.
V průběhu přihlášky budou všechny teploty uvedeny ve stupních Celsia.
Další výhodnou strukturou je následující spojení mezi ribózou a bází.
Je sice zřejmé, které báze je možno užít při syntéze protivirových lá.tek podle vynálezu, pro větší ilustraci však budou dále uvedeny specifické nukleosidy.
1- {5-methyl-2,4-dioxo-lH,3H-pprimidin-l-yl]-2-desoxy-2,2-dif luorribóza,
1- (2,4-dioxo-lH,3H—γΝη^ίη-Ι-γΠ -2-desoxy-2,2-diiluorribóza,
1- (5-br om-2,2-d-oxo-lH,ЗH-pyrшiidinil-y-l-2-desoxy-2,2-dif luorribóza,
1- (5-chloo-2,4-dioxo-lH,ЗH-pyrlπiididil-yl y -2-desoxy-2,2-diflulrribÓ2ía,
1- (5--O'd-2,2-dit>xo-lH,ЗH-pyr1midin-l-y1) · -2-desoxy-2,2-dif luorriró'za,
1- (4-aaino-5-chlol-2-OlO-lH-pyrimidin-1-yl)-2-desoxy-2,2-dilf luorribóza,
1- (4-amino-5-brom-2-Ώ·oxlH-ppriπ^idiιn-l-y11-2-desoxy-2,2-difluorribóza,
1- (4-amino-l-2xo-lH-pyrimidirl-l-y1)-2-desoxy-2,2-dliluorribó,za,
1- (4^-^-a^h^ooj---)d-I^-^^-^c^-o-4-^yrimminil-l-y-2-desoxy-2,2-dif luorribóza,
1- (4-amino-5-metlhyl-2-dxo-lH-yyrimidin-1-yl)-2-desdxy-2,2-nif luorribóza, l-(2-amino-6-oxo-lH,9H'purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-difluorri'bóza,
1- ( 6-amino-9H-purin-9-yl) -2-idesoxy-2,2-dif luorribóza, l-[5-llu o’r-2,4-dioxo-lH,3H-py rimidin- 1-yl)-•2-desoxy-2.2-dif luorribóza,
1- (2,4-di oz o- 1H, 3H-p у rimidin-l-yl )-2-desoxy-2,2-difluorxylóza, l-(5 · brom-2,4-^-^if^ox(^-lH,3]^-IDA^iři^i(^iin^-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorxylóza, l-(5-chlor-2,4-dioxo-l'H,3H-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
1- (S-iod^éHdioxo-lH^H-pyrimif ín-byl) -2-de&oxy-2,.2-difluorxylóza,
1- (4-amino-5-f luor-2-oxo-lH-yyrimidin-l-yl ) -2-desoxy-2,2-dif luorribóza,
1- [ 4-amino-5-chlor-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
1- (4-amino^i2-oxo-PH-pyrimidinΊ-yl )-2'desoxy-2,2-difluorxylóza,
1- [ 4-amíno-5-f luor-У-oxo-lH-pyrímídl·n-1-yl) ^-desoxy-^^difluorxylóza, l-(4-ammo-5-methyI-2-oxo'-lH-yyrimidm. -l-yl)-2-diesoxy-2,2-difluorxylóza,
1- (2-amiso-ó-oxo·-lH,9'H-yurin-9-yl) -2-desoxy-2,2-difIuorxylóza,
1- (ó-amino'-9H-purin-9-yl) -2-desoxy-2,2-difl'uorxylóza, nebo solí těchto látek, přijatelných z farmaceutického hlediska.
nylmethyl, terc.butyl, ranyl,
4-nitrobenzyl, fenoxykarbonyl, methoxymethyl, tetrahydropyallyl, tetrahydrothienyl, 2-methoxyethoxymethyl, methoxyacetyl, fenoxyacetyl, isobutyryl, elhoxýkarbonyl nebo benzyloxykarbonyl. Silylové ochranné skupiny na hydroxylové skupině jsou zvláště vhodné, protože většinu z nich je možno snadno odštěpit stykem s vodou a alkoholem. Z těchto skupin je možno užít zejména trimethylsilyl, ale také isopropyldimethylsilyl, met!hyldiisoρroyylsilyl nebo triisopropylsilyl. Zvláštní skupinou je terc.butyldimethylsilylová skupina jako ochranná skupina při tomto způsobu syntézy. Nejsnadněji se štěpí a ik jejímu odštěpení je zapotřebí užít odlišných reakčmích činidel, například halogenvodíkových kyselin.
Ribóza nebo xylóza obsahují hydroxylovou skupinu v poloze 1 svého kruhu. Při reakci uhlohydrátu s bází za vzniku protivirových sloučenin podle vynálezu je nutno· do polohy 1 zavést ochrannou skupinu. Jde obvykle o skupinu, běžně užívanou při výrobě organických sloučenin. Výhodnou ochrannou skupinou je zbytek sulfonátu, zejména methansulfonátu, ale také toluensulfonátu, ethansulfonátu, isopropansulfonátu, 4-rnethoxybenzensulfonátu, 4-nitrobenzeinsulfonátu, У-chlorbenzensulfonátu, ale také atom chloru nebo bromu.
K další ilustraci použitelných sloučenin je možno uvést následující 2-desoxy-У,2-dffluoгu^^Llc^h^l^dl^άaly^:
2-dosoxy-2-2idif luorribóza,
3,5-bis [ trimethylsilyloxy) -2-desoxy-2,2-difluombóza,
3,5- dibenzyloxy-2-desoxy-2,2-difluorribóza,
3.5- bis (chloracetoxy)-z^desoxy-У,У-difluorribóza,
Reakce podle vynálezu, při níž se nové 2- 2esoxy-2,У-diiluoruhlohydráty váží na báze, jsou často laikové povahy, že je zapotřebí chránit hydroxylovou skupinu, aby nedošlo k její reakci s dalšími rCdkčními činidly v reakční směsi. Užívají se ochranné skupiny, které jsou běžné v organické chemii. Odborník snadno zvolí skupinu, kterou je možno· účinně použít pro ochranu hydroxylové skupiny a pak opět snadno odstranit po dovršení reakce. Je možno užít skupin, uvedených v běžných učebnicích, například v kapitole 3 publikace Protective Groups in · Organic Chemistry, Mc Omie, vydávat., Plenům Press, New York (1973) a v kapitole 2 Protective Groups in Organic Synťhesis, Greene, John Wiley & Sons, New York (1981],
Ochrannými skupinami na hydroxylové skupině mohou být například formyl, 2-chloracetyl, benzyl, difenylmethyl, trifeb,5-bis (У-chlorbenzyloxy )-l-methansulf onyloxy-У-desoxy-У,2-difluorribóza,
3,5-bis (4-nitrobenzyloxy )-l- (4-toluensulfonyloxy)-2-desoxy-2,2-2id luorribóza, l-chlor-3,5-bis (fenoxyacetoxy) -1,2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
1- (2,4-dibr omf enylsulf onyloxy) -3,5-bis (2,2-dimethylproyionyloxy j-2-desoxy-2,2p -difluorxylóza, b,5-bis (benzoyloxy )-1-( o-toluensulfonyloxy ) -2-2esoxyp2,2-dif luorxylóza,
1-br om-3,5-bis (methoxykarbonyloxy) -l,2-desoxy-У,2-diflU'Oroxylóza,
3,5-bis (allyloxykarbonyloxy)-1-chlor-
-l,2-2esoxy-У,2-difluoroxylóza,
4 6 О 7 Гз
3.5- bis( benzy loxykarbonyloxy) -2-desoxy-2,2-dlfluorxylóza, l-brom-3,5-bis(4-nitrobenzyloxykarbonyloxy)-l,2-desoxy-2,2-difluorxyláza, l-brom-3,5-bis (tetrah ydrothienyloxy )-1,2-desoxy-2,2-difluorribóza, l-brom-3,5-bis(Isopropyldimethylsilyloxy)-l,2-desoxy-2,2-difluorribóza,
1-(2-chlorf enylsulf onyloxy) -3,5-bis( methoxym,ethoxy)-2-desoxy-2,2-dlflU'Orribóza,
3.5- bis(benzyloxymethoxy)-2-desoxy-2,2-difluorribóza,
1- (4-nitrofenylsulfonyloxy)-3,5-bls(trltyloxy)-2-desoxy-2,2-difluorribóza,
3.5- bis(allyloxy )-l-chlor-l,2-desoxy-2,2-difluorrlbóza,
2- desoxy-2,2-difluorxylóza,
3.5- bis (trimethylsilyloxy) -2-desoxy-2,2-dlfluorxylóza,
3.5- dibenzyloxy-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
3.5- bis (chloracetoxy )-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
3,5-bis (2-chlorbenzyloxy)-1-methansulfonyloxy-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
3,5-bis (4-nitrobenzyloxy) -1- (4-toluensulfonyloxy)-2-desoxy-2,2-difluorxylóza1 l-brom-3,5-bis(tetrahydrothienyloxy )-1,2-desoxy-2,2-difluorxylóza, l-brom-3,5-bis(isopropyldimethylsilyl•oxy)-l,2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
3,5-bis (terč .butyldif enylsilyloxy )-2-desoxy-2,2-dífluOrrlbó(za,
3,5-bis (f ormyloxy) -1-isopropylsulf onyloxy-2-desoxy-2,2-difluorrlbóza,
3,5-bis (trichloracetoxy) -1-methansulf onyloxy-2-desoxy-2,2-difluorrlbóza, l-chlor-3,5-bis (fenoxyacetoxy) -1,2-desoxy-2,2-difluorribóza,
1- (2,4-dibromf enylsulfonyloxy ] -3,5-bis (2,2-dimetihylpropionyloxy)-2-desoxy-2,2-difluorrlbóza,
3,5-bis (benzyloxy )-1-( o-toluensulf ony 1oxy) -2-desoxy-2,2-díf luorr ibůza,
1-br om-3,5-bis( methoxykarbonyloxy)-1,2-desoxy-2,2-difluorribóza,
1- (2-chlorfenylsulfonyloxy)-3,5-bis (methoxy. methoxy )-2-desoxy-2,2-difluorxylóZa,
3.5- bis( benzyloxymethoxy)-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
1- (4-nitrofenylsulfonyloxy) -3,5-bis (trityloxy) -2-desoxy-2,2-dlf luorxylé za,
3.5- bts( allylo cy) -l-chlor-l,2-desoxy-2,2-difluoroxylóza,
3.5- bís( terč.butyldif enylsilyloxy )-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
3.5- bis (formy loxy)-1-isopropylsulf onyloxy-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
3,5-bis (trichloracetoxy)-1-methansulfonyloxy-2,2-desoxy-2,2-dlfluorxylóza,
3,5-bis (allyloxykarbonyloxy) -l-chlor-1,2-desoxy-2,2-difluorribóza,
3,5-bis (benzy loxykarbonyloxy )-2-desoxy-
-2,2-difluorribóza, l-brom-3,5-bis(4-nitrobemzyloxyikarbonylo :iy) -l,2-desoxy-2,2-dif luorrlbóza.
Uhlohydráty, užívané při provádění způsobu podle vynálezu, je možno získat reakcí D-glyceraldehydketonidu obecného vzorce V:
(V) kde
R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku, s alkylbromdlfluoracetátem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou s ethylesterem této látky.
Výhodným glyceraldehydketonidem je acetonld, v němž R4 i R5 znamenají methylové zbytky, jak bylo popsáno v publikací Fischer a Baer, Helv. Chim. Acta, 17, 622 (1934). Ethylbromdifluoracetát byl poprvé připraven podle publikace Morel a Dawans, Tet. 33, 1445 (1977). Reakce ketonidu a halogenacetátu se provádí za přítomnosti aktivovaného kovu, s výhodou hořčíku nebo zinku. Aktivace je možno dosáhnout nejsná248075 ze použitím ultrazvuku, kterým se zpracuje reakční směs. Jde o kompenzaci malého množství vody, takže pak není zapotřebí udržovat bezvodé podmínky a rovněž není zapotřebí připravovat a skladovat aktivované kovy. V případě potřeby však je možno kov aktivovat běžným způsobem. Užívá se obvykle ekvimolární množství kovu.
•Reakce se provádí v etherech, například v tetre. hydro™ ránu nebe diethyletheru při mírně zvýšené teplotě. Je možno užít i jiná organická rozpouštědla, která jsou inertní za rea-rcuítrh podmínek, včetně halogenovaných tikánu, jako· chloroformu, dichlcrmethanu, trichlorethanu nebo aromatických rozpouštědel, jako je benzen, toluen a xyleny. Teploty v rozmezí teploty místnosti až 150 C,C jsou použitelné, výhodné rozmezí je teplota místnosti až 80 °C. Ekonomicky přijatelné výtěžky byly získány v rozmezí několika minut až hodin. Je třeba uvést, že reakce je exotermní a směs může být zapotřebí chladit v závislosti na rychlosti, s níž se přidávají reakční složky.
Produktem první reakce je alkyl-3-dioxolanyl-2,24itflu>or-3-hydroxypropionát obecného vzorce IV r o—, coCfy atfyi)
OH (IV ) kde
e.4 a e5 mají svrchu uvedený význam.
Poměr 3-Rhydrocymeziproduktu k jeho
3-S-bydroxeenantiomeru se obvykle pohybuje v blízkosti poměru 3 : 1. Enantiomer má stereocheiaii typu, při níž dochází k výrobě derivátu ribózy v jeho přírodní konfiguraci a jde tedy o 1 výhodný enantiomerní produkt prvního stupně. Tuto látku je možno oddělit od 3-S-enantiomeru chromatografií na silikagelu, sloupec se vymývá chloroformem s obsahem 0,5 % methanolu.
'Hyd-dOxo^ppopiO-Tiát ve kterékoliv formě se hydrolyzuje za velmi mírných podmínek za vzniku laktonu vzorce III
HQH9C —--F
HO Γ
Při správném řízení hydrolýzy se ketonidová funkce odštěpí a neočekávaně obvykle dochází rovněž k odštěpení esterové skupiny za vzniku laktonu v jediném stupni. K hydrolýze se obvykle užije mírně kyselé iontoměničové pryskyřice, velmi výhodná je pryskyřice Dowex 50W-X12 (Dow Chemical Způsob je ·možno provádět i při použití jiných mírně kyselých reakčních činidel, obvykle se však získá větší množství vedlejších produktů. Například je možno užít vodný roztok kyseliny octové nebo jiných poměrně silných kyselin, například kyseliny propionové, mravenčí, chloroctové nebo' šťavelové.
Hydroxylové skupiny laktonu by měly být chráněny dříve, než dojde k redukci atomu kyslíku ketonové skupiny. Užije se běžných reakčních podmínek v závislosti na zvolených ochranných skupinách. Například terc.butyldimethylsilylová skupina se obvykle užívá ve formě svého trifluormerhansulfonátu a zavedení ochranné skupiny se provádí za přítomnosti zásady, například lutidinu, pyridinu apod. Je možno také zavádět acylové ochranné skupiny, například acetyl, benzoyl apod. reakcí laktonu .s acylačním činidlem, například s chloridem, bromidem, kyanidem, azidem nebo· příslušným anhydridem kyseliny. Reakce se obvykle provádí v zásaditém rozpouštědle, například pyridinu, chinolínu nebo isochinolinu nebo terciárním aminu, například triethylaminu, tributylaminu nebo methylpiperidinu. Reakci je možno rovněž provádět v inertním rozpouštědle za přítomnosti látky, která váže kyselinu, například terciárního· aminu. Při reakci je také možno· užít katalyzátoru acylace, například 4-dimethylaminopyridm nebo 4-pyrroliУinpyridin. Acylační reakce, jimiž · se zavádí ochranná skupina na hydroxylovou skupinu, se provádí při teplotě —25 až .100 °C. Tato acylace se rovněž může provádět jako reakce, katalyzovaná kyselinou za přítomnosti příslušné karboxylové kyseliny v inertním organickém rozpouštědle. Kyselinou, užitou jako katalyzátor, může být kyselina sírová, polyfosforečná nebo methansulfonová.
Acylové ochranné skupiny je rovněž možno' zavádět tak, že se vytvoří aktivní ester příslušné kyseliny, například při použití dicyklohexylkarbodiimidu, acylimidazolů, nitrofenolů, pentachlorfenolu, N-hydroxysukcinimidu a 1-hyidroxybenzotriazolu.
Ochranné skupiny etherového· typu je možno. získat reakcí laktonu například s příslušnou diazosloučeninou, jako diazomethanem, feinyldiazomethanem nebo silyldiazomethanem. Reakce tohoto typu se obvykle provádějí v rozpouštědle včetně etherů, například v· ethylacetátu, halogenovaném rozpouštědle včetně dichlormethanu a chloroformu nebo v etherech včetně diethyletheru a tetrahydrofuranu. Postup se obvykle provádí při nižších teplotách v rozmezí —50 až 0 °C. Tvorba etheru se rovněž může provádět za přítomnosti vhodného činidla, například trimethyloxosulfoniumhydroxidu, trimethylsulfoiniumhydroxidu a trimethylselenoniumhydroxidu v rozpouštědlech, například v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, hexamethylfosforamidu, acetonu nebo acetonitrilu.
Svrchu uvedené silylové ochranné skupiny se zavádějí na hydroxyskupiny běžným způsobem, například reakcí s příslušným silylkarboxamidem nebo bis (substituo vaný silyl Jkarboxamidem nebo s příslušně substituovaným silazanem. Je možno užít také vhodně substituované silylmethansulfonáty, toluensulfonáty apod. Obvykle je zapotřebí užít ekvivalentní množství zásady, pokud není užito zásaditého rozpouštědla, jak bylo uvedeno svrchu.
Po zavedení ochranné skupiny na hydroxylovou skupinu se redukuje atom kyslíku ketonové skupiny laktonu na alkohol, přičemž se vytváří chráněná 2-desoxy-2,2-difluorrlbóza nebo· xylóza podle vynálezu. Nejvýhodnějším redukčním činidlem je diisobutylaluminiumhydrid, který se užívá při teplotě —100 až —20 °C. Redukci je nutno provádět velmi opatrně, aby nedošlo к otevření kruhu u atomu kyslíku. Je možno užít také i jiné hydridy kovů, včetně běžně užívaných sloučenin, například lithiumaluminiumhydridu, je však zapotřebí užít nízké teploty a zajistit rozložení hydridu před stoupnutím teploty na teplotu místnosti. Při redukci je zapotřebí užít rozpouštědla s nízkou teplotou tuhnutí. Vhodným rozpouštědlem je toluen, je ovšem možno užít i jiná rozpouštědla, včetně nižších alkanolů, zvláště ethanolů nebo etherů, například diethyletheru.
К uskutečnění dostatečné reakce se zásadou je zapotřebí užít v poloze 1 uhlohydrátu vhodnou odštěpitelnou skupinu. Výhodnou skupinou tohoto typu je methansulfonylová skupina, která se zavádí methansulfonylchloriidem za přítomnosti ekvivalentního množství vhodné sloučeniny, která váže kyselinu, například triethylaminu apod. Další sulfonylové skupiny je možno zavádět obdobným způsobem reakcí s příslušným sulfonylhalogenidem.
V případě, že odštěpitelnou skupinou je atom chloru nebo bromu, je často výhodné vytvořit nejprve 1-acetát, například reakcí s anhydridem kyseliny octové nebo jiným zdrojem acetylové skupiny za přítomnosti ekvivalentního nebo většího množství sloučeininy, která váže kyselinu. Acetátová skupina se pak nahradí při nižší teplotě, například —50 až 0 qC, použitím bromovodíku nebo chlorovodíku. Protože při použití plynného halogenovodíku může «dojít к odstranění ochranných skupin, zvláště silylových skupin, provádí se tento postup při nižší teplotě a halogenovodfk se přidává velmi pomalu po jednotlivých podílech.
Báze, užívané к výrobě protivirových slou čenin podle vynálezu, jsou známé a jejich výrobu není nutno popisovat. Je však zapotřebí chránit primární aminoskupiny, které jsou přítomné na některých těchto sloučeninách před reakcí s uhlohydrátem. Obvyklými ochrannými skupinami na aminoskuplně jsou například silylové skupiny a ostatní uváděné skupiny, typickými skupinami jsou terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxyikarbonyl, formyl nebo acetyl.
Je žádoucí, převést atom kyslíku ketoskupiny na enolovou formu, aby byla báze vysoce aromatická a snadno reagovala s uhlohydrátem. Enolyzace se nejlépe provádí při použití silylových ochranných skupin. К tomuto účelu je možno užít obvyklé silylové ochranné sikupiny, tak jak byly uvedeny svrchu.
Reakce mezi chráněným uhlohydrátem a zásadou se s výhodou provádí bez použití rozpouštědla pří vyšší teplotě v rozmezí 50 až 200 C'C. Výhodné je použití poměrně vysokovroucích rozpouštědel, například dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo hexamethylfosforamidu. V případě, že se reakce provádí při vyšším tlaku к zamezení destilace nízkovroucích rozpouštědel, je možno užít jakékoliv běžné rozpouštědlo, inertní za reaikčních podmínek.
Reakci je možno provádět při nižší teplotě v případě, že se užije iniciátoru reakce, například trifluormethansulfonyloxysilanu. Obvyklá reakční rozpouštědla, inertní za podmínek reakce, se užívají při teplotách místnosti až teplotě 100 °C.
Konečným stupněm je odstranění ochranných skupin. Většina silylových ochranných sikupin se snadno odštěpí za přítomnosti vody nebo alkoholu. К odstranění terc.butyldimethylsilylové ochranné skupiny je nutno užít kyselé podmínky, například plynného halogenovodíku.
Acylové ochranné skupiny je možno odstranit jednoduchou hydrolýzou působením silné nebo středně silné zásady, například hydroxidu alkalického ikovu při teplotě místnosti až teplotě 100 ЭС. Užije se alespoň jednoho ekvivalentu zásady pro každou ochrannou skupinu. Tuto hydrolýzu je možno provádět v rozpouštědle, které obsahuje hydroxylovou skupinu, zejména ve směsi vody a alkoholu. Reakci je však možno provádět i v jiném rozpouštědle, například v polyolech, jako ethylenglykolu, etherech, jako tetrahydrofuranu, ketonech, jako acetonu a methylethylketonu a v jiných polárních rozpouštědlech, například dimethylsulfoxidu. Odštěpení acylové ochranné skupiny je rovněž možno provést působením jiných zásad, například methoxidu sodíku, terc.butoxidu draslíku, hydrazinu, hydroxylaminu, amoniaku, amidu alkalického kovu a sekundárních aminů, například diethylaminu. Acylové ochranné skupiny je rovněž možno odstranit za .přítomnosti kyseliny jalko kata246075
14 lyzátoru, například kyseliny methansulfonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové nebo použitím kyselých iontoměničových pryskyřic. Výhodné je provádění této hydrolýzy při poměrně vysoké teplotě, například teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, v případě použití silných kyselin je možno užít i teploty místnosti.
Odstranění ochranných etherových skupin se provádí známým způsobem, například ethanthiolem nebo chloridem hlinitým.
Žádný z reakčních stupňů nevyžaduje velký přebytek reakčního činidla. Jak je obvyklé při organických reakcích, je výhodné užití mírného přebytku v rozmezí 1,05 až 2.
Protivirové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, mohou tvořit adiční soli, přijatelné z farmaceutického 1 hlediska. Tyto soli jsou například hydrobromidy, hydrochloridy, estery monofosfátu, difosfátu a trifosfátu a sodové soli těchto· fosfátů, sírany, soli sodné, draselné, lithné nebo amonné a další známé soli. Soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, jsou ty soli, které je možno užít k léčbě teplokrevných živočichů.
Protivirové nukleosidy, získané způsobem podle vynálezu, je možno užít proti virovým infekcím běžným způsobem. Sloučeniny jsou účinné pro obecnou léčbu virových infekcí, zejména proti virům, které způsobují různé druhy oparů.
Sloučeniny, vyrobené způsobem, podle vynálezu nebo jejich soli, přijatelné z farmaceutického. hlediska, je možno1 podávat perorálně, místně nebo parenterálně. Obvyklé dávky se pohybují v rozmezí 5 až 500 mg/ /kg. Výhodné rozmezí dávek je 10 až 100 mg/kg.
Uvedené sloučeniny se obvykle užívají ve formě farmaceutických prostředků, které se vyrábějí běžným způsobem. Při místním. podání se účinná látka zpracovává například na krém, nebo mazání. Krémy jsou. emulze olejové a vodné fáze, v níž je nukleosid rozpuštěn nebo uveden do suspenze. Mazání jsou tukovité nebo voskovité prostředky, v nichž může být nukleosid rozpustný, avšak může být také uveden do· suspenze v případě, že je v požadované koncentraci nerozpustný.
Farmaceuticky přijatelnými prostředky nebo fyziologicky přijatelnými prostředky se rozumí ty prostředky, které je možno užít k léčbě teplokrevných živočichů.
•Prostředky pro parenterální podání jsou obvykle zpracovány tak, že nukleosid nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska, jsou rozpuštěny v injekčním roztoku, většina nukleosidů však má malou rozpustnost ve vodě. Je tedy běžnější připravit prostředek pro parenterální podání tak, že jde o. suchý prášek, který je směsí nukleosidu a běžného činidla, které napomáhá vzniku suupenze, například škrobu, cukru apod., po přidání sterilní vody vznikne suspenze, vhodná pro· injekční podání. Prostředky pro parenterální podání mohou mít jako. základ vodu s malým. množstvím rozpouštědel, přijatelných z fyziologického hlediska, například propylgeinglykolu apod., v roztocích mají nukleosidy být rozpustné v požadované koncentraci.
Obvyklým prostředkem pro perorální podání jsou tablety, kapsle a také kapalné formy, například suspenze. Obvykle jsou nejvýhodnější dávky, které obsahují dávku, určenou pro jednotlivé podání, v jedné tabletě nebo kapsli nebo v malém množství tablet nebo. kapslí. Tablety se vyrábí běžným způsobem při použití obvyklých kluzných látek, nosičů a činidel, která .napomáhají rozpadu tablety. Při výrobě kapslí se pouze nukleosid zředí příslušným podílem inertního prášku, například laktózy a pak se získanou směsí plní kapsle příslušného rozměru. Suspenze pro perorální podání se získají mletím nukleosidu a pak jeho' důkladným promísením s poměrně viskózní směsí vody a další kapaliny. Viskozitu je možno upravit zahušťovadlem nebo činidlem, které vytváří gel, například rostlinnou pryží, chemicky modifikovaným derivátem celulózy apod. Je možno. užít také vhodné chuťové nebo· vonné látky.
Vynález bude osvětlen následujícími přípravami a příklady.
Příprava 1
Ethyl-2,2-difluor-3-hydroxy-3-(2,2-dimethyldioxolan-4-yl jproplonát
K 10,2 g aktivovaného. zinku se přidá malý podíl roztoku, který sestává z 31,8 g ethylbromdifluoracetátu a 22,6 g 4-formyl-2,2-dimethyldioxolainu v 53 ml tetrahydrofuranu a 53 ml diethyletheru. Reakční směs nemá obsahovat vodu. Roztok se sám· zahřeje pod zpětným chladičem na teplotu varu po přidání prvního. podílu k aktivovanému zinku. Zbytek roztoku se přidává po kapkách po dobu přibližně 30 minut tak, aby se reakční směs nevařila příliš prudce. Pak se směs míchá ještě 30 minut za mírného· varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs vlije do 200 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 200 g ledu a směs se míchá do rozpuštění ledu. Pak se vodná směs extrahuje čtyřikrát vždy 70 ml diethyletheru, organické vrstvy se slijí a .promyjí se 50 ml nasyceného. vodného. roztoku chloridu sodného a 50 ml nasyceného· vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá 26 g světležlutého oleje. Surový produkt se chromatografuje na. 1 000 g silikagelu ve sloupci, který se vymývá chloroformem· s obsahem 0,5 % methanolu k oddělení hlavního· 3-R-hydroxyderivátu od menšího podílu 3-S-hydroxyderivátu. Poměr množství obou produktů byl 3 : 1, první produkt se vymývá později.
Odpařením frakcí s obsahem. 3-R-hydro2 4 6 8 7 5 xyderivátu se získá 12,6 g tohoto produktu v podstatě v čisté formě. Produkt byl identifikován hmotovou spektrometrií, přičemž byl prokázán fragment o molekulové hmotnosti 239, což souhlasí s molekulovou hmotností požadovaného produktu bez methylové skupiny, která byla odstraněna z acetonidové funkce při spektrometrickém měření. NMR-spektrum 3-R-hydroxyderivátu při 90 MHz v CDCls má δ = 3,94 — 4,45 . (m, 5H);
3,13 (d, J = 4,5Hz, 1H);
1,2 — 1,47 (m, 9H).
Při analýze 3-S-^l^'^<^t^-oxy<^<^irivátu, který byl získán v množství 4,68 g odpařením příslušných chromatografických frakcí, byly získány hodnoty:
3,75 — 4,47 [m, 6H);
2,95 (d, J = 8Hz, 1H);
1,25 — 1,5 (m, 9H).
Příprava 2
2-desox2-2,2-dlfluor 1-oxoribóza g 3-R-hydroxyderivátu, získaného způsobem podle příkladu 1, se rozpustí ve směsi 500 ml methanolu a 250 ml vody, a přidá se 250 g pryskyřice Dowex 50W—X12. Směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti a pak se směs zfiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky. Filtrát se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá 33,0 g požadovaného produktu, který byl identifikován NMR-spektrem při použití 90 MHz v CDjOD:
δ = 3,6 — 4,6 (série m, 4H);
4,8 (bs, 2H).
Příprava 3
3,5-bis (terc.butyldimethylsilyloxy) -2-desoxy-2,2-Sifluf)rrl-oxoribóza
Ke 13 g produktu, získaného podle přípravy 2, se přidá 60 ml dichlormethanu, 22,5 ml 223duuddin a 48,2 ml trifluurmethylsulfonyloxy terc.butyldimethylsilanu v dusíkové atmosféře za mírného chlazení při udržování teploty pod hodnotou 25 T. V průběhu 15 minut po smísení reakčních složek se stane reakce exotermní a směs se snadno míchá. Směs se míchá přes noc, načež se zředí 150 ml ethylacetátu, a pak se postupně promývá 40 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1N, 40 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuMičitanu sodného a 40 ml nasyceného· vodného roztoku chloridu sodného. Pak se směs suší síranem hořečnatým a odpaří se do sucha ve vakuu, čímž se získá 32,1 g surového produktu, který se chromatografuje na 260 g silikagelu o průměru částic 100 mesh, sloupec se vymývá směsí chloroformu a diethyletheru v poměru 10 : 1. Frakce s obsahem požadovaného produktu se slijí a odpařit ve vakuu, čímž se získá 7,8 g čistého produktu. Slitím dalších frakcí a jejich od pařením se získá ještě 10 g surového produktu, který nebyl dále čištěn. Při analýze čistého produktu byly získány následující výsledky: absorpční maximum v infračerveném světle 1 820 cm-1, NMR spektrum CDCls, 90 MHz, δ = 0,1 — 0,22 (m, 12H);
0,83 — 0,98 (m, 18H);
3,63 — 4,7 (série, m, 4H);
hmotová spektroskopie m/e ~ 339 = p-terc.butyl.
Příklad 1
3.5- bis (rerc.butyldimethylsilyl ^-desoxy-2,2-diihiorribóza
10,3 g 3,5-bis(terc.butyldimethylsilyloxy--2-desrxy-2,2-difluor-l-rvoribózy, získané podle přípravy 3, se rozpustí ve 120 ml bezvodého toluenu a roztok se zchladí na teplotu —84 cc. K roztoku se přidá 26 g diisobutylo^l^imihih^m^b^^^dirldu v průběhu 20 minut za stálého míchání. Teplota reakční směsi se přitom, stále udržuje pod hodnotou —65 0 Celsia. Dvě hodiny po· prvním přidání hydrldu se dO' reakční směsi přidá methanol při teplotě —20 °C po jednotlivých podílech tak, .až již nedochází k dalšímu vývoji plynu. Methanol se chladí předem na —20 °C. Směs se pak nechá pomalu zteplat na teplotu místnosti a pak se promyje 100 ml kyseliny chlorovodíkové o· koncentraci 0,lN. Vodná vrstva se pak promyje 100 ml diethyletheru a pak ještě třikrát vždy 50 ml diethyletheru. Organické vrstvy se slijí, promyjí se 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá 8,2 g požadovaného produktu v surové formě.
Tento materiál je popřípadě možno chromatografovat na silikagelu v množství 25 g silikagelu na 1 g surového produktu, k elucl se užije 100% dichlormethan.
NMR spektrum (CDCls, 90 MHz), δ = 0,1 — 0,24 (m, 12H);
0,85 — 1,0 (m, 18H);
3,33 — 4,63 (série m, 5H);
5,0 — 5,27 (dd, 1H);
Hmotové spektrum m/e = 341 = P-terc.butyl;
[α]ο25° = +25,1°.
Příklad 2
3.5- bls (terc.butyldimethylsilyloxy )-l-methansίulfonyloxy-2-deso’xy-2,2-didluorribóza
0,5 g 3,5-bis (terc.butyldimethylsilylrxy)-2-de·srxys2,2-difluo.riribč)zy se rozpustí v 5 mililitrech bezvodého dichlormethanu a
0,17 g triethylaminu. K roztoku se přidá za mírného chlazení 0,11 ml methansulfonylchloridu. Po 3 hodinách míchání v dupliko246975 vé atmosféře při teplotě 25 °C se směs odpaří ve vakuu a odparek se smísí s 10 ml ethylacetátu. Ro'ztok se extrahuje 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak postupně 3 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1N, 3 ml vody a 3 ml nasyceného; vodného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,59 g požadovaného· výsledného produktu.
NMR spektrum (CDCls, 90 MHb) = 5 0,05 až 0,16 (m, 12H);
0,78 — 0,90 (m, 18H);
3,0 (s, 3H);
3,63 — 4,59 (série m, 4H);
5,67 — 5,9 (dd, 1H);
hmotové spektrum m/e = 419 = P-terc.butyl.
Příklad 3
1- (5-methyl-2,4-dioxo4H,3H-pyrimidin-l-yl)-l,2-desoxy-2,2-cdifluorribóza
V dusíkové atmosféře se přidá 2,59 g 3,5-bis( terc.butyldimeth^ylsilyloxy )-l-methansulfonyloxy-^-desoxy^^-difluorribóze, 1,60 g
5-methyl-2,4-bis- (trimethylsilyloxy j . pyrimidinu a 45 ml bezvodého 1.2-dichlorethanu. K této směsi se přidá 1,45 g trifluonmethansulfonyloxytrimethylsilanu, a čirý roztok se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem 2 až 3 hodiny. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, přidá se 1,35 ml methanolu a suspenze se míchá 30 minut. Sraženina se oddělí filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu na polovinu svého objemu a pak se zředí stejným objemem dichlormethanu. Pak se roztok promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Roztok se zfiltruje a filtrát se nasytí bezvodým bromovodíkem. Reakční směs se 30 minut míchá .-a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v methanolu a roztok se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se dvakrát extrahuje diethyletherem. Pak se vodná vrstva odpaří do· sucha. Odparek se smísí s ethanolem a opakovaně se odpaří, čímž se azeotropně odstraní veškerá voda. Tímto způsobem se získá 1 g surového produktu, který se chromatografuje na 30 g silikagelu (Woelm), sloupec se vymývá ethylacetátem., čímž se získá 0,76 g požadovaného produktu, který se dále čistí překrystalováním z ethylacetátu, čímž se získá '0,37 g bílého krystalického produktu.
NMR spektrum (CDsOD, 90 MHz) = δ 1,93 '(s, 3H);
3,5 — 4,67 (série m, 4H);
4,83 (bs, 3H);
6,3 (t, J = 9Hz, 1H);
7,47 (m, 1H);
hmotová spektroskopie m/e = 278.
Příklad 4
1- (4-ammo-2-Oox-lΉ-pprimidl·n-l-yl) -2-desoxy-2,2-dif luorribóza
V dusíkové atmosféře se přidá k 5,0 g 3,5-bis (terc.butyldimethylsilyloxy) -1-methansulfonyloxy-2-desoxy-2,2-difhiorribólzy ve 100 mililitrech bezvodého dichiorethanu celkem 4,68 g bis-trimethylsilyl-N-acetylcytosinu a pak 3,96 g trifluormethansulfonyloxytrimethylsilanu. Roztok se zahřířvá 3 až 15 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, přidají se 2 ml methanolu a vzniklá suspenze se míchá přibližně 30 minut. Sraženina se oddělí filtrací a filtrát se odpaříř ve vakuu do' sucha. Odparek se rozpustí v methylenchloridu, nasytí se bezvodým bromovodíkem a míchá 45 minut při teplotě místnosti. Směs se odpaří ve vakuu do' sucha, odparek se smísí 6 nasyceným methanolovým roztokem amoniaku a míchá přibližně 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozetře s vodou a podíl rozpustný ve vodě se nanese na 'sloupec silikagelu v reversní fázi, čímž se po promytí sloupce vodou získá 100 mg požadovaného produktu.
NMR (CDsOD, 90 MHz) δ 3,7 — 4,65 (série m, 4H);
4,83 (bs, 4H);
5,97 (d, J = 8Hz, 1H);
6,24 (t, J = 8Hz, OH);
7,88 (d, J = 8Hz, 1H);
hmotová spektrometrie m/e = 263.
Příklad 5
1-(4-amino-5-jod-2-oxx-ll-Hppгimicil·n-l-yl )-2-deis ох y-2,2-Ш:Пи orribóza
V dusíkové atmosféře se ,pridá k 1,99 g
3,5-bis (terc.butyldimethylsilyloxy) -1-methansulfonyloχy-2-desoxy-2,2-diSluorribózy ve 35 ml bezvodého 1,2-dic.hlorethanu celkem 2,08 g tris-trimethylsilyl-5-jodcytosinu a pak ještě 1,11 g trifluoгmethansulfonyloxytri’methylsilanu. Roztok . se zahřívá na teplotu varu pod zpětným ' chladičem 3 až 15 hodin. Pak se reakční 'směs zchladí na teplotu αηί^ηοΒη, přidá se 5,0 ml methanolu a suspenze se 30 minut míchá. Sraženina se zfiltruje a filtrát se Odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se nasytí bezvodým bromovodíkem a míchá se 45 minut při teplotě místnosti. Paik se směs odpaří do' sucha ve vakuu. Odparek 'se rozetře s vodou, roztok se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a pak se nanese na sloupec silikagelu v reversní fázi, jako eluční činidlo se užije směs' vody a methanolu v objemovém po měru 9 :1, čímž se získá 26 mg požadovaného produktu.
NMR (CD3OD, 90MHz) = Ó 3,6 — 4,73 (série m, 4H);
4,9 (bs, 4H);
6,25 (t, J = 8Hz, 1H);
8,44 (s, ÍH);
hmotová spektrometrie m/e = 389.
Příklad 6
1- (2,4-dioxo-5-f luor-lH,3H-pyrimidin-l-yl) -2-désoxy-2,2-dif luorribóza
V dusíkové atmosféře se přidá к 1,1 g
3,5-bis (terc.butyldimethylsilyloxy) -1-methansulfonyloxy-2-desoxy-2,2-difluo'rribózy ve 20 ml bezvodého· 1,2-dichlorethanu celkem 2,83 g bis-trimethylsilyl-5-fluoruracilu a pak ještě 0,66 g trifluormethansulfonyloxytrimethylsilanu. Roztok se izahřívá 3 až 1'5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, přidá se 1,0 iml methanolu a 'suspenze se 30 minut míchá. Sraženina se oddělí filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se rozpustí z methylenchloridu, roztok se nasytí bezvodým bromovodíkem a míchá 45 minut při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří do sucha ve vakuu. Odpareik se rozetře s vodou, roztok se neutralizuje hydrogenuMičitanem sodným a nanese na sloupec silikagelu v reversní fázi, přičemž jako eluční činidlo se užije voda, čímž se získá 30 ml požadovaného produktu.
NMR (CD3OD, 90 MHz) = δ 3,5-4,5 (série m, 4H);
4,65 (bs, 3H);
5,89 ( t, J = 8Hz, 1H);
7,94 (d, J = 7Hz, 1H);
himotová spektrometrie = 282.
Protivirové účinky sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, byly prokáizány v pokusu in vitro, který byl proveden následujícím způsobem.
Pokus 1
Ledvinové buňky afrických opic (ВЭС-1) nebo Hela buňky byly pěstovány v Falkonových lahvích o ploše 25 cm2 při teplotě 37 9C v prostředí 199 s 5 % inalktivovaného fetáilního séra skotu (FBS), 151 jednotkaml/.ml penicilinu a 150 ,ug/ml streptomycinu. Po vytvoření souvislé vrstvy buněk bylo růstové prostředí odstraněno a do každé láhve bylo přidáno příslušné zředění viru. Po absorpci hodinu při teplotě místností byla vrstva infikovaných buněk převrstvena prostředím s obsahem 1 dílu l°/o prostředku Ionagar č. 2 a 1 dílu prostředí 199 s dvojnásobnou koncentrací a s přídavkem fekálního telecího séra (FCS), penicilinu a streptomycinu a .mimoto zkoumané látky v uvedené koncentraci, která je udávána v ^g/ml. Kontrolní láhev neobsahovala žádnou zkoumanou látku. Zásobní roztoky zkoumané látky byly v dimethylsulfoxidu jako· v rozpouštědle při koncentraci 104 ^g/ /ml. Láhve byly inkubovány 72 hodin při teplotě 37 “C. Plaky bylo možno pozorovat v- těch oblastech, ikde došlo к infekci virem а к jeho reprodukci v buňkách. Pak byl do každé láhve přidán 10% roztok formalinu s dvěma procenty octanu sodného к inaktivaci viru a fixaci vrstvy buněk ke stěně láhve. Plaky viru byly spočítány bez ohledu na rozměry po zbarvení okolí krystalovou violetí. Počet plaků byl srovnáván s počtem kontrolních plaků při každé koncentraci zkoumané látky. Účinnost každé sloučeniny byla vyjádřena jako inihibice plaků v procentech.
Výsledky tohoto hodnocení jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 6.
TABULKA 1
Inhibice plaků v % v ^g/ml zkoumané látky při převrstvení agarem a použití BSC-1 buněk Herpes simplex, typ I sloučeninalOO 50 25 20 12,5 10 6,25 3,12 2 1,56 1 0,78 0,39 z příkladu
> | |
73 | |
>03 Φ | <a |
a 2 | |
й s | S |
'z? 2 | Ρ- |
É DO | |
Ch .r-i | ω |
Φ | o |
Д O | 3 |
o Λ Д · | 3 |
cd | tí |
Λ
CO
TABULKA 3 | |
Inhibice plaků | v % při koncentraci zkoumané látky v μΙ/ml, a BSC-a-buňkách převrstvených agarem |
sloučenina z příkladu | Herpes simplex, Typ II 100 20 10 2 1 |
3a | — 100%) 100% 83 28 |
a/3konfl·gurace | TABULKA 4 |
Inhibice plaků v % při koncentraci zkoumané látky v ^g/ml a BSC-l-buňkách, převrstvených agarem.
sloučenina z příkladu | Polko· Virus, Typ I 1t^0 20 10 2 1 2 |
4 | — — 100% 100% 100% — |
TABULKA 5
Inhibice plaků v % při koncentraci zkoumané látky v ^g/ml a Hela-buňkách převrstvených agarem
sloučenina z příkladu | 100 | Herpes simplex, Typ II | 1 | |
20 10 | 2 | |||
3“ | 100% | 100% 100%o· | 99% | 80% |
3b | 65 | — 7% | —. | — |
aj-;koofigurace ba-konfigurace
TABULKA 6
Inhibice plaků v % při koncentraci zkoumané látky v ^g/m'l a Hela-buňkách, převrstvených agaremi sloučenina Herpes Simplex, Typ I
příkladu | 100 | 20 | 10 | 2 | 1 | 2 |
3“ | _ | 100% | 100% | 99% | 99% | 42%. |
4 | — | 100%b | lKJ%b | !00·% | 98% | 54% |
“.Jkoncentrace ь pravděpodobně toxická
V tabulce 7 je uvedeno srovnání známých protivirových látek se sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu. Jde zejména o srovnání účinku produktu z příkladu 3 s Ara-A a cyklovirem v dávkách, v nichž působí 50% redukci růstu Herpes simplex, typ I. Tato· dávka se označuje jako IDso.
TABULKA 7
Inhibice (IDso) viru Herpes simplex, typ I různými protivínovými látkami sloučenina IDso (^g/mlj
Něikteré ze sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, byly vyhodnoceny in vitro na tkáňových kulturách tak, že po vypěstování vrstvy buněk na dně plotny byly buňky infikovány kmenem viru a pak převrstveny živným agarěm. Pak byly na povrch agaru uloženy papírové kotouče, impregnované určitým množství zkoumané látky. Plotny byly inkubovány při teplotě 37 °C, pak byly buňky fixovány formalinem a zbarveny tetrac hromem. Palk byly odečítány v milimetrech zóny inhibice. Morfologie buněk byla vyhodnocena stupnicí 0 až 4, přičemž nulou byly ohodnoceny zcela zničené buňky a hodnotou 4 buňky zcela normální.
Tabulka 8 uvádí výsledky těchto popisů.
Sloučeniny byly použity v uvedených koncentracích, zóny inhibice jsou uvedeny v milimetrech. Čísla v závodkách s velikostí zóny je hodnocení morfologie buněk.
produkt z příkladu 3a 0,31
Ara-A 7,6 acyklovir 1,74 a/Sanomer
245875
TABULKA 8
In vitro — sledování na tkáňové kultuře
Sloučenina z příkladu | Koncentrace impregnačního roztoku (^g/ml) | Kmen viru | |||
Polio III | Herpes | Ann Arbor | Semlilki Forest | ||
4 | 5 000 | — | 65 (4) | — | — |
1 000 | 47 (4) | 50 (4) | 45 (4) | 19 (4) | |
500 | 44 (4) | 45 (4) | 40 (4) | 17 (4) | |
250 | 39 (4) | 40 (4) | 32 (4) | 14 (4) | |
125 | 34 (4) | 37 (4) | 24 (4) | 10 (4) | |
62,5 | 28 (4) | 34 (4) | 21 (4) | 7 (3) | |
4 | 31,25 | 15 (4) | 30 (4) | 16 (4) | — |
25 | 15 (4) | 27 (4) | — | „ — | |
12,5 | 14 (3) | 24 (4) | — | — | |
6,25 | 9 (1) | 20 14) | — | — | |
'3,13 | — | 15 (4) | — | — | |
1,56 | — | 9 (4) | —— | — | |
0,78 | — | 7 (2) | — | — |
Příklad 7
1- (5-methyl-2,4-dioxo-lH,3H-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-dif luorribóza
5,4 g 3,5-bi's(terc.butyldimethylsilyloxyJl-methansuffonyloxy-2-desoxy-2,2-difluorribózy a 5,4 g 5-methyl-2,4-bis(trimethylsilyloxy) pyrimidinu se smísí a zahřívá v dusíkové atmosféře za stálého míchání hodinu na teplotu 100 °C a pak ještě hodinu na teplotu 150 °C. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a zředí se 25 ml vody a 10 ml methanolu. Suspenze se zfiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky a filtrační koláč se promyje acetonem. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 5,3 g olejovitého zbytku, který se rozpustí v 10 ml acetonu a získaný roztok se nanese na vrchol sloupce o průměru 4,5 cm s náplní 80 g silikagelu. Pak se sloupec promývá směsí dichlormethanu, methanolu a triethylaminu v poměru 15 : 1:1.
Prvních 100 ml eluentu se odloží, dalších 300 rnl se odpaří ve vakuu, čímž se získá 4,1 g sirupovitého surového · produktu, který se rozpustí ve 40 ml acetonu. Roztokem se nechá hodinu pro-bublávat chlorovodík a pak ještě hodinu bromovodík. Palk se roztok odpaří při teplotě 62 °C, čímž se získá 4,4 g tmavého olejovitého výsledného produktu.
Tento· produkt se rozpustí v 10 ml teplé směsi dichlormethanu a kyseliny octové v poměru 3:1a roztok se nanese na sloupec o průměru 4,5 cm s náplní 45 g silikagelu. Nejprve se sloupec promývá 1 000 ml směsi dichlormethanu a kyseliny octové v poměru 3:1a pak čistou kyselinou octovou. Většina výsledného· produktu se nachází mezi 1 000 a 1 400 ml eluentu, jak je možno prokázat chromatografii na tenké vrstvě silíkagelu při použití směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 15 :1. Tyto frakce se slijí a odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v 15 ml chladného acetonu a roztok se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se rozpustí v 5 ml acetonu a roztok se pak chromatografuje na 20 g silikagelu při použití směsi1 dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 15 : 1. Frakce s obsahem produktu se slijí a odpaří ve vakuu, čímž se získá 300 mg polotuhé látky. Tento produkt se rozpustí v 5 ml acetonu, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 230 mg ‘svettehnědé polotuhé pevné látky. Tento· produkt se rozpustí v 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklý roztok se dvakrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Vodná fáze se odpaří ve vakuu, odparek se uvede do suspenze v acetonu, suspenze se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 140 mg výsledného· produktu (viskózní slabě zakalený olej).
V následujícím příkladě je popsán výhodný způsob izolace sloučenin, vyrobených podle vynálezu.
Příklad 8
1- (5-methyl-2,4-idioxo-llH,3.H-pyrimidin-1-y 1) -2-desoxy-2,2-dif luorribóza
K 80,0 g 3,5-bís(terc.butyldimethylsilyloxy) -l-methansulfo1nlfχys-2-desoxys2,2s -difluorribózy se v dusíkové atmosféře přidá 1,4 1 čerstvě destilovaného methylenchloridu a 49,5 g 5 'methyl-2,4-bis-(trimethylsilyloxy) pyrimidinu. K této směsi se přidá 44,8 g trifluormethansulfonyiloxytrlmethylsilanu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem přibližně 3¼ hodiny. Pak se reakční směs mícihá přes noc při teplotě místnosti a pak se přidá 41,6 ml methanolu. Výsledná směs se míchá přibližně 30 minut a vysrážená pevná látka se pak oddělí filtrací. Filtrát se odpaří ve vakuu při teplotě 45 C'C za vzniku tmavě zbarvené olejovité
46 07 5 kapaliny, která se rozpustí v 500 ml methylenchloridu, nasyceného bevzodým bromovodíkem. Výsledná suspenze se míchá přibližně 3 hodiny, načež se těkavý podíl oddestiluje ve vakuu pří teplotě 45 °C. Odparek se rozpustí ve 100 ml 10% hydrogenuhličitanu sodného· a 100 ml diethyletheru. Vodná vrstva se oddělí a odpaří se ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá odparek, který se třikrát roizetře vždy se 100 ml horkého ethylacetátu. Organické vrstvy se spoijí a odpaří se ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž se získá odparek, který se rozpustí v 50 ml vody. Vzniklý roztok se chromatografuje po· podílech 10 ml na sloupci Waters Prep 500 O18 v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu jako· elučního činidla v objemovém poměru 9 : 1. Tímto způsobem se získá 2,21 g 1 l(5-methyll2,4-dioxo-lH,3'3-pprimi din-l-yl]-2-desoxy-2,2-difiuorribózy.
NMR (CD3OD, 90 MHz) á:
1,9 (s, 3H),
3,65 až 4,65 (m, 4H),
4,83 (s, 3H),
6,12 (dd, J = 7 Hz, 1/2 Hz, 1H),
7,70 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/e = 278 = p.
Příklad 9
1-(2-oxo-4-amino-lH-pyrimldin-l-yl )-2-desoxy(2,2-difiuorxylóza
V dusíkové atmosféře se k 23 g 3,5-bis- (ter'c.butrldimethrlsilylo·xr )-l-methan sulfonyioxy(2-deso.oy-2,2-difluorxyiózy přidá 23 g tris(trimethrlsiirl)crtosinu a 300 ml methylenchloridu. Ke vzniklé směsi se přidá 10,84 g 1гifluormethansulfonyloxylrimethyll silanu a směs se zahřívá přibližně 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 20 ml methanolu. Roztok se energicky míchá při teplotě místnosti a vysrážená pevná látka se oddělí filtrací. Pak se k organické vrstvě přidá 100 ml vody a suspenze se 30 minut energicky míchá. Organická vrstva se oddělí a odpaří se do· sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 11,2 g· hnědého oleje. Tento odparek se rozpustí v 97 ml methanolu, k němuž se přidá 33 g kationtoměničové pryskyřice Bio Rad AG 50X8. Suspenze se míchá přibližně 16 hodin při teplotě místnosti a pak se pryskyřice oddělí filtrací. Pryskyřice se promyje 50 mililitry methanolu a energicky se míchá v 100 ml methanolu a 100 ml hydroxidu amonného. Tento postup se ještě dvakrát opakuje, načež se filtráty slijí a odpaří ve vakuu při teplotě 50 CC na 2,09 g žlutého odparku. Tento odparek se uvede do· suspenze ve 25 ml vody a energicky se míchá 15 minut. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací, čímž se získá 0,25 g pevné látky, která se označí jako sloučenina A. Pak se filtrát od paří ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá 0,86 g sloučeniny, která se označí jako slou Cenina B. Sloučenina A se rozpustí v.e 20 ml methanolu a roztok se 3 dny míchá s pryskyřicí Bio Rad AG 50WX8 při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice odfiltruje a uvede se do suspenze ve 30 ml roztoku methanolu a hydroxidu amonného a objemovém poměru 1:1. Pak se pryskyřice znovu zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá 0·,14 g l-fZ-deooy^^-difluor-/J-D-Xýlof uranosyl )cytosinu.
NMR (CDsOD, 90 MHz) á:
3,72 až 4,34 (m, 4H),
4.78 (s, 4H),
5,86 (id, J = 8 Hz, 1H),
6,17 (d, J = 15 Hz, 1H),
7.78 (d, J = 8 Hz, 1H).
Hmotové spektrum = 263 = p.
Sloučenina B se chromatografuje na sloupci Whatman 50 cm ODS-3 v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu v objemovém poměru 1:1 jako elučního· činidla, čímž se získá 0,06 g l-(2-deooy-2,2 difluor-a-d-oylof uranosyl Jcytosin.
NMR (CD3OD, 90 MHz) <S:
3,53 až 3,9 (m, 2H),
4,1 až 4,57 (m, 2H),
4,83 (s, 4H),
5,9 (d, J = 8 Hz, 1H),
6,3 (dd, J = 7 Hz, 1H),
7,55 (d, J = Hz, 1H).
Hmotové spektrum m/e = 263 = p.
Příklad 10
1- (2,4-dioxo-lH,3H--yrimidln-l-yl) ^-desooy^^-diiluorribóza
Roztok 0,19 g l((2-000(4-amin0(lH-pyri( midin-l(rl)-2-desooy 2,2-difluorribózy v 16 mililitrech ledové kyseliny octové a 4 ml vody se zahřívají na teplotu varu pod zpětným chladičem přibližně 24 hodin. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a těkavé složky se odstraní ve vakuu při teplotě' v rozmezí 60 až 70 °C. Odparek se několikrát odpaří s 5 ml toluenu. Pak se odparek rozpustní ve 12 ml methanolu a výsledný roztok se zchladí v lázni s ledem a solí na teplotu přibližně —15 °C. Pak se roztok nasytí bezvodým amoniakem a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Těkavý podíl se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 45 CC a · odparek se uvede do· suspenze v 5 ml horké vody. Nerozpustný materiál se oddělí filtrací a filtrát se chromatografuje na sloupci Whatman 50 cm. Partisil ODS-3 v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu v objemovém poměru 9 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,05 g produktu, který obsa huje malé stopy nezreagovaného výchozího· materiálu. Tento nezreagevaný výchozí materiál se oddělí tak, že se roztok pevné látky v 5 ml methylelcУlorinu s obsahem 10 procent methaulu nechá projít Waters Silica Sep-Pak. Eluent se odpaří ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž se získá 0,036 g 1-(2,4-nioxd-lH,3H-pprimidin--.-yl) -2-nesdxy-2,2-nifluorribózy.
NMR (CDsOD, 90 MHz) á:
3,54 až 4,48 (m, 4H),
4,83 (s, 3H),
5,69 (i, I = 8 Hz, 1H),
6,10 (dd, J = 7 Hz, 9 Hz, 1H),
7,8 (d, J = 8 Hz, 1H).
Hmotové spektrum m/e = 264 = p.
Příklad 11
1- (5-metУyl-2-dxo-4-amino-lH-pyrimidin-l-yi) -2-<^<^'soxy--^,í^--^ifll^<^rribóza
V dusíkové atmosféře se zahřívá roztok 1,86 g 3,5-bir(terc.bbty1dimnttly1liiy1ooy1-l-methansullonyloxy-2-desc)xy-2,2-nifluorribózy, 1,87 g tris(trimetУyl·silyl)ιcytlsilu a 1,34 g trifluormetУalSulflnyldxytrimetУylsilanu ve 37 ml bezvodého· metУylel-cУlorinu přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a přidá se 1 ml methanolu. Vysrážený pevný podíl se oddělí filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu na teplotu 45 °C. Odparek se rozpustí v přibližně 20 ml vody a získaný roztok se odpaří na přibližně polovinu svého původ ního objemu ve vakuu při teplotě 50 °C. Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací ve · vakuu a filtrát se ve vakuu odpaří při teplotě 50 °C. Odparek se několikrát rozetře vždy s 10 ml teplého acetonu. Organické extrakty se slijí a odpaří do· sucha ve vakuu při teplotě 45 ac, čímž se získá 1,67 g žlutého· oleje, který se rozpustí v · 15 ml směsi methaulu a vody v objemovém .poměru 2 :1 a pak se míchá přes noc s 5 g Bio Rad AG 50WX8. Suspenze se nasytí bezvodým amoniakem a míchá přibližně 10 minut. Pryskyřice se oddělí filtrací ve vakuu a uvede se do suspenze ve 30 ml směsi methaulu a amoniaku v -objemovém poměru 1: 1. Vzniklá suspenze se míchá přibližně 10 minut. Pak se pryskyřice oddělí filtrací, alkalické filtráty se slijí a odpaří se ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se · získá 1,5 g oranžově zbarvené olejovité kapaliny. Těmto olej se rozpustí v 10 ml vody a vzniklý roztok se cУrlmatdgraluje po· podílech 2 ml na sloupci Whatman Partisil ODS-3 50 cm Prep v reverzní fázi při použití vody jako elučního činidla, čímž se získá 0,07 g l-(5-methyl-2-oxo-4-amino--H-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribózy.
NMR (CDsOD, 90 MHz) δ:
1,94 (s, 3H),
3,53 až 4,62 (m, 4H),
4,75 (s, 4H),
6,17 (t, J = 8 Hz, 1H),
7,67 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/e = 277 = p.
Claims (1)
- Způsob výroby 2,2-diiluorlukledsinu obecného· vzorce I řt 0H2CHO f (l) kdeR znamená některou ze skupinО kdeR1 znamená atom vodíku, methylový zbytek, atom fluoru nebo jodu, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického· hlediska, vyznačující se tím, že se uvede v inertním organickém rozpouštědle při teplotě místnosti až teplotě 200 °C v reakci sloučenina obecného vzorce II kdeQ znamená skupinu CHX, kde X znamená snadno odštěpitelnou skupinu aY1 a Y2 znamená nezávisle na sobě atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxysikupině se zásadou vzorce R—H, kde R má svrchu uvedený význam, a popřípadě se odstraní ochranné skupiny.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/473,883 US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1983-03-10 | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS246075B2 true CS246075B2 (en) | 1986-10-16 |
Family
ID=23881409
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS841667A CS246075B2 (en) | 1983-03-10 | 1984-03-08 | Method of 2,2-difluoronucleoside production |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US4526988A (cs) |
EP (1) | EP0122707B1 (cs) |
JP (2) | JPS59175498A (cs) |
KR (1) | KR860001283B1 (cs) |
AR (1) | AR243533A1 (cs) |
AT (1) | ATE29726T1 (cs) |
AU (1) | AU565856B2 (cs) |
BG (1) | BG40814A3 (cs) |
CA (2) | CA1218647A (cs) |
CS (1) | CS246075B2 (cs) |
CY (1) | CY1489A (cs) |
DD (1) | DD216468A5 (cs) |
DE (2) | DE19675003I2 (cs) |
DK (2) | DK162529C (cs) |
ES (1) | ES530364A0 (cs) |
FI (1) | FI77870C (cs) |
GB (2) | GB2136425B (cs) |
GR (1) | GR81845B (cs) |
HK (1) | HK44989A (cs) |
HU (1) | HU193893B (cs) |
IE (1) | IE57071B1 (cs) |
IL (2) | IL80463A (cs) |
KE (1) | KE3874A (cs) |
LU (1) | LU88791I2 (cs) |
MX (1) | MX9203246A (cs) |
MY (1) | MY102025A (cs) |
NL (1) | NL950018I2 (cs) |
NZ (1) | NZ207358A (cs) |
PH (2) | PH23240A (cs) |
PL (1) | PL142437B1 (cs) |
PT (1) | PT78181B (cs) |
RO (1) | RO89963A (cs) |
SG (1) | SG21889G (cs) |
SU (1) | SU1442076A3 (cs) |
UA (1) | UA5955A1 (cs) |
ZA (1) | ZA841605B (cs) |
Families Citing this family (245)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
EP0184365B1 (en) * | 1984-12-04 | 1993-08-04 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
ZA859008B (en) * | 1984-12-04 | 1987-07-29 | Lilly Co Eli | The treatment of tumors in mammals |
US4681873A (en) * | 1985-07-29 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | 4-amino-3-halo-2-pyridinone nucleoside and nucleotide compounds |
CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
US4814438A (en) * | 1986-12-24 | 1989-03-21 | Eli Lilly And Company | Immunoglobulin conjugates of 2',2'-difluronucleosides |
PT86377B (pt) * | 1986-12-24 | 1990-11-20 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de conjugados de imunoglobulinas com um difluoronucleosideo acilado |
US4994558A (en) * | 1986-12-24 | 1991-02-19 | Eli Lilly And Company | Immunoglobulin conjugates |
EP0277599A3 (en) * | 1987-01-30 | 1990-05-09 | Asahi Glass Company Ltd. | Fluorine containing cyclopentane derivatives and processes for their production |
CA1340645C (en) * | 1987-04-17 | 1999-07-13 | Victor E. Marquez | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
ES2157289T3 (es) * | 1987-08-28 | 2001-08-16 | Lilly Co Eli | Procedimiento para la preparacion de 2'-desoxi-2',2'-difluoronucleosidos. |
US4914028A (en) * | 1988-02-10 | 1990-04-03 | Eli Lilly And Company | Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides |
US4983724A (en) * | 1988-02-16 | 1991-01-08 | Eli Lilly And Company | Inversion of 2,2-difluororibose to a 2,2-difluoroxylose and intermediates therefor |
US5644043A (en) * | 1988-02-16 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates |
ES2075040T3 (es) * | 1988-02-16 | 1995-10-01 | Lilly Co Eli | 2',3'-dideoxi-2',2'-difluoronucleosidos. |
WO1989008658A1 (en) * | 1988-03-16 | 1989-09-21 | Scripps Clinic And Research Foundation | Substituted adenine derivatives useful as therapeutic agents |
US5057301A (en) * | 1988-04-06 | 1991-10-15 | Neorx Corporation | Modified cellular substrates used as linkers for increased cell retention of diagnostic and therapeutic agents |
JPH0232093A (ja) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 |
US4987224A (en) * | 1988-08-02 | 1991-01-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides |
US5157114A (en) * | 1988-08-19 | 1992-10-20 | Burroughs Wellcome Co. | 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine |
CA2012129A1 (en) * | 1989-03-20 | 1990-09-20 | Ramakrishnan Nagarajan | Recovery of difluoro sugar |
US4954623A (en) * | 1989-03-20 | 1990-09-04 | Eli Lilly And Company | Recovery of difluoro sugar |
US5252756A (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-12 | Eli Lilly And Company | Process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-arylsulfonates |
US5401838A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
US5256798A (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
US5606048A (en) * | 1992-06-22 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
YU43193A (sh) * | 1992-06-22 | 1997-01-08 | Eli Lilly And Company | 2'-deoksi-2',2'-difluoro(4-supstituisani)pirimidinski nukleozidi antivirusnog i antikancerogenog dejstva i međuproizvodi |
IL106075A (en) * | 1992-06-22 | 2000-12-06 | Lilly Co Eli | Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halo-2-deoxy-2,2-difluoro-alpha-D-erythropentofuranose derivatives |
US5594124A (en) * | 1992-06-22 | 1997-01-14 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof |
IL106078A0 (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-20 | Lilly Co Eli | Stereoselective anion glycosylation process |
US5401861A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
US5821357A (en) * | 1992-06-22 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides |
US5256797A (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers |
US5426183A (en) * | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
US5424416A (en) * | 1993-08-25 | 1995-06-13 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
US5480992A (en) * | 1993-09-16 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Anomeric fluororibosyl amines |
US5428176A (en) * | 1994-04-14 | 1995-06-27 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl O,S-acetals and α,α-difluoro-β-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid O,S-esters |
US5637688A (en) * | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
US5521294A (en) * | 1995-01-18 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides |
US5559222A (en) * | 1995-02-03 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose |
US5633367A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-27 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran |
CA2171518A1 (en) * | 1995-03-24 | 1996-09-25 | Douglas Patton Kjell | Process for the preparation of 2,2'-anhydro- and 2' -keto-1-(3', 5'-di-o-protected-.beta.-d-arabinofuranosyl) nucleosides |
US5756775A (en) * | 1995-12-13 | 1998-05-26 | Eli Lilly And Company | Process to make α,α-difluoro-β-hydroxyl thiol esters |
EP0779275A2 (en) | 1995-12-13 | 1997-06-18 | Eli Lilly And Company | Alpha, Alpha - Difluoro-beta -hydroxy thiol esters and their synthesis |
US6001994A (en) * | 1995-12-13 | 1999-12-14 | Eli Lilly And Company | Process for making gemcitabine hydrochloride |
US5808020A (en) * | 1996-08-12 | 1998-09-15 | Associated Universities, Inc. | Optical reaction cell and light source for 18F! fluoride radiotracer synthesis |
US6013790A (en) * | 1996-09-25 | 2000-01-11 | Board Of Regents University Of Nebraska-Lincoln | Heavily fluorinated sugar analogs |
CA2284263A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Eli Lilly And Company | Difluoronucleoside phosphonic acids and derivatives thereof |
PT1058686E (pt) | 1998-02-25 | 2007-01-31 | Raymond F Schinazi | 2'-fluoronucleósidos |
TW466112B (en) * | 1998-04-14 | 2001-12-01 | Lilly Co Eli | Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same |
US6326507B1 (en) * | 1998-06-19 | 2001-12-04 | Trustees Of Dartmouth College | Therapeutic compounds and methods of use |
US20030008841A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
CN101024627A (zh) * | 2000-10-20 | 2007-08-29 | 卫材R&D管理有限公司 | 含氮芳环衍生物 |
US7435755B2 (en) * | 2000-11-28 | 2008-10-14 | The Trustees Of Dartmouth College | CDDO-compounds and combination therapies thereof |
US8481712B2 (en) | 2001-01-22 | 2013-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
WO2003059334A2 (en) * | 2001-10-25 | 2003-07-24 | Eli Lilly And Company | Gemcitabine in the treatment of smallpox |
EP1465615B1 (en) * | 2002-01-15 | 2012-08-01 | Trustees of Dartmouth College | Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof |
MXPA04007876A (es) * | 2002-02-14 | 2005-06-20 | Pharmasset Ltd | Analogos de nucleosido fluorado modificados. |
WO2004080462A1 (ja) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Eisai Co., Ltd. | c-Kitキナーゼ阻害剤 |
WO2004105732A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-09 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising gemcitabine and a liposomal platinum complex |
US20080026044A1 (en) * | 2003-05-20 | 2008-01-31 | Jonathan Lewis | Combination Chemotherapy Comprising Capecitabine and a Liposomal Platinum Complex |
SI3521297T1 (sl) * | 2003-05-30 | 2022-04-29 | Gilead Pharmasset Llc | Modificirani fluorirani nukleozidni analogi |
US20060034943A1 (en) * | 2003-10-31 | 2006-02-16 | Technology Innovations Llc | Process for treating a biological organism |
CN100450998C (zh) * | 2003-11-11 | 2009-01-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
AU2005213372B2 (en) | 2004-02-06 | 2011-03-24 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer therapies |
DE602005027673D1 (de) * | 2004-03-05 | 2011-06-09 | Vegenics Pty Ltd | Materialien und verfahren für wachstumsfaktorbindende konstrukte |
US20050249667A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-11-10 | Tuszynski Jack A | Process for treating a biological organism |
ATE543789T1 (de) * | 2004-07-21 | 2012-02-15 | Pharmasset Inc | Herstellung von alkylsubstituierten 2-desoxy-2- fluor-d-ribofuranosylpyrimidinen und -purinen und derivaten davon |
CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
KR100578616B1 (ko) * | 2004-07-23 | 2006-05-10 | 한미약품 주식회사 | D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법 |
BRPI0513783A (pt) * | 2004-07-29 | 2008-05-13 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | derivados 1-(alfa)-halo-2, 2-diflúor-2-desóxi-d-ribofuranose e processo para a sua preparação |
EP1812457A1 (en) * | 2004-07-30 | 2007-08-01 | Pharmaessentia Corp. | STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF ß-NUCLEOSIDES |
MX2007003085A (es) | 2004-09-14 | 2007-08-02 | Pharmasset Inc | Preparacion de 2'-fluoro-2'-alquilo sustituido u otras ribofuranosil pirimidinas y purinas opcionalmente sustituidas y sus derivados. |
KR20070053205A (ko) | 2004-09-17 | 2007-05-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
US20060089328A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Edgar Schridde | Ready-to-use gemcitabine solutions |
US7563570B2 (en) * | 2004-10-29 | 2009-07-21 | Pangaea Biotech | Method of determining a chemotherapeutic regimen for non small cell lung cancer based on BRCA1 expression |
CA2586687A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Sicor Inc. | Difluoronucleosides and process for preparation thereof |
PL1831237T3 (pl) * | 2004-12-17 | 2009-01-30 | Lilly Co Eli | Amidowy prolek gemcytabiny, kompozycje go zawierające oraz jego zastosowanie |
BRPI0606480A (pt) | 2005-01-21 | 2008-03-11 | Astex Therapeutics Ltd | compostos farmacêuticos |
MX2007010316A (es) * | 2005-03-04 | 2008-02-19 | Dabur Pharma Ltd | Intermediario de 21-desoxi, 21,21-difluoro-d-ribofuranosil nucleosidos enriquecidos en (-anomero y proceso para prepararlo. |
US7485716B2 (en) * | 2005-05-02 | 2009-02-03 | Pharmaessentia Corp. | Stereoselective synthesis of β-nucleosides |
AU2011202539B2 (en) * | 2005-06-03 | 2012-07-05 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside |
CA2610283C (en) * | 2005-06-03 | 2011-08-30 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-diflouro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside |
CN101242822B (zh) | 2005-07-18 | 2011-08-24 | 彼帕科学公司 | 治疗卵巢癌的药物 |
AT502221A1 (de) * | 2005-07-20 | 2007-02-15 | Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh | Homogemcitabine, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung |
JP5066446B2 (ja) * | 2005-08-01 | 2012-11-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
WO2007015257A2 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Hetero Drugs Limited | A process for the preparation of gemcitabine using novel intermediates |
EP1938842A4 (en) * | 2005-09-01 | 2013-01-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS |
WO2007049294A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Arch Pharmalabs Limited | An improved process for preparation of gemcitabine hydrochloride. |
WO2007052850A1 (ja) * | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用 |
EP1964837A4 (en) * | 2005-11-22 | 2010-12-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | Antitumor agent against multiple myeloma |
BRPI0619928A2 (pt) * | 2005-12-14 | 2011-10-25 | Dong A Pharm Co Ltd | processo de produção de 2', 2'-difluornucleosìdeo e intermediário |
AU2007235210A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-10-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of gemcitabine |
KR20080099263A (ko) * | 2006-02-07 | 2008-11-12 | 케마지스 리미티드 | 젬시타빈 및 관련된 중간체의 제조 방법 |
US20070249823A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Chemagis Ltd. | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates |
JP5190361B2 (ja) * | 2006-05-18 | 2013-04-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
EP2044939A1 (en) * | 2006-06-29 | 2009-04-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver fibrosis |
US20100160442A1 (en) * | 2006-07-18 | 2010-06-24 | Ossovskaya Valeria S | Formulations for cancer treatment |
KR100741310B1 (ko) * | 2006-08-01 | 2007-08-01 | (주) 유일팜테크 | 젬시타빈의 합성에 유용한 신규한나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법 |
US8865737B2 (en) * | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
JP5528806B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
US8883790B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-11-11 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
HRP20120683T1 (hr) | 2006-10-27 | 2012-09-30 | Genentech | Protutijela i imunokonjugati te njihove uporabe |
WO2008064133A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Trustees Of Dartmouth College | Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (tbes) |
US8921340B2 (en) | 2006-11-17 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions |
WO2008064132A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-29 | Trustees Of Dartmouth College | Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth |
US20100048503A1 (en) | 2007-01-19 | 2010-02-25 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of pancreatic cancer |
JP5319306B2 (ja) * | 2007-01-29 | 2013-10-16 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌治療用組成物 |
US7994310B2 (en) * | 2007-03-23 | 2011-08-09 | Dongwoo Syntech Co., Ltd. | Process for preparing 2′-deoxy-2′, 2′-difluorocytidine |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
CN101024667B (zh) * | 2007-03-30 | 2011-01-26 | 湖北益泰药业有限公司 | 盐酸吉西他宾的合成方法 |
WO2008124691A1 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Glufosfamide combination therapy |
US20080262215A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Chemagis Ltd. | Gemcitabine production process |
CN100475832C (zh) * | 2007-05-31 | 2009-04-08 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体 |
JP2010533718A (ja) * | 2007-07-18 | 2010-10-28 | ジェネラックス・コーポレイション | 腫瘍溶解性ウイルス治療に付随する副作用の処置もしくは改善用医薬の製造における化学治療剤の使用 |
US20090048205A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Colin Meyer | Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine |
TWI436775B (zh) * | 2007-08-24 | 2014-05-11 | Oncotherapy Science Inc | 以抗原胜肽合併化療藥劑治療胰臟癌 |
US20090069354A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gemcitabine |
WO2009042064A2 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
JP4253357B1 (ja) | 2007-09-27 | 2009-04-08 | 株式会社湯山製作所 | 手撒き薬剤供給装置、薬剤の手撒き方法、及び、薬剤分包装置 |
JO2778B1 (en) * | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain Compounds, Compositions and Methods |
JP2011503093A (ja) * | 2007-11-06 | 2011-01-27 | ファーマエッセンティア コーポレイション | β−ヌクレオシドの新規な合成 |
BRPI0820298A8 (pt) | 2007-11-09 | 2018-05-08 | Affitech Res As | composições e métodos de anticorpos anti-vegf |
WO2009060945A1 (ja) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
MX2010005221A (es) * | 2007-11-12 | 2010-09-28 | Bipar Sciences Inc | Tratamiento de cancer de utero y cancer de ovario con un inhibidor de parp solo o en combinacion con agentes antitumorales. |
WO2009089545A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease |
JP5399926B2 (ja) * | 2008-01-29 | 2014-01-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管阻害物質とタキサンとの併用 |
EA022588B1 (ru) * | 2008-04-18 | 2016-01-29 | Ритэ Фамэсутикл, Инк. | Антиоксидантные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с насыщением в с-кольце |
US8071632B2 (en) * | 2008-04-18 | 2011-12-06 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
ES2703274T3 (es) | 2008-04-18 | 2019-03-07 | Reata Pharmaceuticals Inc | Moduladores de la inflamación antioxidantes: derivados del ácido oleanólico con modificaciones amino y otras en C-17 |
US7943778B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-05-17 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: C-17 homologated oleanolic acid derivatives |
EA020467B1 (ru) * | 2008-04-18 | 2014-11-28 | Ритэ Фамэсутикл, Инк. | Соединения, обладающие противовоспалительной активностью, и фармацевтическая композиция на их основе |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
EP2303906B1 (en) * | 2008-06-12 | 2016-06-08 | ScinoPharm Taiwan, Ltd. | Crystalline polymorphs of gemcitabine base |
CA2731650A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Tadashi Honda | Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof |
US20110207680A1 (en) * | 2008-08-13 | 2011-08-25 | Curd John G | Administration of Glufosfamide For The Treatment of Cancer |
WO2010049947A2 (en) * | 2008-10-28 | 2010-05-06 | Accrete Pharmaceutical Private Limited | Preparation of gemcitabine and intermediates thereof |
KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
PT2376088T (pt) | 2008-12-23 | 2017-05-02 | Gilead Pharmasset Llc | Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída |
NZ617066A (en) | 2008-12-23 | 2015-02-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
AR076262A1 (es) * | 2009-04-06 | 2011-06-01 | Eisai Inc | Derivados heterociclicos de diazepin-2-ona, composiciones farmaceuticas y sus usos en el tratamiento del cancer |
US8609631B2 (en) | 2009-04-06 | 2013-12-17 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
JP5684787B2 (ja) * | 2009-04-06 | 2015-03-18 | 大塚製薬株式会社 | シチジンベースの抗新生物薬とシチジンデアミナーゼ阻害薬との組合せ、および癌の治療におけるその使用 |
US8329666B2 (en) * | 2009-04-06 | 2012-12-11 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
US20100273730A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-10-28 | Innopharmax, Inc. | Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof |
GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
TWI598358B (zh) * | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
US20120129799A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-05-24 | Astron Research Limited | stable composition of ready-to-use gemcitabine injection |
EP2473041B1 (en) | 2009-09-04 | 2018-03-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors |
CA2790176A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives |
ES2575160T3 (es) | 2010-03-15 | 2016-06-24 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Inhibidores de las interacciones que unen la subunidad alfa de la beta integrina-proteína G |
WO2011123668A2 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
WO2011143593A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of a lipoic acid derivative and anti-proliferation agent and medical uses thereof |
WO2011143590A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy compositions and methods using lipoic acid derivatives and an anti-proliferation agent |
EP2586443B1 (en) | 2010-06-25 | 2016-03-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
MX2013003153A (es) | 2010-09-22 | 2013-05-01 | Alios Biopharma Inc | Analogos de nucleotidos sustituidos. |
WO2012069972A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-31 | Piramal Life Sciences Limited | A pharmaceutical combination for the treatment of breast cancer |
JP6069215B2 (ja) | 2010-11-30 | 2017-02-01 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | 化合物 |
US9029502B2 (en) | 2010-12-20 | 2015-05-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction |
CN102153602B (zh) * | 2011-02-24 | 2013-11-06 | 中国农业大学 | 呋喃糖基修饰的1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与作为杀菌剂的应用 |
CN102153601A (zh) * | 2011-02-26 | 2011-08-17 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种高选择性的制备盐酸吉西他滨以及其中间体的方法 |
TW201242597A (en) | 2011-03-14 | 2012-11-01 | Piramal Life Sciences Ltd | A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of pancreatic cancer |
MX2013011329A (es) | 2011-04-01 | 2014-03-12 | Genentech Inc | Combinaciones de compuestos inhibidores de akt y erlotinib y metodos de uso. |
US8765933B2 (en) | 2011-04-07 | 2014-07-01 | Pharmaessentia Corp. | Asynthesis of β-nucleosides |
US9061041B2 (en) | 2011-04-13 | 2015-06-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2012142075A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
CA2832449A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Vinay GIRIJAVALLABHAN | 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
JP6021805B2 (ja) | 2011-04-18 | 2016-11-09 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療剤 |
JP6038128B2 (ja) | 2011-06-03 | 2016-12-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
CN102453064B (zh) * | 2011-06-30 | 2014-07-09 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 制备吉西他滨盐酸盐的方法 |
EP2731434A4 (en) | 2011-07-13 | 2014-12-31 | Merck Sharp & Dohme | 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES |
US9408863B2 (en) | 2011-07-13 | 2016-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
HRP20180956T1 (hr) | 2011-10-03 | 2018-08-24 | Mx Adjuvac Ab | Nanočestice, postupak dobivanja i njihova primjena kao nosača amfipatičnih ili hidrofobnih molekula u medicini, uključujući i terapiju karcinoma, kao i prehrambenih spojeva |
CN102417533A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-04-18 | 江苏正大清江制药有限公司 | 盐酸吉西他滨的合成方法 |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
NO2755614T3 (cs) | 2012-01-03 | 2018-03-31 | ||
WO2013142124A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
NZ630805A (en) | 2012-03-22 | 2016-01-29 | Alios Biopharma Inc | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
PT2833905T (pt) | 2012-04-04 | 2018-08-06 | Halozyme Inc | Terapia de combinação com hialuronidase e um taxano dirigido a tumor |
US8921419B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Trustees Of Dartmouth College | Triterpenoids and compositions containing the same |
PE20150132A1 (es) | 2012-05-22 | 2015-02-14 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica |
CN104379163A (zh) | 2012-06-08 | 2015-02-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合 |
EP3138580B1 (en) | 2012-07-04 | 2021-03-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
EP2711009A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer |
EP2711008A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | N6,N6-dimethyladenosine for use in treating or preventing primary and metastatic breast cancer |
EP2711007A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | 4-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer |
AU2013329521B2 (en) | 2012-10-08 | 2018-04-19 | Centre National De La Recherche Scientifique | 2'-chloro nucleoside analogs for HCV infection |
US9757432B2 (en) | 2012-11-14 | 2017-09-12 | Ohio State Innovation Foundation | Materials and methods useful for treating glioblastorna |
BR112015009004A8 (pt) | 2012-12-21 | 2021-07-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma |
WO2014163558A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Moreinx Ab | Nanoparticles, composed of sterol and saponin from quillaja saponaria molina process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic of hydrphobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds |
KR102204279B1 (ko) | 2013-05-14 | 2021-01-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지 |
JP6476591B2 (ja) * | 2013-06-05 | 2019-03-06 | セントラル硝子株式会社 | (2R)−2−フルオロ−2−C−メチル−D−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法 |
WO2015003747A1 (en) * | 2013-07-10 | 2015-01-15 | Asteriapharma Gmbh | Composition containing modified derivatives of a cytidine antimetabolite for the treatment of susceptible disease |
CN105792845A (zh) * | 2013-07-26 | 2016-07-20 | 施瑞修德制药公司 | 使用低氧活化的前药与紫杉烷类化合物的组合治疗胰腺癌 |
EA201690473A1 (ru) | 2013-08-27 | 2017-03-31 | ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи | Комбинированный состав двух противовирусных соединений |
EP3063164B1 (en) | 2013-10-29 | 2018-12-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Synthetic route to 2'-deoxy-2',2'-difluorotetrahydrouridines |
US9937261B2 (en) | 2014-06-09 | 2018-04-10 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Combination therapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin C and radiotherapy |
KR20170026362A (ko) | 2014-06-26 | 2017-03-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-brdu 항체 및 사용 방법 |
SI3524595T1 (sl) | 2014-08-28 | 2022-10-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivat kinolina visoke čistosti in postopek njegove proizvodnje |
HK1245287A1 (zh) | 2015-01-26 | 2018-08-24 | The University Of Chicago | IL13RAα2结合剂和其在癌症治疗中的用途 |
WO2016123143A1 (en) | 2015-01-26 | 2016-08-04 | The University Of Chicago | CAR T-CELLS RECOGNIZING CANCER-SPECIFIC IL 13Rα2 |
WO2016138026A1 (en) * | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Gemcitabine derivatives |
AU2016224583B2 (en) | 2015-02-25 | 2021-06-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for suppressing bitterness of quinoline derivative |
CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
CN107801379B (zh) | 2015-06-16 | 2021-05-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 抗癌剂 |
CA2994925C (en) | 2015-08-20 | 2023-08-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor therapeutic agent |
EP3344642A1 (en) | 2015-09-02 | 2018-07-11 | AbbVie Inc. | Anti-viral tetrahydrofurane derivatives |
AU2015411525B2 (en) * | 2015-10-05 | 2021-08-12 | NuCana plc | Combination therapy |
SG11201804774YA (en) | 2015-12-11 | 2018-07-30 | NuCana plc | Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives and of the gemcitabine prodrug nuc-1031 |
CA3017411C (en) | 2016-03-15 | 2024-06-25 | Oryzon Genomics, S.A. | Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
US11246905B2 (en) | 2016-08-15 | 2022-02-15 | President And Fellows Of Harvard College | Treating infections using IdsD from Proteus mirabilis |
AU2017361541A1 (en) | 2016-11-21 | 2019-07-11 | Bexion Pharmaceuticals, Inc. | A combination therapy including SapC-DOPS for the treatment of pancreatic cancer |
EP3565549B1 (en) | 2017-01-09 | 2022-03-09 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
BR112019014127A2 (pt) | 2017-02-08 | 2020-02-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composição farmacêutica para tratamento de tumores |
PE20200010A1 (es) | 2017-04-03 | 2020-01-06 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a steap-1 |
WO2018200859A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Kalman Thomas I | Multitargeted nucleoside derivatives |
BR112019023064A2 (pt) | 2017-05-16 | 2020-06-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | tratamento de carcinoma hepatocelular |
JP2020530003A (ja) | 2017-08-07 | 2020-10-15 | アムジェン インコーポレイテッド | 抗pd−l1抗体及び腫瘍溶解性ウイルスでの、肝転移を伴う三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの処置 |
SG11202002114RA (en) | 2017-09-18 | 2020-04-29 | Univ California | Claudin6 antibodies and methods of treating cancer |
US10435429B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds |
EP3737376B1 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-17 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases |
EP4335496A3 (en) | 2018-01-10 | 2025-08-27 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds |
US11427550B2 (en) | 2018-01-19 | 2022-08-30 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
MX2020008188A (es) | 2018-02-02 | 2020-11-18 | Maverix Oncology Inc | Conjugados de fármacos de molécula pequeña de monofosfato de gemcitabina. |
WO2019178433A1 (en) | 2018-03-15 | 2019-09-19 | Abbvie Inc. | Abbv-621 in combination with anti-cancer agents for the treatment of pancreatic cancer |
WO2019222435A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
WO2020044252A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Novartis Ag | Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof |
EP3669890A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-24 | Croda International PLC | Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect |
CN113453668A (zh) | 2019-01-11 | 2021-09-28 | 利普麦迪克斯制药有限公司 | 包含丝裂霉素c的脂质体前药的脂质体组合物及其制备方法 |
CN114206934A (zh) | 2019-03-20 | 2022-03-18 | 加利福尼亚大学董事会 | 密封蛋白-6双特异性抗体 |
WO2020191342A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | The Regents Of The University Of California | Claudin-6 antibodies and drug conjugates |
CA3132656A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Instituto De Medicina Molecular Joao Lobo Antunes | Rank pathway inhibitors in combination with cdk inhibitors |
MX2021015937A (es) | 2019-06-24 | 2022-02-03 | Amgen Inc | Inhibicion de sirp-gamma para el tratamiento del cancer. |
MX2022000573A (es) | 2019-07-17 | 2022-02-10 | Nucorion Pharmaceuticals Inc | Compuestos ciclicos de desoxirribonucleotido. |
US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
EP4143199A4 (en) | 2020-04-21 | 2024-07-03 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | NUCLEOTIDE PRODRUG COMPOUNDS |
WO2025019361A1 (en) | 2023-07-14 | 2025-01-23 | Modulation Therapeutics, Inc. | Scd1 inhibitors for treating hematolymphoid neoplasms |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2359096A (en) * | 1941-03-21 | 1944-09-26 | Lilly Co Eli | beta-substituted-delta alpha, beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted - beta - hydroxy-gamma-butyrolactones and methods of preparing them |
US2359208A (en) * | 1941-03-21 | 1944-09-26 | Lilly Co Eli | beta-substituted-delta alpha,beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted-beta-hydroxy-gamma-butyrolactones and the methods of preparing them |
FR1362039A (fr) * | 1963-04-17 | 1964-05-29 | Ct D Etudes Experimentales Et | Nouveau procédé de préparation du semi-aldéhyde succinique |
US3282921A (en) * | 1964-06-04 | 1966-11-01 | Syntex Corp | Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof |
US3870700A (en) * | 1973-05-29 | 1975-03-11 | Miles Lab | 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines |
US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
US4352795A (en) * | 1981-01-29 | 1982-10-05 | Warner-Lambert Company | 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production |
FI832884A7 (fi) * | 1982-08-17 | 1984-02-18 | Sandoz Ag | Desoksiuridiini-johdannaiset, niiden valmistusmenetelmät ja käyttö farmaseuttisina aineina. |
US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
US4625020A (en) * | 1983-11-18 | 1986-11-25 | Bristol-Myers Company | Nucleoside process |
CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
-
1983
- 1983-03-10 US US06/473,883 patent/US4526988A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-28 DK DK114484A patent/DK162529C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-29 RO RO84113763A patent/RO89963A/ro unknown
- 1984-03-02 NZ NZ207358A patent/NZ207358A/en unknown
- 1984-03-02 ZA ZA841605A patent/ZA841605B/xx unknown
- 1984-03-02 CA CA000448698A patent/CA1218647A/en not_active Expired
- 1984-03-02 PT PT78181A patent/PT78181B/pt unknown
- 1984-03-04 IL IL80463A patent/IL80463A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-04 IL IL71143A patent/IL71143A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-06 DE DE1996175003 patent/DE19675003I2/de active Active
- 1984-03-06 EP EP84301463A patent/EP0122707B1/en not_active Expired
- 1984-03-06 AT AT84301463T patent/ATE29726T1/de active
- 1984-03-06 LU LU88791C patent/LU88791I2/fr unknown
- 1984-03-06 DE DE8484301463T patent/DE3466224D1/de not_active Expired
- 1984-03-06 FI FI840890A patent/FI77870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-06 GR GR74000A patent/GR81845B/el unknown
- 1984-03-06 GB GB08405805A patent/GB2136425B/en not_active Expired
- 1984-03-07 AU AU25374/84A patent/AU565856B2/en not_active Expired
- 1984-03-07 UA UA3710351A patent/UA5955A1/uk unknown
- 1984-03-07 AR AR84295933A patent/AR243533A1/es active
- 1984-03-07 SU SU843710351A patent/SU1442076A3/ru active
- 1984-03-07 ES ES530364A patent/ES530364A0/es active Granted
- 1984-03-08 CS CS841667A patent/CS246075B2/cs unknown
- 1984-03-08 DD DD84260703A patent/DD216468A5/de unknown
- 1984-03-09 JP JP59046387A patent/JPS59175498A/ja active Granted
- 1984-03-09 BG BG064592A patent/BG40814A3/xx unknown
- 1984-03-09 IE IE584/84A patent/IE57071B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-09 PL PL1984246601A patent/PL142437B1/pl unknown
- 1984-03-09 KR KR1019840001206A patent/KR860001283B1/ko not_active Expired
- 1984-03-09 HU HU84963A patent/HU193893B/hu unknown
- 1984-12-04 US US06/677,146 patent/US4692434A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-01 GB GB08610648A patent/GB2172287B/en not_active Expired
- 1986-05-14 CA CA000509195A patent/CA1223869A/en not_active Expired
- 1986-12-03 PH PH34549A patent/PH23240A/en unknown
-
1987
- 1987-06-04 US US07/058,219 patent/US4808614A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-22 MY MYPI87001856A patent/MY102025A/en unknown
- 1987-10-26 PH PH35983A patent/PH23593A/en unknown
-
1989
- 1989-04-08 SG SG218/89A patent/SG21889G/en unknown
- 1989-04-12 KE KE3874A patent/KE3874A/xx unknown
- 1989-06-01 HK HK449/89A patent/HK44989A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-08 CY CY1489A patent/CY1489A/xx unknown
- 1989-12-15 US US07/449,156 patent/US5015743A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-08-10 DK DK190590A patent/DK170647B1/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-07 US US07/652,349 patent/US5118820A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203246A patent/MX9203246A/es unknown
-
1993
- 1993-01-14 JP JP5004752A patent/JPH06102655B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-12 NL NL950018C patent/NL950018I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS246075B2 (en) | Method of 2,2-difluoronucleoside production | |
HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
WO1995007287A1 (fr) | COMPOSES 2' OU 3'-DEOXY- ET 2', 3'-DIDEOXY-β-L-PENTOFURANONUCLEOSIDES, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION THERAPEUTIQUE, NOTAMMENT ANTI-VIRALE | |
CZ545290A3 (en) | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-2'-fluoronucleosides | |
HU199153B (en) | Process for producing new adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
WO2006119347A1 (en) | STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES | |
US20030060622A1 (en) | Process for the preparation of 2'-halo-beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
EP0727433B1 (en) | Process for the preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-beta-d-ribo-pentopyranose | |
EP0061283A1 (en) | Antiviral agents, their preparation and use | |
EP0389110B1 (en) | Process for the preparation of 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine | |
RU2346948C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-α-ГАЛОГЕН-2,2-ДИФТОР-2-ДЕЗОКСИ-D-РИБОФУРАНОЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
CA1162853A (en) | Medicaments containing 5-alkyl-pyrimidine nucleosides and use as cytostatic and virostatic agents | |
US5644043A (en) | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates | |
JPH0798833B2 (ja) | 2′−ブロモ−2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシシチジン及びその製造法 | |
BG60756B2 (bg) | Дифлуоро противовирусни съединения и техните междинни съединения | |
JPH1036386A (ja) | 4−n−アシル−2−チオシトシンアラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有する抗癌剤 | |
JPH1036383A (ja) | 4−n−アシル−2−チオシトシンアラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有する抗癌剤 | |
JPS58185523A (ja) | 新規な5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン誘導体を含有する制癌剤 |