JP7264592B2 - IL13Rα2結合剤及び癌治療におけるその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、その開示が全体として参照によって本明細書に組み入れられる2015年1月26日に出願された米国仮特許出願番号62/107,984の米国特許法第119条(e)のもとでの優先権の利益を主張する。
本出願は、本開示の別の部分として、参照によってその全体が組み入れられ、以下:2016年1月20日に作り出されたファイル名:49102A_Seqlisting.txt;182,500バイトとして特定されるコンピュータでの読み取り形態での配列表を含有する。
本開示は一般に癌生物学及び抗体/受容体の分子技術の分野に関する。
組み合わせ科学の分野の最近の進歩によって所与の標的に対する高い親和性及び特異性を持つ短いポリマー配列(たとえば、オリゴ核酸またはペプチドの分子)が特定されている。たとえば、SELEX技術を用いて哺乳類抗体に匹敵する結合特性を持つDNA及びRNAのアプタマーを特定しており、免疫の分野は無数の化合物に結合する抗体または抗体断片を生成し、単離しており、ファージディスプレイを利用して非常に好都合な結合特性を持つ新しいペプチド配列を発見している。これら分子進化法の成功に基づいて、標的分子に結合する分子を作り出すことができるのは確かである。ループ構造はアプタマーの場合のように所望の結合特質を提供することに関わることが多く、それは相補性の塩基対がない短い領域から作り出されるヘアピンループ、ループのある超可変領域の組み合わせ配置を利用する天然に導出される抗体、及び線形のファージディスプレイの結果と比べると改善された結果を示している環状ペプチドを利用する新しいファージディスプレイライブラリを利用することが多い。従って、組み合わせ分子進化法によって高親和性のリガンドを作り出し、特定することができることを示す十分な証拠が生成されている。本開示については、分子進化法を用いて本明細書で開示されているIL13Rα2に特異的な結合剤を単離することができる。アプタマーについてさらには、一般にGold,L.,Singer,B.,He,Y.Y.,Brody.E.,"Aptamers As Therapeutic And Diagnostic Agents,"J.Biotechnol.74:5-13(2000)を参照のこと。アプタマーを生成する関連技法は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第6,699,843号にて見いだされる。
標的化ドメインとエフェクタードメインとを含むコンジュゲートが本明細書で開示されている。例となる実施形態では、コンジュゲートは、IL13Rα2を発現している細胞、たとえば、それを発現している腫瘍細胞にコンジュゲートを限局させる標的化ドメインとして本明細書で開示されている結合剤の1つと、エフェクタードメインとを含む。例となる態様では、コンジュゲートは融合タンパク質である。例となる態様ではコンジュゲートはキメラタンパク質である。本明細書で使用されるとき、用語「キメラ」は異なる起源の部分で構成される分子を指す。キメラ分子を構成する部分は天然に存在してもよいが、キメラ分子は全体として天然には存在せず、たとえば、合成または組換えである。
本明細書で使用されるとき、用語「エフェクタードメイン」は所望の生物学的機能を達成するコンジュゲートの一部を指す。例となる態様では、エフェクタードメインはIL13Rα2を発現している細胞を特定するまたはその位置を示す。たとえば、エフェクタードメインは、診断剤、たとえば、放射性標識、蛍光標識、酵素(たとえば、熱量測定反応または蛍光分析反応を触媒する)、基質、固相マトリクス、またはキャリア(たとえば、ビオチンまたはアビジン)であってもよい。一部の態様における診断剤はイメージング剤である。本発明のペプチドに標識剤を連結する方法がそうであるように、多数の適当なイメージング剤が当該技術で既知である(たとえば、それぞれ参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第4,965,392号;同第4,472,509号;同第5,021,236号及び同第5,037,630号を参照のこと)。イメージング剤を薬学上許容できるキャリアにて対象に投与し、リンパ系内皮細胞を有する標的部位で蓄積させる。このイメージング剤は次いで、標的部位のX線、磁気共鳴、ポジトロン放出断層撮影、単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)または超音波またはシンチグラフィによる画像化のための造影剤として役立つ。当然、画像化は対象からの組織が生検を介して得られる試験管内で実施されてもよいことが理解されるべきであり、リンパ系内皮細胞の存在は、組織を調製し、固定するための組織化学法と組み合わせた本明細書に記載されているイメージング剤の助け借りて判定される。本発明のイメージング剤で有用な常磁性イオンには、たとえば、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(III)、鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、バナジウム(II)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)及びエルビウム(III)が挙げられる。X線画像化に有用なイオンには、ランタン(III)、金(III)、鉛(II)及び特にビスマス(III)が挙げられるが、これらに限定されない。診断応用のための放射性同位元素には、たとえば、211アスタチン、14炭素、51クロム、36塩素、57コバルト、67銅、152ユーロピウム、67ガリウム、3水素、123ヨウ素、125ヨウ素、111インジウム、59鉄、32リン、186レニウム、75セレニウム、35イオウ、99mテクニシウム、90イットリウム、及び89ジルコニウムが挙げられる。
例となる態様では、エフェクタードメインは、たとえば、コンジュゲートがIL13Rα2を発現している細胞、たとえば、それを発現している腫瘍細胞に局在する場合、致死性を付与する致死性ドメインである。エフェクタードメインは、結合剤がいったんそのIL13Rα2標的を見いだし、結合すると、IL13Rα2を発現している細胞を殺傷する能力をコンジュゲートに付与する。
例となる態様では、エフェクタードメインはT細胞シグナル伝達ドメインである。例となる態様では、コンジュゲートはキメラ抗原受容体(CAR)である。キメラ抗原受容体(CAR)は、抗原特異的な抗体の特異性をT細胞受容体の機能と組み合わせる操作された膜貫通タンパク質である。一般に、CARは細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含む。例となる態様におけるCARの細胞外ドメインは抗原認識領域を含み、それは抗原特異的抗体のscFvであってもよい。細胞外ドメインはまた一部の実施形態では、新生タンパク質を小胞体に向けるシグナルペプチドを含む。例となる態様では、細胞外ドメインは抗原認識領域を膜貫通ドメインに連結するスペーサーを含む。膜貫通(TM)ドメインは細胞膜を横切るCARの一部である。例となる態様では、TMドメインは疎水性αヘリックスを含む。例となる態様では、TMドメインはCD28のTMドメインの全部または一部を含む。例となる態様では、TMドメインはCD8αのTMドメインの全部または一部を含む。CARの細胞内ドメインは1以上のシグナル伝達ドメインを含む。例となる態様では、細胞内ドメインはCD3のゼータ鎖を含み、それは免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフ(ITAM)の3つのコピーを含む。ITAMは一般に、LeuまたはIleに由来する2つのアミノ酸によって分離されるTyr残基を含む。免疫細胞の受容体、たとえば、T細胞受容体及びB細胞受容体の場合、ITAMは多重(少なくとも2)に存在し、各ITAMは6~8アミノ酸によってもう1つから分離される。CARの細胞内ドメインは追加のシグナル伝達ドメイン、たとえば、下流のシグナル伝達に重要であるタンパク質の一部も含んでもよい。例となる態様では、細胞内ドメインはCD28、41BBまたは4-1BB(CD137)、ICOS、CD27、CD40、OX40(CD134)、またはMyd88の1以上に由来するシグナル伝達ドメインを含む。そのようなタンパク質のシグナル伝達ドメインをコードする配列は本明細書では配列番号39~42、68~79、81及び83として提供される。CARを作製する方法、細胞、たとえば、T細胞でそれを発現させる方法及び治療法にてCARを発現しているT細胞を利用する方法は当該技術で既知である。たとえば、そのそれぞれが全体として参照によって本明細書に組み入れられる国際特許出願公開番号WO2014/208760、WO2014/190273、WO2014/186469、WO2014/184143、WO2014180306、WO2014/179759、WO2014/153270、米国出願公開番号US20140369977、US20140322212、US20140322275、US20140322183、US20140301993、US20140286973、US20140271582、US20140271635、US20140274909、欧州出願公開番号2814846を参照のこと。
本開示によってさらに提供されるのは、本明細書に記載されている結合剤及びコンジュゲート(たとえば、キメラタンパク質、融合タンパク質、CAR)のいずれかをコードするヌクレオチド配列を含む核酸である。核酸は本明細書に記載されている結合剤及びコンジュゲートのいずれかをコードするヌクレオチド配列を含んでもよい。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のCDRのそれぞれをコードするヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、本開示の核酸は配列番号7及び/または配列番号8をコードする核酸配列を含む。例となる態様では、本開示の核酸は配列番号13または配列番号14をコードする核酸配列を含む。例となる態様では、本明細書で提供される核酸は配列番号15及び/または配列番号16の配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号66または67のヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号25の配列をコードするヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号26のヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号28または30をコードするヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号28または30に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号29または31を含むヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号33をコードするヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号34のヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号35または37をコードするヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号36または38を含むヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号39または41をコードするヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号40または42を含むヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号47をコードするヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号48を含むヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号49または51をコードするヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号50または52を含むヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号53または55をコードするヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号54または56を含むヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号68、70、72、74、76及び78の1以上をコードするヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号69、71、73、75、77及び79の1以上を含むヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号1~6のそれぞれをコードし、配列番号82、84、86、88、90、92、94、96の1以上を含むヌクレオチド配列を含む。例となる態様では、核酸は配列番号98、100及び102の1つを含むヌクレオチド配列を含む。
本開示の一部の実施形態では、結合剤、コンジュゲート、核酸、ベクター、宿主細胞、または細胞の集団は薬学上許容できるキャリアと混合される。従って、本明細書に記載されている結合剤、コンジュゲート、核酸、ベクター、宿主細胞、または細胞の集団のいずれかを含み、且つ薬学上許容できるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物が熟考される。
本明細書の目的では、投与される医薬組成物の量または用量は、理に適った時間枠で対象または動物にて、たとえば、治療応答または予防応答を達成するのに十分である。たとえば、医薬組成物の用量は、投与の時間から約12時間、約18時間、約1~4日間以上、たとえば、5日間、6日間、1週間、10日間、2週間、16~20日間以上の期間で疾患または病状を治療するまたは予防するのに十分である。特定の実施形態では、期間はさらに長い。用量は、特定の医薬組成物の有効性及び動物(たとえば、ヒト)の状態、と同様に治療される動物(たとえば、ヒト)の体重によって決定される。
開示されている医薬組成物は、たとえば、毎日(1日当たり1回、1日当たり2回、1日当たり3回、1日当たり4回、1日当たり5回、1日当たり6回)、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、毎週、2週に1回、3週に1回、毎月または2ヵ月に1回を含む任意の投薬計画に従って投与されてもよい。投薬のようなタイミングは、用量反応試験、有効性及び毒性データに基づいて微調整することができ、当初は他の抗体療法で使用されるタイミングに基づいて判断することができる。
特定の態様では医薬組成物はデポー形態に改変されるので、それが投与される生体内に医薬組成物の有効成分(たとえば、結合剤)が放出される方法は時間及び生体内の位置に関して制御される(たとえば、米国特許第4,450,150号を参照のこと)。種々の態様におけるデポー形態には、たとえば、ポリマーのような多孔性または非多孔性の物質を含む埋め込み可能な組成物が挙げられ、その際、結合剤は物質によって被包され、または物質全体にわたって及び/または非多孔性物質の分解全体にわたって拡散される。次いでデポーは生体内の所望の位置に埋め込まれ、結合剤は所定の速度で埋め込み物から放出される。
本開示の組成物は単独で採用されてもよく、または他の作用剤との併用で採用されてもよい。一部の実施形態では、1を超える結合剤が投与される。たとえば、投与される組成物、たとえば、医薬組成物は抗体と同様にscFvを含んでもよい。一部の実施形態では、本開示の組成物は、本明細書に記載されているもののいずれかを含む、別の治療剤または診断剤と一緒に投与される。特定の疾患、たとえば、癌または患者は併用剤の治療に適していてどれか1つの治療のみの使用と比べて相加的なまたはさらに相乗的な効果を達成してもよい。
本明細書で提供されるデータにある程度基づいて、結合剤、コンジュゲート、宿主細胞、細胞の集団、及び医薬組成物は新生物、腫瘍または癌を治療するのに有用である。
材料
リポフェクトアミン2000及びpEF6/Myc-HisベクターはInvitrogenから入手した。IL13Rα2に対するモノクローナル抗体(クローンYY-23Z及びB-D13)及びIsoStripマウスモノクローナル抗体のアイソタイプ決定キットはSanta Cruz Biotechnology(Santa Cruz,CA)から購入した。IL13Rα2に対するmAb(クローン83807)及び組換えヒト及びマウスのIL13Rα2hFc及びIL13Rα1hFcのキメラはR&D Systems(Minneapolis,MN)から購入した。ビオチン化ウマ抗マウス抗体及びEliteキットはVector Laboratories(Burlingame,CA)から入手した。3,3’-ジアミノベンジジン基質はDako(Carpinteria,CA)から購入した。ペルオキシダーゼを結合したヤギ抗マウス抗体はChemicon International(Temicula,CA)から購入し、PnガーゼFはNew England Biolabs(Ipswich,MA)から購入した。QuikChange Lightning部位特異的変異誘発キットはAgilent Technologies,Inc.(Santa Clara,CA)から購入し、RNeasy PlusキットはQiagen(Valencia,CA)から受け取った。cDNA iScriptキット、7.5%のTris-HClゲル、及びImmunStarWesternC発色試薬及びタンパク質マーカーはBio-Radから購入した。ヒトIL-13のELISAキットはeBioscience(San Diego,CA)から購入した。GBM12及びGBM43はDavid,C.James博士(カリフォルニア大学サンフランシスコ校)によって親切に提供され、ヒト野生型IL13Rα2をコードするcDNAはWaldemar Debinski博士(Wake Forest University)から入手した。ヒト野生型IL13Rα2をコードするcDNAまたはほとんどの他のタンパク質を得ることには周知の技法及び容易に利用できる試薬の使用が関与する。
ネイティブのIL13Rα2に対して特異性を持つモノクローナル抗体を得るために、動物の免疫及び全てのスクリーニングアッセイにはヒト組換えIL13Rα2hFc融合体を使用した。完全フロイントアジュバント中の10μgのrhIL13Rα2hFcタンパク質の腹腔内注射によって2匹の6週齢のメスBALB/cマウスを免疫し、その後、2週間間隔で2ヵ月間、不完全フロイントアジュバント中の10μgのrhIL13Rα2hFcタンパク質の腹腔内注射を行った。最後の腹腔内注射の2週間後、且つ融合の3日前に、フロイントアジュバントなしでの10μgの抗原の静脈内注射と腹腔内注射の組み合わせによって追加免疫を行った。Kohler及びMilstein(27)によって記載された手順を用いてマウスの脾臓細胞のマウス骨髄腫細胞株X63.Ag8.653サブクローンP3O1との融合を行った。酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いてIL13Rα2抗体の存在についてハイブリドーマの上清をアッセイした。選択された集団をクローニングし、上清をアッセイして最強の結合を持つクローンを特定した。
ヒト野生型IL13Rα2をコードするcDNAを以下のプライマー対:順行:5’-GCTTGGTACCGAATGGCTTTCGTTTGCTTGGC-3’(配列番号17)及び逆行:5’-GTTTTTGTTCGAATGTATCACAGAAAAATTCTGG-3’(配列番号18)で増幅した。精製したPCR産物をKpnI及びBstBI酵素で制限し、アガロースゲルで精製し、MycとHis6のタグを伴った読み取りフレームにてpEF6/Myc-Hisベクターにクローニングした。CHO細胞を80%の集密度でプレートに播き、リポフェクトアミン2000を用いてIL13Rα2をコードするプラスミドで形質移入した。翌日、IL13Rα2転写物を安定して組み込み、発現した細胞を選択するために4μg/mlのブラスチシジンを加えた。1個の細胞/ウェルの密度で96穴プレートにて細胞の安定な集団をさらにサブクローニングした。10日後、IL13Rα2に対する抗体(クローンB-D13)を用いてIL13Rα2の細胞表面発現についてフローサイトメトリーによって単一クローンをスクリーニングした。最高レベルのIL13Rα2の発現を伴ったクローンを選択し、IL13Rα2抗体を分泌しているハイブリドーマのその後のスクリーニングのために増殖させた。
1μg/mlの濃度にてヒトまたはマウスの組換えIL13Rα2hFcまたはIL13Rα1hFcまたはヒト対照IgGの50μlで96穴プレートを4℃にて一晩被覆した。TBS-ツイーン20緩衝液による洗浄及び1%脱脂粉乳によるブロッキングに続いて、種々の濃度での精製抗体、血清またはハイブリドーマ上清50μlをプレートに適用し、室温で1時間インキュベートした。アルカリホスファターゼ基質による展開に続いてアルカリホスファターゼに結合したヤギ抗マウス抗体によって結合した抗体を検出した。UniRead800プレートリーダー(BioTek)を用いてA405にてプレートを読み取った。
IL13Rα2を発現しているCHOまたはHEK細胞;神経膠腫細胞株A172、N10、U251、U87、及びU118;患者に由来するGBM12及びGBM43、ならびにヒト初代星状細胞を1μg/mlでのIL13Rα2(クローン47)モノクローナル抗体とその後のヤギ抗マウスAlexa Fluor647(1:500)によって染色した。染色手順はすべて氷上で行った。BD FACSCantoフローサイトメータ及びFACSDiVa(商標)ソフトウエアを用いて試料を解析した。
PCR
種々の神経膠腫細胞及び星状細胞にてIL13Rα2の発現を判定するために、RNeasyPlusキットを用いて細胞沈殿物から全RNAを生成した。cDNA iScriptキットを用いて200ngの全TNAをcDNAに変換した。IL13Rα2及びGAPDHのプライマーを用いてIL13Rα2及びGAPDHについての30サイクルのPCRによってcDNAをさらに増幅し、1%アガロースゲル上で視覚化した。
IL13Rα2(クローン47)モノクローナル抗体、市販のIL13Rα2モノクローナル抗体(クローン83807及びB-D13)と標的(rhIL13Rα2)との間の親和性及び相互作用の比率を、表面プラスモン共鳴(SPR)を介してBiacore3000バイオセンサーで測定した。アミノカップリングキットを用いてモノクローナル抗体をセンサーチップ(CM5)のデキストランマトリクスに不動化した。0.2MのN-エチル-N’-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-カルボジイミド及び0.05MのN-ヒドロキシスクシンイミドを含有する溶液の注入によってセンサー表面のカルボキシル基を活性化した。1Mの塩酸エタノールアミンの注入によって不動化手順を完了し、残りのエステル基をブロックした。不動化法の工程すべては10μl/分の流速で実施した。モノクローナル抗体ではなく実行緩衝液を注入することを除いて同様に対照表面を調製した。結合反応は、HBS-P緩衝液(20mMのHEPES,pH7.4,150mMのNaCl,及び0.005%(v/v)界面活性剤P20)にて20μl/分の流速で25℃で実施した。結合相の間に標的(rhIL13Rα2)を種々の濃度で流れに加えた。センサーチップに結合したタンパク質の量は、屈折率(応答単位(RU)によって表される)の変化によってモニターした。同じ表面に対して標的の濃度の上昇に伴って一連の結合の測定を行うように機器をプログラムした。標的の各濃度で3つ組の注入を行った。BIAevaluation v4.1を用いてセンサーグラム(時間の関数として表面上のRUの変化をプロットする)を解析した。1:1の結合モデルを用いた曲線の当て嵌めによって親和性定数を推定した。
不動化されたmAbに対する標的濃度の範囲の反復注入によって動態パラメータの推定を行った。データは「二重参照」の方法によって作成した。この方法は、対照デキストラン表面に対する各標的試料の並行注入と同様に不動化mAbと対照デキストラン表面の双方に対する実行緩衝液の注入を利用する。これらのセンサーグラムの差し引きによって対照を得て、これが実験センサーグラムから差し引かれた。種々の動態モデルを用いて各データセット(不動化mAbの同じレベルに対する標的の漸増濃度のセンサーグラムから成る)を解析した。次いでデータ解析にはBIAevaluation v4.1ソフトウエアを使用した。1:1の結合モデルを用いた曲線の当て嵌めによって親和性定数を推定した。センサーグラムの会合及び解離の曲線を局所的にまたは全体的に適合させた。試料注入の間での複合体形成の速度は、以下の型:dR/dt=kaC(Rmax-R)-kdR(1:1の相互作用について)の方程式によって記載され、式中、RはRUでのSPRシグナルであり、Cは検体の濃度であり、RmaxはRUでの検体の最大結合能であり、dR/dtはSPRシグナルの変化の速度である。早期結合相(300秒)を用いてmAbと標的との間での会合定数(Ka)を決定した。標的注入の終了時のフリー緩衝液の導入の際のRUの低下の速度を用いて解離相(Kd)を測定した。ソフトウエアプログラム(全体適合アルゴリズム)によってデータを同時に適合させ、複合体の解離定数(KD)はKa/Kdの比として決定した。定量的な解析については、3回の独立した反復を各試料について行った。データは平均値±S.E.として表す。
競合結合プレートアッセイについては、96穴プレートをpH9.6の炭酸緩衝液中の親和性精製した1μg/mlでのhrIL13Rα2hFc50μlで被覆し、4℃で一晩保存した。0.05%のツイーン20を含有するPBSで洗浄した後、IL13Rα2に対するmAb(10μg/ml)または対照mIgGを室温で30分間加えた。洗浄した後、PBSと0.1%BSAにおける10ng/mlの精製したrhIL-13を50μl加え、室温で1時間インキュベートし、ヒトIL-13ELISAキットの検出試薬を用いて結合したrhIL-13についてアッセイした。別に、野生型IL13Rα2またはIL13Rα2配列における4アミノ酸の変異(実施例10を参照)を発現しているHEK細胞を2μg/mlのrhIL-13またはmAbIL13Rα2(クローン47)によって氷上で30分間予備処理し、その後、それぞれ100ng/mlのIL13Rα2(クローン47)またはrhIL-13と共に1時間インキュベートした。IL13Rα2単独へのまたは競合相手の存在下でのIL13Rα2へのrhIL-13の結合をヒトIL-13mAbFITCによって検出した。単独でまたは競合相手の存在下でのrhIL13Rα2へのIL13Rα2(クローン47)mAbの結合はAlexa Flour649に結合した抗マウス抗体によって検出し、フローサイトメトリーによって解析した。
以前、ヒトIL13Rα2のTyr207、Asp271、Tyr315、及びAsp318はヒトIL-13との相互作用に決定的な残基として特定された(28)。それらの残基がIL13Rα2へのIL13Rα2(クローン47)mAbの結合に重要であるのかどうかを判定するために、製造元の推奨に従ってQuikChange Lightning部位特異的変異誘発キットを用いてTyr207、Asp271、Tyr315、及びAsp318を別々にまたは同時に(4アミノ酸変異)Alaに変異させた。従来の技法を用いて、選択されたクローンの配列決定を行い、それは選択された変異の存在を裏付けた。リポフェクトアミンプラス形質移入試薬を用いて、pEF6 Myc-Hisベクターにおける野生型のまたは変異させた変異体のIL13Rα2cDNAによってHEK細胞に形質移入した。形質移入の48時間後、細胞を回収し、フローサイトメトリーによってIL13Rα2(クローン47)mAbへの結合について解析した。
rhIL13Rα2を200ng/レーンで7.5%Tris-HClゲル(Bio-Rad)に適用し、還元条件下で分解した。PVDF膜(Bio-Rad)にタンパク質を移し、2%脱脂粉乳でブロッキングした後、2μg/mlの抗IL13Rα2mAb(クローンYY-23Z及びB-D13)またはハイブリドーマクローンから回収した上清(10倍希釈)によって、その後、ペルオキシダーゼに結合したヤギ抗マウス抗体によって膜を染色した。ImmunStar(商標)WesternC(商標)を用いて反応を発色させた。Bio-Rad ChemiDoc画像化システムを用いて画像を捕捉した。
シカゴ大学の施設内倫理委員会によって認可されたプロトコールに従ってGBMの組織を採取した。即時凍結した脳腫瘍組織を10μmの厚さに切断した。組織切片を-20℃のメタノールで固定し、3μg/mlの濃度でのマウスIL13Rα2(クローン47)mAbまたはアイソタイプ対照mIgG1を用いてヒトIL13Rα2について染色した。結合した抗体はビオチン化ウマ抗マウス抗体(1:100)によって検出した。抗原/抗体結合を3,3’-ジアミノベンジジン基質によるEliteキットによって検出した。CRI Panoramic Scan全スライドスキャナー及びPanoramic Viewerソフトウエアを用いてスライドを解析した。
動物はすべて施設内動物実験委員会のプロトコールに従って、及び国立衛生研究所の指針に従って維持し、管理した。実験に使用された動物は6~7週齢のオス無胸腺nu/nuマウスだった。ケタミン塩酸塩/キシラジン(25mg/ml/2.5mg/ml)の混合物の腹腔内注射によってマウスを麻酔した。頭蓋内腫瘍を成立させるために、正中頭蓋切開を行い、矢状縫合の後方2mm及びλの約2mm上に右側穿頭孔を設置した。動物を定位固定フレームに入れ、穿頭孔を介してHamilton針を挿入し、3mm進めた。頭蓋内侵入には、(i)200ngのmIgGまたはIL13Rα2(クローン47)mAbと組み合わせた2.5μlの無菌PBS中の2.5×104個のU251神経膠腫細胞の注射、または(ii)PBSまたは以前記載された(参照によって本明細書に組み入れられる29)ような10μgのIL13Rα2(クローン47またはB-D13)mAbを伴った神経膠腫細胞の3日後の頭蓋内注射が続いた。生存についてマウスすべてをモニターした。17日目に各群から3匹の動物を屠殺し、脳を回収し、切片作成、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)染色及び顕微鏡解析のために凍結した。
群間の差異は事後比較Tukey検定またはDunnettの検定を伴ったStudentのt検定または一元配置分散分析によって評価した。生体内での生存データについては、Kaplan-Meier生存解析を用い、統計的解析は対数順位検定を用いて行った。P<0.05を統計的に有意と見なした。
抗原の性状分析及び抗IL13Rα2抗体を分泌するハイブリドーマクローンのスクリーニング
この試験の主要な目標は、腫瘍細胞の表面に発現されているIL13Rα2の標的化に好適な高親和性のモノクローナル抗体を生成することだった。従って、我々は、マウスを免疫し、そのネイティブな立体構造での抗原であるrhIL13Rα2に対する反応性について得られたハイブリドーマクローンをスクリーニングした。rhIL13Rα2の検出のために、rhIL13Rα2に対するハイブリドーマクローンYY-23Zを利用するプレート結合型ELISAを確立した。1μg/mlでプラスチックに吸着するrhIL13Rα2の濃度は抗体結合の検出に好適であることが見いだされた(図1A)。次に、IL13Rα2のネイティブ形態(細胞表面で見いだされる)のみを認識する及びIL13Rα2の変性形態(還元条件下でウエスタンブロットを用いて)を認識する市販の抗体のペアを利用することによるその「ネイティブ性」について、及びそれぞれ抗体クローンB-D13及びYY-23ZによるELISAにおけるrhIL13Rα2に対する結合特性について、rhIL13Rα2hFcを性状分析した。プレート結合型ELISAにて双方のクローンB-D13及びYY-23ZはrhIL13Rα2hFcを認識することができた(図1B)。β-メルカプトエタノールの存在下で95℃にて5分間の抗原の変性は抗体クローンB-D13のELISAによって抗原を認識する能力を完全に消失させたのに対して、YY-23Zクローンは変性した抗原を結合する能力を保持した。従って、rhIL13Rα2hFcはタンパク質のネイティブ形態及び変性形態双方を含有するELISAプレートのプラスチックに吸着した。rhIL13Rα2とhFcの融合体で免疫した動物に由来する血清の分析は、rhIL13Rα2とヒトFc断片の双方に対する抗体の存在を明らかにした。融合体のIL13Rα2部分について特異的な抗体を選択するために、ハイブリドーマ集団のスクリーニングに追加の陰性対照としてヒトIgGを含めた。39のスクリーニングした一次集団のうち、15集団だけがIL13Rα2に特異的であり、4つがヒトIgGと反応性だった。最終的に、ネイティブのIL13Rα2と強く反応する5つのクローンをさらに増殖させ、再クローニングした。rhIL13Rα2hFcキメラによる別の免疫セットから変性抗原のみを認識する2つのクローンを選択した。プレート結合型ELISAにて(図1C)及びウエスタンブロットによって(図1D)hrIL13Rα2を結合する能力について選択したクローンの上清を比較した。図1Cはクローン47がプレート結合型ELISAにて抗原に強く結合するが、ウエスタンブロットによっては結合しないことを示すということは、抗原のネイティブな立体構造を認識するクローン47の能力を示している。従って、さらなる性状分析及びさらなる実験のためにクローン47を選択した。クローン47はκ鎖を持つIgG1アイソタイプのものであることが見いだされた。
組換えヒトIL13Rα2及び細胞表面で発現されたIL13Rα2に対するIL13Rα2(クローン47)mAbについての結合の特異性
我々は、プレート結合型ELISAにて市販のクローン83807及びB-D13と対比したrhIL13Rα2へのIL13Rα2(クローン47)mAbの結合特性を検討した。図2Aはクローン83807及びB-D13と比べた場合のrhIL13Rα2へのクローン47の強い且つ特異的な結合を示している。クローン47は0.05μg/mlの低濃度で結合のプラトーに達した。これらの実験で追加の陰性対照として利用されたヒトIgGへの結合を示した抗体はなかった。クローン47のヒトIL13Rα2との相互作用の特異性をさらに検証するために、完全サイズの野生型ヒトIL13Rα2を発現しているCHO細胞のクローン株(クローン6)を生成した。空ベクターで形質移入した対照CHO細胞への抗体の結合をIL13Rα2を発現しているCHO細胞のそれと比較した。再び、IL13Rα2(クローン47)mAbは細胞表面に発現されたIL13Rα2に対する強い且つ特異的な結合を明らかにしたが、対照CHO細胞に対してはそうではないということは、この抗体がIL13Rα2のネイティブな立体構造を特異的に認識することを示している(図2B)。クローン47は、0.25μg/mlの調べた最低濃度でIL13Rα2に対する最強の親和性を明らかにした。特に、他の選択されたハイブリドーマクローンはCHO細胞の細胞表面で発現されたIL13Rα2との相互作用の同様の特異性を明らかにしたが、対照CHO細胞ではそうではなかった。プレート結合型ELISAにて得られたデータはまた、クローン47がIL-13に対する低親和性受容体、IL13Rα1(図2C)またはマウス組換えIL13Rα2と相互作用しないことも示したということは、さらにクローン47とIL13Rα2との間での相互作用の特異性を検証している(図2D)。クローン83807及びB-D13は、これらの抗体のマウスIL13Rα2との交差反応の現在の理解に一致してマウスrIL13Rα2への結合を示さなかった。
親和性試験
表面プラスモン共鳴を用いてIL13Rα2(クローン47)mAbとrhIL13Rα2との間の親和性及び相互作用の速度を測定した。測定はすべてIL13Rα2に対する2つの市販の抗体であるクローン83807及びB-D13との比較で行った。図4は各抗体についてのセンサーグラムを示す。測定を表1にて要約する。
表1.ヒト組換えIL13Rα2に対するモノクローナル抗体の結合の動態
IL13Rα2への結合についてモノクローナル抗体はrhIL-13と競合する
IL13Rα2(クローン47)mAbが阻害特性を持つかどうかを判定するために、rhIL13Rα2hFcキメラとヒトIL13Rα2を一時的に発現しているHEK細胞とを利用する競合結合アッセイを行った。プレート結合型ELISA形式にて競合結合アッセイを設定した。プレートに吸着させたrhIL13Rα2hFcは標的抗原として役立った。rhIL13Rα2へのIL-13の結合をIL13Rα2mAbが特異的に阻害するかどうかを判定するために、プレートを100倍過剰のmIgG、IL13Rα2(クローン47)mAb、または83807、YY-23Z及びB-D13を含む他のIL13Rα2mAbクローンと共に予備インキュベートし、その後、rhIL-13と共にインキュベートした。図5AはIL13Rα2(クローン47)mAbがrhIL13Rα2へのrhIL-13の結合を有意に消失させたのに対してIL13Rα2mAbクローンであるB-D13及び83807はヒトIL-13の結合について有意に少ない競合を示したことを示している。
IL13Rα2(クローン47)mAbの結合についてのTyr207、Asp271、Tyr315及びAsp318残基の役割
IL-13及びIL13Rα2(クローン47)モノクローナル抗体がIL13Rα2の結合について互いに有意に競合することができることを考慮に入れて、我々は、IL-13のIL13Rα2との相互作用に寄与する残基Tyr207、Asp271、Tyr315及びAsp318の残基(28)がIL13Rα2(クローン47)mAbのIL13Rα2への結合にも重要であるかどうかを判定した。Tyr207、Asp271、Tyr315またはAsp318の残基のAlaへの個々の変異または1分子における4変異すべての組み合わせを運ぶIL13Rα2についてのcDNAをコードするプラスミドを生成し、HEK細胞にて一時的に発現させた。IL13Rα2(クローン47)mAbの野生型IL13Rα2及び変異体形態IL13Rα2への結合をフローサイトメトリーによって解析した。IL13Rα2mAbである83807及びB-D13を用いて、HEK細胞上のIL13Rα2の野生型または変異した変異体の発現のレベルの変動の考えられる影響を排除した(図6A)。データは、双方の抗体クローン83807及びB-D13と比べたときのIL13Rα2へのIL13Rα2(クローン47)の結合の比として算出した。図6Aは、IL13Rα2(クローン47)mAbの結合が、野生型受容体と比較したとき、IL13Rα2の個々の変異または4アミノ酸変異体形態のいずれかによって有意に影響を受けなかったことを実証している。対照的に、IL13Rα2の4アミノ酸変異体形態へのIL-13の結合はほぼ消失した(図6B)。これらのデータは、Tyr207、Asp271、Tyr315またはAsp318の残基はIL13Rα2(クローン47)mAbのIL13Rα2との相互作用には決定的ではないが、IL-13への結合には必要であることを示している。
N結合型グリコシル化はIL13Rα2に対するIL13Rα2mAbの親和性に影響を与える
N結合型グリコシル化は以前、IL-13の同族受容体であるIL13Rα2への効率的な結合に重要であることが明示されている(30)。IL13Rα2(クローン47)mAbとIL-13との間のエピトープ認識における有意な重複を考慮に入れて、我々はIL13Rα2のN結合型グリコシル化がIL13Rα2(クローン47)mAbの結合に寄与すると予想した。この予想を裏付けるために、rhIL13Rα2hFcをPnガーゼFで処理してタンパク質からN結合型グリコシル化を取り除いた。対照標的タンパク質及び脱グリコシル化標的タンパク質へのIL13Rα2(クローン47)mAbの結合を調べた。ネイティブ条件下(SDSの非存在下)でrhIL13Rα2のPnガーゼFによる処理を行って抗体の結合に影響を与えるrhIL13Rα2の変性を回避した。IL13Rα2に対する追加の抗体(クローン83807、B-D13及びYY23Z)及びrhIL-13をアッセイに含めて結合の特異性を実証した。プレート結合型ELISAでは、PnガーゼFで処理したIL13Rα2へのIL13Rα2(クローン47)mAbの結合は未処理のタンパク質に比べると35%低下した(n=4;p<0.001)。IL13Rα2(クローン83807)の結合は未処理のタンパク質に比べると80%低下し、IL13Rα2mAbであるB-D13及びYY-23Zについてはそれぞれ完全に存在しなかった(n=4;p<0.001)(図7A)。PnガーゼFで処理したrhIL13Rα2へのrhIL-13の結合も有意に低下した。PnガーゼF処理がタンパク質の脱グリコシル化を生じたことを検証するために、対照及びPnガーゼF処理したrhIL13Rα2hFcタンパク質をウエスタンブロットによって分解した。図7BはPnガーゼF処理したタンパク質が低分子量を有することを示すということは、IL13Rα2分子からのN結合したグリカンの取り外しを裏付けている。野生型IL13Rα2を発現しているPnガーゼF処理したU251神経膠腫細胞及びHEK293細胞へのIL13Rα2(クローン47)mAbの結合も対照の未処理の細胞に比べると約30%低下した(n=3;p<0.05)(図7C)。
免疫組織化学
IL13Rα2を検出するIL13Rα2(クローン47)mAbの能力を新鮮な凍結組織で評価した。即時凍結したヒトGBM試料またはU251神経膠腫脇腹異種移植片をアイソタイプ対照mIgG1またはIL13Rα2(クローン47)mAbで染色した。図8は、試料と同様にU251神経膠腫細胞に基づく神経膠腫異種移植片における陽性細胞の頻度は様々であるにもかかわらず、2つのヒトGBM試料における陽性(茶色)の染色を示す。陽性染色は分析した3つのGBM試料のうち2つで検出されたが、それは初代GBMの50%未満がIL13Rα2を発現しているという予想(3)に一致する。これらのデータはまた、細胞表面で発現された及びELISA適用におけるIL13Rα2のネイティブ形態を認識するこの抗体の能力、と同様にこのmAbのウエスタンブロットによって変性抗原を検出する危うい能力にも一致する。
IL13Rα2モノクローナル抗体は頭蓋内神経膠腫異種移植の動物の生存を延長する
IL13Rα2(クローン47)mAbの潜在的な治療特性もヒト神経膠腫の同所性マウスモデルで判定した。U251神経膠腫細胞をヌードマウスの脳にて単独で、または対照抗体もしくはIL13Rα2(クローン47)mAbの存在下で頭蓋内に注射した。図9Aは、対照PBS(n=15)群及びmIgG(n=16)群における動物がそれぞれ27日及び25日の類似の生存期間中央値を明示したことを示している。対照的に、IL13Rα2(クローン47)mAbを同時注射した動物(n=13)の生存は34日の中央値に有意に増加した(P=0.0001;mIgG対IL13Rα2mAb群)。17日目に採取した脳に由来する神経膠腫異種移植片のH&E染色の解析は、対照群の脳における神経膠腫細胞分布の類似のパターンを示した。対照的に、IL13Rα2mAbを同時注射した動物の群における腫瘍塊はサイズが有意に低下した(図9B)。無関係に、以前記載されたように(29)、U251細胞をマウスの脳に播種し、3日後、同じ穿頭孔を介してPBSまたはIL13Rα2(クローン47またはB-D13)mAbを注射した。興味深いことに、クローン47を注射したマウスは、同時注射実験で見いだされたものに類似して(図9A)、PBS群及びクローンB-D13群に比較すると、生存期間中央値での改善を示した(それぞれ27日及び23日に対して35日;n=7、p<0.05)(図11)。にもかかわらず、動物はすべて最終的に病気に屈服した。これらのデータは、IL13Rα2(クローン47)mAbがマウスの脳にてIL13Rα2を発現しているU251神経膠腫細胞の腫瘍拒絶を促進することにおいて保証を示すことを示している。この知見は、IL13Rα2(クローン47)mAbのIL13Rα2結合ドメインを組み込んでいる抗体剤はIL13Rα2の提示を特徴とする種々のヒト癌及び非ヒト癌、たとえば、IL13Rα2を発現している神経膠腫細胞及び他の悪性細胞型を治療するのに有効であるだろうという予想をもたらす。
1.Debinski,W.,Obiri,N.I.,Powers,S.K.,Pastan,I.,及びPuri,R.K.(1995)Clin.Cancer Res.1,1253-1258.
2.Joshi,B.H.,Plautz,G.E.,及びPuri,R.K.(2000)Cancer Res.60,1168-1172.
3.Jarboe,J.S.,Johnson,K.R.,Choi,Y.,Lonser,R.R.,及びPark,J.K.(2007),Cancer Res.67,7983-7986.
4.Kawakami,K.,Terabe,M.,Kawakami,M.,Berzofsky,J.A.,及びPuri,R.K.(2006),Cancer Res.66,4434-4442.
5.Fujisawa,T.,Joshi,B.,Nakajima,A.,及びPuri,R.K.(2009),Cancer Res.69,8678-8685.
6.Debinski,W.,Slagle,B.,Gibo,D.M.,Powers,S.K.,及びGillespie,G.Y.(2000),J.Neurooncol.48,103-111.
7.Aman,M.J.,Tayebi,N.,Obiri,N.I.,Puri,R.K.,Modi,W.S.,及びLeonard,W.J.(1996),J.Biol.Chem.271,29265-29270.
8.Gauchat,J.F.,Schlagenhauf,E.,Feng,N.P.,Moser,R.,Yamage,M.,Jeannin,P.,Alouani,S.,Elson,G.,Notarangelo,L.D.,Wells,T.,Eugster,H.P.,及びBonnefoy,J.Y.(1997),Eur.J.Immunol.27,971-978.
9.Akaiwa,M.,Yu,B.,Umeshita-Suyama,R.,Terada,N.,Suto,H.,Koga,T.,Arima,K.,Matsushita,S.,Saito,H.,Ogawa,H.,Furue,M.,Hamasaki,N.,Ohshima,K.,及びIzuhara,K.(2001),Cytokine13,75-84.
10.Rahaman,S.O.,Sharma,P.,Harbor,P.C.,Aman,M.J.,Vogelbaum,M.A.,及びHaque,S.J.(2002),Cancer Res.62,1103-1109.
11.Fichtner-Feigl,S.,Strober,W.,Kawakami,K.,Puri,R.K.,及びKitani,A.(2006),Nat.Med.12,99-106.
12.Shimamura,T.,Fujisawa,T.,Husain,S.R.,Joshi,B.,及びPuri,R.K.(2010),Clin.Cancer Res.16,577-586.
13.Fujisawa,T.,Joshi,B.H.,及びPuri,R.K.(2012),Int.J.Cancer,131,344-356.
14.Murphy,E.V.,Zhang,Y.,Zhu,W.,及びBiggs,J.(1995),Gene,159,131-135.
15.Rich,T.,Chen,P.,Furman,F.,Huynh,N.,及びIsrael,M.A.(1996),Gene,180,125-130.
16.Stupp,R.,Mason,W.P.,van den Bent,M.J.,Weller,M.,Fisher,B.,Taphoorn,M.J.,Belanger,K.,Brandes,A.A.,Marosi,C.,Bogdahn,U.,Curschmann,J.,Janzer,R.C.,Ludwin,S.K.,Gorlia,T.,Allgeier,A.,Lacombe,D.,Cairncross,J.G.,Eisenhauer,E.,及びMirimanoff,R.O.(2005),N.Engl.J.Med.352,987-996.
17.Kunwar,S.,Prados,M.D.,Chang,S.M.,Berger,M.S.,Lang,F.F.,Piepmeier,J.M.,Sampson,J.H.,Ram,Z.,Gutin,P.H.,Gibbons,R.D.,Aldape,K.D.,Croteau,D.J.,Sherman,J.W.,及びPuri,R.K.(2007),J.Clin.Oncol.25,837-844.
18.Wykosky,J.,Gibo,D.M.,Stanton,C.,及びDebinski,W.(2008),Clin.Cancer Res.14,199-208.
19.Debinski,W.,Gibo,D.M.,Obiri,N.I.,Kealiher,A.,及びPuri,R.K.(1998),Nat.Biotechnol.16,449-453.
20.Kawakami,M.,Kawakami,K.,及びPuri,R.K.(2002),Mol.Cancer Ther.1,999-1007.
21.Husain,S.R.,及びPuri,R.K.(2000),Blood,95,3506-3513.
22.Bartolazzi,A.,Nocks,A.,Aruffo,A.,Spring,F.,及びStamenkovic,I.(1996),J.Cell Biol.132,1199-1208.
23.Kioi,M.,Seetharam,S.,及びPuri,R.K.(2008),Mol.Cancer Ther.7,1579-1587.
24.Pini,A.,及びBracci,L.(2000),Curr.Protein Pept.Sci.1,155-169.
25.Ross,J.S.,Gray,K.,Gray,G.S.,Worland,P.J.,及びRolfe,M.(2003),Am.J.Clin.Pathol.119,472-485.
26.Souriau,C.,及びHudson,P.J.(2003),Expert Opin.Biol.Ther.3,305-318.
27.Kohler,G.,及びMilstein,C.(1975),Nature,256,495-497.
28.Arima,K.,Sato,K.,Tanaka,G.,Kanaji,S.,Terada,T.,Honjo,E.,Kuroki,R.,Matsuo,Y.,及びIzuhara,K.(2005),J.Biol.Chem.280,24915-24922.
29.Sampson,J.H.,Crotty,L.E.,Lee,S.,Archer,G.E.,Ashley,D.M.,Wikstrand,C.J.,Hale,L.P.,Small,C.,Dranoff,G.,Friedman,A.H.,Friedman,H.S.,及びBigner,D.D.(2000),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97,7503-7508.
30.Kioi,M.,Seetharam,S.,及びPuri,R.K.(2006),FASEB J.20,2378-2380.
31.McKenzie,A.N.,Culpepper,J.A.,de Waal Malefyt,R.,Briere,F.,Punnonen,J.,Aversa,G.,Sato,A.,Dang,W.,Cocks,B.G.,及びMenon,S.(1993),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90,3735-3739.
32.Donaldson,D.D.,Whitters,M.J.,Fitz,L.J.,Neben,T.Y.,Finnerty,H.,Henderson,S.L.,O’Hara,R.M.,Jr.,Beier,D.R.,Turner,K.J.,Wood,C.R.,及びCollins,M.(1998),J.Immunol.161,2317-2324.
33.Hansen,H.J.,Goldenberg,D.M.,Newman,E.S.,Grebenau,R.,及びSharkey,R.M.(1993),Cancer,71,3478-3485.
34.Kuan,C.T.,Wikstrand,C.J.,Archer,G.,Beers,R.,Pastan,I.,Zalutsky,M.R.,及びBigner,D.D.(2000),Int.J.Cancer,88,962-969.
35.Imperiali,B.,及びRickert,K.W.(1995),Proc.
Natl.Acad.Sci.U.S.A.92,97-101.
36.Sondermann,P.,Huber,R.,Oosthuizen,V.,及びJacob,U.(2000),Nature,406,267-273.
37.Krapp,S.,Mimura,Y.,Jefferis,R.,Huber,R.,及びSondermann,P.(2003),J.Mol.Biol.325,979-989.
38.Fernandes,H.,Cohen,S.,及びBishayee,S.(2001),J.Biol.Chem.276,5375-5383.
39.Hsu,Y.F.,Ajona,D.,Corrales,L.,Lopez-Picazo,J.M.,Gurpide,A.,Montuenga,L.M.,及びPio,R.(2010),Mol.Cancer,9,139.
40.Cartron,G.,Watier,H.,Golay,J.,及びSolal-Celigny,P.(2004),Blood,104,2635-2642.
41.de Haij,S.,Jansen,J.H.,Boross,P.,Beurskens,F.J.,Bakema,J.E.,Bos,D.L.,Martens,A.,Verbeek,J.S.,Parren,P.W.,van de Winkel,J.G.,及びLeusen,J.H.(2010),Cancer Res.70,3209-3217.
42.Minn,A.J.,Kang,Y.,Serganova,I.,Gupta,G.P.,Giri,D.D.,Doubrovin,M.,Ponomarev,V.,Gerald,W.L.,Blasberg,R.,及びMassague,J.(2005)J.Clin.Investig.115,44-55.
43.Kawakami,M.,Kawakami,K.,Kasperbauer,J.L.,Hinkley,L.L.,Tsukuda,M.,Strome,S.E.,及びPuri,R.K.(2003),Clin.CancerRes.9,6381-6388.
44.Husain,S.R.,Obiri,N.I.,Gill,P.,Zheng,T.,Pastan,I.,Debinski,W.,及びPuri,R.K.(1997),Clin.Cancer Res.3,151-156.
45.Puri,R.K.,Leland,P.,Obiri,N.I.,Husain,S.R.,Kreitman,R.J.,Haas,G.P.,Pastan,I.,及びDebinski,W.(1996),Blood,87,4333-4339.
46.Joshi,B.H.,Leland,P.,及びPuri,R.K.(2003),Croat.Med.J.44,455-462.
47.Barderas,R,Bartolome,RA,Fernandez-Acenero,MJ,Torres,S,Casal,JI.Cancer Res.2012,Jun,1;72(11):2780-90.
IL13Rα2を発現している脳腫瘍の選択的な標的化のための単鎖抗体
IL13Rα2は、高悪性度の星状細胞腫の大半及び他の悪性腫瘍で過剰発現され、種々の前臨床モデルにて治療応用のための標的として立証されている。しかしながら、現在のIL-13系の治療剤は、正常または健常な細胞で広く発現されているIL13Ra1受容体との相互作用にために特異性を欠いている。IL13Rα2に厳密に結合する標的化剤の生成は、IL13Rα2を発現している癌の治療のための治療潜在力を有意に拡大することになる。最近、モノクローナル抗体47(mAb47)が開発され、広範に性状分析されている。mAb47はヒトIL13Rα2のネイティブ形態に専ら結合する。mAb47を用いて、親ハイブリドーマ細胞株によって発現されるmAb47から単鎖抗体断片(scFv)を操作した。可溶性作用剤としてのその標的化特性について単鎖抗体(scFv)を調べ、標的化モチーフとしてscFv47を組み込む修飾されたファイバーを持つアデノウイルス(Ad)を作用剤とした。
IL13Rα2-CARの生成
IL13Rα2に特異的なT細胞を生成するために、先ず、IL13Rα2に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)を作用剤として扱った。免疫グロブリン重鎖のリーダーペプチドと、リンカーによって分離されたIL13Rα2に特異的な単鎖可変断片(scFv)の重鎖及び軽鎖とを含有するコドンを最適化したミニ遺伝子を合成した(scFvはハイブリドーマ47、Balyasnikovaら.J.Biol.Chem.2012;287(36):30215-30277に由来した)。ヒトのIgG1-CH2CH3ドメインとCD28の膜貫通ドメインとCD28及びCD3ζ鎖に由来する共刺激ドメインとを含有するSFGレトロウイルスベクターにミニ遺伝子をサブクローニングした。CD3/CD28で活性化したヒトT細胞にRD114偽型レトロウイルス粒子を形質導入し、その後、IL2を用いて増殖させた。機能的解析は、IL13Rα2に特異的なCARを発現しているT細胞(IL13Rα2-CAR T細胞)が、サイトカイン産生(IFNγ及びIL2;図19及び20)によって判断されたように組換えIL13Rα2タンパク質を認識し、細胞傷害性アッセイ(図18)にてIL13Rα2陽性細胞を殺傷することを明らかにした。非形質導入(NT)T細胞はサイトカインを産生せず、且つ細胞溶解活性を有さなかった。
IL13Rα2陽性小児神経膠腫にT細胞を向け直すこと
IL13Rα2は多形性膠芽腫にて異常に発現されるので、CAR T細胞免疫療法にとって有望な標的である。CARの抗原認識ドメインは普通単鎖可変断片(scFv)から成るが、現在のIL13Rα2に特異的なCARは抗原認識ドメインとしてIL13突然変異タンパク質を使用する。しかしながら、IL13突然変異タンパク質に基づくCARはIL13Rα1も認識することが示されており、有意な安全性の懸念を生じる。この障害を克服するために、高親和性のIL13Rα2に特異的なscFvを作用剤として扱っている。このscFvはscFv-に基づくIL13Rα2-に特異的なCAR(IL13Rα2-CAR)を開発するのに使用され、それはT細胞で発現させると、細胞傷害性のエフェクター機能を有するIL13Rα2-CAR T細胞を提供するであろう。
試験管内及び生体内で細胞性マーカーを標的とすること
この実施例で開示されている試験では、IL13Rα2を標的とするscFvであるscFv47は、IL13Rα2に対する結合の排他的な特異性を持つことが示された。また、scFv47は高親和性の親モノクローナル抗体と同じエピトープを認識することも示された。さらに、その治療応用可能性を示す原理の証明として、ファイバー/フィブリチンで修飾したアデノウイルスのファイバーノブドメインにscFv47を組み込むことによってIL13Rα2を標的としたアデノウイルスベクターを構築した21~23。ファイバーの修飾は、試験管内及び生体内にてウイルスの向性をIL13Rα2発現神経膠腫細胞に特異的に上手く向け直した。データは、scFv47が患者の腫瘍の表現型に対して特異的に誂えられる個別治療剤の開発のための有益な試薬を意味することを立証している。
細胞株及び試薬
精製した抗c-myc抗体(クローン9E10)はシカゴ大学Frank W. Fitchモノクローナル抗体施設から入手した。抗M13-HRP抗体はAmersham Pharmacia Biotech(Uppsala,Sweden)から入手した。ヤギ抗マウスアルカリホスファターゼ結合体はSigma-Aldrich St.Louis,MOから購入した。ヒト胚性腎臓(HEK)293、Ad5野生型ファイバーを安定して発現しているHEK293-F28、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、ヒトCARを安定して発現しているCHO-hCAR細胞、CHO-IL13Rα219、U87MG及びU251MG神経膠腫の細胞株を使用した。IL13Rα2+U251MG及びIL13Rα2.KDU251MGを生成するために、対照またはIL13Rα2 shRNA(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)をコードするレンチウイルス粒子でU251細胞に形質導入した。2μg/mlのプロマイシンで形質導入細胞を選択し、抗IL13Rα2モノクローナル抗体(クローン47)を用いてIL13Rα2の発現についてフローサイトメトリーによって解析した19。10%熱非働化FBS(Hyclone;Logan,UT)及びペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech,Inc.,Herndon,VA)で補完したDMEM培地(Mediatech,Inc.,Herndon,VA)にて細胞株を培養した。ニューロスフェアの形成については、以前記載された43ように20ng/mlの濃度でのEGF及びbEGFならびにN10及びB27補完物(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)で補完した神経基礎培地にて神経膠腫細胞を増殖させた。患者に由来するGBM43及びGBM39の神経膠腫細胞はNorthwestern University Feinberg School of MedicineのCharles D.James博士から入手した。ヌードマウスの脇腹での連続継代によって細胞を増殖させた。
以前公開された24,25免疫グロブリン重鎖及び軽鎖について遺伝子特異的なプライマーのセット(表2)を用いてヒトIL13Rα2に対するモノクローナル抗体(クローン47)19の重鎖及び軽鎖をクローニングした。以前記載された44ように、重鎖及び軽鎖のcDNAを再増幅させて、その後ファージミドベクターpSEX81にサブクローニングするためにそれぞれ、NcoIとHindIII及びMluIとNotIの制限部位を導入した。ファージミドベクターによってコードされたscFvのライブラリを伴ったエレクトロポレーションによってXL1ブルー細胞を形質転換し、以前記載されたようにファージを生成した25。96穴プレートに被覆した組換えヒトIL13Rα2hFc融合タンパク質(rhIL13Rα2hFc)(R&D Systems)を用いて免疫反応性のファージの選択を3回行った。ヒトIgGが陰性対照として役立った。完全長のscFvとscFv挿入物の上流及び下流のプラスミド配列とから成る正しいサイズのPCR産物の存在について、陽性で選択されたファージを感染させた細菌クローンのDNAをPCRによってスクリーニングした。およそ1000bpの8つのPCR産物をその後の配列解析のために精製した。ヒトIL13Rα2に対する得られたscFvをscFv47と名付けた。可溶性タンパク質を生成するために、以前記載された24,44ように、scFv47をコードするcDNAを細菌の発現カセットに再クローニングした。確立されたプロトコール24に従って、XL-1ブルー細胞を利用して可溶性タンパク質を生成した。
表2
プレートELISAを用いてrhIL13Rα2タンパク質に対するその結合特異性についてバイオパンニングのすべての回に由来するファージを含有する上清を解析した。ヒトIgGで被覆したウェルを陰性対照として使用した。具体的には、2%脱脂粉乳でウェルを30分間ブロックし、ファージを含有する上清を様々な希釈でウェルに入れた。撹拌しながら30分及び撹拌しないでさらに1.5時間のインキュベートの後、結合しなかったファージをPBS/0.05%ツイーン20で洗い流し、ペルオキシダーゼを結合した抗M13抗体(Amersham Pharmacia Biotech,Uppsala,Sweden)(2%脱脂粉乳にて1/2000に希釈)を加えた。PBS/0.05%ツイーン20で十分に洗浄した後、ELISA用の1工程スロー3,3’5,5’-テトラメチル-ベンジジン(TMB)でプレートを発色させ、3Nの塩酸によって反応を止めた後、OD450で読み取った。
簡単洗浄96穴プレート(Thermo Scientific,Rockford,IL)を1μg/mlの濃度でのIL13Rα2hFc融合タンパク質100μlによって被覆し、4℃で一晩保存した。PBS/0.05%ツイーン20で洗浄した後、ウェルを2%脱脂粉乳でブロックし、陰性対照としてPBSもしくはマウスIgG1または親の抗IL13Rα2mAb(クローン47)19と重複しないエピトープを認識する抗IL13Rα2mAbのパネルと共に2μg/mlの濃度で1時間インキュベートした。未結合の抗体を洗い流した後、3回目のバイオパンニング後のファージを含有する上清をRTで2時間ウェルすべてに入れた。本明細書に記載されているように結合したファージを検出した。
記載されているように19、表面プラスモン共鳴(SPR)を介したBiacore3000バイオセンサーによって、scFv47と標的(rhIL13Rα2)との間での親和性及び相互作用の比率を測定した。不動化されたrhIL13Rα2に対する標的濃度の範囲の反復注入によって動態パラメータの推定を行った。不動化された同一レベルのrhIL13Rα2に対する漸増濃度のscFv47のセンサーグラムから成る各データセットを、種々の動態モデルを用いて解析した。データの解析にはBIAevaluationバージョン4.1ソフトウエアを使用した。親和性定数は、1:1の結合モデルを用いた曲線の嵌め込みによって推定した。センサーグラムの会合及び解離の曲線を局所的にまたは全体的に適合させた。試料注入の間の複合体形成の速度は、以下の型の方程式:dR/dt=kaC(Rmax-R)-kdR(1:1の相互作用のための)(R=RUでのSPRシグナル;C=検体の濃度;Rmax=RUでの検体の最大結合能;dR/dt=SPRシグナルの変化の速度)によって記載される。早期結合相(300秒)を用いてmAbと標的との間での会合定数(ka)を決定した。標的注入の終了時での解放緩衝液の導入の際のRUでの低下速度を用いて解離相(kd)を測定した。ソフトウエアのプログラム(全体適合のアルゴリズム)によってデータを同時に適合させ、複合体の解離定数はka/kdの比として決定した。定量的解析については、各試料について3回の独立した反復を行った。データは平均値±SEMとして表す。
ファイバーシャトルベクターを生成するために、ファイバーフィブリチンの遺伝子を含有するpKan566アデノウイルスのゲノム(セントルイスのワシントン大学のCuriel博士による親切な贈与)を使用した。標準の分子技法を用いてscFv47のcDNAをファイバーフィブリチンのC末端に挿入し、pKan-scFv47FF21,27,45を生じた。このファイバーシャトルベクターによって、E1欠失領域にてCNVプロモータの制御下で増強された緑色蛍光タンパク質(eGFP)を含有する組換えHAd5主鎖(複製能のないAd5scFv47FF-CMV-GFP)を生成した。組換えウイルスをHEK293-F28細胞でレスキューし、次いでHEK293細胞で増殖させた。2回のCsCl勾配超遠心分離によってウイルスを精製した27。
細胞表面におけるIL13Rα2の発現を解析するために、U87MG及びU251MGの神経膠腫細胞株を、2μg/mlの抗IL13Rα2(クローン47)mAb、その後ヤギ抗マウスAlexa Fluor647(1:500)によって染色した。染色手順はすべて氷上で行った。対照またはAd5FFscFv47ウイルスのいずれかによる神経膠腫細胞の形質導入はGFPの発現に基づいてアッセイした。BD FACS Cantoフローサイトメータ及びFACS DiVa(商標)ソフトウエアを用いて試料を解析した。
HAdV5-特異的プライマーセット:順行:5’-CAGCTCCATCTCCTAACTGT-3’(配列番号140)及び逆行:5’-TTCTTGGGCAATGTATGAAA-3’(配列番号141)ならびにscFv47-特異的プライマーセット:順行:5’-CAGGTCCAACTGCAGCA-3’(配列番号142)及び逆行:5’-TTTGATTTCCAGCTTGGT-3’(配列番号:143)を用いたPCR増幅のための鋳型として、Ad5-CMV-GFP及びAd5FFscFv47-CMV-GFPのウイルス粒子(109個)に含有されたウイルスDNAを使用した。
scFv47または精製アデノウイルス粒子を含有するXL1ブルー大腸菌細胞の上清をLaemmli緩衝液で希釈し、室温(煮沸しない試料)または95℃(煮沸した試料)で10分間インキュベートし、7.5%SDSポリアクリルアミドゲル(Bio-Rad,Hercules,CA))上に負荷した。電気泳動での分離の後、試料をPVDF膜に移し、可溶性scFv47の検出については1μg/mlの抗-mycmAb(9E10)によって、または抗ファイバーテイルmAb4D2(1:3,000)(Thermo Scientific,Rockford,IL)によって、その後HRP-タグを付けた抗-マウスIgG二次抗体(1:5,000)(Santa Cruz,CA,USA)によって検出した。
付着性培養物またはニューロスフェアとして増殖しているU87MG細胞におけるIL13Rα2の発現をqRT-PCRによって特徴付けた。RNeasy plusキット(Qiagen,Boston,MA)を用いて神経膠腫細胞からRNAを単離し、iScript cDNA変換キット(Biorad,CA,USA)を用いて逆転写した。以下のプライマー:GAPDH順行プライマー:5’-GGTCGGAGTCAACGGATTTGG-3’(配列番号144);GAPDH逆行プライマー:5’-CATGGGTGGAATCATATTGGAAC-3’(配列番号145);IL13Rα2順行プライマー:5’-TTGGGACCTATTCCAGCAAGGTGT-3’(配列番号146);IL13Rα2逆行プライマー:5’-CACTCCACTCACTCCAAATCCCGT-3’(配列番号:147)を伴ったSYBRグリーンqPCRキット(Biorad,CA,USA)を用いてqRT-PCRを行った。IL13Rα2発現の相対的な定量については、IL13Rα2の値すべてをグリセルアルデヒド3-リン酸脱水素酵素(GAPDH)の発現値に対して基準化した。2-ΔΔCT法46を用いてデータ解析を行った。
細胞(3×105個)を24穴プレートに播き、一晩インキュベートした。モノクローナル抗IL13Rα2抗体が介在する阻害アッセイについては、2μgの抗IL13Rα2mAb(クローン47)を細胞に加え、それらを4℃で1時間インキュベートした。
DMEMにて2%のFBSを含有する500μlの感染培地における300ウイルス粒子(vp)/細胞の感染の多重度に各ウイルス試料を希釈した。細胞にAd5FFscFv47-CMV-GFPを37℃で2時間感染させた。次いでウイルスを含有する培地を2%FBSを含有する新鮮な培地で置き換え、5%CO2を含有する大気圧の加湿にて37℃で3日間細胞を保持し、次いで本明細書に記載されているようにフローサイトメトリー解析を行った。
オス無胸腺/ヌードマウスはCharles River Laboratory(Wilmington,MA)から入手し、シカゴ大学施設内動物実験委員会によって認可された試験専用の動物プロトコールに従って飼育した。腫瘍細胞の移植については、マウスをケタミン/キシラジンの混合物(115/17mg/kg)で麻酔した。穿頭孔を作って10μlのHamiltonシリンジ(Hamilton,Reno,NV)によって実施される定位固定注入を可能にした。マウス専用の定位固定装置(Harvard Apparatus,Holliston,MA)に針を装着し、次いで穿頭孔を介して深さ3mmの解剖学的位置に挿入した。具体的には、IL13Rα2+U251MGまたはIL13Rα2.KDU251MG細胞(5.0×105個)の頭蓋内神経膠腫異種移植片をマウスに移植した。腫瘍移植の10日後、5μlのPBSにおけるAd5FFscFv47-CMV-GFPの109個のウイルス粒子を腫瘍細胞と同じ組み合わせでマウスに注入し、3日後マウスを屠殺した。
即時凍結した脳腫瘍組織を厚さ10μmに切断した。組織切片を固定し、マウスモノクローナル抗体(R&D systems,Minneapolis,MN)を用いてヒトのネスチンについて染色し、U251神経膠腫細胞を視覚化した。Ad5FFscFv47-CMV-GFPによる神経膠腫細胞の形質導入を解析するために、ビオチン化抗-GFP抗体(Life technologies,Eugene,OR)及びストレプトアビジン-Alexa Fluor647(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA)を用いて導入遺伝子GFPの発現を明らかにした。DAPI核染色を用いて細胞核を視覚化した。SlideBook v5.5ソフトウエア(Intelligent Imaging Innovations,Denver,CO)を実行するEvolve EM-CCDカメラ(Photometrics,Tucson,AZ)を伴った3i Marianas Yokogawa型回転盤共焦点顕微鏡によって共焦点顕微鏡像を捕捉した。
統計的解析はすべてGraphpad Prism 4(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA)を用いて行った。各群の試料サイズは≧3であり、数値データは平均値±SEMとして報告した。スチューデントのt検定は群間の比較に用い、ターキーの事後検定を伴ったANOVAは2群を超える群間の比較に用いた。報告されたp値はすべて両側性であり、*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001にて統計的に有意であると見なされた。
モノクローナル抗IL13Rα2(クローン47)抗体は、たとえば、IL13Rα2のネイティブのエピトープとの強い結合、IL13Rα2との相互作用の高親和性及びIL13Rα2上の認識部位についてIL13と競合する能力19のような独特の特性を持つ。この実施例で報告されるのは、親抗体を分泌するハイブリドーマ細胞株(クローン47)に由来するscFvの操作である。このハイブリドーマ細胞株に由来するmRNAの解析は、抗IL13Rα2モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖に相当する複数の転写物の存在を明らかにした(図12a)24,25。scFv47にて組み立てられる重鎖及び軽鎖の可変領域の機能的な組み合わせを得るために、ファージディスプレイ法24,25を使用した。その理由で、scFv形式における重鎖及び軽鎖の変異体についてのファージのライブラリを生成し、以下に記載されているように組換えヒトIL13Rα2(rhIL13Rα2)に対してスクリーニングした。
ウイルスの向性をIL13Rα2に向け直すために、アデノウイルスのウイルスファイバーのシャフトとノブのドメインを遺伝子操作した22,26。先ず、シャフトドメインをファイバー-フィブリチン(FF)三量体化ドメインで置き換えて結合モチーフ構造の安定性を確保し、次いで、scFv47をFFシャフトドメインのC末端に組み込んだ(図32a)。精製されたAd5scFv47FF-CMV-GFPウイルスの力価がAd5-CMV-GFPのそれに匹敵することは、scFv47の組み込みがウイルスの収量に影響を与えないことを示している(図37)。ファイバーの遺伝子操作を確認するために、ファイバー特異的なまたはscFv47特異的なプライマーのセットを用い、精製されたウイルスDNAでPCR解析を行った。図32bは、アデノウイルスのFFドメインにおけるscFv47の上手く行った組み込み(Ad5FFscFv47)を明示する。さらに、野生型ウイルス及び組換えウイルスのウエスタンブロット解析はさらに、新しいキメラファイバーが野生型ファイバーのそれに類似する組成を有することを確認した(図32c)ということは、scFv47の組込みがファイバーの三量体化を妨害せず、またはファイバーの構造的不安定さを引き起さないことを示している。
ヒトのアデノウイルス血清型5(Ad5)の主要な受容体はコクサッキーウイルス受容体及びアデノウイルス受容体(CAR)である27~29。従って、Ad5FFscFv47ウイルスはCARに無関係な方法で細胞に感染することが予想される。我々の修飾がCAR結合能の喪失を生じることを裏付けるために、ヒトCAR(hCAR)陰性及びhCAR陽性(CHO-hCAR)のチャイニーズハムスター卵巣細胞株において、CMVプロモータの制御下で緑色蛍光タンパク質をコードするAd5FFscFv47(Ad5FFscFv47-CMV-GFP)及び野生型ウイルスであるAd5-CMV-GFPのウイルス感染性を解析した。図33aは、野生型のAd5-CMV-GFPがCHO-hCARに効率的に感染したが、hCAR陰性CHO細胞には感染しなかったのに対して、Ad5FFscFv47-CMV-GFPはいずれの細胞株においても非常に小さな感染性しか示さなかったということは、CAR結合能の喪失を示すことを明らかにしている。
Ad5FFscFv47-CMV-GFPウイルスによるIL13Rα2に特異的な感染性を実証するために、ウイルスをCHO細胞株及びCHO-IL13Rα2細胞株に曝露した19。図33b、cにて示されるように、Ad5FFscFv47-CMV-GFPはCHO-IL13Rα2細胞(IL13Rα2細胞の80%はGFP陽性)に効率的に感染したが、IL13Rα2陰性である対照CHO細胞には感染しなかった。Ad5FFscFv47-CMV-GFPのIL13Rα2依存性の感染性のさらなる検証のために、U87MG及びU251MGの細胞株におけるウイルスによる形質導入の解析を行った。また、異なるレベルでIL13Rα2を内在性に発現している患者由来の初代GBM43及びGBM39神経膠腫細胞においてもAd5FFscFv47-CMV-GFPの感染性を評価した(図33d)。フローサイトメトリー解析は、Ad5FFscFv47-CMV-GFPの感染性はアッセイした細胞株におけるIL13Rα2発現のレベルに強く相関することを明らかにした。GFPの発現は、U87MGの約20%及びU251MG神経膠腫細胞株の90%、と同様にGBM39及びGBM43神経膠腫細胞のそれぞれ、1%及び20%で観察された(図33e)。対照的に、神経膠腫細胞によるよく特徴付けられた低レベルのCARの発現30,31に従って、野生型Ad5-CMV-GFPの双方の神経膠腫細胞株への感染は非常に低レベルであることが観察された。重要なことに、U251MG細胞におけるAd5FFscFv47-CMV-GFPの感染性は、観察可能な細胞傷害性を生じることなく、アッセイで使用されたウイルス感染の多重度(MOI)に比例して上昇した(図33f)。
癌幹細胞が膠芽細胞腫の治療の潜在的標的として浮上しているので、本明細書に記載されているように、U87MG細胞をニューロスフェアとして培養することによって試験管内で癌幹細胞様の特性を模倣した。IL13Rα2発現の解析は、U87MGのニューロスフェアが付着させた(たとえば、分化した)形態で増殖させた細胞に比べてmRNAの13倍高い発現及び1.7倍高い表面タンパク質の発現を有することを明らかにした(図35a、b)。従って、Ad5FFscFv47-CMV-GFPの感染性は、付着して増殖するU87MG細胞よりもニューロスフェアにおいて約1.6倍高かった(図35c、d)。IL13Rα2を発現している神経膠腫細胞に由来するニューロスフェアに形質導入するAd5FFscFv47-CMV-GFPの能力をさらに検証するために、患者由来の初代神経膠腫細胞GBM39及びGBM43を解析した。ニューロスフェアとして培養されたGBM39及びGBM43細胞株双方ではIL13Rα2mRNAの軽い上昇が観察された一方で、いずれの細胞株でもIL13Rα2の表面発現またはAd5FFscFv47-CMV-GFPによる感染性にて検出できる変化はなかった(図38)。Ad5FFscFv47-CMV-GFPの感染性は、調べた神経膠腫細胞株すべてにおいて表面上のIL13Rα2発現のレベルによく相関した。
まとめて、本明細書で開示されている及び上記に記載されている試験管内のアッセイはAd5FFscFv47-CMV-GFPがIL13Rα2を発現している神経膠腫細胞に特異的に感染することを実証している。次に、神経膠腫の異種移植マウスモデルにて頭蓋内に移植されたIL13Rα2+U251MG細胞及びIL13Rα2.KDU251MG細胞を用いてAd5FFscFv47-CMV-GFPの感染性の特異性を生体内で検証した。GFP導入遺伝子の発現の欠如によって判断されたように、IL13Rα2がほとんど陰性のIL13Rα2.KDU251MG異種移植組織または腫瘍を取り囲む脳組織において感染は検出されなかった(図36a)。しかしながら、IL13Rα2を発現しているIL13Rα2+U251MG異種移植片での高レベルの感染が観察され、再度、腫瘍に隣接する脳組織では検出できるGFPシグナルはなかった(図36b)。従って、データは、Ad5FFscFv47-CMV-GFPが試験管内だけでなく生体内でもIL13Rα2を発現している腫瘍細胞の特異的な形質導入が可能であることを裏付けた。
1.Stupp,R.ら.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.N.Engl.J.Med.352,987-996(2005).
2.Zheng,S.ら.Fiber-knob modifications enhance adenoviral tropism and gene transfer in malignant glioma.The journal of gene medicine,9,151-160(2007).
3.Van Houdt,W.J.ら.The human survivin promoter: a novel transcriptional targeting strategy for treatment of glioma.J.Neurosurg.104,583-592(2006).
4.Ulasov,I.V.ら.Comparative evaluation of survivin, midkine and CXCR4 promoters for transcriptional targeting of glioma gene therapy.Cancer biology & therapy,6,679-685(2007).
5.Ulasov,I.V.ら.Survivin-driven and fiber-modified oncolytic adenovirus exhibits potent antitumor activity in established intracranial glioma.Human gene therapy,18,589-602(2007).
6.Ulasov,I.V.ら.Combination of adenoviral virotherapy and temozolomide chemotherapy eradicates malignant glioma through autophagic and apoptotic cell death in vivo.British journal of cancer,100,1154-1164(2009).
7.Chakravarti,A.ら.Quantitatively determined survivin expression levels are of prognostic value in human gliomas.Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology,20,1063-1068(2002).
8.Uematsu,M.ら.Prognostic significance of the immunohistochemical index of survivin in glioma: a comparative study with the MIB-1 index.Journal of neuro-oncology,72,231-238(2005).
9.Choi,B.D.ら.Systemic administration of a bispecific antibody targeting EGFRvIII successfully treats intracerebral glioma. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,110,270-275(2013).
10.Kong,S.ら.Suppression of human glioma xenografts with second-generation IL13R-specific chimeric antigen receptor-modified T cells. Clinical cancer research:an official journal of the American Association for Cancer Research,18,5949-5960(2012).
11.Krebs,S.ら.T cells redirected to interleukin-13Ralpha2 with interleukin-13 mutein-chimeric antigen receptors have anti-glioma activity but also recognize interleukin-13Ralpha1.Cytotherapy,16,1121-1131(2014).
12.Riccione,K.ら.Generation of CAR T Cells for Adoptive Therapy in the Context of Glioblastoma Standard of Care. Journal of visualized experiments:JoVE, doi:10.3791/52397(2015).
13.Zitron,I.M.ら.Targeting and killing of glioblastoma with activated T cells armed with bispecific antibodies.BMC cancer,13,83(2013).
14.Debinski,W.,Obiri,N.I.,Powers,S.K.,Pastan,I.及びPuri,R.K.Human glioma cells overexpress receptors for interleukin 13 and are extremely sensitive to a novel chimeric protein composed of interleukin 13 and pseudomonas exotoxin. Clinical cancer research:an official journal of the American Association for Cancer Research,1,1253-1258(1995).
15.Joshi,B.H.,Plautz,G.E.及びPuri,R.K.Interleukin-13 receptor alpha chain: a novel tumor-associated transmembrane protein in primary explants of human malignant gliomas.Cancer Res.60,1168-1172(2000).
16.Jarboe,J.S.,Johnson,K.R.,Choi,Y.,Lonser,R.R.及びPark,J.K.Expression of interleukin-13 receptor alpha2 in glioblastoma multiforme: implications for targeted therapies.Cancer Res.67,7983-7986(2007).
17.Brown,C.E.ら.Glioma IL13Rα 2 Is Associated with Mesenchymal Signature Gene Expression and Poor Patient Prognosis.PLoS One,8,e77769(2013).
18.Ulasov,I.V.,Tyler,M.A.,Han,Y.,Glasgow,J.N.及びLesniak,M.S.Novel recombinant adenoviral vector that targets the interleukin-13 receptor alpha2 chain permits effective gene transfer to malignant glioma. Human gene therapy,18,118-129(2007).
19.Balyasnikova,I.V.ら.Characterization and immunotherapeutic implications for a novel antibody targeting interleukin (IL)-13 receptor alpha2.The Journal of biological chemistry,287,30215-30227(2012).
20.Bartolome,R.A.ら. IL13 Receptor α 2 Signaling Requires a Scaffold Protein, FAM120A, to Activate the FAK and PI3K Pathways in Colon Cancer Metastasis.Cancer Res,75,2434-2444(2015).
21.Hedley,S.J.ら.An adenovirus vector with a chimeric fiber incorporating stabilized single chain antibody achieves targeted gene delivery.Gene Ther.13,88-94(2006).
22.Krasnykh,V.,Belousova,N.,Korokhov,N.,Mikheeva,G.及びCuriel,D.T.Genetic targeting of an adenovirus vector via replacement of the fiber protein with the phage T4 fibritin.Journal of virology,75,4176-4183(2001).
23.Kaliberov,S.A.ら.Adenoviral targeting using genetically incorporated camelid single variable domains. Laboratory investigation;a journal of technical methods and pathology,94,893-905(2014).
24.Kipriyanov,S.M.,Kupriyanova,O.A.,Little,M.及びMoldenhauer,G.Rapid detection of recombinant antibody fragments directed against cell-surface antigens by flow cytometry.Journal of immunological methods,196,51-62(1996).
25.Toleikis,L.,Broders,O.及びDubel,S.Cloning single-chain antibody fragments (scFv) from hybridoma cells.Methods in molecular medicine,94,447-458(2004).
26.Curiel,D.T.Strategies to adapt adenoviral vectors for targeted delivery. Annals of the New York Academy of Sciences,886,158-171(1999).
27.Kim,J.W.ら.A Genetically Modified Adenoviral Vector with a Phage Display Derived Peptide Incorporated into Fiber Fibritin Chimera Prolongs Survival in Experimental Glioma.Human gene therapy,(2015).
28.Bergelson,J.M.ら.Isolation of a common receptor for Coxsackie B viruses and adenoviruses 2 and 5.Science,(New York,N.Y.)275,1320-1323(1997).
29.Tomko,R.P.,Xu,R.及びPhilipson,L.HCAR and MCAR:the human and mouse cellular receptors for subgroup C adenoviruses and group B coxsackieviruses. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,94,3352-3356 (1997).
30.Fuxe,J.ら.Expression of the coxsackie and adenovirus receptor in human astrocytic tumors and xenografts. International journal of cancer.Journal international du cancer,103,723-729(2003).
31.Asaoka,K.,Tada,M.,Sawamura,Y.,Ikeda,J.及びAbe,H.Dependence of efficient adenoviral gene delivery in malignant glioma cells on the expression levels of the Coxsackievirus and adenovirus receptor.J.Neurosurg.92,1002-1008(2000).
32.Allen,C.ら.Interleukin-13 displaying retargeted oncolytic measles virus strains have significant activity against gliomas with improved specificity.Mol.Ther.16,1556-1564(2008).
33.Kioi,M.,Seetharam,S.及びPuri,R.K.Targeting IL-13Ralpha2-positive cancer with a novel recombinant immunotoxin composed of a single-chain antibody and mutated Pseudomonas exotoxin.Mol.Cancer Ther.7,1579-1587(2008).
34.Kunwar,S.ら.Phase III randomized trial of CED of IL13-PE38QQR vs Gliadel wafers for recurrent glioblastoma.Neuro-oncology,12,871-881(2010).
35.Auffnger,B.,Spencer,D.,Pytel,P.,Ahmed,A.U.及びLesniak,M.S. The role of glioma stem cells in chemotherapy resistance and glioblastoma multiforme recurrence. Expert review of neurotherapeutics,1-12(2015).
36.Brown,C.E.ら.Stem-like tumor-initiating cells isolated from IL13Ralpha2 expressing gliomas are targeted and killed by IL13-zetakine-redirected T Cells. Clinical cancer research:an official journal of the American Association for Cancer Research,18,2199-2209(2012).
37.Ogden,A.T.ら.Identification of A2B5+ CD133- tumor-initiating cells in adult human gliomas.Neurosurgery,62,505-514(2008).
38.Jarboe,J.S.,Johnson,K.R.,Choi,Y.,Lonser,R.R.及びPark,J.K.Expression of Interleukin-13 Receptor α 2 in Glioblastoma Multiforme: Implications for Targeted Therapies.Cancer Research,67,7983-7986(2007).
39.Gan,H.K.,Kaye,A.H.及びLuwor,R.B.The EGFRvIII variant in glioblastoma multiforme. Journal of clinical neuroscience:official journal of the Neurosurgical Society of Australasia,16,748-754(2009).
40.Beatty,G.L.ら.Mesothelin-specific chimeric antigen receptor mRNA-engineered T cells induce anti-tumor activity in solid malignancies.Cancer immunology research,2,112-120(2014).
41.Kane,J.R.ら.Sui generis: gene therapy and delivery systems for the treatment of glioblastoma.Neuro-oncology,17,Suppl 2,ii24-ii36(2015).
42.Patel,M.A.,Kim,J.E.,Ruzevick,J.,Li,G.及びLim,M.The future of glioblastoma therapy: synergism of standard of care and immunotherapy.Cancers,6,1953-1985(2014).
43.Yan,K.ら.Glioma cancer stem cells secrete Gremlin1 to promote their maintenance within the tumor hierarchy.Genes & development,28,1085-1100(2014).
44.Balyasnikova,I.V.ら.Cloning and characterization of a single-chain fragment of monoclonal antibody to ACE suitable for lung endothelial targeting.Microvascular research,80,355-364(2010).
45.Wilkinson-Ryan,I.ら.Incorporation of porcine adenovirus 4 fiber protein enhances infectivity of adenovirus vector on dendritic cells:implications for immune-mediated cancer therapy.PLoS One,10,e0125851(2015).
46.Livak,K.J.及びSchmittgen,T.D.Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method.Methods,25,402-408(2001)
Claims (21)
- IL13Rα2結合剤であって、
(A)抗体重鎖可変断片(VH)を含む配列番号7のアミノ酸配列であって、前記抗体重鎖可変断片の相補性決定領域(VHCDR1、VHCDR2およびVHCDR3)のアミノ酸配列が、
NYLMN(配列番号1:VHCDR1);
RIDPYDGDIDYNQNFKD(配列番号2:VHCDR2); 及び
GYGTAYGVDY(配列番号3:VHCDR3)である、
配列番号7のアミノ酸配列と、
(B)抗体軽鎖可変断片(VL)を含む配列番号8のアミノ酸配列であって、前記抗体軽鎖可変断片の相補性決定領域(VLCDR1、VLCDR2およびVLCDR3)のアミノ酸配列が、
RASESVDNYGISFMN(配列番号4:VLCDR1);
AASRQGSG(配列番号5:VLCDR2);及び
QQSKEVPWT(配列番号6:VLCDR3)である、
配列番号8のアミノ酸配列と、
(C)EEGEFSEAR(配列番号10)のリンカー配列、を含み、
前記配列番号7のアミノ酸配列が、前記リンカー配列を介して、前記配列番号8のアミノ酸配列に融合される、
ことを特徴とする、IL13Rα2結合剤。 - 前記IL13Rα2結合剤が、単鎖可変断片(scFv)である、ことを特徴とする、請求項1に記載のIL13Rα2結合剤。
- 前記IL13Rα2結合剤が、さらに、
METDTLLLWVLLLWVPGSTGD(配列番号9)のIgカッパリーダー配列を含む、
ことを特徴とする、請求項2に記載のIL13Rα結合剤。 - 前記IL13Rα2結合剤が、さらに、
GGPEQKLISEEDLN(配列番号11)のMycタグ配列を含む、ことを特徴とする、請求項2または3に記載のIL13Rα結合剤。 - 前記IL13Rα2結合剤が、さらに、
HHHHHH(配列番号12)のHisタグ配列を含む、
ことを特徴とする、請求項2~4のいずれか1項に記載のIL13Rα2結合剤。 - 前記IL13Rα2結合剤は、
ヒトIL13Rα2に結合するが、ヒトIL13Rα1には結合しない、
ことを特徴とする、請求項1~5のいずれか1項に記載のIL13Rα2結合剤。 - 前記IL13Rα2結合剤が、
約1.39×10-9Mを超えないヒトIL13Rα2に対する平衡解離定数(KD)を有する、
ことを特徴とする、請求項1~6のいずれか1項に記載のIL13Rα2結合剤。 - エフェクタードメインに共有結合される請求項1~7のいずれか1項に記載のIL13Rα2結合剤を含むコンジュゲートであり、
前記エフェクタードメインが、アポトーシスタグ、T細胞シグナル伝達ドメインまたは標識であるコンジュゲート。 - 前記コンジュゲートが融合タンパク質またはキメラタンパク質である請求項8に記載のコンジュゲート。
- 前記エフェクタードメインが、T細胞シグナル伝達ドメインであり、前記コンジュゲートがIL13Rα2に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)である請求項9に記載のコンジュゲート。
- 前記アポトーシスタグがTRAILタンパク質またはその一部であり、任意でその際、前記アポトーシスタグが配列番号27のアミノ酸配列を含む請求項9に記載のコンジュゲート。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載のIL13Rα2結合剤、または、請求項8~11のいずれか1項に記載のコンジュゲートをコードする核酸。
- 請求項12に記載の核酸を含むベクター。
- 前記ベクターがウイルスである、請求項13に記載のベクター。
- 前記ウイルスがアデノウイルスである、請求項14に記載のベクター。
- 前記アデノウイルスがアデノウイルス血清型5である、請求項15に記載のベクター。
- 請求項13~16のいずれか1項に記載のベクター、または、請求項12に記載の核酸を含む組換えポリヌクレオチド。
- 請求項13に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の結合剤、請求項8~11のいずれか1項に記載のコンジュゲート、請求項12に記載の核酸、請求項13~16のいずれか1項に記載のベクター、請求項17に記載の組換えポリヌクレオチド、または請求項18に記載の宿主細胞と、薬学上許容できるキャリアとを含む医薬組成物。
- 対象における癌の治療のための組成物の調製への結合剤またはコンジュゲートの使用であって、前記対象にて前記癌を治療するのに有効な量で請求項1~7のいずれか1項に記載の結合剤、または、請求項8~11のいずれか1項に記載のコンジュゲートを前記対象に投与することを含む、前記結合剤またはコンジュゲートの使用。
- 前記癌が、多形性膠芽細胞腫または結腸癌である請求項20に記載の使用。
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---|---|---|---|---|
US20180170992A1 (en) * | 2015-01-26 | 2018-06-21 | The University Of Chicago | CAR T CELLS RECOGNIZING CANCER-SPECIFIC IL 13Ra2 |
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US20200165347A1 (en) * | 2017-06-30 | 2020-05-28 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Method of treatment using il-13r antibody |
JP2020525500A (ja) * | 2017-06-30 | 2020-08-27 | アスラン ファーマシューティカルズ ピーティーイー リミテッド | Il−13r抗体を使用した治療方法 |
CA3093810A1 (en) * | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Il-13 receptor alpha 2 (il13ra2) chimeric antigen receptor for tumor specific t cell immunotherapy |
GB201809700D0 (en) * | 2018-06-13 | 2018-08-01 | Singapore Health Serv Pte Ltd | IL-11 antibodies |
US20210315933A1 (en) * | 2018-07-26 | 2021-10-14 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using target specific fusion proteins |
US20220152224A1 (en) * | 2019-03-26 | 2022-05-19 | The Penn State Research Foundation | Methods and materials for treating cancer |
AU2020258026A1 (en) * | 2019-04-19 | 2021-11-11 | Synerkine Pharma B.V. | A fusion protein comprising IL13 |
EP4132581A4 (en) * | 2020-04-11 | 2024-04-10 | Univ Northwestern | HUMANIZED ANTIBODY DIRECTED AGAINST THE TUMOR-ASSOCIATED ANTIGEN IL13RA2 |
WO2021230792A1 (en) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Elicera Therapeutics Ab | ANTI-IL13Rα2 ANTIBODIES, ANTIGEN-BINDING FRAGMENTS AND USES THEREOF |
GB202011993D0 (en) * | 2020-07-31 | 2020-09-16 | Adc Therapeutics Sa | ANTI-IL 13Ra2 antibodies |
CN117043192B (zh) * | 2021-02-19 | 2024-05-03 | 上海齐鲁制药研究中心有限公司 | 针对IL-13Rα2的抗体及其应用 |
EP4314051A1 (en) * | 2021-03-31 | 2024-02-07 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas | Antibody and use thereof for the treatment of cancer |
EP4314069A1 (en) * | 2021-04-01 | 2024-02-07 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Il-13ra2 chimeric antigen receptors and methods of use |
EP4176895A1 (en) * | 2021-11-08 | 2023-05-10 | AvenCell Europe GmbH | Targeting modules against il13ra2 or her2 for use in combination with a chimeric antigen receptor |
WO2023088963A1 (en) * | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Adc Therapeutics Sa | Anti-il-13ralpha2 conjugates |
WO2023225531A2 (en) * | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Northwestern University | Il15-modified car t cells for dual targeting |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003502303A (ja) | 1999-06-10 | 2003-01-21 | メリアル | Pcv−dnaワクチン |
JP2009500299A (ja) | 2005-07-05 | 2009-01-08 | ベイカー メディカル リサーチ インスティテュート | 抗凝固剤およびその使用 |
Family Cites Families (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4450150A (en) | 1973-05-17 | 1984-05-22 | Arthur D. Little, Inc. | Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same |
US4263428A (en) | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
US4342776A (en) | 1979-11-05 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
ATE12348T1 (de) | 1980-11-10 | 1985-04-15 | Gersonde Klaus Prof Dr | Verfahren zur herstellung von lipid-vesikeln durch ultraschallbehandlung, anwendung des verfahrens und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens. |
US4399276A (en) | 1981-01-09 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | 7-Substituted camptothecin derivatives |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4957939A (en) | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
US4473692A (en) | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
JPS5839685A (ja) | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 |
DE3374837D1 (en) | 1982-02-17 | 1988-01-21 | Ciba Geigy Ag | Lipids in the aqueous phase |
JPS58154582A (ja) | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
DE3218121A1 (de) | 1982-05-14 | 1983-11-17 | Leskovar, Peter, Dr.-Ing., 8000 München | Arzneimittel zur tumorbehandlung |
US4472509A (en) | 1982-06-07 | 1984-09-18 | Gansow Otto A | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
JPS6019790A (ja) | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
DE3474511D1 (en) | 1983-11-01 | 1988-11-17 | Terumo Corp | Pharmaceutical composition containing urokinase |
EP0184365B1 (en) | 1984-12-04 | 1993-08-04 | Eli Lilly And Company | Improvements in the treatment of tumors in mammals |
US5037630A (en) | 1985-01-14 | 1991-08-06 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US4965392A (en) | 1987-03-26 | 1990-10-23 | Neorx Corporation | Chelating compounds for metal-radionuclide labeled proteins |
US5223608A (en) | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
US5004758A (en) | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
EP0418099B1 (en) | 1989-09-15 | 2001-12-19 | Research Triangle Institute | Process of preparation of 10, 11-Methylenedioxy-20 (RS) camptothecin and 10, 11-methylenedioxy-20 (S) - camptothecin analog |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
ATE164395T1 (de) | 1990-12-03 | 1998-04-15 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
US5780279A (en) | 1990-12-03 | 1998-07-14 | Genentech, Inc. | Method of selection of proteolytic cleavage sites by directed evolution and phagemid display |
US5858657A (en) | 1992-05-15 | 1999-01-12 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
US6225447B1 (en) | 1991-05-15 | 2001-05-01 | Cambridge Antibody Technology Ltd. | Methods for producing members of specific binding pairs |
DE69230142T2 (de) | 1991-05-15 | 2000-03-09 | Cambridge Antibody Tech | Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5855885A (en) | 1993-01-22 | 1999-01-05 | Smith; Rodger | Isolation and production of catalytic antibodies using phage technology |
FR2707988B1 (fr) | 1993-07-21 | 1995-10-13 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant. |
US5702892A (en) | 1995-05-09 | 1997-12-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Phage-display of immunoglobulin heavy chain libraries |
US6699843B2 (en) | 1995-06-07 | 2004-03-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method for treatment of tumors using nucleic acid ligands to PDGF |
US6265150B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-24 | Becton Dickinson & Company | Phage antibodies |
US5714352A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-03 | Xenotech Incorporated | Directed switch-mediated DNA recombination |
US6057098A (en) | 1997-04-04 | 2000-05-02 | Biosite Diagnostics, Inc. | Polyvalent display libraries |
AU2546399A (en) | 1998-02-10 | 1999-08-30 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparations with controlled release |
CA2321135A1 (en) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Uab Research Foundation | Modified adenovirus containing a fiber replacement protein |
JP2003530297A (ja) | 1998-10-16 | 2003-10-14 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, リプリゼンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | Vipアンタゴニストを用いる併用療法 |
GB2344287A (en) | 1998-12-03 | 2000-06-07 | Ferring Bv | Controlled release pharmaceutical formulation |
KR20020092886A (ko) * | 1999-07-06 | 2002-12-12 | 고트-아-겐 에이비 | 재조합 아데노바이러스 |
US20020197266A1 (en) | 2000-02-08 | 2002-12-26 | Waldemar Debinski | Immunotherapy using interleukin 13 receptor subunit alpha 2 |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
ATE359300T1 (de) | 2001-01-19 | 2007-05-15 | Ludwig Inst Cancer Res | Flt4 (vegfr-3) als ein ziel für krebs darstellung und anti-krebs-behandlung |
US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
EP1551505B1 (en) | 2002-10-04 | 2010-02-24 | Microchips, Inc. | Medical device for controlled drug delivery and cardiac monitoring and/or stimulation |
WO2004063351A2 (en) | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Macrogenics, Inc. | IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME |
WO2004087758A2 (en) | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Neopharm, Inc. | Il 13 receptor alpha 2 antibody and methods of use |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
WO2005087812A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Ludwig Institute For Cancer Research | Multivalent antibody materials and methods for vegf/pdgf family of growth factors |
US7375245B2 (en) * | 2004-07-07 | 2008-05-20 | Everlight Usa, Inc. | N-(4-oxo-butanoic acid) -L-amino acid-ester derivatives and methods of preparation thereof |
JP2009537530A (ja) | 2006-05-15 | 2009-10-29 | ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション | 1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の肺送達および副甲状腺ホルモンまたはカルシトニンの同時投与 |
FR2902092B1 (fr) | 2006-06-07 | 2008-09-05 | Sapelem Soc Par Actions Simpli | Appareil de manutention de charge |
CN101657190B (zh) | 2007-04-19 | 2013-09-11 | 东亚制药株式会社 | 一种适用于对葡萄糖控制肽进行控释的可生物降解的微球组合物及其制剂 |
US8234784B2 (en) | 2008-02-13 | 2012-08-07 | Younger Steven W | Valve piston repositioning apparatus and method |
EP2331566B1 (en) | 2008-08-26 | 2015-10-07 | City of Hope | Method and compositions for enhanced anti-tumor effector functioning of t cells |
EP3196212B1 (en) * | 2010-02-24 | 2020-06-03 | ImmunoGen, Inc. | Immunoconjugates comprising a folate receptor 1 antibody |
CN102241774B (zh) * | 2010-05-27 | 2014-05-14 | 四川大学 | 重组IgE-Fc-抗EGFR单链抗体融合蛋白及其制备方法和用途 |
JO3756B1 (ar) | 2010-11-23 | 2021-01-31 | Regeneron Pharma | اجسام مضادة بشرية لمستقبلات الجلوكاجون |
JP2014531202A (ja) * | 2011-08-29 | 2014-11-27 | カーディオ ディーエクス インコーポレイティッド | 喫煙状態を判定するための方法および組成物 |
WO2013059593A1 (en) | 2011-10-20 | 2013-04-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-cd22 chimeric antigen receptors |
US9272002B2 (en) | 2011-10-28 | 2016-03-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting |
EP2814846B1 (en) | 2012-02-13 | 2020-01-08 | Seattle Children's Hospital d/b/a Seattle Children's Research Institute | Bispecific chimeric antigen receptors and therapeutic uses thereof |
US20130280220A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Nabil Ahmed | Chimeric antigen receptor for bispecific activation and targeting of t lymphocytes |
WO2014055657A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
RU2708032C2 (ru) | 2013-02-20 | 2019-12-03 | Новартис Аг | ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII |
TW201446794A (zh) | 2013-02-20 | 2014-12-16 | Novartis Ag | 利用抗-cd123嵌合抗原受體工程化t細胞之初級人類白血病有效靶向 |
CA2905352A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for controlling t cell proliferation |
EP2970426B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
US9446105B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β |
US9868788B2 (en) * | 2013-03-15 | 2018-01-16 | Wake Forest University Health Sciences | Antibodies against human and canine IL-13RA2 |
US9657105B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | City Of Hope | CD123-specific chimeric antigen receptor redirected T cells and methods of their use |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
PT2992020T (pt) | 2013-05-03 | 2020-02-28 | Ohio State Innovation Foundation | Células efetoras imunes projetadas específicas do recetor de antígeno quimérico cs1 |
CN107460201A (zh) | 2013-05-08 | 2017-12-12 | 科济生物医药(上海)有限公司 | 编码gpc‑3嵌合抗原受体蛋白的核酸及表达gpc‑3嵌合抗原受体蛋白的t淋巴细胞 |
MX2015015662A (es) | 2013-05-13 | 2016-09-16 | Cellectis | Receptor quimérico de antígeno especifico para cd19 y sus usos. |
JP6463577B2 (ja) | 2013-05-14 | 2019-02-06 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 改変キメラ抗原受容体(car)t細胞のヒト応用 |
CA2913052A1 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Chimeric antigen receptor-targeting monoclonal antibodies |
EP3008092A4 (en) | 2013-06-14 | 2017-01-11 | The University Of Houston System | Targeting tumor neovasculature with modified chimeric antigen receptors |
WO2014208760A1 (ja) | 2013-06-27 | 2014-12-31 | 国立大学法人九州大学 | 抗がんモノクローナル抗体及びその製造方法 |
JP7264592B2 (ja) | 2015-01-26 | 2023-04-25 | ザ ユニバーシティー オブ シカゴ | IL13Rα2結合剤及び癌治療におけるその使用 |
-
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2020
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003502303A (ja) | 1999-06-10 | 2003-01-21 | メリアル | Pcv−dnaワクチン |
JP2009500299A (ja) | 2005-07-05 | 2009-01-08 | ベイカー メディカル リサーチ インスティテュート | 抗凝固剤およびその使用 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
ANTICANCER RESEARCH,2010年,Vol.30,p.3373-3380 |
Clin.Cancer Res.,2012年,Vol.18,p.5949-5960 |
Cytotherapy,2014年,Vol.16,p.1121-1131 |
J.Biol.Chem.,2012年,Vol.287,p.30215-30227 |
Mol.Cancer Ther.,2008年,Vol.7,p.1579-1587 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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