JP2020525500A - Il−13r抗体を使用した治療方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、IL−13受容体に特異的なアンタゴニスト抗体またはその結合断片の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、特に菌状息肉症および/またはセザリー症候群を治療する方法を提供する。【選択図】図3
Description
本開示は、皮膚T細胞リンパ腫、特に菌状息肉症および/またはセザリー症候群の治療のための治療に関する。
皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)は、非ホジキンリンパ腫のサブクラスである。(一般にB細胞と関連している)ほとんどの非ホジキンリンパ腫とは異なり、CTCLはT細胞の突然変異によって引き起こされる。身体における癌性T細胞が最初に皮膚へ移行し、様々な病変を引き起こす。これらの病変は、病気の進行に伴い形状が変化し、典型的には非常にかゆくなることがある発疹と思われるものとして始まり、最終的にはプラークおよび腫瘍を形成して身体の他の部分に拡散する。
CTCLは、菌状息肉症とセザリー症候群に分類できる。セザリー症候群 は、CTCLの異なる形態の稀な侵襲性サブタイプであるが、菌状息肉症(MF)と密接に関連する。セザリー症候群は、剥離性紅皮症とかなりの数の循環悪性T細胞(セザリー細胞)によって特徴付けられる。セザリー症候群は、一部の患者のリンパ節と内臓にも関係する場合がある。
菌状息肉症は、アリバート・バジン症候群またはキノコ状肉芽腫としても知られており、皮膚T細胞リンパ腫の最も一般的な形態である。通常、皮膚に影響を及ぼすが、時間の経過とともに内部的に進行する場合がある。症状には、発疹、腫瘍、皮膚病変、掻痒皮膚などが含まれる。原因は不明のままであるが、ほとんどの場合は遺伝性ではない。ほとんどの症例は20歳以上の人に見られ、女性よりも男性に多く見られる。
菌状息肉症はさまざまな方法で治療できる。一般的な治療法には、単純な日光、紫外線光、局所ステロイド、局所および全身化学療法、局所表在放射線治療、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤ボリノスタット、全身皮膚電子線照射、フォトフェレーシスおよび全身療法(例: インターフェロン 、 レチノイド 、 レキシノイド )または生物学的療法が含まれる。治療はしばしば併用される。
治療が成功した場合、病気は寛解になり、寛解は無期限に続く。治療は病気の進行を止める可能性があり、これは安定した病気と呼ばれる。安定した病気は無期限に続くこともあるが、満足のいく状況ではない。
残念ながら、治療を行っても病気が進行してリンパ節、血液、内臓が関与し、より高度なリンパ腫に変化し得る。この病気は治らないが、多くの患者は長期にわたり病気のコントロールされた状態を経験する。治療と毒性を最小限に抑えつつ、生活の質と寛解または安定した疾患の期間を最大化することは、臨床ケアにおける2つの主要な目的である。
2010年には、米国食品医薬品局(FDA) は、皮膚T細胞リンパ腫における掻痒症の治療薬として使用される局所オピオイド受容体 競合的アンタゴニストである ナロキソンローションに対してオーファンドラッグ指定を許可した。菌状息肉症やセザリー症候群などの皮膚T細胞リンパ腫の代替治療法が依然として必要である。本発明者らは、IL-13受容体に特異的なアンタゴニスト抗体またはその結合断片が有用な治療法であることを示唆するデータを持っている。
本開示は、以下の段落に要約される。従って、これらが提供される。
1.IL-13受容体に特異的なアンタゴニスト抗体またはその結合断片の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、皮膚T細胞リンパ腫の治療方法。
2.抗体またはその結合断片がIL-13Rアルファ1(IL-13Rα1)または抗IL-13Rアルファ2(IL-13Rα2)に特異的である、段落1に記載の方法。
3.抗体またはその結合断片が抗IL-13Rα1抗体である、段落2に記載の方法。
4.抗体またはその結合断片がエピトープFFYQに結合する、段落2または3に記載の方法。
5.抗体またはその結合断片が、配列番号1、2および3または4(または配列12〜38のいずれか1つ)のそれぞれに示される配列を有するCDR H1、CDR H2およびCDR H3を含む重鎖可変ドメイン、またはCDR中の1、2もしくは3個のアミノ酸が付加、置換または削除されている可変ドメインを有する、段落1〜4のいずれか1つに記載の方法。
6.抗体またはその結合断片が、配列番号5、6および7 (または配列39〜52のいずれか1つ)のそれぞれに示される配列を有するCDR L1、CDR L2およびCDR L3を含む軽鎖可変ドメイン、またはCDR中の1、2もしくは3個のアミノ酸が付加、置換または削除されている可変ドメインを有する、段落1〜5のいずれか1つに記載の方法。
7.抗体またはその結合断片が、配列番号9に示される配列またはそれに少なくとも95%同一の配列(IL-13受容体、特にIL-13Rα1に対して特異性を保持する)を含む軽鎖可変ドメインを有する、段落1〜6のいずれか1つに記載の方法。
8.抗体またはその結合断片が、配列番号9の配列を含む軽鎖可変ドメインを有する、段落1〜6のいずれか1つに記載の方法。
9.抗体またはその結合断片が、配列番号8に示される配列、またはそれに少なくとも95%同一の配列(IL-13 受容体、特にIL-13 Rα1に対して特異性を保持する)を含む重鎖可変ドメインを有する、段落1〜8のいずれか1つに記載の方法。
10.抗体またはその結合断片が、配列番号8に示される配列を含む重鎖可変ドメインを有する、段落1〜9のいずれか1つに記載の方法。
11.抗体またはその結合断片がヒトまたはヒト化抗体である、段落1〜10のいずれか1つに記載の方法。
12.抗体結合断片が、Fv、dsFv、scFv、Fab、Fab '、またはF(ab') 2断片からなる群から選択される、段落1〜11のいずれか1つに記載の方法。
13.抗体が完全長抗体である、段落1〜11のいずれか1つに記載の方法。
14.抗体重鎖が、配列番号10に示される配列またはそれに少なくとも95%同一の配列、特に配列番号10を有する、段落13に記載の方法。
15.抗体軽鎖が、配列番号11に示される配列またはそれに少なくとも95%同一の配列、特に配列番号11を有する、段落13 または14に記載の方法。
16.抗体またはその結合断片が、IL-13受容体複合体を介したIL-13シグナル伝達を阻害する、段落1〜15のいずれか1つに記載の方法。
17.CTCLが、例えば一次治療に対して難治性である、段落1〜16のいずれか1つに記載の方法。
18.リンパ腫が菌状息肉症である、段落1〜17のいずれか1つに記載の方法。
19.リンパ腫がセザリー症候群である、段落1〜18のいずれか1つに記載の方法。
20.抗体またはその結合断片が医薬製剤、例えば非経口製剤として投与される、段落1〜19のいずれか1つに記載の方法。
21. 抗IL-13受容体抗体が1ng〜1000μgの範囲の用量で投与される、段落1〜20のいずれか1つに記載の方法。
22.抗体または抗体結合断片が単剤療法として使用される、段落1〜21のいずれか1つに記載の方法。
23.抗体または結合断片が、さらなる治療薬を含む併用療法の一部として使用される、段落1〜21のいずれか1つに記載の方法。
24.さらなる治療薬が、抗癌剤、例えば、プラチン(シスプラチンまたはオキサリプラチンなど)、ゲムシタビン、カペシタビン、5-FU、FOLFOX、FOLFIRI、FLOFIRINOX、およびそれらの2つ以上の組み合わせを含む群から選択されるような化学療法剤または化学療法剤の組み合わせである、段落23に記載の方法。
25.治療薬が、例えばIL-13、IL-12およびIL-2を含む群から選択されるサイトカインなどの免疫修飾剤である、段落23または24に記載の方法。
26.抗体がペイロードに結合している、段1〜25のいずれか1つに記載の方法。
27.ペイロードが毒素または薬物である、段落26に記載の方法。
28.皮膚T細胞リンパ腫の治療に使用するためのIL-13受容体に特異的なアンタゴニスト抗体またはその結合断片。
29.抗体またはその結合断片がIL-13Rアルファ1(IL-13Rα1)または抗IL-13Rアルファ2(IL-13Rα2)に特異的である、段落28に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
30.抗体が抗IL-13Rα1抗体である、段落29に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
31抗体がエピトープFFYQに結合する、段落29または30に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
32. 抗体が、配列番号1、2、3または4(または配列12〜38のいずれか1つ)のそれぞれに示される配列を有するCDR H1、CDR H2およびCDR H3を含む重鎖可変ドメイン、またはCDR中の1、2もしくは3個のアミノ酸が独立して付加、置換または削除されている可変ドメインを有する、段落28〜31のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
33.抗体が、配列番号号5、6および7(または配列39〜52のいずれか1つ)のそれぞれに示される配列を有するCDR L1、CDR L2およびCDR L3を含む軽鎖可変ドメイン、またはCDR中の1、2もしくは3個のアミノ酸が独立して付加、置換または削除されている可変ドメインを有する、段落28〜32のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
34.抗体が、配列番号9に示される配列またはそれに少なくとも95%同一の配列(IL-13受容体、特にIL-13Rα1に対する特異性を保持する)を含む軽鎖可変ドメインを有する、段落28〜33のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
35.抗体が、配列番号9に示される配列を含む軽鎖可変ドメインを有する、段落28〜34のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
36.抗体が、配列番号8に示される配列またはそれに少なくとも95%同一の配列(IL-13受容体、特にIL-13Rα1に対する特異性を保持する)を含む重鎖可変ドメインを有する、段落28〜35のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
37.抗体が配列番号8に示される配列を含む重鎖可変ドメインを有する、段落28〜36のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
38抗体がヒト抗体またはヒト化抗体である、段落28〜37のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
39.抗体結合断片が、Fv、dsFv、scFv、Fab、Fab'またはF(ab')2断片を含む群から選択される、段落28〜38のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
40.抗体が完全長抗体である、段落28〜38のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
41.抗体重鎖が配列番号10に示される配列または配列番号10などのそれらに少なくとも95%同一の配列を有する、段落40に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
42.抗体軽鎖が、配列番号11に示される配列または配列番号11などのそれらに少なくとも95%同一の配列を有する、段落40または41に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
43.抗体またはその結合断片がIL-13受容体複合体を介したIL-13シグナル伝達を阻害する、段落28〜42のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
44.CTCLが、例えば一次治療に対して難治性である、段落28〜43のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
45.リンパ腫が菌状息肉症である、段落28〜44のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
46.リンパ腫がセザリー症候群である、段落28〜45のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
47.抗体または結合断片が、医薬製剤、例えば非経口製剤として投与される、段落28〜46のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
48.抗IL-13受容体抗体または結合断片が1ng〜1000μgの範囲の用量で投与される、段落28〜47のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
49.抗体または抗体結合断片が単剤療法として使用される、段落28〜48のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
50.抗体または結合断片が、さらなる治療薬を含む併用療法の一部として使用される、段落28〜48のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
51.さらなる治療薬が抗癌剤、例えばプラチン(シスプラチンまたはオキサリプラチンなど)、ゲムシタビン、カペシタビン、5-FU、FOLFOX、FOLFIRI、FLOFIRINOXおよびそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択されるような化学療法剤または化学療法剤の組み合わせである、段落50に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
52.治療薬が、例えばIL-13、IL-12およびIL-2を含む群から選択されるサイトカインなどの免疫修飾剤である、段落50または51に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
53.抗体または結合断片がペイロードに結合している、段落28〜52のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
54.ペイロードが毒素または薬物である、段落53に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
55.皮膚T細胞リンパ腫を治療するための薬剤の製造のためのIL-13受容体に特異的なアンタゴニスト抗体またはその結合断片の使用。
56.抗体またはその結合断片がIL-13Rアルファ1(IL-13Rα1)または抗IL-13Rアルファ2(IL-13Rα2)に特異的である、段落55に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
57.抗体が抗IL-13Rα1抗体である、段落56に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
58.抗体がエピトープFFYQに結合する、段落56または57に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
59. 抗体または結合断片が、配列番号1、2および3または4(または配列12から38のいずれか1つ)のそれぞれに示される配列を有するCDR H1, CDR H2およびCDR H3を含む重鎖可変ドメイン、またはCDR中の1、2もしくは3個のアミノ酸が独立して付加、削除または置換されている可変ドメインを有する、段落55〜58のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
60.抗体が、配列番号5, 6および 7(または配列39〜52のいずれか1つ)のそれぞれに示される配列を有するCDR L1、CDR L2およびCDR L3を含む重鎖可変ドメイン、またはCDR中の1、2もしくは3個のアミノ酸が独立して付加、削除または置換されている配列を有する、段落55〜59のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
61. 抗体が、配列番号9に示される配列またはそれに少なくとも95%同一の配列(IL-13受容体、特にIL-13Rα1に対する特異性を保持する)を含む軽鎖可変ドメインを有する、段落55〜60のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
62.抗体が配列番号9に示される配列を含む軽鎖可変ドメインを有する、段落55〜61のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
63.抗体が、配列番号8に示される配列またはそれに少なくとも95%同一の配列(IL-13受容体、特にIL-13Rα1に対する特異性保持する)を含む重鎖可変ドメインを有する、段落55〜62のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
64.抗体が配列番号8に示される配列を含む重鎖可変ドメインを有する、段落55〜63のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
65.抗体がヒト抗体またはヒト化抗体である、段落55〜64のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
66.抗体結合断片が、Fv、dsFv、scFv、Fab、Fab'またはF(ab')2断片を含む群から選択される、段落55〜65のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
67.抗体が完全長抗体である、段落55〜65のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
68.抗体重鎖が、配列番号10に示される配列または配列番号10などのそれに少なくとも95%同一の配列を有する、段落67に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
69.抗体軽鎖が、配列番号11に示される配列または配列番号11などのそれらに少なくとも95%同一の配列を有する、段落67または68に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
70.抗体またはその結合断片が、IL-13受容体複合体を介するIL-13シグナル伝達を阻害する、項55〜69のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
71.CTCLが、例えば一次治療に対して難治性である、段落55〜70のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
72.リンパ腫が菌状息肉症である、段落55〜71のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
73.リンパ腫がセザリー症候群である、第55〜72のいずれか一項に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
74.抗体またはその結合断片が医薬製剤、例えば非経口製剤として投与される、段落55〜73のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
75.抗IL-13受容体抗体またはその結合断片が1ng〜1000μgの範囲の用量で投与される、段落55〜74のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
76.抗体または抗体結合断片が単剤療法として使用される、段落55〜75のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
77. 抗体または結合断片が、さらなる治療薬を含む併用療法の一部として使用される、段落55〜76のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
78.さらなる治療薬が抗癌剤、例えばプラチン(シスプラチンまたはオキサリプラチンなど)、ゲムシタビン、カペシタビン、5-FU、FOLFOX、FOLFIRI、FLOFIRINOX、およびそれらの2つ以上の組み合わせを含む群から選択されるような化学療法剤または化学療法剤の組み合わせである、段落77に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
79. 治療薬が、例えばIL-13、IL-12およびIL-2を含む群から選択されるサイトカインなどの免疫修飾剤である、段落77または78に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
80.抗体または結合断片がペイロードに結合している、段落55〜79のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
81.ペイロードが毒素または薬物である、段落80に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
1.IL-13受容体に特異的なアンタゴニスト抗体またはその結合断片の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、皮膚T細胞リンパ腫の治療方法。
2.抗体またはその結合断片がIL-13Rアルファ1(IL-13Rα1)または抗IL-13Rアルファ2(IL-13Rα2)に特異的である、段落1に記載の方法。
3.抗体またはその結合断片が抗IL-13Rα1抗体である、段落2に記載の方法。
4.抗体またはその結合断片がエピトープFFYQに結合する、段落2または3に記載の方法。
5.抗体またはその結合断片が、配列番号1、2および3または4(または配列12〜38のいずれか1つ)のそれぞれに示される配列を有するCDR H1、CDR H2およびCDR H3を含む重鎖可変ドメイン、またはCDR中の1、2もしくは3個のアミノ酸が付加、置換または削除されている可変ドメインを有する、段落1〜4のいずれか1つに記載の方法。
6.抗体またはその結合断片が、配列番号5、6および7 (または配列39〜52のいずれか1つ)のそれぞれに示される配列を有するCDR L1、CDR L2およびCDR L3を含む軽鎖可変ドメイン、またはCDR中の1、2もしくは3個のアミノ酸が付加、置換または削除されている可変ドメインを有する、段落1〜5のいずれか1つに記載の方法。
7.抗体またはその結合断片が、配列番号9に示される配列またはそれに少なくとも95%同一の配列(IL-13受容体、特にIL-13Rα1に対して特異性を保持する)を含む軽鎖可変ドメインを有する、段落1〜6のいずれか1つに記載の方法。
8.抗体またはその結合断片が、配列番号9の配列を含む軽鎖可変ドメインを有する、段落1〜6のいずれか1つに記載の方法。
9.抗体またはその結合断片が、配列番号8に示される配列、またはそれに少なくとも95%同一の配列(IL-13 受容体、特にIL-13 Rα1に対して特異性を保持する)を含む重鎖可変ドメインを有する、段落1〜8のいずれか1つに記載の方法。
10.抗体またはその結合断片が、配列番号8に示される配列を含む重鎖可変ドメインを有する、段落1〜9のいずれか1つに記載の方法。
11.抗体またはその結合断片がヒトまたはヒト化抗体である、段落1〜10のいずれか1つに記載の方法。
12.抗体結合断片が、Fv、dsFv、scFv、Fab、Fab '、またはF(ab') 2断片からなる群から選択される、段落1〜11のいずれか1つに記載の方法。
13.抗体が完全長抗体である、段落1〜11のいずれか1つに記載の方法。
14.抗体重鎖が、配列番号10に示される配列またはそれに少なくとも95%同一の配列、特に配列番号10を有する、段落13に記載の方法。
15.抗体軽鎖が、配列番号11に示される配列またはそれに少なくとも95%同一の配列、特に配列番号11を有する、段落13 または14に記載の方法。
16.抗体またはその結合断片が、IL-13受容体複合体を介したIL-13シグナル伝達を阻害する、段落1〜15のいずれか1つに記載の方法。
17.CTCLが、例えば一次治療に対して難治性である、段落1〜16のいずれか1つに記載の方法。
18.リンパ腫が菌状息肉症である、段落1〜17のいずれか1つに記載の方法。
19.リンパ腫がセザリー症候群である、段落1〜18のいずれか1つに記載の方法。
20.抗体またはその結合断片が医薬製剤、例えば非経口製剤として投与される、段落1〜19のいずれか1つに記載の方法。
21. 抗IL-13受容体抗体が1ng〜1000μgの範囲の用量で投与される、段落1〜20のいずれか1つに記載の方法。
22.抗体または抗体結合断片が単剤療法として使用される、段落1〜21のいずれか1つに記載の方法。
23.抗体または結合断片が、さらなる治療薬を含む併用療法の一部として使用される、段落1〜21のいずれか1つに記載の方法。
24.さらなる治療薬が、抗癌剤、例えば、プラチン(シスプラチンまたはオキサリプラチンなど)、ゲムシタビン、カペシタビン、5-FU、FOLFOX、FOLFIRI、FLOFIRINOX、およびそれらの2つ以上の組み合わせを含む群から選択されるような化学療法剤または化学療法剤の組み合わせである、段落23に記載の方法。
25.治療薬が、例えばIL-13、IL-12およびIL-2を含む群から選択されるサイトカインなどの免疫修飾剤である、段落23または24に記載の方法。
26.抗体がペイロードに結合している、段1〜25のいずれか1つに記載の方法。
27.ペイロードが毒素または薬物である、段落26に記載の方法。
28.皮膚T細胞リンパ腫の治療に使用するためのIL-13受容体に特異的なアンタゴニスト抗体またはその結合断片。
29.抗体またはその結合断片がIL-13Rアルファ1(IL-13Rα1)または抗IL-13Rアルファ2(IL-13Rα2)に特異的である、段落28に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
30.抗体が抗IL-13Rα1抗体である、段落29に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
31抗体がエピトープFFYQに結合する、段落29または30に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
32. 抗体が、配列番号1、2、3または4(または配列12〜38のいずれか1つ)のそれぞれに示される配列を有するCDR H1、CDR H2およびCDR H3を含む重鎖可変ドメイン、またはCDR中の1、2もしくは3個のアミノ酸が独立して付加、置換または削除されている可変ドメインを有する、段落28〜31のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
33.抗体が、配列番号号5、6および7(または配列39〜52のいずれか1つ)のそれぞれに示される配列を有するCDR L1、CDR L2およびCDR L3を含む軽鎖可変ドメイン、またはCDR中の1、2もしくは3個のアミノ酸が独立して付加、置換または削除されている可変ドメインを有する、段落28〜32のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
34.抗体が、配列番号9に示される配列またはそれに少なくとも95%同一の配列(IL-13受容体、特にIL-13Rα1に対する特異性を保持する)を含む軽鎖可変ドメインを有する、段落28〜33のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
35.抗体が、配列番号9に示される配列を含む軽鎖可変ドメインを有する、段落28〜34のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
36.抗体が、配列番号8に示される配列またはそれに少なくとも95%同一の配列(IL-13受容体、特にIL-13Rα1に対する特異性を保持する)を含む重鎖可変ドメインを有する、段落28〜35のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
37.抗体が配列番号8に示される配列を含む重鎖可変ドメインを有する、段落28〜36のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
38抗体がヒト抗体またはヒト化抗体である、段落28〜37のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
39.抗体結合断片が、Fv、dsFv、scFv、Fab、Fab'またはF(ab')2断片を含む群から選択される、段落28〜38のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
40.抗体が完全長抗体である、段落28〜38のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
41.抗体重鎖が配列番号10に示される配列または配列番号10などのそれらに少なくとも95%同一の配列を有する、段落40に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
42.抗体軽鎖が、配列番号11に示される配列または配列番号11などのそれらに少なくとも95%同一の配列を有する、段落40または41に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
43.抗体またはその結合断片がIL-13受容体複合体を介したIL-13シグナル伝達を阻害する、段落28〜42のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
44.CTCLが、例えば一次治療に対して難治性である、段落28〜43のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
45.リンパ腫が菌状息肉症である、段落28〜44のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
46.リンパ腫がセザリー症候群である、段落28〜45のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
47.抗体または結合断片が、医薬製剤、例えば非経口製剤として投与される、段落28〜46のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
48.抗IL-13受容体抗体または結合断片が1ng〜1000μgの範囲の用量で投与される、段落28〜47のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
49.抗体または抗体結合断片が単剤療法として使用される、段落28〜48のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
50.抗体または結合断片が、さらなる治療薬を含む併用療法の一部として使用される、段落28〜48のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
51.さらなる治療薬が抗癌剤、例えばプラチン(シスプラチンまたはオキサリプラチンなど)、ゲムシタビン、カペシタビン、5-FU、FOLFOX、FOLFIRI、FLOFIRINOXおよびそれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択されるような化学療法剤または化学療法剤の組み合わせである、段落50に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
52.治療薬が、例えばIL-13、IL-12およびIL-2を含む群から選択されるサイトカインなどの免疫修飾剤である、段落50または51に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
53.抗体または結合断片がペイロードに結合している、段落28〜52のいずれか1つに記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
54.ペイロードが毒素または薬物である、段落53に記載の使用のためのアンタゴニスト抗体または結合断片。
55.皮膚T細胞リンパ腫を治療するための薬剤の製造のためのIL-13受容体に特異的なアンタゴニスト抗体またはその結合断片の使用。
56.抗体またはその結合断片がIL-13Rアルファ1(IL-13Rα1)または抗IL-13Rアルファ2(IL-13Rα2)に特異的である、段落55に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
57.抗体が抗IL-13Rα1抗体である、段落56に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
58.抗体がエピトープFFYQに結合する、段落56または57に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
59. 抗体または結合断片が、配列番号1、2および3または4(または配列12から38のいずれか1つ)のそれぞれに示される配列を有するCDR H1, CDR H2およびCDR H3を含む重鎖可変ドメイン、またはCDR中の1、2もしくは3個のアミノ酸が独立して付加、削除または置換されている可変ドメインを有する、段落55〜58のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
60.抗体が、配列番号5, 6および 7(または配列39〜52のいずれか1つ)のそれぞれに示される配列を有するCDR L1、CDR L2およびCDR L3を含む重鎖可変ドメイン、またはCDR中の1、2もしくは3個のアミノ酸が独立して付加、削除または置換されている配列を有する、段落55〜59のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
61. 抗体が、配列番号9に示される配列またはそれに少なくとも95%同一の配列(IL-13受容体、特にIL-13Rα1に対する特異性を保持する)を含む軽鎖可変ドメインを有する、段落55〜60のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
62.抗体が配列番号9に示される配列を含む軽鎖可変ドメインを有する、段落55〜61のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
63.抗体が、配列番号8に示される配列またはそれに少なくとも95%同一の配列(IL-13受容体、特にIL-13Rα1に対する特異性保持する)を含む重鎖可変ドメインを有する、段落55〜62のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
64.抗体が配列番号8に示される配列を含む重鎖可変ドメインを有する、段落55〜63のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
65.抗体がヒト抗体またはヒト化抗体である、段落55〜64のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
66.抗体結合断片が、Fv、dsFv、scFv、Fab、Fab'またはF(ab')2断片を含む群から選択される、段落55〜65のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
67.抗体が完全長抗体である、段落55〜65のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
68.抗体重鎖が、配列番号10に示される配列または配列番号10などのそれに少なくとも95%同一の配列を有する、段落67に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
69.抗体軽鎖が、配列番号11に示される配列または配列番号11などのそれらに少なくとも95%同一の配列を有する、段落67または68に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
70.抗体またはその結合断片が、IL-13受容体複合体を介するIL-13シグナル伝達を阻害する、項55〜69のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
71.CTCLが、例えば一次治療に対して難治性である、段落55〜70のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
72.リンパ腫が菌状息肉症である、段落55〜71のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
73.リンパ腫がセザリー症候群である、第55〜72のいずれか一項に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
74.抗体またはその結合断片が医薬製剤、例えば非経口製剤として投与される、段落55〜73のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
75.抗IL-13受容体抗体またはその結合断片が1ng〜1000μgの範囲の用量で投与される、段落55〜74のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
76.抗体または抗体結合断片が単剤療法として使用される、段落55〜75のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
77. 抗体または結合断片が、さらなる治療薬を含む併用療法の一部として使用される、段落55〜76のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
78.さらなる治療薬が抗癌剤、例えばプラチン(シスプラチンまたはオキサリプラチンなど)、ゲムシタビン、カペシタビン、5-FU、FOLFOX、FOLFIRI、FLOFIRINOX、およびそれらの2つ以上の組み合わせを含む群から選択されるような化学療法剤または化学療法剤の組み合わせである、段落77に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
79. 治療薬が、例えばIL-13、IL-12およびIL-2を含む群から選択されるサイトカインなどの免疫修飾剤である、段落77または78に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
80.抗体または結合断片がペイロードに結合している、段落55〜79のいずれか1つに記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
81.ペイロードが毒素または薬物である、段落80に記載のアンタゴニスト抗体または結合断片の使用。
一実施形態では、本開示で使用されるIL13-R1α1抗体または結合断片は、配列番号13〜38を含む配列から独立して選択されるCDRH3を含む。
一実施形態では、本開示で使用される抗IL13R抗体または結合断片は、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むVH CDR2、および配列番号3または12に記載のアミノ酸配列を含むVH CDR3を含む。
一実施形態では、本開示で使用される抗IL13R抗体または結合断片は、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号4、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37または38に記載のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む。
一実施形態では、本開示で使用される抗IL13R抗体または結合断片は、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号4に記載のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む。
一の実施形態では、CDRL1は配列番号5を含むアミノ酸配列である。
一実施形態では、CDRL2は配列番号6を含むアミノ酸配列である。
一実施形態では、CDL3は配列番号39を含む。
一実施形態では、本開示の製剤に使用されるIL-13Rα1抗体は、配列番号40〜52を含む配列から独立して選択されるCDRL3を含む。
一実施形態では、本開示で使用される抗IL-13Rα抗体または結合断片は、アミノ酸配列の配列番号5を含む CDRL1、アミノ酸配列の配列番号6を含むCDRL2、および配列番号39に記載のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む。
一実施形態では、本開示の抗IL-13Rα抗体は、アミノ酸配列の配列番号5を含むVL CDRL1、アミノ酸配列の配列番号6を含むCDRL2、および配列番号7、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51または52に記載のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む。
一の実施形態では、本開示の抗IL-13Rα抗体は、アミノ酸配列の配列番号31を含むCDRL1、アミノ酸配列の配列番号6を含むCDRL2、および配列番号7に記載のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む。
一実施形態では、本開示の抗IL13R抗体は、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号3または12に記載のアミノ酸配列を含むCDRH3、アミノ酸配列の配列番号5を含むCDRL1、アミノ酸配列の配列番号6のアミノ酸配列を含むCDRL2、およびアミノ酸配列の配列番号39に記載のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む。
一実施形態では、本開示の抗IL13R抗体は、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号3、4または12に記載のアミノ酸配列を含むCDRH3、アミノ酸配列の配列番号5を含むCDRL1、アミノ酸配列の配列番号6を含むCDRL2、および配列番号7、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51または52に記載のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む。
一実施形態では、本開示の抗IL13R抗体は、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号3、4または12に示されるアミノ酸配列を含むCDRH3、アミノ酸配列の配列番号5を含むCDRL1、アミノ酸配列の配列番号6を含むCDRL2、および配列番号7に記載のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む。
一実施形態では、本開示の抗IL13R抗体は、配列番号1に記載のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号2に記載のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号4に記載のアミノ酸配列を含むCDRH3、アミノ酸配列の配列番号5を含むCDRL1、アミノ酸配列の配列番号6を含むCDRL2、および配列番号7に記載のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む。
一実施形態では、VH領域は、配列番号8、53、54または55を含む配列から独立して選択される。
一実施形態において、VLは、配列番号56、57または58を含む配列から独立して選択される。
一実施形態では、VH配列は配列番号53(またはそれに少なくとも95%の同一の配列))であり、VL配列は配列番号56、配列番号9または57、配列番号58または配列番号 55(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)である。
一実施形態では、VH配列は配列番号54(またはそれに少なくとも95%同一の配列)であり、VL配列は配列番号9;配列番号56、配列番号57、または配列番号58(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)である。
一実施形態では、VH配列は配列番号55(またはそれに少なくとも95%同一の配列)であり、VL配列は配列番号9;配列番号56、配列番号57、または配列番号58(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)である。
一実施形態では、VH配列は配列番号8(またはそれに少なくとも95%同一の配列)であり、VL配列は配列番号9、配列番号56、配列番号57、または配列番号58(またはそれらのいずれか1つに95%同一の配列)である。
一実施形態では、VL配列は配列番号56(またはそれに少なくとも95%同一の配列)であり、VH配列は配列番号53、配列番号54、配列番号55または配列番号 8(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)である。
一実施形態では、VL配列は配列番号9または57(またはそれらに少なくとも95%同一の配列)であり、VH配列は配列番号53、配列番号54、配列番号55または配列番号8(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)である。
一実施形態では、VL配列は配列番号58(またはそれに少なくとも95%同一の配列)であり、VH配列は配列番号53、配列番号54、配列番号55または配列番号 8(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)である。
一実施形態において、VH配列は配列番号8(またはそれに少なくとも95%同一の配列)であり、VL配列は配列番号9または57(またはそれらに少なくとも95%同一の配列)である。
本明細書で使用される可変領域は、CDRおよび適切なフレームワークを含む抗体鎖内の領域を指す。
一実施形態では、重鎖は、配列番号10、59、60、61、62、63、64から独立して選択される配列、またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列を含む。
一実施形態では、軽鎖は、配列番号11、配列番号65、配列番号66、またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列から独立して選択される。
一実施形態では、重鎖は、配列番号10、59、60、61、62、63および64(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)から独立して選択され、軽鎖は配列番号11、65 および66(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)から独立して選択される 。
一実施形態では、重鎖は配列番号10(またはそれに少なくとも95%同一の配列)であり、軽鎖は配列番号11、65および66(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)から独立して選択される。
一実施形態では、重鎖は配列番号59(またはそれに少なくとも95%同一の配列)であり、軽鎖は配列番号11、65、および66(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)から独立して選択される。
一実施形態では、重鎖は配列番号60(またはそれに少なくとも95%同一の配列)であり、軽鎖は配列番号11、65および66(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)から独立して選択される。
一実施形態では、重鎖は配列番号61(またはそれに少なくとも95%同一の配列)であり、軽鎖は配列番号11、65および66(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)から独立して選択される。
一実施形態では、重鎖は配列番号62(またはそれに少なくとも95%同一の配列)であり、軽鎖は配列番号11、65および66(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)から独立して選択される。
一実施形態では、重鎖は配列番号63(またはそれに少なくとも95%同一の配列)であり、軽鎖は配列番号11、65および66(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)から独立して選択される。
一実施形態では、重鎖は配列番号64(またはそれに少なくとも95%同一の配列)であり、軽鎖は配列番号11、65および66(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)から独立して選択される。
一実施形態において、重鎖は、配列番号62または64(またはそれらのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)および配列番号11(またはそれらに少なくとも95%同一の配列)に示される配列を有する軽鎖である。
一実施形態において、重鎖は、配列番号62(またはそのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)および配列番号11(またはそれに少なくとも95%同一の配列)に示される配列を有する軽鎖である。
一実施形態では、重鎖は配列番号64(またはそのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)および配列番号11(またはそれに少なくとも95%同一の配列)に示される配列を有する軽鎖である。
一実施形態において、重鎖は、配列番号10(またはそのいずれか1つに少なくとも95%同一の配列)および配列番号11(またはそれに少なくとも95%同一の配列)に示される配列を有する軽鎖である。
配列
配列1、2、4〜11、および13〜66は、配列表のみに含まれる。
配列番号3CDRH3
Met Pro Asn Trp Gly Ser Xaa Asp Xbb
XaaはPheまたはLeuである。
Xbbは His 、Tyr、Thr、またはSerである。
配列番号12 CDRH3
X 1 Pro Asn Trp Gly X 6 X 7 Asp X 9
X1はPhe、Met、Gln、LeuまたはValを表す。
X6はSerまたはAlaを表す。
X7はPhe、Leu、Ala、またはMetを表す。
X9はTyr、Gln、Lys、Arg、Trp、His、Ala、Thr、Ser、AsnまたはGlyを表す。
配列番号39 CDRL3Gln X2X3X4X5
X2はGln、Arg、Met、Ser、Thr、またはValを表す。
X3はTyrまたはValを表す。
X4はGlu、Ala、GlyまたはSerを表す。
X5は、Thr、Ala、またはSerを表す。
配列1、2、4〜11、および13〜66は、配列表のみに含まれる。
配列番号3CDRH3
Met Pro Asn Trp Gly Ser Xaa Asp Xbb
XaaはPheまたはLeuである。
Xbbは His 、Tyr、Thr、またはSerである。
配列番号12 CDRH3
X 1 Pro Asn Trp Gly X 6 X 7 Asp X 9
X1はPhe、Met、Gln、LeuまたはValを表す。
X6はSerまたはAlaを表す。
X7はPhe、Leu、Ala、またはMetを表す。
X9はTyr、Gln、Lys、Arg、Trp、His、Ala、Thr、Ser、AsnまたはGlyを表す。
配列番号39 CDRL3Gln X2X3X4X5
X2はGln、Arg、Met、Ser、Thr、またはValを表す。
X3はTyrまたはValを表す。
X4はGlu、Ala、GlyまたはSerを表す。
X5は、Thr、Ala、またはSerを表す。
詳細な開示
本明細書で使用される皮膚T細胞リンパ腫は、皮膚に影響を及ぼすまれなタイプの非ホジキンリンパ腫を指す。これは、T細胞リンパ球と呼ばれる白血球が制御されない方法で成長することによって引き起こされ、例えば皮膚の隆起斑、紅斑様斑または掻痒斑、皮膚の表在性腫瘤および/またはリンパ節腫大が誘導される。上記のように、菌状息肉症、セザリー症候群、CD30 +皮膚T細胞リンパ腫、節外NK / T細胞リンパ腫(鼻型)に分類できる。
セザリー症候群は、菌状息肉症と密接に関連するまれで攻撃的なタイプの皮膚T細胞リンパ腫である。上記のように、患者は剥離性紅皮症とかなりの数の循環悪性T細胞(セザリー細胞)を保持する。状態はまたリンパ節および内臓を含み得る。
セザリー症候群は、菌状息肉症から発症する場合または、完全な症状が新たに発症する場合がある。
菌状息肉症は、アリバート・バジン症候群またはキノコ状肉芽腫としても知られており、皮膚T細胞リンパ腫の最も一般的な形態である。通常、皮膚に影響を及ぼすが、時間の経過とともに内部的に進行する場合がある。症状には、発疹、腫瘍、皮膚病変、皮膚のかゆみなどが含まれる。
パジェット様細網症( 「末端菌状息肉症」、 「局在型表皮向性細網症」、「手掌足底菌状息肉症」、「単病変性菌状息肉症」および「ウォランジェ・コロップ病」としても知られている)は菌状息肉症の一種とみなすことができる。
この病気はCD4T細胞の異常な発現である。これらのT細胞は皮膚に関連しているため、生化学的および生物学的に、皮膚と動的に最も関連している。病気の初期段階は、多くの場合、湿疹あるいは乾癬にも似ているため診断が困難な場合がある。診断は一般に皮膚生検を通じて行われる。診断をより確実にするために、いくつかの生検が推奨される。診断は、臨床像と検査の組み合わせによって行われ、生検によって確認される。
プレ真菌症は菌状息肉症の段階であり、患者は、通常、太陽にさらされていない身体の領域に、赤色、鱗状の掻痒皮膚の領域を有する。この初期段階の菌状息肉症は診断するのが難しい。真菌症の前段階は数ヶ月から数十年続くことがある。
二次皮膚CD30 +大細胞リンパ腫は菌状息肉症の場合において、そしてリンパ腫様丘疹症患者において生じ得る皮膚状態である。
菌状息肉症を病気分類 するために、さまざまな試験を用いて結節、血液、内臓を評価できるが、ほとんどの患者は、パッチ(平坦な斑点)およびプラーク (わずかに隆起または「皺」状の斑点) などの皮膚に限定された疾患を提示する。
REAL分類で血管中心性リンパ腫として知られ、また鼻型NKリンパ腫、NK / T細胞リンパ腫、および多形性/悪性正中細網内皮症としても知られていた鼻型の節外NK / T細胞リンパ腫は、韓国では 菌状息肉症後の皮膚リンパ腫の最も一般的な形態であると報告されている皮膚状態である。
菌状息肉症とセザリー症候群の病期分類
菌状息肉症(MF)およびセザリー症候群(SS)は、4つの要因に基づいて分類される。
Tは、リンパ腫(腫瘍)の影響を受ける皮膚の量を表す。
Nは、リンパ節のリンパ腫の範囲を表す。
Mは、リンパ腫の他の臓器への拡がり(転移)のためのものである。
Bは、血液中のリンパ腫細胞のためのものである。
菌状息肉症(MF)およびセザリー症候群(SS)は、4つの要因に基づいて分類される。
Tは、リンパ腫(腫瘍)の影響を受ける皮膚の量を表す。
Nは、リンパ節のリンパ腫の範囲を表す。
Mは、リンパ腫の他の臓器への拡がり(転移)のためのものである。
Bは、血液中のリンパ腫細胞のためのものである。
Tカテゴリー
T1: 皮膚病変は、小さな斑点(平坦な病変)、丘疹(小さな隆起)、および/またはプラーク(隆起または下降、平坦な病変)であるが、病変が被覆する皮膚表面は10%未満である。
T2: パッチ、丘疹、および/またはプラークは、皮膚表面の10%以上を覆っている。
T3: 皮膚病変の少なくとも1つは、少なくとも1センチメートル(cm)の大きさの腫瘍である(1cmは1/2インチより少し小さい)。
T4: 皮膚病変は広がり、大きく成長し、一緒に成長して皮膚表面の少なくとも80%を覆っている。
T1: 皮膚病変は、小さな斑点(平坦な病変)、丘疹(小さな隆起)、および/またはプラーク(隆起または下降、平坦な病変)であるが、病変が被覆する皮膚表面は10%未満である。
T2: パッチ、丘疹、および/またはプラークは、皮膚表面の10%以上を覆っている。
T3: 皮膚病変の少なくとも1つは、少なくとも1センチメートル(cm)の大きさの腫瘍である(1cmは1/2インチより少し小さい)。
T4: 皮膚病変は広がり、大きく成長し、一緒に成長して皮膚表面の少なくとも80%を覆っている。
Nカテゴリー
N0: リンパ節は肥大せず、リンパ節生検は必要ない。
N1: リンパ節は拡大するが、顕微鏡下では細胞のパターンは正常またはほぼ正常に見える。
N2: リンパ節が拡大し、顕微鏡下で細胞のパターンがより異常に見える。
N3: リンパ節が拡大し、顕微鏡下で細胞のパターンが非常に異常に見える。
NX: リンパ節は拡大しているが、顕微鏡で見るために除去(生検)されていない。
N0: リンパ節は肥大せず、リンパ節生検は必要ない。
N1: リンパ節は拡大するが、顕微鏡下では細胞のパターンは正常またはほぼ正常に見える。
N2: リンパ節が拡大し、顕微鏡下で細胞のパターンがより異常に見える。
N3: リンパ節が拡大し、顕微鏡下で細胞のパターンが非常に異常に見える。
NX: リンパ節は拡大しているが、顕微鏡で見るために除去(生検)されていない。
Mカテゴリー
M0: リンパ腫細胞が皮膚またはリンパ節の外側に拡がっていない。
M1: リンパ腫細胞が、肝臓や脾臓などの他の臓器や組織に拡がっている。
M0: リンパ腫細胞が皮膚またはリンパ節の外側に拡がっていない。
M1: リンパ腫細胞が、肝臓や脾臓などの他の臓器や組織に拡がっている。
Bカテゴリー
B0:血中のリンパ球の5%未満がセザリー(リンパ腫)細胞である。
B1:少数の血中セザリー細胞(B0よりも多くB2より少ない)。
B2:多数の血中セザリー細胞。
B0:血中のリンパ球の5%未満がセザリー(リンパ腫)細胞である。
B1:少数の血中セザリー細胞(B0よりも多くB2より少ない)。
B2:多数の血中セザリー細胞。
ステージのグループ化
T、N、M、およびBの値が判明した後、それらを組み合わせてリンパ腫の全体的な病期を決定する。このプロセスは、ステージグループ化と呼ばれる。
T、N、M、およびBの値が判明した後、それらを組み合わせてリンパ腫の全体的な病期を決定する。このプロセスは、ステージグループ化と呼ばれる。
ステージIA:T1、N0、M0、B0またはB1。
皮膚病変はあるが、腫瘍はない。皮膚病変は皮膚表面の10%未満を覆い(T1)、リンパ節は拡大していない(N0)、リンパ腫細胞は他の臓器または組織に拡がっていない(M0)、血液中のセザリー細胞の数は多くない(B0またはB1)。
皮膚病変はあるが、腫瘍はない。皮膚病変は皮膚表面の10%未満を覆い(T1)、リンパ節は拡大していない(N0)、リンパ腫細胞は他の臓器または組織に拡がっていない(M0)、血液中のセザリー細胞の数は多くない(B0またはB1)。
ステージIB:T2、N0、M0、B0またはB1。
皮膚病変はあるが、腫瘍はない。皮膚病変は皮膚表面の少なくとも10%を覆っており(T2)、リンパ節は拡大していない(N0)、リンパ腫細胞は他の臓器または組織に拡がっていない(M0)、血液中のセザリー細胞の数は多くない(B0またはB1)。
皮膚病変はあるが、腫瘍はない。皮膚病変は皮膚表面の少なくとも10%を覆っており(T2)、リンパ節は拡大していない(N0)、リンパ腫細胞は他の臓器または組織に拡がっていない(M0)、血液中のセザリー細胞の数は多くない(B0またはB1)。
ステージIIA:T1またはT2、N1またはN2、M0、B0またはB1。
皮膚病変はあるが、腫瘍はない。皮膚病変は、皮膚表面の最大80%(T1またはT2)を覆う場合がある。リンパ節は拡大しているが、細胞のパターンは顕微鏡下ではあまり異常に見えない(N1またはN2)。リンパ腫細胞は他の臓器や組織に拡がっておらず(M0)、血液中のセザリー細胞の数は多くない(B0またはB1)。
皮膚病変はあるが、腫瘍はない。皮膚病変は、皮膚表面の最大80%(T1またはT2)を覆う場合がある。リンパ節は拡大しているが、細胞のパターンは顕微鏡下ではあまり異常に見えない(N1またはN2)。リンパ腫細胞は他の臓器や組織に拡がっておらず(M0)、血液中のセザリー細胞の数は多くない(B0またはB1)。
ステージIIB:T3、N0〜N2、M0、B0またはB1。
皮膚病変の少なくとも1つは、幅1 cm以上の腫瘍である(T3)。リンパ節は正常(N0)または拡大しているが、顕微鏡下では細胞のパターンはあまり異常に見えない(N1またはN2)。リンパ腫細胞は他の臓器や組織に拡がっておらず(M0)、血液中のセザリー細胞の数は多くない(B0またはB1)。
皮膚病変の少なくとも1つは、幅1 cm以上の腫瘍である(T3)。リンパ節は正常(N0)または拡大しているが、顕微鏡下では細胞のパターンはあまり異常に見えない(N1またはN2)。リンパ腫細胞は他の臓器や組織に拡がっておらず(M0)、血液中のセザリー細胞の数は多くない(B0またはB1)。
ステージIIIA:T4、N0〜N2、M0、B0。
皮膚病変は、皮膚表面の少なくとも80%を覆っている(T4)。リンパ節は正常(N0)または拡大しているが、顕微鏡下では細胞のパターンはあまり異常に見えない(N1またはN2)。リンパ腫細胞は他の臓器や組織に拡がっておらず(M0)、血液中にセザリー細胞はほとんどない(またはない)(B0)。
皮膚病変は、皮膚表面の少なくとも80%を覆っている(T4)。リンパ節は正常(N0)または拡大しているが、顕微鏡下では細胞のパターンはあまり異常に見えない(N1またはN2)。リンパ腫細胞は他の臓器や組織に拡がっておらず(M0)、血液中にセザリー細胞はほとんどない(またはない)(B0)。
ステージIIIB:T4、N0〜N2、M0、B1
皮膚病変は、皮膚表面の少なくとも80%を覆っている(T4)。リンパ節は正常(N0)または拡大しているが、顕微鏡下では細胞のパターンはあまり異常に見えない(N1またはN2)。リンパ腫細胞は他の臓器や組織に拡がっておらず(M0)、血液中のセザリー細胞の数は少ない(B1)。
皮膚病変は、皮膚表面の少なくとも80%を覆っている(T4)。リンパ節は正常(N0)または拡大しているが、顕微鏡下では細胞のパターンはあまり異常に見えない(N1またはN2)。リンパ腫細胞は他の臓器や組織に拡がっておらず(M0)、血液中のセザリー細胞の数は少ない(B1)。
ステージIVA1:任意のT、N0〜N2、M0、B2。
皮膚病変は、任意の量の皮膚表面(任意のT)を覆うことができる。リンパ節は正常(N0)または拡大しているが、細胞のパターンは顕微鏡下ではあまり異常に見えない(N1またはN2)。リンパ腫細胞は他の臓器や組織に拡がっておらず(M0)、血液中のセザリー細胞の数は多い(B2)。
皮膚病変は、任意の量の皮膚表面(任意のT)を覆うことができる。リンパ節は正常(N0)または拡大しているが、細胞のパターンは顕微鏡下ではあまり異常に見えない(N1またはN2)。リンパ腫細胞は他の臓器や組織に拡がっておらず(M0)、血液中のセザリー細胞の数は多い(B2)。
ステージIVA2:任意のT、N3、M0、任意のB
皮膚病変は、任意の量の皮膚表面(任意のT)を覆うことができる。一部のリンパ節が拡大し、顕微鏡下で細胞のパターンが非常に異常に見える(N3)。リンパ腫細胞は他の臓器や組織に拡がっていない(M0)。セザリー細胞は、血液中に含まれている場合と含まれていない場合がある(B)。
皮膚病変は、任意の量の皮膚表面(任意のT)を覆うことができる。一部のリンパ節が拡大し、顕微鏡下で細胞のパターンが非常に異常に見える(N3)。リンパ腫細胞は他の臓器や組織に拡がっていない(M0)。セザリー細胞は、血液中に含まれている場合と含まれていない場合がある(B)。
ステージIVB:任意のT、任意のN、M1、任意のB
皮膚病変は、任意の量の皮膚表面(任意のT)を覆うことができる。リンパ節は正常または異常(任意のN)である可能性があり、セザリー細胞は血液中にある場合とそうでない場合があり得る(任意のB)。リンパ腫細胞は、肝臓や脾臓(M1)などの他の臓器や組織に拡がっている。
皮膚病変は、任意の量の皮膚表面(任意のT)を覆うことができる。リンパ節は正常または異常(任意のN)である可能性があり、セザリー細胞は血液中にある場合とそうでない場合があり得る(任意のB)。リンパ腫細胞は、肝臓や脾臓(M1)などの他の臓器や組織に拡がっている。
他の皮膚リンパ腫の病期分類
菌状息肉症およびセザリー症候群以外の種類の皮膚リンパ腫の病期分類システムはまだかなり新しく、医師はそれがどれほど有用かを判断しようとしている。システムは3つの要素に基づいている。
Tは、皮膚のどの程度がリンパ腫( 腫瘍 )の影響を受けているかを表す。
Nは、リンパ節のリンパ腫の範囲を示す。
Mは、リンパ腫の他の臓器への拡がり( 転移 )のためのものである。
これらのリンパ腫については、診断時にTカテゴリーのみが使用される。診断時に皮膚以外の部位(リンパ節など)が関与している場合、これらのリンパ腫はもはや皮膚リンパ腫とは見なされず、通常の非ホジキンリンパ腫様に分類される。NおよびMカテゴリーは、治療中にリンパ腫が進行する(成長し続ける)か、治療後に再発した場合にのみ使用される。
菌状息肉症およびセザリー症候群以外の種類の皮膚リンパ腫の病期分類システムはまだかなり新しく、医師はそれがどれほど有用かを判断しようとしている。システムは3つの要素に基づいている。
Tは、皮膚のどの程度がリンパ腫( 腫瘍 )の影響を受けているかを表す。
Nは、リンパ節のリンパ腫の範囲を示す。
Mは、リンパ腫の他の臓器への拡がり( 転移 )のためのものである。
これらのリンパ腫については、診断時にTカテゴリーのみが使用される。診断時に皮膚以外の部位(リンパ節など)が関与している場合、これらのリンパ腫はもはや皮膚リンパ腫とは見なされず、通常の非ホジキンリンパ腫様に分類される。NおよびMカテゴリーは、治療中にリンパ腫が進行する(成長し続ける)か、治療後に再発した場合にのみ使用される。
Tカテゴリー
T1:単一の皮膚病変がある。
T1a: 皮膚病変は直径5 cm(約2インチ)未満である。
T1b: 皮膚病変は直径5 cmより大きい。
T2: 皮膚に2つ以上の病変がある。
これらは、単一の身体領域にある場合もあれば、互いに隣接する2つの身体領域にある場合もある。
T2a: 皮膚病変はすべて、 直径 15 cm(約6インチ)の円内に配置できる。
T2b: すべての皮膚病変を囲むために必要な円は、直径15 cmより大きいが、直径30 cm(約1フィート)より小さい。
T2c: すべての皮膚病変を囲むために必要な円は、直径30 cmより大きい。
T3: 互いに隣接していない身体部位、または少なくとも3つの異なる身体部位に皮膚病変がある。
T3a: 互いに隣接していない2つの身体部位に関係する病変が多数ある。
T3b: 3つ以上の身体部位に関係する病変が多数ある。
T1:単一の皮膚病変がある。
T1a: 皮膚病変は直径5 cm(約2インチ)未満である。
T1b: 皮膚病変は直径5 cmより大きい。
T2: 皮膚に2つ以上の病変がある。
これらは、単一の身体領域にある場合もあれば、互いに隣接する2つの身体領域にある場合もある。
T2a: 皮膚病変はすべて、 直径 15 cm(約6インチ)の円内に配置できる。
T2b: すべての皮膚病変を囲むために必要な円は、直径15 cmより大きいが、直径30 cm(約1フィート)より小さい。
T2c: すべての皮膚病変を囲むために必要な円は、直径30 cmより大きい。
T3: 互いに隣接していない身体部位、または少なくとも3つの異なる身体部位に皮膚病変がある。
T3a: 互いに隣接していない2つの身体部位に関係する病変が多数ある。
T3b: 3つ以上の身体部位に関係する病変が多数ある。
Nカテゴリー
N0: リンパ節が肥大していないか、リンパ腫細胞が含まれていない。
N1: 皮膚にリンパ腫が含まれている領域に排出するリンパ節にリンパ腫細胞がある。
N2: 次のいずれかに該当する。
異なる領域からの少なくとも2セットのリンパ節にリンパ腫細胞が含まれている。
皮膚にリンパ腫が含まれている領域に排出しないリンパ節にリンパ腫細胞がある。
N3: 胸部または腹部の深部のリンパ節にリンパ腫細胞が含まれている。
N0: リンパ節が肥大していないか、リンパ腫細胞が含まれていない。
N1: 皮膚にリンパ腫が含まれている領域に排出するリンパ節にリンパ腫細胞がある。
N2: 次のいずれかに該当する。
異なる領域からの少なくとも2セットのリンパ節にリンパ腫細胞が含まれている。
皮膚にリンパ腫が含まれている領域に排出しないリンパ節にリンパ腫細胞がある。
N3: 胸部または腹部の深部のリンパ節にリンパ腫細胞が含まれている。
Mカテゴリー
M0: 皮膚またはリンパ節の外側にリンパ腫の徴候がない。
M1: リンパ腫が他の臓器または組織に拡がっている。
このシステムは、菌状息肉症/セザリー症候群のシステムのように、リンパ腫に全体的な病期を割り当てない。このシステムはまだかなり新しいため、患者の予後(見通し)を予測するのにどの程度役立つかはまだ明確ではない。
M0: 皮膚またはリンパ節の外側にリンパ腫の徴候がない。
M1: リンパ腫が他の臓器または組織に拡がっている。
このシステムは、菌状息肉症/セザリー症候群のシステムのように、リンパ腫に全体的な病期を割り当てない。このシステムはまだかなり新しいため、患者の予後(見通し)を予測するのにどの程度役立つかはまだ明確ではない。
本明細書で使用されるIL-13受容体は、2つのサブユニットIL-13Rα1(Uniprot番号P78552)およびIL4Rα(Q9H186)を有するI型サイトカイン受容体である。これらはIL-13と二量体を形成する。シグナルは、JAK /シグナル伝達兼転写活性化因子経路(STAT)経路の活性化を介して発生する。
IL−13受容体はまた、IL−4シグナル伝達を引き起こす場合がある。
本明細書で使用されるアンタゴニストは、生理的アンタゴニストなどの生物学的活性または機能の低下または阻害、特に、JAK /シグナル伝達兼転写活性化因子経路の働きの遮断または低下を指す。
本明細書で使用される「抗体」には、実質的に無傷の抗体分子、ならびにキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体(少なくとも1つのアミノ酸が天然に存在するヒト抗体に対して変異している)、単鎖抗体(抗体の重鎖、抗体の軽鎖など)、多重特異性抗体(二重特異性抗体など)、抗体の重鎖および/または軽鎖のホモ二量体およびヘテロ二量体が含まれ、そして特に明記しない限り、抗原結合断片およびその誘導体も含まれる場合がある。
一実施形態では、抗体またはその結合断片はモノクローナルである。
「抗原結合断片」は、本明細書で使用され、それが特異的な抗原に結合することができる抗体の機能的断片を指す。
文脈がそうでないことを示さない限り、抗体結合断片、抗原結合断片、および結合断片は、本明細書で互換的に使用される。
抗体結合断片の例としては、Fab、修飾Fab、Fab'、修飾Fab'、F(ab')2 、Fv、Fab-Fv, Fab-dsFv、単一ドメイン抗体(例えば、VHまたはVLまたはVHH)、scFv、2価、3価または4価抗体、ビス-scFv、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディおよび上記のいずれかのエピトープ結合断片が挙げられる(例えば、Holliger and Hudson、2005、Nature Biotech. 23(9):1126〜1136; Adair and Lawson、2005、Drug Design Reviews - Online 2(3)、209〜217を参照)。これらの抗体断片を生成および産生するための方法は当該技術分野において周知である(例えば、Verma et al., 1998, Journal of Immunological Methods, 216, 165-181を参照)。本発明における使用のための他の抗体断片は、国際特許出願WO2005/003169、WO2005/003170およびWO2005/003171に記載されているFabおよびFab'断片を含む。
完全長抗体を含む多重特異性抗体の例には、DVD-Ig、IgG-scFv、scFv-IgG、およびIgG-Vが含まれる。
IgG-scFv 本明細書で使用されるように、重鎖または軽鎖の各々のそれぞれのC末端にscFvを有する完全長抗体である。
scFv-IgG 本明細書で使用されるように、重鎖または軽鎖の各々のそれぞれのN末端にscFvを有する完全長抗体である。
V-IgG 本明細書で使用されるように、重鎖または軽鎖の各々のそれぞれのN末端に可変ドメインを有する完全長抗体である。
IgG-V 本明細書で使用されるように、重鎖または軽鎖の各々のそれぞれのC末端に可変ドメインを有する完全長抗体である。
DVD-Igの(デュアルVドメインのIgGとしても知られる)は、重鎖および軽鎖の各々のそれぞれのN末端上に1つ、すなわち4つの追加の可変ドメインを有する完全長抗体である。
IgG-scFv 本明細書で使用されるように、重鎖または軽鎖の各々のそれぞれのC末端にscFvを有する完全長抗体である。
scFv-IgG 本明細書で使用されるように、重鎖または軽鎖の各々のそれぞれのN末端にscFvを有する完全長抗体である。
V-IgG 本明細書で使用されるように、重鎖または軽鎖の各々のそれぞれのN末端に可変ドメインを有する完全長抗体である。
IgG-V 本明細書で使用されるように、重鎖または軽鎖の各々のそれぞれのC末端に可変ドメインを有する完全長抗体である。
DVD-Igの(デュアルVドメインのIgGとしても知られる)は、重鎖および軽鎖の各々のそれぞれのN末端上に1つ、すなわち4つの追加の可変ドメインを有する完全長抗体である。
一実施形態では、抗体結合断片は、FabまたはFab'断片であるか、それを含む。
FabまたはFab'断片を含む抗体結合断片には、 Fabdab、Fab'dab、FabFv、Fab'Fv、FabdsFv、Fab-scFv、Fab'-scFv、Fab-(scFv)2、Fab'-(scFv)2、DiFab、DiFab'が含まれる。
Fabdabは、本明細書で使用されるように、任意にリンカーを介して、重鎖またはその軽鎖に付加されたドメイン抗体を有するFab断片を指す。
Fab'dabは、本明細書で使用されるように、任意にリンカーを介して、重鎖またはその軽鎖に付加されたドメイン抗体を有するFab'断片を指す。
FabFv は、本明細書で使用されるように、例えば、以下のWO2009 / 040562を参照して、重鎖のCH1および軽鎖のCLの各々のC末端に付加された追加の可変領域を有するFab断片を指す。フォーマットは、例えば、WO2011/061492号を参照して、そのPEG化バージョンとして提供されてもよい。
Fab'Fvは、本明細書で使用されるように、Fab部分をFab'で置換しており、FabFvに類似する。
フォーマットは、そのPEG化バージョンとして提供されてもよい。
FabdsFvはは、本明細書で使用されるように、例えばWO2010 / 035012を参照して、内部Fvジスルフィド結合が、付加されたC末端可変領域を安定化させるFabFvを指す。フォーマットは、そのPEG化バージョンとして提供される場合がある。
Fab-scFv (二体とも呼ばれる)は、本明細書で使用されるように、任意でリンカーを介して、軽鎖または重鎖のC末端に付加されたscFvを有するFab分子である。
Fab'−scFvは、本明細書で使用されるように、任意でリンカーを介して、軽鎖または重鎖のC末端に付加されたscFvを有するFab'分子である。
DiFabは、本明細書で使用されるように、重鎖のそのC末端を介して連結された2つのFab分子を指す。
DiFab'は、本明細書で使用されるように、そのヒンジ領域の1つまたは複数のジスルフィド結合を介して連結された2つのFab'分子を指す。
DiFabおよびDiFab '分子には、それらの化学的に共役した形態が含まれる。
Fabdabは、本明細書で使用されるように、任意にリンカーを介して、重鎖またはその軽鎖に付加されたドメイン抗体を有するFab断片を指す。
Fab'dabは、本明細書で使用されるように、任意にリンカーを介して、重鎖またはその軽鎖に付加されたドメイン抗体を有するFab'断片を指す。
FabFv は、本明細書で使用されるように、例えば、以下のWO2009 / 040562を参照して、重鎖のCH1および軽鎖のCLの各々のC末端に付加された追加の可変領域を有するFab断片を指す。フォーマットは、例えば、WO2011/061492号を参照して、そのPEG化バージョンとして提供されてもよい。
Fab'Fvは、本明細書で使用されるように、Fab部分をFab'で置換しており、FabFvに類似する。
フォーマットは、そのPEG化バージョンとして提供されてもよい。
FabdsFvはは、本明細書で使用されるように、例えばWO2010 / 035012を参照して、内部Fvジスルフィド結合が、付加されたC末端可変領域を安定化させるFabFvを指す。フォーマットは、そのPEG化バージョンとして提供される場合がある。
Fab-scFv (二体とも呼ばれる)は、本明細書で使用されるように、任意でリンカーを介して、軽鎖または重鎖のC末端に付加されたscFvを有するFab分子である。
Fab'−scFvは、本明細書で使用されるように、任意でリンカーを介して、軽鎖または重鎖のC末端に付加されたscFvを有するFab'分子である。
DiFabは、本明細書で使用されるように、重鎖のそのC末端を介して連結された2つのFab分子を指す。
DiFab'は、本明細書で使用されるように、そのヒンジ領域の1つまたは複数のジスルフィド結合を介して連結された2つのFab'分子を指す。
DiFabおよびDiFab '分子には、それらの化学的に共役した形態が含まれる。
CDRにおいて1、2または3個のアミノ酸が変化する本開示による抗体および結合断片は、抗原(標的抗原)に対する特異性を保持する、すなわちIL−13受容体、特にIL-13Rα1受容体に対して特異性である修飾抗体を指す。
「CDRで変化した1、2、3個のアミノ酸」とは、可変ドメインのCDRで変化した合計3個以下のアミノ酸を指す。特定の可変ドメインの各CDRにおける最大3つのアミノ酸の変化を指すものではない。
本明細書に明示的に開示された配列に対して少なくとも95%(96、97、98、99%など)の同一性を有する修飾可変ドメインは、本開示の態様を形成する。これらの改変された可変ドメインは、抗原(標的抗原)に対する特異性、すなわちIL-13受容体、特にIL-13Rα1受容体に特異的なものを保持する。
本明細書で使用される標的抗原に特異的とは、抗体または結合断片が、それが特異的な抗原のみに結合するか、それが非特異的な物質または抗原に対する親和性と比較してより高い親和性、例えば2、3、4、5倍またはそれ以上の親和性をもって特異的に結合する事実も意味する。一実施形態では、本開示の抗体または結合断片の結合親和性(KD)は、1nM以下、例えば0.5nM、0.3nMまたは0.2nMである。一実施形態では、結合親和性は約254pMである。
抗体および結合断片は、本明細書では「活性」と呼ばれる場合がある。
本明細書で使用する「医薬製剤」とは、抗体またはその結合断片と、薬剤的に許容される希釈剤、賦形剤および/または担体とを含む治療上有効な製剤を指す。
本明細書で使用する「治療有効量」または「有効量」または「治療上有効」とは、所定の状態および投与計画に対して治療効果を提供する量を指す。これは、必要な添加剤および希釈剤、 すなわち、担体または投与媒体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所定量である。さらに、それは、宿主/患者の活動、機能および応答の臨床的に有意な不足を軽減および/または予防するのに十分な量を意味することを意図している。あるいは、治療有効量は、宿主/患者の臨床的に重要な状態の改善を引き起こすのに十分である。当業者によって理解されるように、活性薬剤(本開示による抗体または結合断片など)の量は、その特定の活性に応じて変動し得る。適切な投与量は、必要な希釈剤に関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性組成物を含んでもよい。本発明の組成物の製造のための方法および使用において、治療有効量の活性成分が、例えば単位用量として提供される。
治療有効量は、当該技術分野では周知であるように、例えば、 年齢、体重、性別、状態、合併症、他の疾患などの患者の特性に基づいて、通常の熟練した医療従事者または獣医によって決定することができる。
一実施形態では、患者はヒトである。
本明細書で使用されるペイロードという用語は、例えば、生物学的に活性なタンパク質、例えば酵素、他の抗体または抗体結合断片、合成または天然ポリマー、核酸およびその断片、例えばDNA、RNAおよびそれらの断片、放射性核種、特に放射性ヨウ化物、放射性同位体、キレート化金属、ナノ粒子およびレポーター基、例えば蛍光化合物またはNMRもしくはESR分光法によって検出され得る化合物が含まれる。
一実施形態では、ペイロードは、例えば、カリケアマイシン、アプリジン、アナストロゾール、アザシチジン、ボルテゾミブ、ブリオスタチン1、ブスルファン、コンブレタスタチン、カルムスチン、ドラスタチン、エポチロン、スタウロスポリン、マイタンシノイド、スポンギスタチン、リゾキシン、ハリコンドリン、ロリジン、ヘミアステルリン、タキソール、サイトカラシンB 、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシンおよびそれらの類縁体または同族体から選択される毒素である。
一実施形態では、ペイロードは、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、ゲムシタビン、トリアゼン、葉酸類似体、アントラサイクリン、タキサン、COX-2阻害剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、抗生物質、酵素阻害剤、エピポドフィロトキシン、白金配位錯体、ビンカアルカロイド、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ホルモン拮抗薬、エンドスタチン、タキソール、カンプトテシン、ドキソルビシン、ドキソルビシン類縁体、代謝拮抗剤、 アルキル化剤、抗有糸分裂剤、抗血管新生薬、チロシンキナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、熱ショックタンパク質(HSP90)阻害剤、プロテオソーム阻害剤、HDAC阻害剤、アポトーシス促進剤、メトトレキサート、CPT-11、アミフォスチン、シスプラチン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン(Carrnustine)、ロムスチン、ドキソルビシンリポ、ゲムシタビン、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、10-ヒドロキシ-7-エチル-カンプトテシン(SN38)、ゲフィチニブ、ダカルバジン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンα、インターフェロンβ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、 ピポプロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシルアロマターゼ阻害剤、N代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルダカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、およびシス-ジアミンジクロロ白金(II) (DDP)シスプラチン)、カルボプラチン、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシンまたはドキソルビシン-グルクロニド)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン(AMC)、カリケアミシンまたはデュオカルマイシン)、および抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン)、アウリスタチン(US5,635,483; US5,780,588)、例えば、MMAE(モノメチルアウリスタチンE)またはMMAF(モノメチルアウリスタチンF)から選択される薬物である。
他の態様では、薬物はドラスタチンまたはドラスタチンペプチド類似体もしくは誘導体、メイタンシノイドである。いくつかの態様において、メイタンシノイドは、N 2'-デアセチル-N 2 '-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-マイタンシン(DM1)、N 2'-デアセチル-N2'-(4-メルカプト-1-オキソペンチル)-マイタンシン(DM3)またはN 2'-デアセチル-N 2 '-(4-メチル-4-メルカプト-1-オキソペンチル)-マイタンシン(DM4)である。マイタンシノイドは、チューブリン重合を阻害することにより作用する有糸分裂阻害剤である。マイタンシンは初め、東アフリカの低木であるMaytenus serrata から単離された (米国特許第3,896,111号)、ツブリシン。
他のペイロードとしては、111Inおよび90Y、Lu177 、ビスマス213 、カリホルニウム252 、イリジウム192およびタングステン188 /レニウム188などのキレート化放射性核種;または、限定されないが、アルキルホスホコリン、トポイソメラーゼI阻害剤、タキソイドおよびスラミンなどの薬剤が挙げられる。
他のペイロードには、タンパク質、ペプチド、酵素が含まれる。対象となる酵素は、たんぱく質分解酵素、ヒドロラーゼ、加水分解酵素、リアーゼ、イソメラーゼ、トランスフェラーゼを含むが、これらに限定されない。対象のタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドとしては、限定されないが、免疫グロブリン、アブリン、リシンA、緑膿菌外毒素、またはジフテリア毒素などの毒素、インスリン、腫瘍壊死因子、α-インターフェロン、β-インターフェロン、神経成長因子、血小板由来成長因子若しくは組織プラスミノーゲン活性化因子などのタンパク質、血栓症薬剤または抗血管新生薬、例えばアンギオスタチンもしくはエンドスタチン、または生物学的応答調節剤、例えばリンホカイン、インターロイキン-1(IL−1)、インターロイキン - 2(IL − 2)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM − CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G − CSF)、神経成長因子(NGF)または他の成長因子および免疫グロブリンが挙げられる。
他のペイロードは、例えば診断において有用な検出可能な物質を含み得る。
検出可能な物質の例には、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、放射性核種、陽電子放出金属(陽電子放出断層撮影法に使用するため)、および非放射性常磁性金属イオンが含まれる。診断薬として使用するために抗体に結合することができる金属イオンについては、一般に米国特許第4,741,900号を参照されたい。適切な酵素には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが含まれる;適切な補欠分子族はストレプトアビジン、アビジンおよびビオチンを含む;適切な蛍光物質は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシルおよびフィコエリスリンを含む;適切な発光物質はルミノールを含む;適切な生物発光物質には、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが含まれる;適切な放射性核種としては、125I、131I、111Inおよび99Tcが挙げられる。
別の例では、ペイロードは、インビボでの抗体の半減期を増加させる、および/または抗体の免疫原性を低下させる、および/または上皮バリアを越えて免疫系への抗体の送達を増強することができる。このタイプの適切なエフェクター分子の例には、ポリマー、アルブミン、アルブミン結合タンパク質、またはWO05/117984に記載されているものなどのアルブミン結合化合物が含まれる。エフェクター分子がポリマーである場合、それは一般に合成または天然のポリマー、例えば任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖のポリアルキレン、ポリアルケニレンもしくはポリオキシアルキレンポリマーまたは分岐もしくは非分岐の多糖類、例えばホモもしくはヘテロ多糖類であり得る。上述の合成ポリマー上に存在してもよい特定の任意の置換基は、1つ以上のヒドロキシ、メチルまたはメトキシ基を含む。
合成ポリマーの特定の例には、任意に置換されている直鎖または分枝鎖ポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)ポリ(ビニルアルコール)またはそれらの誘導体、特に任意に置換されているポリ(エチレングリコール)、例えばメトキシポリ(エチレングリコール)またはその誘導体が挙げられる。
特定の天然に存在するポリマーは、ラクトース、アミロース、デキストラン、グリコーゲンまたはそれらの誘導体を含む。
本明細書で使用される「誘導体」は、反応性誘導体、例えばマレイミドなどのチオール選択的反応性基を含む元の分子の本質的な特性を保持する修飾分子(ポリマーなど)を指すものとする。反応性基は、直接またはリンカーセグメントを介してポリマーに結合していてもよい。そのような基の残基は、ある場合には抗体断片とポリマーとの間の連結基として生成物の一部を形成するであろうことが理解されるであろう。
ポリマーの大きさは所望に応じて変えることができるが、一般に500Da〜50000Da、例えば20000〜40000Daのように5000〜40000Daの範囲の平均分子量であろう。ポリマーサイズは、特に製品の意図される用途、例えば腫瘍のような特定の組織に局在する能力または循環半減期を延長する能力に基づいて選択され得る(総説についてはChapman、2002、Advanced Drug Delivery Reviews、54、531−545を参照)
したがって、例えば、生成物が、例えば腫瘍の治療における使用のために、循環を離れて組織を貫通することを意図される場合、例えば、約5000Daの分子量を有する小分子量ポリマーを使用することが有利であり得る。生成物が循環中に留まる用途のためには、例えば20000Da〜40000Daの範囲の分子量を有する、より高分子量のポリマーを使用することが有利であり得る。
特に好ましいポリマーとしては、ポリ(エチレングリコール)、または特にメトキシポリ(エチレングリコール)またはその誘導体などの、特に約15000Da〜約40000Daの範囲の分子量を有するポリアルキレンポリマーが挙げられる。
一例では、本発明で使用される抗体は、ポリ(エチレングリコール)(PEG)部分に結合している。1つの特定の例において、抗体は抗体断片であり、PEG分子は、抗体断片中に位置する任意の利用可能なアミノ酸側鎖または末端アミノ酸官能基、例えば任意の遊離アミノ、イミノ、チオール、ヒドロキシルまたはカルボキシル基を通して結合し得る。そのようなアミノ酸は、抗体断片中に天然に存在してもよく、または組換えDNA法を用いて断片中に操作されてもよい(例えば、US5,219,996;US5,667,425; WO98/25971、WO2008/038024を参照)。一例では、本発明の抗体分子は修飾Fab断片であり、ここで修飾はエフェクター分子の付着を可能にするためのその重鎖のC末端への1つ以上のアミノ酸の付加である。好ましくは、追加のアミノ酸は、エフェクター分子が結合し得る1つ以上のシステイン残基を含有する修飾ヒンジ領域を形成する。複数の部位を用いて2つ以上のPEG分子を結合することができる。好ましくは、PEG分子は、抗体断片に位置する少なくとも1つのシステイン残基のチオール基を介して共有結合している。修飾抗体断片に結合した各ポリマー分子は、断片中に位置するシステイン残基の硫黄原子に共有結合することができる。共有結合は、一般に、ジスルフィド結合、または特に硫黄 - 炭素結合であろう。チオール基が結合点として使用される場合、適切に活性化されたエフェクター分子、例えば、マレイミドなどのチオール選択的誘導体およびシステイン誘導体が使用され得る。活性化ポリマーは、上記のようにポリマー修飾抗体断片の調製における出発材料として使用され得る。活性化ポリマーは、α−ハロカルボン酸またはエステル、例えばヨードアセトアミド、イミド、例えばマレイミド、ビニルスルホンまたはジスルフィドのようなチオール反応性基を含有する任意のポリマーであり得る。そのような出発物質は、市販されているか(例えば、Nektarから、以前はShearwater Polymers Inc.、アラバマ州ハンツビル、米国)、または市販の出発物質から従来の化学手順を使用して調製することができる。特定のPEG分子には、20Kメトキシ−PEG−アミン(Nektarから入手可能、以前はShearwater; Rapp Polymere;およびSunBio)およびM − PEG − SPA(Nektarから入手可能、以前はShearwater)が含まれる。
一実施形態では、抗体は、PEG化されている修飾Fab断片またはdiFabであり、すなわち、例えばEP0948544またはEP1090037に開示されている方法にしたがって抗体に共有結合させたPEG(ポリ(エチレングリコール))を有している [「Poly(ethyleneglycol) Chemistry, Biotechnical and Biomedical Applications」,1992,J.Milton Harris (ed),Plenum Press,New York,「Poly(ethyleneglycol) Chemistry and Biological Applications」,1997,J.Milton Harris and S. Zalipsky(eds), American Chemical Society,Washington DCおよび「Bioconjugation Protein Coupling Techniques for the Biomedical Sciences」,1998,M.Aslam and A.Dent, Grove Publishers,New York; Chapman,A.2002,Advanced Drug Delivery Reviews 2002,54:531−545も参照]。一例では、PEGはヒンジ領域のシステインに結合している。一例では、PEG修飾Fab断片は、修飾ヒンジ領域の単一のチオール基に共有結合したマレイミド基を有する。リジン残基はマレイミド基に共有結合されてもよく、リジン残基上の各アミン基には約20,000Daの分子量を有するメトキシポリ(エチレングリコール)ポリマーが結合されてもよい。したがって、Fab断片に結合したPEGの総分子量は約40,000Daであり得る。
特定のPEG分子には、PEG2MAL40K(Nektarから入手可能、以前はShearwater)としても知られるN、N'-ビス(メトキシポリ(エチレングリコール)の2- [3-(N-マレイミド)プロピオンアミド]エチルアミド(分子量20,000)修飾リジンが含まれる。
PEGリンカーの代替ソースには、GL2-400MA2(以下の構造のmは5)およびGL2-400MA(mは2)およびnは約450を供給するNOFが含まれる。
以下のタイプのさらなる代替のPEGエフェクター分子:
一実施形態では、鎖中のアミノ酸226位置、例えば重鎖のアミノ酸226(連続的な番号付けによる)またはその付近のシステインアミノ酸残基を介してペグ化された(例えば、本明細書に記載のPEGで)抗体が提供される。
一実施形態では、抗体または結合断片は、1つまたは複数の賦形剤、希釈剤および/または担体を含む医薬製剤として提供される。したがって、上記の抗体または結合断片を含む医薬組成物が提供される。
本発明の抗体またはその抗原結合断片、誘導体または変異体は、一般に、意図する投与経路および標準的な製薬慣行(例えば、 Remington:The Science and Practice of Pharmacy 、19th edition, 1995, Ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Company, ペンシルベニア、米国を参照)に関して選択された適切な医薬賦形剤希釈剤または担体と混合して投与されることを当業者は理解するであろう。例えば、本発明の抗体またはその抗原結合断片、誘導体または変異体は、即放性、遅延放出性、または徐放性用途のために、風味剤または着色剤を含み得る錠剤、カプセル剤、坐剤、エリキシル剤、溶液または懸濁液の形態で、経口、口腔内または舌下で投与することができる。
そのような錠剤は、微結晶性セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、澱粉(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカ澱粉)などの崩壊剤、グリコール酸でん粉ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の錯けい酸塩、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ショ糖、ゼラチン、アカシアなどの造粒バインダーを含み得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの潤滑剤が含まれていてもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。これに関して適切な賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および/またはエリキシル剤の場合、本発明の化合物は、様々な甘味剤または着香剤、色素または染料、乳化剤および/または懸濁剤と組み合わせてもよく、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの希釈剤と組み合わせてもよく、およびそれらの組み合わせと組み合わせることができる。あるいは、カプセルに液体製剤を充填してもよい。
本発明の抗体またはその抗原結合断片、誘導体または変異体は、非経口、例えば、静脈内、関節内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投与することもでき、海綿体内注射によって、またはそれらは注入技術によって投与されてもよい。それらは、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含み得る滅菌水溶液の形で使用するのが最適である。必要に応じて、水溶液を適切に緩衝する必要がある(好ましくは、pH3〜9)。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術により容易に達成される。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にすることができる溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射液、そして懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提示されてもよく、滅菌液体担体、例えば注射用水を使用する直前に追加するだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存されてもよい。滅菌粉末、顆粒、および錠剤から即時注射溶液および懸濁液を調製してもよい。
アプローチ例:1)緩衝剤や界面活性剤(通常はTween)などの賦形剤の添加による水性製剤の凝集抑制。 2)適切な賦形剤を伴う凍結乾燥による、ケーキへの嵩高さ、安定性、および表面的品質の付与。 3)トレハロースなどの化合物を使用したガラス状糖の形成。
ヒト患者への経口および非経口投与、または他の投与経路の場合、本発明の抗体またはその抗原結合断片、誘導体または変異体の1日用量レベルは、通常、成人一人あたり1μg〜1000mg( すなわち約0.015〜15 mg / kg)であり、単回投与または分割投与で投与されるであろう。
例として、用量レベルは約0.5mg / kg〜約10mg / kgであり得、投与計画は週に2回または3回であり得、投与は例えば静脈内または皮下であり得る。
別の実施形態では、投薬レジメンは、静脈内または皮下注射により週1回〜月1回の範囲で送達することもできる。
本発明の抗体またはその抗原結合断片、誘導体または変異体は、鼻腔内または吸入により投与することもでき、例えば、乾燥粉末吸入器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーの形態で、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 134A3)もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA3)などのハイドロフルオロアルカン、二酸化炭素またはその他の好適なガスなどの適切な噴射剤を使用した加圧容器からのエアゾール・スプレー提示の形態で簡便に送達できる。加圧エアロゾルの場合、計量単位を送達するためのバルブを設置することにより、投与単位を決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、活性抗体またはその抗原結合断片、誘導体または変異体の溶液もしくは懸濁液を、例えばエタノールと噴射剤の混合物を溶媒として使用して含むことができ、さらにトリオレイン酸ソルビタンなどの潤滑剤を含み得る。吸入器または注入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ(例えばゼラチン製)は、本発明の抗体または結合断片とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤化することができる。
エアロゾルまたは乾燥粉末製剤は、各用量(または計量用量または「パフ」)が患者への送達のために少なくとも1μgの本発明の抗体または抗原結合断片、誘導体または変異体を含むように適切に配置される。エアロゾルによる全体の1日用量は患者ごとに異なり、単回投与で、またはより一般的には一日を通して分割投与で投与できることが理解されよう。
あるいは、本発明の抗体またはその抗原結合断片、誘導体または変異体は、坐剤またはペッサリーの形態で投与することができ、またはローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形態で局所的に適用することができる。
本発明の化合物は、例えば皮膚パッチの使用により経皮投与することもできる。それらはまた、眼経路によって投与されてもよい。
眼科用の場合、本発明の抗体またはその抗原結合断片、誘導体または変異体は、等張性、pH調整済み、滅菌生理食塩水中の懸濁液として、または、適切には、等張性、pH調整済み、滅菌生理食塩水の溶液として、任意に塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤と組み合わせて製剤化することができる。あるいは、ワセリンなどの軟膏に製剤化することもできる。
皮膚への局所適用のために、本発明の抗体またはその抗原結合断片、誘導体または変異体は、例えば以下:鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の1つまたは複数との混合物に懸濁または溶解した適切な軟膏として製剤化することができる。あるいは、抗体または結合断片は、例えば以下:鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の1つまたは複数の混合物に懸濁または溶解した適切なローションまたはクリームとして製剤化することができる。口への局所投与に適した製剤には、風味を付けた状態で通常は、スクロースとアカシアまたはトラガカント中に有効成分を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性ベースに活性成分を含む香錠、および適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
一実施形態では、ミクロスフェアなどの徐放性薬物送達システムが使用される。これらは、注射の頻度を減らすために特別に設計されている。そのようなシステムの例として、生分解性ミクロスフェアに組換えヒト成長ホルモン(rhGH)をカプセル化するNutropin Depotがあり、ひとたび注入されると持続時間にわたってゆっくりとrhGHを放出する。あるいは、本発明の抗体またはその抗原結合断片、誘導体または変異体は、例えば必要な部位に直接活性物質を放出する外科的に埋め込まれた装置によって投与することができる。エレクトロポレーション療法(EPT)システムも、抗体またはその抗原結合断片、誘導体または変異体の投与に使用することができる。パルス電界を細胞に送達するデバイスは、薬物に対する細胞膜の透過性を高め、その結果、細胞内薬物送達を大幅に強化する。
抗体またはその抗原結合断片、誘導体または変異体は、エレクトロインコーポレーション(EI)によって送達することもできる。EIは、皮膚の表面の直径が最大30ミクロンの小さな粒子が、エレクトロポレーションで使用されるものと同一または類似の電気パルスを受けるときに発生する。EIでは、これらの粒子は角質層を通り、皮膚のより深い層に追い込まれる粒子は、薬物または遺伝子で充填またはコーティングすることができ、または単に薬物が侵入できる皮膚に毛穴を生成する「弾丸」として機能し得る。
抗体またはその抗原結合断片、誘導体または変異体送達の代替方法は、温度感受性の注射可能なReGelである。体温以下では、ReGelは注射可能な液体であるが、体温ではすぐにゲルリザーバーを形成し、徐々に浸食して既知の安全な生分解性ポリマーに溶解する。生体高分子が溶解すると、活性薬物が徐々に送達される。
抗体またはその抗原結合断片、誘導体または変異体、または医薬品も経口投与することができる。そのようなシステムの1つは、体内でのビタミンB12の経口摂取の自然なプロセスを使用して、タンパク質とポリペプチドを共送達する。ビタミンB12摂取システムを使用することにより、タンパク質またはポリペプチドは腸壁を通過できる。複合体は、ビタミンB12類似体と薬物との間で生成され、複合体のビタミンB12部分の内因子(IF)に対する有意な親和性と複合体の「抗体」部分の顕著な生物活性の両方を保持する。
本明細書の文脈において、「含む(comprising)」は「含む(including)」と解釈されるべきである。特定の要素を含む本発明の態様は、関連する要素「からなる(consisting)」または「から本質的になる(consisting essentially)」の代替の実施形態にも及ぶことも意図する。本明細書では、明確に列挙された実施形態を免責事項の基礎として使用することができる。本明細書で言及されるすべての参考文献は、参照により具体的に組み込まれる。技術的に適切な場合には、本発明の実施形態を組み合わせることができる。本明細書の見出しは、文書をセクションに分割するために使用され、本明細書で提供される開示の意味を解釈するために使用されることを意図していない。本出願は優先権を主張する。優先文書は、特に配列の修正の基礎として使用できる。ここで、以下の実施例を参照して本発明を説明するが、これらは単なる例示であり、本開示の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。
実施例1
モノクローナル抗体ASLAN004(抗IL-13Rα1抗体)は、セザリー症候群の患者の白血病細胞で検査された。In vitroで使用した抗体濃度は0.01μg / mlであった。
結果を図1に示す。この図は、IL-13の非存在下および存在下で抗体が抗腫瘍活性を有することを示す。
モノクローナル抗体ASLAN004(抗IL-13Rα1抗体)は、セザリー症候群の患者の白血病細胞で検査された。In vitroで使用した抗体濃度は0.01μg / mlであった。
結果を図1に示す。この図は、IL-13の非存在下および存在下で抗体が抗腫瘍活性を有することを示す。
実施例2
HUT-78はフローサイトメトリーで測定できるIL-13Rα1の表面発現を持つ。IL-13R1の発現は、IL−13(100ng / ml)あり/なしで処理されたHut−78細胞におけるフローサイトメトリーにより決定された(濃い灰色のヒストグラム)。2つの異なるAbs; R&D(A)またはSigma(B)からの抗IL-13R1を使用した。コントロール(灰色のヒストグラム)として、(A)はアイソタイプと(B)は二次抗体のみを使用した。結果は、HUT-78細胞が細胞表面にIL13R1 を発現したことを示す。また、IL-13R1の発現は、IL-13の添加の有無にかかわらず変化しない。最後に、結果は、Sigmaの抗IL13R1抗体(B)対R&Dの抗体(A)のダイナミックレンジがより大きいことを示す。
HUT-78はフローサイトメトリーで測定できるIL-13Rα1の表面発現を持つ。IL-13R1の発現は、IL−13(100ng / ml)あり/なしで処理されたHut−78細胞におけるフローサイトメトリーにより決定された(濃い灰色のヒストグラム)。2つの異なるAbs; R&D(A)またはSigma(B)からの抗IL-13R1を使用した。コントロール(灰色のヒストグラム)として、(A)はアイソタイプと(B)は二次抗体のみを使用した。結果は、HUT-78細胞が細胞表面にIL13R1 を発現したことを示す。また、IL-13R1の発現は、IL-13の添加の有無にかかわらず変化しない。最後に、結果は、Sigmaの抗IL13R1抗体(B)対R&Dの抗体(A)のダイナミックレンジがより大きいことを示す。
実施例3
細胞を阻害剤(a1=ASLAN004; a2 =抗IL-13Ra2 Ab(Biolegend); STAT-6阻害剤= AS 1517499(Axon)と37°Cで1時間プレインキュベーションし、続いて培地のみ(A)またはIL-13(B)を添加した。ANOVAによる統計とそれに続くTukeyの事後検定。
結果を図3に示す。ASLAN004は、IL-13の存在下および非存在下でもHUT-78細胞増殖の強力な阻害剤であった。
細胞を阻害剤(a1=ASLAN004; a2 =抗IL-13Ra2 Ab(Biolegend); STAT-6阻害剤= AS 1517499(Axon)と37°Cで1時間プレインキュベーションし、続いて培地のみ(A)またはIL-13(B)を添加した。ANOVAによる統計とそれに続くTukeyの事後検定。
結果を図3に示す。ASLAN004は、IL-13の存在下および非存在下でもHUT-78細胞増殖の強力な阻害剤であった。
Claims (29)
- IL-13受容体に特異的なアンタゴニスト抗体またはその結合断片の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)を治療する方法。
- その前記抗体がIL-13Rアルファ1(IL-13Rα1)または抗IL13Rアルファ2(IL-13Rα2)に特異的である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体またはその結合断片が抗IL-13Rα1抗体または結合断片である、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体がエピトープFFYQに結合する、請求項2または3に記載の方法。
- 前記抗体またはその結合断片が、配列番号1に示されるCDR H1、配列番号2に示されるCDR H2および配列番号3、4、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37および38から独立して選択される配列を有するCDR H3を含む重鎖可変ドメイン、またはCDR中の1、2もしくは3個のアミノ酸が付加、置換または削除されている可変ドメインを有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその結合断片が、配列番号5に示されるCDR L1、配列番号6に示されるCDR L2および配列番号7、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51および52から独立して選択されるCDR L3を含む軽鎖可変ドメイン、またはCDR中の1、2もしくは3個のアミノ酸が付加、置換または削除されている可変ドメインを有する、請求項1〜5
のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体またはその結合断片が、配列番号9、56、57、58に示される配列またはそれらに少なくとも95%同一の配列を含む軽鎖可変ドメインを有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその結合断片が、配列番号9に示される配列を含む軽鎖可変ドメインを有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその結合断片が、配列番号8、53、54、55に示される配列またはそれらに少なくとも95%同一の配列を含む重鎖可変ドメインを有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその結合断片が、配列番号8に示される配列を含む重鎖可変ドメインを有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその結合断片がヒトまたはヒト化抗体である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体結合断片が、例えば、Fv、dsFv、scFv、Fab、Fab 'またはF(ab')2断片からなる群から選択される断片である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が完全長抗体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体重鎖が配列番号10、59、60、61、62、63または64、特に配列番号10に示される配列を有する、請求項13に記載の方法。
- 前記抗体軽鎖が、配列番号11、65または66、特に配列番号11に示される配列を有する、請求項13または14に記載の方法。
- 前記抗体またはその結合断片が、IL-13受容体複合体を介したIL-13シグナル伝達を阻害する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CTCLが一次治療に対して難治性である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- リンパ腫が菌状息肉症である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- リンパ腫がセザリー症候群である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体またはその結合断片が医薬製剤、例えば非経口製剤として投与される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗IL13受容体抗体が、1ng〜1000μgの範囲の用量で投与される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または抗体結合断片が単剤療法として使用される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体または結合断片が、さらなる治療薬を含む併用療法の一部として使用される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬が抗癌剤、例えば、プラチン(シスプラチンまたはオキサリプラチンなど)、ゲムシタビン、カペシタビン、5-FU、FOLFOX、FOLFIRI、FLOFIRINOX、およびそれらの2つ以上の組み合わせを含む群から選択されるような化学療法剤または化学療法剤の組み合わせである、請求項23に記載の方法。
- 前記治療薬が、例えばIL-13、IL-12およびIL-2を含む群から選択されるサイトカインなどの免疫修飾剤である、請求項23または24に記載の方法。
- 前記抗体または結合断片がペイロードに結合している、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペイロードが毒素または薬物分子である、請求項26に記載の方法。
- 皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、例えばセザリー症候群の治療に使用される抗IL-13Rα1抗体などの抗IL-13受容体抗体またはその抗体断片。
- 皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、例えばセザリー症候群の治療に使用する薬剤の製造における抗IL-13Rα1抗体などの抗IL-13受容体抗体またはその抗体断片の使用。
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