JP2023507190A - 増殖性疾患を治療するための抗ＴＧＦβ抗体及びチェックポイント阻害薬の使用 - Google Patents

増殖性疾患を治療するための抗ＴＧＦβ抗体及びチェックポイント阻害薬の使用 Download PDF

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Abstract

ＴＧＦ－β阻害薬及び／又はＰＤ－１阻害薬を使用した療法が開示される。これらの薬物を特定の用量（固定用量を含む）及びレジメンで用いて、膵癌を含めた固形腫瘍などの増殖性疾患を治療又は予防することができる。更なる併用及びその使用もまた開示される。

Description

相互参照
本願は、２０１９年１２月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／９５１，６３２号明細書、２０２０年２月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９７８，２６７号明細書、２０２０年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／０５５，２３０号明細書、２０２０年１０月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／０９０，２５９号明細書、２０２０年１０月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／０９０，２６４号明細書及び２０２０年１１月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／１１７，２０６号明細書の優先権利益を主張するものであり、これらの全ての出願（ａｐｐｌｉｃａｉｔｏｎｓ）の内容が、全体として参照により援用される。
援用による参照
本願において引用される全ての刊行物、特許、特許出願及び他の文書は、各個別の刊行物、特許、特許出願又は他の文書があらゆる目的から参照により援用されることが個別に指示されたものとするのと同程度に、あらゆる目的から本明細書によって全体として参照により援用される。本明細書に援用される参考文献のうちの１つ以上の教示と本開示の教示との間に矛盾があった場合、本明細書の教示が優先するものとする。
配列表
本願には、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に（ｅｌｅｃｔｏｎｉｃａｌｌｙ）提出された配列表が含まれ、この配列表は、本明細書によって全体として参照により援用される。２０２０年１１月２９日に作成された本ＡＳＣＩＩ複製物は、ＰＡＴ０５８９３２＿ＳＬ．ｔｘｔという名称で、サイズが３６０，９６５バイトである。
形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）タンパク質ファミリーは、哺乳類に見られる３つの異なるアイソフォーム（ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、及びＴＧＦβ３）からなる。ＴＧＦβタンパク質は、細胞増殖病態、炎症病態、及び心血管病態を含め、疾患状態に影響のある複数の遺伝子応答を活性化し、制御する。ＴＧＦβは多機能性サイトカインであり、当初、正常線維芽細胞を足場非依存性成長能のある細胞へと形質転換するその能力にちなんで名付けられた。ＴＧＦβ分子は、主に造血及び腫瘍細胞によって産生されるものであり、種々の正常組織由来及び新生物組織由来の両方の細胞の成長及び分化を制御し、即ち、刺激又は阻害し（Ｓｐｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３３：５３２（１９８６））、様々な間質細胞の形成及び拡大を刺激することができる。
ＴＧＦβは、細胞増殖及び分化、胚発生、細胞外マトリックス形成、骨発生、創傷治癒、造血、並びに免疫応答及び炎症反応など、多くの増殖性及び非増殖性の細胞過程に関与することが公知である。例えば、Ｐｉｒｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１３６：３０－３７（１９８６）；Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ，１：２０３－２１８（１９８９）；Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｓｐｏｒｎ，ｐｐ ４１９－４７２ ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｅｄｓ Ｍ．Ｂ．Ｓｐｏｒｎ＆Ａ．Ｂ．Ｒｏｂｅｒｔｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，１９９０）；Ｍａｓｓａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，６：５９７－６４６（１９９０）；Ｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｃｌａｒｋ，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４１：７３８－７４５（１９９９）を参照のこと。また、ＴＧＦβは、腸粘膜の疾患の治療及び予防にも使用される（国際公開第２００１／２４８１３号パンフレット）。ＴＧＦβはまた、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）阻害（Ｒａｎｇｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１６６：９９１，１９８７）、Ｅｓｐｅｖｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４０：２３１２，１９８８）、Ｂ細胞リンパ球新生及びκ軽鎖発現の抑制（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１６６：１２９０，１９８７）、造血の負の制御（Ｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，７２：１５０４，１９８８）、腫瘍細胞上のＨＬＡ－ＤＲ発現の下方制御（Ｃｚａｒｎｉｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４０：４２１７，１９８８）、及びＢ細胞成長因子に応答した抗原による活性化Ｂリンパ球の増殖の阻害（Ｐｅｔｉｔ－Ｋｏｓｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８：１１１，１９８８）を含め、様々な免疫学的細胞型に強力な免疫抑制効果を及ぼすことも公知である。米国特許第７，５２７，７９１号明細書もまた参照のこと。
様々な疾患及び医学的状態を標的とするために抗ＴＧＦβ抗体などのＴＧＦβ阻害薬を使用することが必要とされているが、未だ対処されていない。更に、投与の簡便さを保ちつつ、様々な疾患及び医学的状態（増殖性疾患を含む）を有効に治療するような方法でそうしたＴＧＦβ阻害薬を投与することが必要とされている。
本明細書には、対象の増殖性疾患を治療する方法が開示される。増殖性疾患の治療は、ＴＧＦ－β阻害薬を約１６ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与することを含み得る。一部の実施形態において、対象は、自身が増殖性疾患を有すること、例えば、それを必要としている対象であることを承知していてもよい。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３とを含む。更に、一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、アミノ酸配列の配列番号７及び８にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖を含む。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖から本質的になる。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖からなる。
ＴＧＦ－β阻害薬は、時に異なる用量で投与されることもある。それらの用量は、癌又は他の固形腫瘍など、増殖性疾患の予防、治療、又は改善に有効であり得る。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
治療下の対象は様々な体重であり得る。一部の実施形態において、対象は約５０～９０ｋｇであり得る。一部の実施形態において、対象は約７０ｋｇであり得る。
ＴＧＦ－β阻害薬はまた、一定用量で対象に投与されてもよい。例えば、一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１２００ｍｇ～約１６００ｍｇの用量で対象に投与される。他の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１９００ｍｇ～約２３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２１００ｍｇの用量で投与される。
ＴＧＦ－β阻害薬は、種々の間隔を置いて２回以上投与されてもよい。例えば、ＴＧＦ－β阻害薬は、週１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回投与されてもよい。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、週１回投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、２週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、３週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、４週間に１回投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２０～約４０分かけて投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約３０分かけて投与される。
対象に投与されるＴＧＦ－β阻害薬は、化学的小分子、核酸、又はタンパク質など、任意の形態であってよい。例えば、一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は抗体である。一部の実施形態において、抗体はモノクローナル抗体である。一部の実施形態において、抗体は単一特異性抗体である。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β抗体は多重特異性抗体である。ＴＧＦ－β抗体が多重特異性である場合、その多重特異性抗体は二重特異性抗体である。一部の実施形態において、多重特異性抗体は三重特異性抗体であってもよい。一部の実施形態において、多重特異性抗体は、４つ以上の標的に特異的に結合することができる。
本明細書に記載される治療方法はまた、ＴＧＦ－β阻害薬と併用してチェックポイント阻害薬を対象に投与することも含み得る。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＰＤ１阻害薬である。ＰＤ１阻害薬は、化学的小分子、核酸、又はタンパク質であってもよい。一部の実施形態において、ＰＤ１阻害薬は抗ＰＤ１抗体である。例えば、抗ＰＤ１抗体は、スパルタリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＡＭＰ－２２４、又はこれらの任意の組み合わせであってもよい。
一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は抗ＰＤ１抗体である。例えば、抗ＰＤ１抗体としてスパルタリズマブが使用されてもよい。スパルタリズマブが使用される場合、それは固定用量として投与されてもよい。一部の実施形態において、スパルタリズマブは、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇで投与される。更なる実施形態において、スパルタリズマブは、週１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回投与される。例えば、スパルタリズマブは、３週間に１回投与される。一部の実施形態において、スパルタリズマブは、４週間に１回投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、静脈内投与される。一部の実施形態において、ＰＤ１阻害薬は、静脈内投与される。
併用治療のためには、一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、チェックポイント阻害薬と同じ日に投与される。他の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、チェックポイント阻害薬が投与されるより前に投与される。更なる実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、チェックポイント阻害薬が投与された後に投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、チェックポイント阻害薬と同じ時点で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、（部分的又は完全な）寛解が得られるまで１回以上の投与サイクルにわたって投与される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、（部分的又は完全な）寛解が得られるまで１回以上の投与サイクルにわたって投与される。
記載される方法は、増殖性疾患の治療に用いることができる。一部の実施形態において、増殖性疾患は、癌（例えば、固形腫瘍）である。一部の実施形態において、癌は、骨髄線維症、骨髄異形成症候群（例えば、低リスク又は高リスク骨髄異形成症候群）、白血病、リンパ腫、骨髄腫、肺癌、消化管癌、皮膚癌、卵巣癌、中皮腫、膀胱癌、軟部組織肉腫、骨癌、腎癌、肝癌、胆管癌、肉腫、前立腺癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、結腸直腸癌、鼻咽腔癌、十二指腸癌、子宮内膜癌、膵癌、頭頸部癌、肛門癌、胃食道癌、甲状腺癌、子宮頸癌、又は神経内分泌腫瘍である。記載される方法によって治療することのできる癌の種類は、膵癌であり得る。一部の実施形態において、膵癌は、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。一部の実施形態において、記載される方法によって治療することのできる癌の種類は、消化管癌であり得る。一部の実施形態において、消化管癌は、結腸直腸癌である。一部の実施形態において、記載される方法によって治療することのできる癌の種類は、骨髄線維症であり得る。一部の実施形態において、記載される方法によって治療することのできる癌の種類は、骨髄異形成症候群であり得る。一部の実施形態において、記載される方法によって治療することのできる癌の種類は、乳癌であり得る。例えば、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌であり得る。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬及び／又はチェックポイント阻害薬は、寛解が得られるまで１回以上の投与サイクルにわたって投与される。
一部の実施形態において、本方法は、１つ以上の抗癌療法を投与することを更に含む。一部の実施形態において、抗癌療法は、化学療法、ターゲット療法（例えば、抗体又はＣＡＲ Ｔ）、放射線照射、本明細書に記載される療法のいずれかである。一部の実施形態において、抗癌療法は、標準治療療法である。
本明細書には、膵管腺癌を治療する方法であって、それを必要としている対象にＴＧＦ－β抗体を２１００ｍｇの用量で２週間に１回投与することを含む方法が開示され、ここでＴＧＦ－β抗体は、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖を含む。
本明細書には、膵管腺癌を治療する方法であって、それを必要としている対象にＴＧＦ－β抗体を２１００ｍｇの用量で３週間に１回投与することを含む方法が開示され、ここでＴＧＦ－β抗体は、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖を含む。
本明細書には、結腸直腸癌を治療する方法であって、それを必要としている対象にＴＧＦ－β抗体を２１００ｍｇの用量で２週間に１回投与することを含む方法が開示され、ここでＴＧＦ－β抗体は、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖を含む。
本明細書には、結腸直腸癌を治療する方法であって、それを必要としている対象にＴＧＦ－β抗体を２１００ｍｇの用量で３週間に１回投与することを含む方法が開示され、ここでＴＧＦ－β抗体は、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖を含む。
本明細書には、膵管腺癌を治療する方法であって、それを必要としている対象にＴＧＦ－β抗体を１４００ｍｇの用量で２週間に１回投与することを含む方法が開示され、ここでＴＧＦ－β抗体は、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖を含む。
本明細書には、結腸直腸癌を治療する方法であって、それを必要としている対象にＴＧＦ－β抗体を１４００ｍｇの用量で３週間に１回投与することを含む方法が開示され、ここでＴＧＦ－β抗体は、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖を含む。
一部の実施形態において、本方法は、スパルタリズマブを約３００ｍｇの用量で３週間に１回投与することを更に含み得る。一部の実施形態において、本方法は、スパルタリズマブを約４００ｍｇの用量で４週間に１回投与することを更に含み得る。
本明細書には、ＴＧＦ－β抗体と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が開示され、ここでＴＧＦ－β抗体は、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖を含む。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β抗体は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態において、医薬組成物は、ｐＨが５．５の２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、スクロースを２２０ｍＭの濃度で含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０を含む。
本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び図面、並びに特許請求の範囲から明らかであろう。
サイクル１の間のＮＩＳ７９３の各用量コホートについての平均濃度－時間プロファイルを示す。 サイクル３の間のＮＩＳ７９３の各用量コホートについての平均濃度－時間プロファイルを示す。
免疫系は、癌細胞の早期検出及び破壊に関与している。癌細胞は、免疫認識の低下、免疫細胞による攻撃に対する抵抗性の増加又は免疫抑制性の腫瘍微小環境が理由になるなど、様々な機構を通じて免疫監視機構を回避し得る（Ｍｉｔｔａｌ ｅｔ ａｌ ２０１４）。一部の癌は、強力な免疫抑制性サイトカインであるＴＧＦβを産生し、これが細胞傷害性リンパ球に拮抗し、腫瘍成長及び進行に有利に働く抑制性免疫細胞の動員を促進する（Ｗｏｊｔｏｗｉｃｚ－Ｐｒａｇａ－２００３、Ｔｅｉｃｈｅｒ ２００７、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ ２０１０）。
ＴＧＦβは、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、成長分化因子、アクチビン及びインヒビンを含む、構造的に関係のあるサイトカインの大型ファミリーに属する。哺乳類において発現するＴＧＦβリガンドには、３つのアイソフォーム、ＴＧＦβ１、２、及び３がある。正常な条件下では、ＴＧＦβは恒常性を維持し、抗増殖反応及びアポトーシス応答の誘導を通じて上皮、内皮、神経及び造血細胞系統の成長を制限する。従って、ＴＧＦβシグナル伝達経路の変化が、心血管疾患、線維化、生殖障害、創傷治癒及び癌を含めたヒト疾患に関与すると考えられている（Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｈｉｌｌ ２０１３）。
ＮＩＳ７９３は、完全ヒトＩｇＧ２ヒト／マウス交差反応性ＴＧＦ－β中和抗体である。ＮＩＳ７９３はリガンド－受容体レベルで作用する。全てのＴＧＦβアイソフォームを中和する汎ＴＧＦβ阻害薬であるフレソリムマブと比較して、ＮＩＳ７９３はＴＧＦβ１及び２に一層特異的に拮抗し、ＴＧＦβ３に拮抗する程度は、それより低い。
免疫監視機構を回避するため、加えて癌細胞は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸など、Ｔ細胞活性化を厳密に制御する免疫チェックポイント経路を活用し得る（Ｐａｒｄｏｌｌ ２０１２）。このように、ＴＧＦβへの拮抗は、単独で、又は免疫チェックポイント遮断との併用で、より強力な抗腫瘍免疫を刺激し得る。
定義
以下及び本願全体を通じて追加の用語を定義する。
本明細書で使用されるとき、冠詞「ある（ａ）」及び「ある（ａｎ）」は、その冠詞の文法上の指示対象の１つ又は１つより多く（例えば、少なくとも１つ）を指す。
用語「又は」は、本明細書では、文脈上特に明らかに指示されない限り、用語「及び／又は」を意味して使用され、及びそれと同義的に使用される。
「約」及び「近似的に」は、測定の性質又は精度を所与とした、測定される分量についての許容できる誤差の程度を意味する。例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の２０％以内、典型的には、１０％以内、及びより典型的には、５％以内である。一部の実施形態において、数値に用語「約」の参照があるとき、その数にはまた、その数そのものの値も含まれることが意図される。例えば、「約１０」には、限定はされないが、値１０が含まれる。これにはまた、１０±２、１０±１、又は１０±０．５も含まれる。
「併用」又は「～と併用して」とは、療法又は治療用薬剤が同じ時点で投与されなければならないこと、及び／又は一緒に送達されるように製剤化されなければならないことを含意するよう意図するものではなく、とはいえ、これらの送達方法は、本明細書に記載される範囲の中に含まれる。併用での治療用薬剤は、１つ以上の他の追加的な療法又は治療用薬剤と並行して、それより前に、又はそれに続いて投与することができる。治療用薬剤又は治療用プロトコルは、いずれの順番で投与されてもよい。一般に、各薬剤は、当該の薬剤について決められた用量で、及び／又はタイムスケジュールに則って投与されることになる。更に、この併用で利用される追加の治療用薬剤は、単一の組成物で一緒に投与されてもよく、又は異なる組成物で別個に投与されてもよいことが理解されるであろう。治療用薬剤の投与は、いずれの順番であってもよい。第１の薬剤と追加の薬剤（例えば、第２、第３の薬剤）とは、同じ投与経路又は異なる投与経路で投与されてもよい。一般に、併用で利用される追加の治療用薬剤は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。一部の実施形態において、併用で利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低くなる。
一部の実施形態において、追加の治療用薬剤は、治療用量で、又は治療用量よりも低い用量で投与される。特定の実施形態において、阻害（例えば、成長阻害）を実現するために必要な第２の治療用薬剤の濃度は、その第２の治療用薬剤が第１の治療用薬剤（例えば、抗ＴＧＦβ抗体分子）と併用して投与されるとき、第２の治療用薬剤（例えば、抗ＰＤ１抗体分子）が個別に投与されるときよりも低い。特定の実施形態において、阻害、例えば成長阻害を実現するために必要な第１の治療用薬剤の濃度は、その第１の治療用薬剤が第２の治療用薬剤と併用して投与されるとき、第１の治療用薬剤が個別に投与されるときよりも低い。特定の実施形態において、併用療法では、阻害、例えば成長阻害を実現するために必要な第２の治療用薬剤の濃度は、単剤療法としての第２の治療用薬剤の治療用量よりも低く、例えば、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、又は８０～９０％低い。特定の実施形態において、併用療法では、阻害、例えば成長阻害を実現するために必要な第１の治療用薬剤の濃度は、単剤療法としての第１の治療用薬剤の治療用量よりも低く、例えば、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、又は８０～９０％低い。
用語「阻害」、「阻害薬」、又は「拮抗薬」は、所与の分子、例えば、免疫チェックポイント阻害薬又はＴＧＦβ阻害薬のある種のパラメータ、例えば、活性の低減を含む。例えば、この用語には、活性、例えば、ＴＧＦβ、ＰＤ－１、又はＰＤ－Ｌ１活性の少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％又はそれ以上の阻害が含まれる。このように、阻害は１００％でなくてもよい。
用語「活性化」、「活性化薬」、又は「作動薬」は、所与の分子、例えば、共刺激分子のある種のパラメータ、例えば、活性の増加を含む。例えば、この用語には、活性、例えば、共刺激活性の少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％又はそれ以上の増加が含まれる。
用語「抗癌効果」は、限定はされないが、例えば、腫瘍容積の減少、癌細胞数の減少、転移数の減少、平均余命の増加、癌細胞増殖の減少、癌細胞生存率の減少、又は癌性病態に関連する様々な生理学的症状の改善を含め、様々な手段によって明らかになり得る生物学的効果を指す。「抗癌効果」はまた、そもそも癌の発生を防ぐことにおけるペプチド、ポリヌクレオチド、細胞及び抗体の能力によっても明らかになり得る。
用語「抗腫瘍効果」は、限定はされないが、例えば、腫瘍容積の減少、腫瘍細胞数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、又は腫瘍細胞生存率の減少を含め、様々な手段によって明らかになり得る生物学的効果を指す。
用語「癌」は、異常な細胞が急激に無制御に成長することを特徴とする疾患（例えば、増殖性疾患）を指す。癌細胞は、局所的に、又は血流及びリンパ系を通じて体の他の部位に広がり得る。様々な癌の例が本明細書に記載され、限定はされないが、固形腫瘍、例えば、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、皮膚癌、膵癌、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、及び脳癌、並びに血液学的悪性腫瘍、例えば、リンパ腫及び白血病などが挙げられる。用語「腫瘍」と「癌」とは、本明細書では同義的に使用され、例えば、両方の用語が、固形腫瘍及び液性腫瘍、例えば、びまん性腫瘍又は循環腫瘍を包含する。本明細書で使用されるとき、用語「癌」又は「腫瘍」には、前癌性の、並びに悪性の癌及び腫瘍が含まれる。
用語「抗原提示細胞」又は「ＡＰＣ」は、その表面上に主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）と複合体化した外来抗原を提示するアクセサリー細胞などの免疫系細胞（例えば、Ｂ細胞、樹状細胞など）を指す。Ｔ細胞は、そのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を用いてこのような複合体を認識し得る。ＡＰＣは抗原をプロセシングして、それをＴ細胞に提示する。
用語「共刺激分子」は、共刺激リガンドと特異的に結合して、ひいてはＴ細胞による共刺激応答、限定はされないが増殖などを媒介するＴ細胞上のコグネイト結合パートナーを指す。共刺激分子は、抗原受容体以外の細胞表面分子又はそのリガンドであり、効率的な免疫応答に必要である。共刺激分子としては、限定はされないが、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化型ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、及びＣＤ８３と特異的に結合するリガンドが挙げられる。
「免疫エフェクター細胞」、又は「エフェクター細胞」は、この用語が本明細書において使用されるとき、免疫応答、例えば、免疫エフェクター応答の促進に関与する細胞を指す。免疫エフェクター細胞の例としては、Ｔ細胞、例えば、α／βＴ細胞及びγ／δＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、マスト細胞、及び骨髄系由来の食細胞が挙げられる。
「免疫エフェクター」又は「エフェクター」「機能」又は「応答」は、この用語が本明細書において使用されるとき、例えば免疫エフェクター細胞の、標的細胞への免疫攻撃を増強又は促進する機能又は応答を指す。例えば、免疫エフェクター機能又は応答は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞が標的細胞の殺傷又はその成長若しくは増殖の阻害を促進する特性を指す。Ｔ細胞の場合、一次刺激及び共刺激が、免疫エフェクター機能又は応答の例である。
用語「エフェクター機能」は、細胞の特化した機能を指す。例えば、Ｔ細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性又はサイトカインの分泌を含めたヘルパー活性であり得る。
本明細書で使用されるとき、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、１つ以上の療法を投与する結果としてもたらされる、障害、例えば増殖性障害の進行、重症度及び／又は持続期間の低下又は改善、又は障害の１つ以上の症状（好ましくは、１つ以上の認識できる症状）の改善を指す。具体的な実施形態において、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、必ずしも患者が認識できるとは限らない、腫瘍の成長など、増殖性障害の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。他の実施形態において用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、例えば認識できる症状の安定化による物理的なもの、例えば物理的パラメータの安定化による生理的なもののいずれかの、又は両方の、増殖性障害の進行の阻害を指す。他の実施形態において用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、腫瘍サイズ又は癌性細胞数の減少又は安定化を指す。
本発明の組成物、製剤、及び方法は、指定の配列、又はそれと実質的に同一の又は類似した配列、例えば、指定の配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれより高い同一性の配列を有するポリペプチド及び核酸を包含する。アミノ酸配列の文脈では、用語「実質的に同一」は、本明細書では、第１及び第２のアミノ酸配列が共通の構造ドメイン及び／又は共通の機能的活性を有し得るように、第２のアミノ酸配列中のアラインメントされたアミノ酸残基とｉ）同一である、又はｉｉ）その保存的置換である十分な数又は最小限の数のアミノ酸残基を含む第１のアミノ酸を指して使用される。例えば、参照配列、例えば、本明細書に提供される配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性を有する共通の構造ドメインを含むアミノ酸配列。
ヌクレオチド配列の文脈では、用語「実質的に同一」は、本明細書では、第１及び第２のヌクレオチド配列が、共通の機能活性を有するポリペプチドをコードするか、又は共通の構造ポリペプチドドメイン若しくは共通の機能ポリペプチド活性をコードするように、第２の核酸配列中のアラインメントされたヌクレオチドと同一である十分な数又は最小限の数のヌクレオチドを含む第１の核酸配列を指して使用される。例えば、参照配列、例えば、本明細書に提供される配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性を有するヌクレオチド配列。
用語「機能変異体」は、天然に存在する配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、又は実質的に同一のヌクレオチド配列によってコードされる、且つ天然に存在する配列の活性を１つ以上有する能力のあるポリペプチドを指す。
配列間の相同性又は配列同一性（これらの用語は、本明細書では同義的に使用される）の計算は、以下のとおり実施される。
２つのアミノ酸配列、又は２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するには、それらの配列を最適比較を目的としてアラインメントする（例えば、最適アラインメントのため第１及び第２のアミノ酸又は核酸配列の一方又は両方にギャップを導入することができ、及び比較目的で非相同配列を無視することができる）。好ましい実施形態において、比較目的でアラインメントされる参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、及び更により好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次に対応するアミノ酸位置又はヌクレオチド位置のアミノ酸残基又はヌクレオチドが比較される。第１の配列中のある位置が第２の配列中の対応する位置と同じアミノ酸残基又はヌクレオチドによって占められている場合、そのときそれらの分子は当該位置において同一である（本明細書で使用されるとき、アミノ酸又は核酸「同一性」はアミノ酸又は核酸「相同性」と等しい）。
２つの配列間のパーセント同一性は、２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要のあるギャップの数、及び各ギャップの長さを考慮した、それらの配列が共有する同一の位置の数の関数である。
配列の比較及び２つの配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラム（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで利用可能）に組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３）のアルゴリズムを用いて、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２行列又はＰＡＭ２５０行列のいずれか、及びギャップの重み１６、１４、１２、１０、８、６、又は４及び長さの重み１、２、３、４、５、又は６を使用して決定される。更に別の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラム（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで利用可能）を用いて、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰ行列及びギャップの重み４０、５０、６０、７０、又は８０及び長さの重み１、２、３、４、５、又は６を使用して決定される。特に好ましい一組のパラメータ（及び特に指定されない限り用いられるべきもの）は、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２スコアリング行列で、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４、及びフレームシフトギャップペナルティ５である。
２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７）のアルゴリズムを用いて、ＰＡＭ１２０重み残基表、ギャップ長ペナルティ１２及びギャップペナルティ４を使用して決定することができる。
本明細書に記載される核酸及びタンパク質配列は、例えば、他のファミリーメンバー又は近縁配列を同定するために公開データベースの検索を実行する際の「問い合わせ配列」として使用することができる。かかる検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を用いて実行することができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本発明の核酸（分子と相同なヌクレオチド配列を入手するために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を入手するために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実行することができる。比較を目的としたギャップ付きアラインメントを入手するには、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２に記載されるとおりＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用するときは、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照のこと。
本明細書で使用されるとき、用語「低いストリンジェンシー、中程度のストリンジェンシー、高いストリンジェンシー、又は極めて高いストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする」は、ハイブリダイゼーション及び洗浄条件を記述するものである。ハイブリダイゼーション反応の実施に関する手引きについては、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），６．３．１－６．３．６を参照することができる。この参考文献には、水性方法及び非水性方法が記載されており、いずれも用いることができる。本明細書において言及される具体的なハイブリダイゼーション条件は、以下のとおりである：１）６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中約４５℃での低いストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中少なくとも５０℃で２回洗浄（この洗浄温度は、低いストリンジェンシー条件については５５℃に上昇させてもよい）；２）６×ＳＳＣ中約４５℃での中程度のストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中６０℃での１回以上の洗浄；３）６×ＳＳＣ中約４５℃での高いストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中６５℃での１回以上の洗浄；及び好ましくは４）極めて高いストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、０．５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳ中６５℃、続いて０．２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳ中６５℃での１回以上の洗浄である。極めて高いストリンジェンシー条件（４）が好ましい条件であり、特に指定されない限り用いられるべきものである。
本発明の分子は、その機能に実質的な効果を及ぼさない、追加の保存的又は非必須アミノ酸置換を有し得ることが理解される。
用語「アミノ酸」は、天然であれ合成であれ、アミノ官能基と酸性官能基との両方を含んでいて、且つ天然に存在するアミノ酸の重合体に組み入れられる能力のあるあらゆる分子を包含することが意図される。例示的アミノ酸としては、天然に存在するアミノ酸；その類似体、誘導体及び同族体；変異側鎖を有するアミノ酸類似体；及び前述のいずれか１つのあらゆる立体異性体が挙げられる。本明細書で使用されるとき、用語「アミノ酸」には、Ｄ－又はＬ－光学異性体の両方及びペプチドミメティクスが含まれる。
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、同様の側鎖を有するアミノ酸残基に置き換えられるものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」（単鎖の場合）は、本明細書では、任意の長さのアミノ酸の重合体を指して同義的に使用される。重合体は線状又は分枝状であってもよく、これは修飾アミノ酸を含むことができ、これは非アミノ酸が割り込んでいてもよい。これらの用語はまた、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、又は標識成分とのコンジュゲーションなど、任意の他の操作など、修飾されているアミノ酸重合体も包含する。ポリペプチドは、天然の供給源から単離されてもよく、真核生物若しくは原核生物宿主から組換え技術によって作製されてもよく、又は合成手順の産物であってもよい。
用語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」、又は「ポリヌクレオチド配列」、及び「ポリヌクレオチド」は、同義的に使用される。これらは、デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドのいずれかの、任意の長さの重合形態のヌクレオチド、又はその類似体を指す。ポリヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖のいずれであってもよく、一本鎖の場合、コード鎖又は非コード鎖（アンチセンス鎖）であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体など、修飾ヌクレオチドを含み得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分が割り込んでいてもよい。ポリヌクレオチドは、標識成分のコンジュゲーションによるなど、重合後に更に修飾されてもよい。核酸は、自然中には存在しない、又は天然でない配列で別のポリヌクレオチドに連結されている組換えポリヌクレオチド、又はゲノム、ｃＤＮＡ、半合成、若しくは合成起源のポリヌクレオチドであってもよい。
用語「単離されている」は、本明細書で使用されるとき、その元の又は生来の環境（例えば、それが天然に存在する場合には天然環境）から取り出されている材料を指す。例えば、生きている動物に見られる天然に存在するポリヌクレオチド又はポリペプチドは単離されていないが、自然の系内で共存する材料の一部又は全てから人の介入によって分離された同じポリヌクレオチド又はポリペプチドは、単離されている。かかるポリヌクレオチドは、ベクターの一部である可能性もあり、及び／又はかかるポリヌクレオチド又はポリペプチドは、組成物の一部である可能性もあり、それでもなお、かかるベクター又は組成物が、それが自然中で見出される環境の一部でないという点で、単離されている。
本発明の様々な態様を以下に更に詳細に記載する。本明細書全体を通じて更なる定義が示される。
ＴＧＦ－β阻害薬
ＴＧＦ－βは、例えば、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、成長分化因子、アクチビン及びインヒビンを含む、構造的に関係のあるサイトカインの大型ファミリーに属する。一部の実施形態において、本明細書に記載されるＴＧＦ－β阻害薬は、ＴＧＦ－βの１つ以上のアイソフォーム（例えば、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、又はＴＧＦ－β３のうちの１つ、２つ、又は全て）に結合し、及び／又はそれを阻害することができる。
全体を通して、形質転換成長因子ベータ（別名ＴＧＦ－β、ＴＧＦβ、ＴＧＦｂ、又はＴＧＦベータ、本明細書では同義的に使用される）阻害薬（例えば、抗ＴＧＦ－β抗体分子）が説明され、及び全体を通して記載される方法においてこれを使用することができる。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、ＮＩＳ７９３、フレソリムマブ、ＰＦ－０６９５２２２９、又はＡＶＩＤ２００である。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、ＮＩＳ９７３、即ち、国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに開示される化合物を含む。ＮＩＳ７９３は、ＸＯＭＡ ０８９又はＸＰＡ．４２．０８９としても知られる。ＮＩＳ７９３は、ＴＧＦベータ１及び２リガンドに特異的に結合して、それを中和する完全ヒトモノクローナル抗体である。
ＮＩＳ７９３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ、ＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳ（配列番号１）；ＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号２）；及びＧＬＷＥＶＲＡＬＰＳＶＹ（配列番号３）のアミノ配列を有する。
ＮＩＳ７９３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ、ＧＡＮＤＩＧＳＫＳＶＨ（配列番号４）；ＥＤＩＩＲＰＳ（配列番号５）；ＱＶＷＤＲＤＳＤＱＹＶ（配列番号６）のアミノ配列を有する。
ＮＩＳ７９３の重鎖可変領域は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＬＷＥＶＲＡＬＰＳＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）のアミノ酸配列（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに配列番号６として開示される）を有する。ＮＩＳ７９３の軽鎖可変領域は、ＳＹＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＴＣＧＡＮＤＩＧＳＫＳＶＨＷＹＱＱＫＡＧＱＡＰＶＬＶＶＳＥＤＩＩＲＰＳＧＩＰＥＲＩＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＲＤＳＤＱＹＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬＧ（配列番号８）のアミノ酸配列（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに配列番号８として開示される）を有する。
ＮＩＳ７９３の重鎖は、
Figure 2023507190000001
のアミノ酸配列を有する。ＮＩＳ７９３の軽鎖は、
Figure 2023507190000002
のアミノ酸配列を有する。
ＮＩＳ７９３は、ヒトＴＧＦ－βアイソフォームに高親和性で結合する。概して、ＮＩＳ７９３は、ＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β２に高親和性で結合し、ＴＧＦ－β３には、それより低い程度に結合する。Ｂｉａｃｏｒｅアッセイでは、ヒトＴＧＦ－βに対するＮＩＳ７９３のＫＤは、ＴＧＦ－β１について１４．６ｐＭ、ＴＧＦ－β２について６７．３ｐＭ、及びＴＧＦ－β３について９４８ｐＭである。３つ全てのＴＧＦ－βアイソフォームへの高親和性結合を所与とすれば、特定の実施形態において、ＮＩＳ７９３は、本明細書に記載されるとおりのＮＩＳ７９３の用量でＴＧＦ－β１、２及び３に結合するものと思われる。ＮＩＳ７９３はげっ歯類及びカニクイザルＴＧＦ－βと交差反応し、インビトロ及びインビボで機能的活性を示すため、げっ歯類及びカニクイザルは毒性研究に適切な種となる。
特定の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、癌（例えば、ＰＤＡＣなどの膵癌又は結腸直腸癌などの消化管癌）の治療に使用される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、チェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に記載されるＰＤ１の阻害薬）と併用して使用され、癌の治療に使用される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、１５ｍｇ／ｋｇより高い用量で投与される。例えば、ＴＧＦ－β阻害薬は、１５．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１６ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、１６ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２５ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、一定用量で投与される。例えば、一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１０００ｍｇ～約１６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１１００ｍｇ～約１５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１２００～約１４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１３００ｍｇ～約１４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１３００ｍｇ～約１５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１３００ｍｇ～約１６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１２００ｍｇ～約１５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１２００ｍｇ～約１６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１４００ｍｇ～約１５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１４００ｍｇ～約１６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１１００ｍｇ～約１６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、１１００ｍｇ～約１４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１１００ｍｇ～約１２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１０００ｍｇ～約１３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１０００ｍｇ～約１２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１０００ｍｇ～約１１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１０００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１２００ｍｇ～約２１００ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２０００ｍｇ～約２５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２０００ｍｇ～約２４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１９００ｍｇ～約２３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１９００ｍｇ～約２２００の用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２０００ｍｇ～約２１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２１００ｍｇ～約２５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２１００～約２４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２１００～約２３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２１００～約２２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２２００～約２５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２２００～約２４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２２００～約２３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２３００ｍｇ～約２５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２３００ｍｇ～約２４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２４００ｍｇ～約２５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２０００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２５００ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、週１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、週１回投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、２週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、３週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、１回４ ３週間（ｏｎｃｅ ｆｏｕｒ ｔｈｒｅｅ ｗｅｅｋｓ）投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、静脈内投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２０分～約４０分かけて投与される。例えば、ＴＧＦ－β阻害薬は、約３０分かけて投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約１時間かけて投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約２時間かけて投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約３時間かけて投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約４時間かけて投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約５時間かけて投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、約６時間かけて投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、約１３００ｍｇ～約１５００ｍｇ（例えば、約１４００ｍｇ）の用量で、静脈内に、２週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、約２０００ｍｇ～約２２００ｍｇ（例えば、約２１００ｍｇ）の用量で、静脈内に、２週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、約２０００ｍｇ～約２２００ｍｇ（例えば、約２１００ｍｇ）の用量で、静脈内に、３週間に１回投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、約１３００ｍｇ～約１５００ｍｇ（例えば、約１４００ｍｇ）の用量で、静脈内に、約２０分～約４０分（例えば、約３０分）かけて、２週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、約２０００ｍｇ～約２２００ｍｇ（例えば、約２１００ｍｇ）の用量で、静脈内に、約２０分～約４０分（例えば、約３０分）かけて、２週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、約２０００ｍｇ～約２２００ｍｇ（例えば、約２１００ｍｇ）の用量で、静脈内に、約２０分～約４０分（例えば、約３０分）かけて、３週間に１回投与される。
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、１つ以上の他の治療用薬剤、手技又はモダリティを更に含み得る。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、ＰＤ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ１抗体分子）及び／又はＰＤ－Ｌ阻害薬（ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２）と併用して投与される。一実施形態において、本明細書に記載される方法は、抑制性（又は免疫チェックポイント）分子ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、及び／又はＴＧＦβの阻害薬を投与することを含み得る。一実施形態において、阻害薬は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、及び／又はＴＧＦβに結合する抗体又は抗体断片である。
或いは、又は前述の方法との組み合わせで、本明細書に記載される方法は、免疫調節薬（例えば、共刺激分子の活性化薬又は抑制性分子、例えば、免疫チェックポイント分子の阻害薬）；ワクチン、例えば、治療用癌ワクチン；又は他の形態の細胞免疫療法のうちの１つ以上と共に投与又は使用されてもよい。
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、共刺激分子又は抑制性分子、例えば、共抑制リガンド又は受容体の調節薬と共に投与又は使用される。
他の例示的ＴＧＦ－β阻害薬
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、フレソリムマブ（ＣＡＳ登録番号：９４８５６４－７３－６）を含む。フレソリムマブは、別名、ＧＣ１００８である。フレソリムマブは、ＴＧＦベータアイソフォーム１、２及び３に結合してそれを阻害するヒトモノクローナル抗体である。
フレソリムマブの重鎖は、
Figure 2023507190000003
のアミノ酸配列を有する。
フレソリムマブの軽鎖は、
Figure 2023507190000004
のアミノ酸配列を有する。
フレソリムマブについては、例えば、国際公開第２００６／０８６４６９号パンフレット、並びに米国特許第８，３８３，７８０号明細書及び同第８，５９１，９０１号明細書に記載されている。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬はＰＦ－０６９５２２２９である。ＰＦ－０６９５２２２９は、ＴＧＦ－βＲ１の阻害薬であり、この受容体を通じたシグナル伝達及びＴＧＦ－βＲ１媒介性免疫抑制を防ぎ、それによって抗腫瘍免疫応答を増強する。ＰＦ－０６９５２２２９については、例えば、Ｙａｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１９；１５７（３）２３２－４７に開示される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬はＡＶＩＤ２００である。ＡＶＩＤ２００は、ＴＧＦ－β受容体エクトドメイン－ＩｇＧ Ｆｃ融合タンパク質であり、ＴＧＦ－βアイソフォーム１及び３を選択的に標的化して中和する。ＡＶＩＤ２００については、例えば、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ－ＭｃＣｏｕｒｔ，ＭＤ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．２０１８；７８（１３）に開示されている。
ＰＤ－１阻害薬
ＰＤ－１は、例えば、活性化したＣＤ４＋及びＣＤ８＋ Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ、及びＢ細胞に発現するＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４ファミリーメンバーである。これは、エフェクターＴ細胞シグナル伝達及び機能を負に制御する。ＰＤ－１は腫瘍浸潤性Ｔ細胞上に誘導され、機能枯渇又は機能不全をもたらし得る（Ｋｅｉｒ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７－７０４；Ｐａｒｄｏｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １２（４）：２５２－６４）。ＰＤ－１は、その２つのリガンド、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）又はプログラム死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）のいずれかに結合すると、共抑制シグナルを送達する。ＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）、Ｂ細胞、上皮細胞、血管内皮細胞、並びに多くの種類の腫瘍を含め、幾つもの細胞型に発現する。マウス及びヒト腫瘍でのＰＤ－Ｌ１の高発現は、種々の癌の臨床転帰不良と関連付けられている（Ｋｅｉｒ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７－７０４；Ｐａｒｄｏｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １２（４）：２５２－６４）。ＰＤ－Ｌ２は、樹状細胞、マクロファージ、及び一部の腫瘍に発現する。ＰＤ－１経路の遮断は、前臨床及び臨床で癌免疫療法への妥当性が確認されている。前臨床試験及び臨床試験の両方で、抗ＰＤ－１遮断がエフェクターＴ細胞の活性を回復させることができ、ロバストな抗腫瘍応答をもたらすことが実証されている。例えば、ＰＤ－１経路の遮断は、枯渇した／機能不全のエフェクターＴ細胞機能（例えば、増殖、ＩＦＮ－γ分泌、又は細胞溶解機能）を回復させることができ、及び／又はＴｒｅｇ細胞機能を阻害することができる（Ｋｅｉｒ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７－７０４；Ｐａｒｄｏｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １２（４）：２５２－６４）。ＰＤ－１経路の遮断は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２の抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドで達成することができる。
本明細書で使用されるとき、用語「プログラム死１」又は「ＰＤ－１」には、アイソフォーム、哺乳類、例えばヒトＰＤ－１、ヒトＰＤ－１の種ホモログ、及びＰＤ－１と共通のエピトープを少なくとも１つ含む類似体が含まれる。ＰＤ－１、例えば、ヒトＰＤ－１のアミノ酸配列は、例えば、Ｓｈｉｎｏｈａｒａ Ｔ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２３（３）：７０４－６；Ｆｉｎｇｅｒ ＬＲ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ（１９９７）１９７（１－２）：１７７－８７など、当該技術分野において公知である。
特定の実施形態において、本明細書に記載されるとおりのＴＧＦβ阻害薬は、ＰＤ－１阻害薬と併用して投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、又はＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）である。
例示的ＰＤ－１阻害薬
一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、２０１５年７月３０日に公開された、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるとおりの抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態において、抗ＰＤ－１阻害薬は、スパルタリズマブ、別名、ＰＤＲ００１である。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、表１に示されるアミノ酸配列、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの（例えば、表１に開示されるＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ又はＢＡＰ０４９－クローン－Ｂの重鎖及び軽鎖可変領域配列からの）少なくとも１、２、３、４、５又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔの定義に従う（例えば、表１に示されるとおり）。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａの定義に従う（例えば、表１に示されるとおり）。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の組み合わせのＣＤＲ定義に従う（例えば、表１に示されるとおり）。一実施形態において、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの組み合わせのＣＤＲは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号１３）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、表１に示されるアミノ酸配列、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて、１、２、３、４、５、６個又はそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、各々表１に開示される配列番号１４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；配列番号２３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号２５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。
一実施形態において、抗体分子は、各々表１に開示される配列番号３７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号３８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号３９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと；配列番号４２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号４３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号４４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬとを含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号１９のアミノ酸配列、又は配列番号１９と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号３３のアミノ酸配列、又は配列番号３３と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列、又は配列番号２９と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
一実施形態において、抗体分子は、配列番号２０のヌクレオチド配列、又は配列番号２０と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号３４又は３０のヌクレオチド配列、又は配列番号３４又は３０と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号２０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨと、配列番号３４又は３０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬとを含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２１のアミノ酸配列、又は配列番号２１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号３５のアミノ酸配列、又は配列番号３５と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号３１のアミノ酸配列、又は配列番号３１と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
一実施形態において、抗体分子は、配列番号２２のヌクレオチド配列、又は配列番号２２と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号３６又は３２のヌクレオチド配列、又は配列番号３６又は３２と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号２２のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖と、配列番号３６又は３２のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖とを含む。
本明細書に記載される抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作られてもよい。
一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬（例えば、スパルタリズマブ）は、約１００ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約１００ｍｇ～約２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約２００ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約２００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約３００ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約３００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約３００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約４００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約５００ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬（例えば、スパルタリズマブ）は、約１００ｍｇの固定用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約２００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約３００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約４００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約５００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約６００ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬（例えば、スパルタリズマブ）は、４週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、３週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、２週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、週１回投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬（例えば、スパルタリズマブ）は、静脈内投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬（例えば、スパルタリズマブ）は、約２０分～４０分（例えば、約３０分）かけて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約３０分かけて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約１時間かけて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約２時間かけて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約３時間かけて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約４時間かけて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約５時間かけて投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約６時間かけて投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬（例えば、スパルタリズマブ）は、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で、静脈内に、４週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で、静脈内に、３週間に１回投与される。一部の実施形態において、スパルタリズマブ（ｓｐａｒｔａｌｉｚｉｕｍａｂ）は、４００ｍｇの用量で、４週間に１回投与される。一部の実施形態において、スパルタリズマブは、３００ｍｇの用量で、３週間に１回投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬（例えば、スパルタリズマブ）は、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で、静脈内に、約２０分～約４０分（例えば、約３０分）かけて、２週間に１回投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で、静脈内に、約２０分～約４０分（例えば、約３０分）かけて、３週間に１回投与される。
一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬（例えば、スパルタリズマブ）は、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）と併用して投与される。
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他の例示的ＰＤ－１阻害薬
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、別名、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及び他の抗ＰＤ－１抗体については、米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば表２に開示されるとおりの、ニボルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、別名、ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）である。ペンブロリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体については、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば表２に開示されるとおりの、ペンブロリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、別名、ＣＴ－０１１である。ピジリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体については、Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５）：４０９－１８、米国特許第７，６９５，７１５号明細書、米国特許第７，３３２，５８２号明細書、及び米国特許第８，６８６，１１９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば表２に開示されるとおりの、ピジリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、別名、ＡＭＰ－５１４である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体については、米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢＧＢ－１０８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、別名、ＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ－１２１０である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、別名、ＡＮＢ０１１である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＴＳＲ－０４２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
更なる公知の抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体のうちの１つと結合に関して競合する、及び／又はそれとＰＤ－１上の同じエピトープに結合する抗体である。
一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、例えば米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるとおりの、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）と融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシンである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、ＡＭＰ－２２４（例えば国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示される、Ｂ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
Figure 2023507190000012
ＰＤ－Ｌ１阻害薬
特定の実施形態において、記載される方法は、ＰＤ－Ｌ１阻害薬を投与することを更に含む。一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、又はＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。
例示的ＰＤ－Ｌ１阻害薬
一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害薬は、２０１６年４月２１日に公開された、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題される米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示されるとおりの抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、表３に示されるアミノ酸配列、又は表３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの（例えば、表３に開示されるＢＡＰ０５８－クローンＯ又はＢＡＰ０５８－クローンＮの重鎖及び軽鎖可変領域配列からの）少なくとも１、２、３、４、５又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔの定義に従う（例えば、表３に示されるとおり）。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａの定義に従う（例えば、表３に示されるとおり）。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の組み合わせのＣＤＲ定義に従う（例えば、表３に示されるとおり）。一実施形態において、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの組み合わせのＣＤＲは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号１００）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、表３に示されるアミノ酸配列、又は表３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて、１、２、３、４、５、６個又はそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、各々表３に開示される配列番号５４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号５６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と；配列番号６２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号６４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、各々表３に開示される配列番号８１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号８２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号８３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨと；配列番号８６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号８７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号８８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬとを含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号５９のアミノ酸配列、又は配列番号５９と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６９のアミノ酸配列、又は配列番号６９と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号７３のアミノ酸配列、又は配列番号７３と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号７７のアミノ酸配列、又は配列番号７７と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号５９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号７３のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
一実施形態において、抗体分子は、配列番号６０のヌクレオチド配列、又は配列番号６０と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７０のヌクレオチド配列、又は配列番号７０と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７４のヌクレオチド配列、又は配列番号７４と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７８のヌクレオチド配列、又は配列番号７８と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号６０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨと、配列番号７０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬとを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨと、配列番号７８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬとを含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６１のアミノ酸配列、又は配列番号６１と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号７１のアミノ酸配列、又は配列番号７１と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号７５のアミノ酸配列、又は配列番号７５と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号７９のアミノ酸配列、又は配列番号７９と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号７１のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号７５のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
一実施形態において、抗体分子は、配列番号６８のヌクレオチド配列、又は配列番号６８と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７２のヌクレオチド配列、又は配列番号７２と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７６のヌクレオチド配列、又は配列番号７６と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号８０のヌクレオチド配列、又は配列番号８０と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号６８のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖と、配列番号７２のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖とを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号７６のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖と、配列番号８０のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖とを含む。
本明細書に記載される抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作られてもよい。
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Figure 2023507190000014
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他の例示的ＰＤ－Ｌ１阻害薬
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、別名、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）である。アテゾリズマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体については、米国特許第８，２１７，１４９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば表４に開示されるとおりの、アテゾリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、別名、ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。アベルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体については、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば表４に開示されるとおりの、アベルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、別名、ＭＥＤＩ４７３６である。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体については、米国特許第８，７７９，１０８号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば表４に開示されるとおりの、デュルバルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体については、米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば表４に開示されるとおりの、ＢＭＳ－９３６５５９のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
更なる公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書、及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちの１つと結合に関して競合する、及び／又はそれとＰＤ－Ｌ１上の同じエピトープに結合する抗体である。
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抗体及び抗体様分子
本明細書で使用されるとき、用語「抗体分子」は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖又はその断片を指す。用語「抗体分子」には、例えば、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む）が含まれる。ある実施形態において、抗体分子は、完全長抗体、又は完全長免疫グロブリン鎖を含む。ある実施形態において、抗体分子は、完全長抗体、又は完全長免疫グロブリン鎖の抗原結合断片又は機能性断片を含む。ある実施形態において、抗体分子は多重特異性抗体分子であり、例えば、これは複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここでは複数のうちの第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列が、第１のエピトープ（例えば、第１の標的）に対して結合特異性を有し、複数のうちの第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列が、第２のエピトープ（例えば、第２の標的）に対して結合特異性を有する。ある実施形態において、多重特異性抗体分子は二重特異性抗体分子である。
ある実施形態において、抗体分子は単一特異性抗体分子であり、単一のエピトープ（例えば、ＴＧＦβ様ＮＩＳ７９３などの単一の標的）に結合する。例えば、単一特異性抗体分子は、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有し、その各々が同じエピトープに結合するものであってもよい。
ある実施形態において、抗体分子は多重特異性抗体分子であり、例えば、これは複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここでは複数のうちの第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列が、第１のエピトープ（例えば、第１の標的）に対して結合特異性を有し、複数のうちの第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列が、第２のエピトープ（例えば、第２の標的）に対して結合特異性を有する。ある実施形態において、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態において、第１及び第２のエピトープは重複している。ある実施形態において、第１及び第２のエピトープは重複していない。ある実施形態において、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態において、多重特異性抗体分子は、第３、第４又は第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある実施形態において、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、又は四重特異性抗体分子である。
ある実施形態において、多重特異性抗体分子は二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、２つ以下の抗原に対する特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列と、第２のエピトープに対して結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列とによって特徴付けられる。ある実施形態において、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態において、第１及び第２のエピトープは重複している。ある実施形態において、第１及び第２のエピトープは重複していない。ある実施形態において、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列と、第２のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列とを含む。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体と、第２のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体とを含む。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体、又はその断片と、第２のエピトープに対して結合特異性を有する半抗体、又はその断片とを含む。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖ、又はその断片と、第２のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖ、又はその断片とを含む。ある実施形態において、第１のエピトープはＴＧＦβ（１、２、及び／又は３）上にあり、第２のエピトープはＰＤ－１（又はＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２）上にある。
多重特異性（例えば、二重特異性又は三重特異性）又はヘテロ二量体抗体分子の作成プロトコルは、当該技術分野において公知であり；限定はされないが、例えば、米国特許第５，７３１，１６８号明細書に例えば記載される「ノブ・イン・ホール」手法；国際公開第０９／０８９００４号パンフレット、国際公開第０６／１０６９０５号パンフレット及び国際公開第２０１０／１２９３０４号パンフレットに例えば記載されるとおりの静電ステアリングＦｃ対合；国際公開第０７／１１０２０５号パンフレットに例えば記載されるとおりの鎖交換操作ドメイン（ＳＥＥＤ）ヘテロ二量体形成；国際公開第０８／１１９３５３号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１７４６号パンフレット、及び国際公開第２０１３／０６０８６７号パンフレットに例えば記載されるとおりのＦａｂアーム交換；米国特許第４，４３３，０５９号明細書に例えば記載されるとおりの、例えば、アミン反応基及びスルフヒドリル反応基を有するヘテロ二官能性試薬を用いた二重特異性構造を作成するための抗体架橋による、二重抗体コンジュゲート；米国特許第４，４４４，８７８号明細書に例えば記載されるとおりの、２つの重鎖間でのジスルフィド結合の還元・酸化サイクルを通じて異なる抗体の半抗体（重鎖－軽鎖対又はＦａｂ）を組み換えることによって作成される二重特異性抗体決定基；米国特許第５，２７３，７４３号明細書に例えば記載されるとおりの三官能性抗体、例えば、スルフヒドリル（ｓｕｌｆｈｄｒｙｌ）反応基によって架橋された３つのＦａｂ’断片；米国特許第５，５３４，２５４号明細書に例えば記載されるとおりの生合成結合タンパク質、例えば、好ましくはジスルフィド又はアミン反応性化学的架橋結合による、Ｃ末端テールで架橋されたｓｃＦｖの対；米国特許第５，５８２，９９６号明細書に例えば記載されるとおりの二官能性抗体、例えば、定常ドメインを置き換えたロイシンジッパー（例えば、ｃ－ｆｏｓ及びｃ－ｊｕｎ）で二量体化された異なる結合特異性を有するＦａｂ断片；米国特許第５，５９１，８２８号明細書に例えば記載されるとおりの、二重特異性及びオリゴ特異性一価及びオリゴ価受容体、例えば、２つの抗体（２つのＦａｂ断片）のＶＨ－ＣＨ１領域であって、一方の抗体のＣＨ１領域と他方の抗体のＶＨ領域との間がポリペプチドスペーサーで連結された、典型的には関連する軽鎖を伴うもの；米国特許第５，６３５，６０２号明細書に例えば記載されるとおりの二重特異性ＤＮＡ－抗体コンジュゲート、例えば、ＤＮＡの二本鎖片による抗体又はＦａｂ断片の架橋；米国特許第５，６３７，４８１号明細書に例えば記載されるとおりの二重特異性融合タンパク質、例えば、間に親水性ヘリカルペプチドリンカーを有する２つのｓｃＦｖと完全定常領域とを含有する発現コンストラクト；米国特許第５，８３７，２４２号明細書に例えば記載されるとおりの多価及び多重特異性結合タンパク質、例えば、概してダイアボディと呼ばれる、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を含む第１のドメインと、Ｉｇ軽鎖可変領域の結合領域を含む第２のドメインとを有するポリペプチドの二量体（二重特異性、三重特異性、又は四重特異性分子を作り出す高次構造もまた開示されている；米国特許第５，８３７，８２１号明細書に例えば記載されるとおりの、二量体化して二重特異性／多価分子を形成することができる、連結されたＶＬ鎖及びＶＨ鎖が更にペプチドスペーサーで抗体ヒンジ領域及びＣＨ３領域に結び付いているミニボディコンストラクト；二量体を形成して二重特異性ダイアボディを形成することができる、ショートペプチドリンカー（例えば、５又は１０アミノ酸）で、又はいかなるリンカーもなしにいずれかの向きで連結されているＶＨ及びＶＬドメイン；米国特許第５，８４４，０９４号明細書に例えば記載されるとおりの三量体及び四量体；米国特許第５，８６４，０１９号明細書に例えば記載されるとおりの、Ｃ末端でペプチド結合によって架橋基と結び付いたＶＨドメイン（又はファミリーメンバー内のＶＬドメイン）のストリングがＶＬドメインと更に会合して一連のＦＶ（又はｓｃＦｖ）を形成するもの；及び米国特許第５，８６９，６２０号明細書に例えば記載されるとおりの、ペプチドリンカーで連結されたＶＨドメイン及びＶＬドメインの両方を有する単鎖結合ポリペプチドが組み合わされて非共有結合性の又は化学的な架橋で多価構造となり、例えば、ｓｃＦＶ型又はダイアボディ型の両方のフォーマットを用いたホモ二価、ヘテロ二価、三価、及び四価構造を形成するものが挙げられる。更なる例示的多重特異性及び二重特異性分子並びにその作製方法については、例えば、米国特許第５，９１０，５７３号明細書、米国特許第５，９３２，４４８号明細書、米国特許第５，９５９，０８３号明細書、米国特許第５，９８９，８３０号明細書、米国特許第６，００５，０７９号明細書、米国特許第６，２３９，２５９号明細書、米国特許第６，２９４，３５３号明細書、米国特許第６，３３３，３９６号明細書、米国特許第６，４７６，１９８号明細書、米国特許第６，５１１，６６３号明細書、米国特許第６，６７０，４５３号明細書、米国特許第６，７４３，８９６号明細書、米国特許第６，８０９，１８５号明細書、米国特許第６，８３３，４４１号明細書、米国特許第７，１２９，３３０号明細書、米国特許第７，１８３，０７６号明細書、米国特許第７，５２１，０５６号明細書、米国特許第７，５２７，７８７号明細書、米国特許第７，５３４，８６６号明細書、米国特許第７，６１２，１８１号明細書、米国特許出願公開第２００２／００４５８７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２／０７６４０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２／１０３３４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３／２０７３４６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３／２１１０７８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２１９６４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２２０３８８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２４２８４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／００３４０３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／００４３５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０６９５５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０７９１７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１００５４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１３６０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１３６０５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１６３７８２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／２６６４２５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／０８３７４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／１２０９６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／２０４４９３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／２６３３６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４９０９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／０８７３８１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１２８１５０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１４１０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１５４９０１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／２７４９８５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／０５０３７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／０６９８２０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／１５２６４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／１７１８５５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２４１８８４Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２５４５１２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２６０７３８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１３０１０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１４８９０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１５５２７５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１６２３５９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１６２３６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１７５８５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１７５８６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２３２８１１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２３４１０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２６３３９２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２７４６４９Ａ１号明細書、欧州特許出願公開第３４６０８７Ａ２号明細書、国際公開第００／０６６０５Ａ２号パンフレット、国際公開第０２／０７２６３５Ａ２号パンフレット、国際公開第０４／０８１０５１Ａ１号パンフレット、国際公開第０６／０２０２５８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／０４４８８７Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／０９５３３８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／１３７７６０Ａ２号パンフレット、国際公開第２００８／１１９３５３Ａ１号パンフレット、国際公開第２００９／０２１７５４Ａ２号パンフレット、国際公開第２００９／０６８６３０Ａ１号パンフレット、国際公開第９１／０３４９３Ａ１号パンフレット、国際公開第９３／２３５３７Ａ１号パンフレット、国際公開第９４／０９１３１Ａ１号パンフレット、国際公開第９４／１２６２５Ａ２号パンフレット、国際公開第９５／０９９１７Ａ１号パンフレット、国際公開第９６／３７６２１Ａ２号パンフレット、国際公開第９９／６４４６０Ａ１号パンフレットが参照される。
「融合タンパク質」及び「融合ポリペプチド」は、共有結合的に一体に連結された少なくとも２つの部分を有するポリペプチドであって、それらの部分の各々が異なる特性を有するポリペプチドであるものを指す。その特性とは、インビトロ又はインビボでの活性など、生物学的特性であり得る。特性はまた、標的分子への結合、反応の触媒作用など、単純な化学的又は物理的特性でもあり得る。２つの部分は、単一のペプチド結合によって直接連結されてもよく、又はペプチドリンカーを介して、但し互いにインリーディングフレームで連結されてもよい。
ある実施形態において、抗体分子は、ダイアボディ、及び単鎖分子、並びに抗体の抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ）を含む。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書ではＶＨと略記される）と、軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書ではＶＬと略記される）とを含み得る。ある実施形態において、抗体分子は重鎖及び軽鎖を含むか、又はそれらからなる（本明細書において半抗体と称される。別の例において、抗体分子は２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列と２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列とを含み、それによって２つの抗原結合部位を形成し、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、単鎖抗体（例えばｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価及び二重特異性）、及びキメラ（例えば、ヒト化）抗体などであり、これらは全抗体の修飾によって作製されてもよく、又は組換えＤＮＡ技術を用いてデノボ合成されたものであってもよい。これらの機能的抗体断片は、そのそれぞれの抗原又は受容体と選択的に結合する能力を保持している。抗体及び抗体断片は、限定はされないが、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥを含めた、抗体の任意のクラスのもの、並びに抗体の任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）のものであり得る。抗体分子の製剤は、モノクローナル又はポリクローナルであってもよい。抗体分子はまた、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲグラフト抗体、又はインビトロ生成抗体であってもよい。抗体は、重鎖定常領域、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４を有し得る。抗体はまた、軽鎖、例えば、κ又はλも有し得る。用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書では用語「抗体」と同義的に使用される。
抗体分子の抗原結合断片の例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるダイアボディ（ｄＡｂ）断片；（ｖｉ）ラクダ科動物又はラクダ化可変ドメイン；（ｖｉｉ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照のこと）；（ｖｉｉｉ）シングルドメイン抗体が挙げられる。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来技術を用いて入手され、及び断片は、有用性に関してインタクトな抗体と同じようにスクリーニングされる。
用語「抗体」には、インタクトな分子並びにその機能性断片が含まれる。抗体の定常領域は、抗体の特性が修飾されるように（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、又は補体機能のうちの１つ以上が増加又は減少するように）変化させる、例えば突然変異させることができる。
抗体分子はまた、シングルドメイン抗体であってもよい。シングルドメイン抗体は、相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含み得る。例としては、限定はされないが、重鎖抗体、天然で軽鎖を欠いている抗体、従来の４本鎖抗体に由来するシングルドメイン抗体、改変抗体及び抗体に由来するもの以外のシングルドメイン足場が挙げられる。シングルドメイン抗体は、当該技術分野で記載されるとおりの任意のものであってもよく、又は任意の将来のシングルドメイン抗体であってもよい。シングルドメイン抗体は、限定はされないが、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚類、サメ、ヤギ、ウサギ、及びウシを含めた任意の種に由来し得る。本発明の別の態様によれば、シングルドメイン抗体は、軽鎖を欠いている重鎖抗体として知られる天然に存在するシングルドメイン抗体である。かかるシングルドメイン抗体については、例えば、国際公開第９４／０４６７８号パンフレットに開示されている。明確にするために言えば、天然で軽鎖を欠いている重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、４本鎖免疫グロブリンの従来のＶＨとそれを区別するため、本明細書ではＶＨＨ又はナノボディとして知られる。かかるＶＨＨ分子は、ラクダ科（Ｃａｍｅｌｉｄａｅ）種、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカ及びグアナコで生じる抗体に由来することができる。ラクダ科（Ｃａｍｅｌｉｄａｅ）以外の他の種も、天然で軽鎖を欠いている重鎖抗体を産生し得る；かかるＶＨＨは、本発明の範囲内にある。
ＶＨ及びＶＬ領域は、より保存性の高い、「フレームワーク領域」（ＦＲ又はＦＷ）と呼ばれる領域が間に置かれた、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域に細かく分けることができる。
フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は、幾つもの方法によって正確に定義されている（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；及びＯｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアが用いるＡｂＭ定義を参照のこと。概して、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ．Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ（Ｅｄ．：Ｄｕｅｂｅｌ，Ｓ．ａｎｄ Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｒ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を参照のこと。
用語「相補性決定領域」、及び「ＣＤＲ」は、本明細書で使用されるとき、抗原特異性及び結合親和性を付与する抗体可変領域内にあるアミノ酸の配列を指す。一般に、各重鎖可変領域に３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）、及び各軽鎖可変領域に３つのＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）がある。
所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１），“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，”５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ ２７３，９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）によって記載されるものを含め、幾つもの周知のスキームのいずれか１つを用いて決定することができる。本明細書で使用されるとき、「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号スキームにより定義されるＣＤＲはまた、時に「超可変ループ」と称されることもある。
例えば、Ｋａｂａｔに基づけば、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のＣＤＲアミノ酸残基は、３１～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）の番号が付けられ；軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のＣＤＲアミノ酸残基は、２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）の番号が付けられる。Ｃｈｏｔｈｉａに基づけば、ＶＨのＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＨＣＤＲ１）、５２～５６（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）の番号が付けられ；ＶＬのアミノ酸残基は、２６～３２（ＬＣＤＲ１）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）、及び９１～９６（ＬＣＤＲ３）の番号が付けられる。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、ＣＤＲはヒトＶＨのアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）、並びにヒトＶＬのアミノ酸残基２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）からなる。
概して、具体的に指示されない限り、抗体分子は、１つ以上のＫａｂａｔ ＣＤＲ及び／又はＣｈｏｔｈｉａ超可変ループの任意の組み合わせを含み得る。一実施形態において、表１に記載される抗体分子には、以下の定義：Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方を組み合わせたＣＤＲ定義によるＨＣＤＲ１、及びＫａｂａｔのＣＤＲ定義によるＨＣＣＤＲ２～３及びＬＣＣＤＲ１～３が用いられる。いずれの定義においても、各ＶＨ及びＶＬは典型的には、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順番：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４に並んだ３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。
本明細書で使用されるとき、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成し得るアミノ酸配列を指す。例えば、この配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全て又は一部を含み得る。例えば、この配列は、１つ、２つ、又はそれ以上のＮ末端又はＣ末端アミノ酸を含むことも、又は含まないこともあり、又はタンパク質構造の形成と適合性のある他の変化を含むこともある。
用語「抗原結合部位」は、標的（ＴＧＦβなど）又はそのエピトープに結合する接合部分を形成する決定基を含む抗体分子の一部を指す。タンパク質（又はタンパク質模倣体）に関して、抗原結合部位は、典型的には、標的ポリペプチドに結合する接合部分を形成する（少なくとも４つのアミノ酸又はアミノ酸模倣体の）１つ以上のループを含む。典型的には、抗体分子の抗原結合部位は、少なくとも１つ又は２つのＣＤＲ及び／又は超可変ループ、又はより典型的には少なくとも３、４、５又は６つのＣＤＲ及び／又は超可変ループを含む。
用語「競合する」又は「交差競合する」は、本明細書では、抗体分子が別の抗体分子、例えば、本明細書に提供される抗ＴＧＦβ抗体分子による標的、例えば、ＴＧＦβ１、２、又は３への結合を妨げる能力を指して同義的に使用される。結合を直接妨げることも、又は間接的に（例えば、抗体分子又は標的のアロステリック調節を通じて）妨げることもある。抗体分子が別の抗体分子による標的への結合をどの程度妨げることができるか、従ってそれが競合すると言い得るかどうかは、競合結合アッセイ、例えば、ＦＡＣＳアッセイ、ＥＬＩＳＡ又はＢＩＡＣＯＲＥアッセイを用いて決定することができる。一部の実施形態において、競合結合アッセイは、定量的競合アッセイである。一部の実施形態において、競合結合アッセイ（例えば、本明細書に記載される競合アッセイ）において第１の抗体分子による標的への結合が１０％以上、例えば、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上減少するとき、第１の抗ＴＧＦβ抗体分子は標的への結合に関して第２の抗ＴＧＦβ抗体分子と競合すると言われる。
用語「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、本明細書で使用されるとき、単一分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を呈する。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術によるか、又はハイブリドーマ技術を用いない方法（例えば、組換え方法）によって作られてもよい。
「事実上ヒトの」タンパク質とは、中和抗体反応、例えば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応を引き起こさないタンパク質である。ＨＡＭＡは、例えば、抗体分子が例えば慢性又は再発疾患病態の治療において反復投与される場合など、幾つもの状況下で問題となり得る。ＨＡＭＡ反応があると、血清からの抗体クリアランスが増加するため（例えば、Ｓａｌｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２：１８０－１９０（１９９０）を参照）、またアレルギー反応の可能性もあるため（例えば、ＬｏＢｕｇｌｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，５：５１１７－５１２３（１９８６）を参照）、抗体反復投与が潜在的に無効となり得る。
記載される抗体分子は、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体であってもよい。他の実施形態において、抗体は、組換えによって作製されてもよく、例えば、ファージディスプレイによるか、又はコンビナトリアル方法によって作製されてもよい。
抗体を作成するためのファージディスプレイ及びコンビナトリアル方法については、当該技術分野において公知である（例えば、Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．米国特許第５，２２３，４０９号明細書；Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．国際公開第９２／１８６１９号パンフレット；Ｄｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．国際公開第９１／１７２７１号パンフレット；Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．国際公開第９２／２０７９１号パンフレット；Ｍａｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．国際公開第９２／１５６７９号パンフレット；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．国際公開第９３／０１２８８号パンフレット；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．国際公開第９２／０１０４７号パンフレット；Ｇａｒｒａｒｄ ｅｔ ａｌ．国際公開第９２／０９６９０号パンフレット；Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．国際公開第９０／０２号パンフレット ８０９；Ｆｕｃｈｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７０－１ ３７２；Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｈｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ３：８１－８５；Ｈｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１；Ｇｒｉｆｆｔｈｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）ＥＭＢＯ Ｊ １２：７２５－７３４；Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２６：８８９－８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８；Ｇｒａｍ ｅｔ ａｌ．（１９９２）ＰＮＡＳ ８９：３５７６－３５８０；Ｇａｒｒａｄ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７３－１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎｕｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ １９：４１３３－４１３７；及びＢａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）ＰＮＡＳ ８８：７９７８－７９８２に記載されるとおり。
一実施形態において、抗体は、完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列から抗体を産生するように遺伝子操作されているマウスで作られた抗体）、又は非ヒト抗体、例えば、げっ歯類（マウス又はラット）、ヤギ、霊長類（例えば、サル）、ラクダ抗体である。好ましくは、非ヒト抗体は、げっ歯類（マウス又はラット抗体）である。げっ歯類抗体の作製方法は公知である。
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系よりむしろヒト免疫グロブリン遺伝子を保有するトランスジェニックマウスを用いて作成することができる。目的の抗原で免疫したこれらのトランスジェニックマウスからの脾細胞を使用して、ヒトタンパク質からのエピトープに対して特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマが作製される（例えば、Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．国際公開第９１／００９０６号パンフレット、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．国際公開第９１／１０７４１号パンフレット；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．国際公開第９２／０３９１８号パンフレット；Ｋａｙ ｅｔ ａｌ．国際出願９２／０３９１７；Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．１９９４ Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．１９９４ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．７：１３－２１；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．１９９４ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．１９９３ Ｙｅａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ ７：３３－４０；Ｔｕａｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９３ ＰＮＡＳ ９０：３７２０－３７２４；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．１９９１ Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２１：１３２３－１３２６を参照のこと）。
抗体は、可変領域、又はその一部分、例えばＣＤＲが非ヒト生物、例えば、ラット又はマウスで生成されるものであってもよい。キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、及びヒト化抗体は、本発明の範囲内にある。非ヒト生物、例えば、ラット又はマウスで生成され、次に、例えば可変フレームワーク又は定常領域において、ヒトでの抗原性が低下するように修飾される抗体は、本発明の範囲内にある。
キメラ抗体は、当該技術分野において公知の組換えＤＮＡ技法によって作製することができる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９号明細書；Ａｋｉｒａ，ｅｔ ａｌ．、欧州特許第１８４，１８７号明細書；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．、欧州特許第１７１，４９６号明細書；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、欧州特許第１７３，４９４号明細書；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、国際公開第８６／０１５３３号パンフレット；Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．、欧州特許第１２５，０２３号明細書；Ｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１－１０４３）；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．（１９８７）ＰＮＡＳ ８４：３４３９－３４４３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１－３５２６；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７）ＰＮＡＳ ８４：２１４－２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９－１００５；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６－４４９；及びＳｈａｗ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８０：１５５３－１５５９を参照のこと）。
ヒト化抗体又はＣＤＲグラフト抗体は、（重鎖及び／又は軽鎖免疫グロブリン鎖の）少なくとも１つ又は２つ、しかし概して３つ全てのレシピエントＣＤＲがドナーＣＤＲに置き換えられていることになる。この抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも一部分によって置き換えられてもよく、又はＣＤＲの一部のみが非ヒトＣＤＲによって置き換えられてもよい。ヒト化抗体がその標的、例えばＴＧＦβに結合するのに必要な数のＣＤＲを置き換えるだけで十分である。好ましくは、ドナーがげっ歯類抗体、例えば、ラット又はマウス抗体であることになり、レシピエントがヒトフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークであることになる。典型的には、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンが「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供する免疫グロブリンが「アクセプター」と呼ばれる。一実施形態において、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト（例えば、げっ歯類）である。アクセプターフレームワークは、天然に存在する（例えば、ヒト）フレームワーク又はコンセンサスフレームワーク、又はそれと約８５％以上、好ましくは９０％、９５％、９９％以上同一の配列である。
本明細書で使用されるとき、用語「コンセンサス配列」は、近縁配列のファミリー中で最も高頻度に存在するアミノ酸（又はヌクレオチド）で形成される配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ，Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ １９８７）を参照のこと。タンパク質ファミリーでは、コンセンサス配列中の各位置が、そのファミリーにおいて当該の位置に最も高頻度に存在するアミノ酸によって占有されている。２つのアミノ酸が等しい頻度で存在する場合、いずれもがコンセンサス配列に含まれ得る。「コンセンサスフレームワーク」とは、コンセンサス免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。
抗体は、当該技術分野において公知の方法によってヒト化することができる（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２－１２０７、Ｏｉ ｅｔ ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４、及びＱｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．による米国特許第５，５８５，０８９号明細書、米国特許第５，６９３，７６１号明細書及び米国特許第５，６９３，７６２号明細書を参照のこと。
ヒト化抗体又はＣＤＲグラフト抗体は、ＣＤＲグラフト又はＣＤＲ置換によって作製することができ、ここでは免疫グロブリン鎖の１つ、２つ、又は全てのＣＤＲを置き換えることができる。例えば、米国特許第５，２２５，５３９号明細書；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．１９８６ Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２－５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ ｅｔ ａｌ．１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４；Ｂｅｉｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．１９８８ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３－４０６０；Ｗｉｎｔｅｒ米国特許第５，２２５，５３９号明細書を参照のこと。Ｗｉｎｔｅｒは、本発明のヒト化抗体の調製に用いることのできるＣＤＲグラフト方法について記載している（１９８７年３月２６日に出願された英国特許出願公開２１８８６３８Ａ号明細書；Ｗｉｎｔｅｒ米国特許第５，２２５，５３９号明細書）。
また、特定のアミノ酸が置換されている、欠失している、又は付加されているヒト化抗体も、本発明の範囲内にある。ドナーからのアミノ酸の選択基準について、米国特許第５，５８５，０８９号明細書、例えば、米国特許第５，５８５，０８９号明細書の第１２～１６欄、例えば、米国特許第５，５８５，０８９号明細書の第１２～１６欄に記載されている。抗体をヒト化する他の技法については、１９９２年１２月２３日に公開されたＰａｄｌａｎ ｅｔ ａｌ．欧州特許出願公開第５１９５９６ Ａ１号明細書に記載されている。
抗体分子は、単鎖抗体であってもよい。単鎖抗体（ｓｃＦＶ）は、エンジニアリングすることができる（例えば、Ｃｏｌｃｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ８８０：２６３－８０；及びＲｅｉｔｅｒ，Ｙ．（１９９６）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２：２４５－５２を参照のこと）。単鎖抗体を二量体化又は多量体化すると、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに特異性を有する多価抗体を作成することができる。
更に他の実施形態において、抗体分子は、重鎖定常領域、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥの重鎖定常領域；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の（ヒト）重鎖定常領域を有する。別の実施形態において、抗体分子は、軽鎖定常領域、例えば、κ又はλの（ヒト）軽鎖定常領域を有する。定常領域を改変する、例えば、突然変異させることにより、抗体の特性を修飾する（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、及び／又は補体機能のうちの１つ以上を増加又は減少させる）ことができる。一実施形態において、抗体は、エフェクター機能を有し；及び補体を固定することができる。他の実施形態において、抗体は、エフェクター細胞を動員せず；又は補体を固定しない。別の実施形態において、抗体はＦｃ受容体への結合能力が低下しているか、又はそれを全く有しない。例えばそれは、Ｆｃ受容体への結合を補助しないアイソタイプ又はサブタイプ、断片又は他の突然変異体であり、例えばそれは、Ｆｃ受容体結合領域に突然変異誘発、又は欠失を有する。
抗体定常領域を改変する方法は、当該技術分野において公知である。機能が改変された抗体、例えば、細胞上のＦｃＲ、又は補体のＣ１成分など、エフェクターリガンドに対する親和性が改変された抗体は、抗体の定常部分にある少なくとも１つのアミノ酸残基を別の残基に置き換えることによって作製し得る（例えば、欧州特許出願公開第３８８，１５１ Ａ１号明細書、米国特許第５，６２４，８２１号明細書及び米国特許第５，６４８，２６０号明細書を参照のこと）。マウス、又は他の種の免疫グロブリンに適用されたならば、それらの機能を低下又は消失させるであろう同種の改変が、記載される可能性がある。
抗体分子は、別の機能分子（例えば、別のペプチド又はタンパク質）と誘導体化するか、又はそれに連結することができる。本明細書で使用されるとき、「誘導体化された」抗体分子とは、修飾されているものである。誘導体化方法としては、限定はされないが、蛍光部分、ラジオヌクレオチド、毒素、酵素又はビオチンなどの親和性リガンドの付加が挙げられる。従って、本発明の抗体分子には、免疫接着分子を含め、本明細書に記載される抗体が誘導体化された形態、及び他の方法で修飾された形態が含まれることが意図される。例えば、抗体分子は、別の抗体（例えば、二重特異性抗体又はダイアボディ）、検出可能薬剤、細胞傷害性薬剤、医薬品、及び／又は抗体若しくは抗体部分と別の分子（ストレプトアビジンコア領域又はポリヒスチジンタグなど）との会合を媒介することのできるタンパク質若しくはペプチドなど、１つ以上の他の分子実体と（化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合性の会合又はその他の方法によって）機能的に連結することができる。
ある種の誘導体化された抗体分子は、２つ以上の（同じ種類の、又は例えば二重特異性抗体を作り出すため、異なる種類の）抗体を架橋することにより作製される。好適な架橋剤としては、適切なスペーサー（例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）によって隔てられた２つの異なる反応性を示す基を有する、ヘテロ二官能性であるもの、又はホモ二官能性であるもの（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）が挙げられる。かかるリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌから入手可能である。
本発明の抗体分子を誘導体化（又は標識）することのできる有用な検出可能薬剤としては、蛍光化合物、様々な酵素、補欠分子族、発光物質、生物発光物質、蛍光放出金属原子、例えば、ユウロピウム（Ｅｕ）、及び他のランタニド類（ａｎｔｈａｎｉｄｅｓ）、並びに放射性物質（以下に記載する）が挙げられる。例示的蛍光検出可能薬剤としては、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、５ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニル（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）クロリド、フィコエリトリンなどが挙げられる。抗体はまた、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなど、検出可能酵素で誘導体化されてもよい。抗体が検出可能酵素で誘導体化されるとき、それは、酵素が検出可能な反応産物を生み出す際に用いる追加の試薬を加えることによって検出される。例えば、検出可能薬剤の西洋ワサビペルオキシダーゼが存在するとき、過酸化水素及びジアミノベンジジンを加えると、検出可能な呈色反応産物につながる。抗体分子はまた、補欠分子族（例えば、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチン）で誘導体化されてもよい。例えば、抗体をビオチンで誘導体化し、アビジン又はストレプトアビジン結合の間接的な測定によって検出することができる。好適な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシル又はフィコエリトリンが挙げられ；発光物質の例としては、ルミノールが挙げられ；及び生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、及びエクオリンが挙げられる。
標識された抗体分子は、例えば、診断用及び／又は実験用に、（ｉ）所定の抗原をアフィニティークロマトグラフィー又は免疫沈降などの標準的な技法によって単離すること；（ｉｉ）タンパク質の存在量及び発現パターンを評価するため、（例えば、細胞ライセート又は細胞上清中にある）所定の抗原を検出すること；（ｉｉｉ）臨床試験手順の一環として、例えば所与の治療レジメンの有効性を決定するため、組織中のタンパク質レベルをモニタすることを含め、幾つものコンテクストで使用することができる。
抗体分子は、別の分子実体、典型的には標識又は治療用（例えば、細胞傷害性若しくは細胞増殖抑制性）薬剤若しくは部分とコンジュゲートすることができる。診断又は治療適用では、放射性同位体を使用することができる。
本発明は、放射性標識抗体分子及びその標識方法を提供する。一実施形態において、抗体分子を標識する方法が開示される。この方法は、抗体分子をキレート剤と接触させることであって、それによってコンジュゲート抗体を作製することを含む。
上記で考察されるとおり、抗体分子は、治療用薬剤にコンジュゲートすることができる。治療活性のある放射性同位体については、既述のとおりである。他の治療用薬剤の例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド類、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、メイタンシノイド類、例えば、メイタンシノール（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号明細書を参照のこと）、ＣＣ－１０６５（例えば、米国特許第５，４７５，０９２号明細書、同第５，５８５，４９９号明細書、同第５，８４６，５４５号明細書を参照のこと）及びこれらの類似体又はホモログが挙げられる。治療用薬剤としては、限定はされないが、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ））、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパ（ｔｈｉｏｅｐａ）クロラムブシル、ＣＣ－１０６５、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、及びシスジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン系薬（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｉｅｓ）（例えば、ダウノルビシン（旧称ダウノマイシン）及びドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（旧称アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン（ＡＭＣ））、及び抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール及びメイタンシノイド類）が挙げられる。
一態様において、本開示は、全体を通して開示される標的に特異的に結合する標的結合分子を提供する方法を提供する。例えば、標的結合分子は抗体分子である。この方法は、非ヒトタンパク質の少なくとも一部分であって、ヒト標的タンパク質の対応する部分と相同（それと少なくとも７０、７５、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、又は９９％同一）であるものの、少なくとも１個のアミノ酸（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、又は９個のアミノ酸）が異なる一部分を含む標的タンパク質を提供すること；抗原に特異的に結合する抗体分子を入手すること；及び標的タンパク質の活性を調節することにおける結合剤の有効性を評価することを含む。この方法は、結合剤（例えば、抗体分子）又は誘導体（例えば、ヒト化抗体分子）をヒト対象に投与することを更に含み得る。
本開示は、全体を通して記載される抗体分子のいずれかをコードする単離核酸分子（即ち、ポリヌクレオチド）を提供する。また、核酸分子を含むベクター及びその宿主細胞も開示される。核酸分子としては、限定はされないが、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ及びｃＤＮＡが挙げられる。
併用
本明細書に記載される治療方法は、併用して投与される２つ以上の他の治療用薬剤、手技又はモダリティを含み得る。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、ＰＤ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ１抗体分子）と併用して投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、ＰＤ１阻害薬と同じ日に投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、ＰＤ１阻害薬の投与が開始された後に投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、抗ＰＤ１阻害薬の投与が終了してから１時間後に投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、１３００ｍｇ～１５００ｍｇ（例えば、約１４００ｍｇ）の用量で、例えば、２週間に１回投与され、ＰＤ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ１抗体分子、例えば、スパルタリズマブ）は、３００ｍｇ～５００ｍｇ（例えば、４００ｍｇ）の用量で、例えば、４週間に１回投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、１３００ｍｇ～１５００ｍｇ（例えば、約１４００ｍｇ）の用量で、例えば、２週間に１回投与され、ＰＤ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ１抗体分子、例えば、スパルタリズマブ）は、２００ｍｇ～４００ｍｇ（例えば、３００ｍｇ）の用量で、例えば、３週間に１回投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、２０００ｍｇ～２２００ｍｇ（例えば、約２１００ｍｇ）の用量で、例えば、２週間に１回投与され、ＰＤ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ１抗体分子、例えば、スパルタリズマブ）は、３００ｍｇ～５００ｍｇ（例えば、４００ｍｇ）の用量で、例えば、４週間に１回投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、２０００ｍｇ～２２００ｍｇ（例えば、約２１００ｍｇ）の用量で、例えば、２週間に１回投与され、ＰＤ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ１抗体分子、例えば、スパルタリズマブ）は、２００ｍｇ～４００ｍｇ（例えば、３００ｍｇ）の用量で、例えば、３週間に１回投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、２０００ｍｇ～２２００ｍｇ（例えば、約２１００ｍｇ）の用量で、例えば、３週間に１回投与され、ＰＤ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ１抗体分子、例えば、スパルタリズマブ）は、３００ｍｇ～５００ｍｇ（例えば、４００ｍｇ）の用量で、例えば、４週間に１回投与される。
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬（例えば、ＮＩＳ７９３）は、２０００ｍｇ～２２００ｍｇ（例えば、約２１００ｍｇ）の用量で、例えば、３週間に１回投与され、ＰＤ１阻害薬（例えば、抗ＰＤ１抗体分子、例えば、スパルタリズマブ）は、２００ｍｇ～４００ｍｇ（例えば、３００ｍｇ）の用量で、例えば、３週間に１回投与される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、抗体分子、化学治療用薬剤、他の抗癌療法（例えば、標的化抗癌療法、遺伝子療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、骨髄移植、ナノ療法、又は腫瘍溶解薬）、細胞傷害性薬剤、免疫ベースの療法（例えば、サイトカイン又は細胞ベースの免疫療法）、外科手技（例えば、乳腺腫瘍摘出術又は乳房切除術）又は放射線手技、又は前述のいずれか１つの組み合わせを含め、他の治療用薬剤の１つ以上と共に投与されてもよい。追加の療法は、アジュバント療法又はネオアジュバント療法の形態であってもよい。一部の実施形態において、追加の療法は、酵素阻害薬（例えば、小分子酵素阻害薬）又は転移阻害薬である。併用して投与し得る例示的細胞傷害性薬剤としては、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害薬、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、アントラサイクリン系薬、ビンカアルカロイド系薬、インターカレート剤、シグナル伝達経路に干渉する能力のある薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテアソーム阻害薬、及び放射線照射（例えば、局部照射又は全身照射（例えば、ガンマ線照射）が挙げられる。他の実施形態において、追加の療法は、外科手術又は放射線照射、又はこれらの組み合わせである。他の実施形態において、追加の療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路のうちの１つ以上を標的化する療法、ＨＳＰ９０阻害薬、又はチューブリン阻害薬である。
或いは、又は前述と組み合わせて、本明細書に記載される方法は、免疫調節薬（例えば、共刺激分子の活性化薬又は抑制性分子、例えば、免疫チェックポイント分子の阻害薬）；ワクチン、例えば、治療用癌ワクチン；又は他の形態の細胞免疫療法のうちの１つ以上と共に投与又は使用されてもよい。
特定の実施形態において、本明細書に記載される併用は、共刺激分子又は抑制性分子、例えば、共抑制性リガンド又は受容体の調節薬と共に投与又は使用される。
一実施形態において、本明細書に記載される併用は、抑制性（又は免疫チェックポイント）分子ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、及び／又はＴＧＦβの阻害薬と併用して投与又は使用される。一実施形態において、阻害薬は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、又はＴＧＦβに結合する抗体又は抗体断片である。
併用治療について、一部の実施形態では、ＴＧＦ－β阻害薬は、チェックポイント阻害薬と同じ日に投与される。他の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、チェックポイント阻害薬の投与が完了する前に投与される。更なる実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、チェックポイント阻害薬の投与が完了した後に投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、チェックポイント阻害薬と同じ時点で投与される。一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬は、（部分的又は完全）寛解が得られるまで与えられる。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、（部分的又は完全）寛解が得られるまで与えられる。
本開示の化合物は、１つ以上の治療薬（医薬併用）又はモダリティ、例えば非薬物療法との併用療法において治療有効量で投与することができる。例えば、他の抗癌剤との相乗効果が起こり得る。本願の化合物が他の治療法と併せて投与される場合、共投与される化合物の投薬量は、当然ながら、用いられる併用薬の種類、用いられる具体的な薬物、処置下の病態などに応じて異なることになる。
本化合物は、他の薬物療法又は処置モダリティと同時に（単一の製剤又は個別の製剤として）、連続して、個別に、又はある期間にわたって投与することができる。一般に、併用療法は、治療の単一サイクル又はコースの間における２つ以上の薬物の投与を想定する。治療薬は、例えば、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与したときに治療活性のある、又は治療活性を亢進させる化学的化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。
一態様において、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤（又は鎮吐薬）、鎮痛薬、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせなど、他の治療用薬剤と併用することができる。
一部の実施形態において、ＴＧＦβ阻害薬は、疾患、例えば癌の治療のため、ＰＤ－１阻害薬、ＰＤ－Ｌ１阻害薬、ＬＡＧ－３阻害薬、サイトカイン、Ａ２Ａ拮抗薬、ＧＩＴＲ作動薬、ＴＩＭ－３阻害薬、ＳＴＩＮＧ作動薬、及びＴＬＲ７作動薬から選択される１つ以上の第２の薬剤と併用して投与される。
別の実施形態では、疾患、例えば癌の治療のため、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）と組み合わせて１つ以上の化学療法剤が使用され、ここで、前記化学療法剤としては、限定はされないが、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））及びフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））が挙げられる。
他の実施形態では、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、上記に記載される１つ以上の他の抗ＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マルジェツキシマブ若しくはＨＴ－１９、又は他の抗ＨＥＲ２コンジュゲート、例えばａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（別名Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、又はＴ－ＤＭ１）と組み合わせて使用される。
他の実施形態では、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、疾患、例えば癌の治療のための、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｈｅｒ３阻害剤、ＩＧＦＲ阻害剤及びＭｅｔ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用される。
例えば、チロシンキナーゼ阻害剤としては、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；リニファニブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能な、ＡＢＴ ８６９としても知られているＮ－［４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）尿素）；リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６としても知られ、米国特許第６，７８０，９９６号明細書に記載される（４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－メトキシ－７－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－カルボニトリル）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；Ｚａｃｔｉｍａ（ＺＤ６４７４）；及びイマチニブ又はメシル酸イマチニブ（Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤としては、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［［（３’’Ｓ’’）－テトラヒドロ－３－フラニル］オキシ］－６－キナゾリニル］－４（ジメチルアミノ）－２－ブテナミド、Ｔｏｖｏｋ（登録商標））；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）；カネルチニブ二塩酸塩（ＣＩ－１０３３）；６－［４－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＡＥＥ７８８、ＣＡＳ ４９７８３９－６２－０）；ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）；ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）；Ｎ－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－カルバミン酸，（３Ｓ）－３－モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ５９９６２６）；Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［（３ａα，５β，６ａα）－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メトキシ］－４－キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３－８）；及び４－［４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール（ＰＫＩ１６６、ＣＡＳ １８７７２４－６１－４）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＥＧＦＲ抗体としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；マツズマブ（ＥＭＤ－７２０００）；ニモツズマブ（ｈＲ３）；ザルツムマブ；ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ－Ｒ３；ＭＤＸ０４４７（ＣＡＳ ３３９１５１－９６－１）；及びｃｈ８０６（ｍＡｂ－８０６、ＣＡＳ ９４６４１４－０９－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
他のＨＥＲ２阻害剤としては、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、（２Ｅ）－Ｎ－［４－［［３－クロロ－４－［（ピリジン－２－イル）メトキシ］フェニル］アミノ］－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブター２－エンアミド、ＰＣＴ公開国際公開第０５／０２８４４３号パンフレットに記載されている）；ラパチニブ又はトシル酸ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）；（２Ｅ）－Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［［（３Ｓ）－テトラヒドロ－３－フラニル］オキシ］－６－キナゾリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド（ＢＩＢＷ－２９９２、ＣＡＳ ８５０１４０－７２－６）；Ｎ－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－カルバミン酸，（３Ｓ）－３－モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ ５９９６２６、ＣＡＳ ７１４９７１－０９－２）；カネルチニブ二塩酸塩（ＰＤ１８３８０５又はＣＩ－１０３３）；及びＮ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［（３ａα，５β，６ａα）－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メトキシ］－４－キナゾリナミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３－８）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｈｅｒ３阻害剤としては、ＬＪＭ７１６、ＭＭ－１２１、ＡＭＧ－８８８、ＲＧ７１１６、ＲＥＧＮ－１４００、ＡＶ－２０３、ＭＰ－ＲＭ－１、ＭＭ－１１１及びＭＥＨＤ－７９４５Ａが挙げられるが、これらに限定されない。
ＭＥＴ阻害剤としては、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ ８４９２１７－６８－１）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、以前はＸＬ８８０、ＣＡＳ ８４９２１７－６４－７）；チバンチニブ（ＡＲＱ１９７、ＣＡＳ １０００８７３－９８－２）；１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（５－（７－メトキシキノリン－４－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＭＧ ４５８）；クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、ＰＦ－０２３４１０６６）；（３Ｚ）－５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イルスルホニル）－３－（｛３，５－ジメチル－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝メチレン）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン（ＳＵ１１２７１）；（３Ｚ）－Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－（｛３，５－ジメチル－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝メチレン）－Ｎ－メチル－２－オキソインドリン－５－スルホンアミド（ＳＵ１１２７４）；（３Ｚ）－Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－｛［３，５－ジメチル－４－（３－モルホリン－４－イルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］メチレン｝－Ｎ－メチル－２－オキソインドリン－５－スルホンアミド（ＳＵ１１６０６）；６－［ジフルオロ［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］メチル］－キノリン（ＪＮＪ３８８７７６０５、ＣＡＳ ９４３５４０－７５－８）；２－［４－［１－（キノリン－６－イルメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エタノール（ＰＦ０４２１７９０３、ＣＡＳ ９５６９０５－２７－４）；Ｎ－（（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル）－Ｎ－メチル－Ｎ’－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－オキソ－５Ｈ－ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－７－イル］スルファミド（ＭＫ２４６１、ＣＡＳ ９１７８７９－３９－１）；６－［［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］チオ］－キノリン（ＳＧＸ５２３、ＣＡＳ １０２２１５０－５７－７）；及び（３Ｚ）－５－［［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］－３－［［３，５－ジメチル－４－［［（２Ｒ）－２－（１－ピロリジニルメチル）－１－ピロリジニル］カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］メチレン］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン（ＰＨＡ６６５７５２、ＣＡＳ ４７７５７５－５６－７）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＧＦＲ阻害剤としては、ＢＭＳ－７５４８０７、ＸＬ－２２８、ＯＳＩ－９０６、ＧＳＫ０９０４５２９Ａ、Ａ－９２８６０５、ＡＸＬ１７１７、ＫＷ－２４５０、ＭＫ０６４６、ＡＭＧ４７９、ＩＭＣＡ１２、ＭＥＤＩ－５７３及びＢＩ８３６８４５が挙げられるが、これらに限定されない。概説については、例えば、Ｙｅｅ，ＪＮＣＩ，１０４；９７５（２０１２）を参照されたい。
別の実施形態では、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、疾患、例えば癌の治療のための、阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、またｍＴＯＲ阻害剤及びＣＤＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上の増殖シグナル伝達経路阻害剤と併用される。
例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤としては、ＸＬ－５１８（ＧＤＣ－０９７３としても知られる、ＣＡＳ Ｎｏ．１０２９８７２－２９－４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能）；２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（ＣＩ－１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載される）；Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載される）；２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載される）；Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載される）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９，１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾオキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載される）；２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ １０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１－２６－９）；及びトラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ １２０４５３１－２５－８０）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＲＡＦ阻害剤としては、ベムラフェニブ（又はＺｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４－６５－１）、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０（Ｓｙｍａｎｓｉｓから入手可能）、ダブラフェニブ（又はＧＳＫ２１１８４３６）、ＬＧＸ ８１８、ＣＥＰ－３２４９６、ＵＩ－１５２、ＲＡＦ ２６５、レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７３－４５０６）、ＣＣＴ２３９０６５、又はソラフェニブ（又はソラフェニブトシル酸塩若しくはＮｅｘａｖａｒ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としては、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１、ＲＧ７３２１、ＧＮＥ０９４１、ピクトレリシブ、又はピクチリシブとしても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び同第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；トザセルチブ（ＶＸ６８０又はＭＫ－０４５７、ＣＡＳ ６３９０８９－５４－６）、（５Ｚ）－５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ ９５８８５２－０１－２）；（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）－５－（アセチルオキシ）－１－［（ジ－２－プロペニルアミノ）メチレン］－４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ－オクタヒドロ－１１－ヒドロキシ－４－（メトキシメチル）－４ａ，６ａ－ジメチル－シクロペンタ［５，６］ナフト［１，２－ｃ］ピラン－２，７，１０（１Ｈ）－トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ ５０２６３２－６６－８）；８－フェニル－２－（モルホリン－４－イル）－クロメン－４－オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ １５４４４７－３６－６）、（Ｓ）－Ｎ１－（４－メチル－５－（２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキサミド（ＢＹＬ７１９又はアルペリシブとしても知られる）；２－（４－（２－（１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパンアミド（ＧＤＣ００３２、ＲＧ７６０４、又はタセリシブとしても知られる）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴｏＲ阻害剤としては、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；リダホロリムス（正式にはデフェロリムスとして知られる、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモッド（ＣＡＳ １６４３０１－５１－３）；（５－｛２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）、２－アミノ－８－［トランス－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１－３６－４）；及びＮ２－［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－ －アスパルチルＬ－セリン、内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７－６７－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＤＫ阻害剤としては、パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１としても知られる、Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［５－（１－ピペラジニル）－２－ピリジニル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態では、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、疾患、例えば癌の治療のための、ＩＡＰ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＣｌ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ剤、ＣＨＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上のアポトーシス促進剤と併用される。
例えば、ＩＡＰ阻害剤としては、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ－０９１７、ＡＥＧ－３５１５６、ＡＴ４０６及びＴＬ３２７１１が挙げられるが、これらに限定されない。ＩＡＰ阻害剤の他の例としては、国際公開第０４／００５２８４号パンフレット、国際公開第０４／００７５２９号パンフレット、国際公開第０５／０９７７９１号パンフレット、国際公開第０５／０６９８９４号パンフレット、国際公開第０５／０６９８８８号パンフレット、国際公開第０５／０９４８１８号パンフレット、米国特許出願公開第２００６／００１４７００号明細書、米国特許出願公開第２００６／００２５３４７号明細書、国際公開第０６／０６９０６３号パンフレット、国際公開第０６／０１０１１８号パンフレット、国際公開第０６／０１７２９５号パンフレット及び国際公開第０８／１３４６７９号パンフレットに開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＣＬ－２阻害剤としては、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（４－モルホリニル）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ－２６３としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載されている）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（（－）ＢＬ－１９３）；オバトクラックス；エチル－２－アミノ－６－シクロペンチル－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈクロモン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）；オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｂａｋ ＢＨ３ペプチド；（－）－ゴシポール酢酸（ＡＴ－１０１）；４－［４－［（４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－ベンズアミド（ＡＢＴ－７３７、ＣＡＳ ８５２８０８－０４－９）；及びナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、ＣＡＳ ９２３５６４－５１－６）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＤＲ４（ＴＲＡＩＬＲ１）及びＤＲ５（ＴＲＡＩＬＲ２）を含むアポトーシス促進性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）としては、デュラネルミン（ＡＭＧ－９５１、ＲｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ）；マパツムマブ（ＨＲＳ－ＥＴＲ１、ＣＡＳ ６５８０５２－０９－６）；レキサツムマブ（ＨＧＳ－ＥＴＲ２、ＣＡＳ ８４５８１６－０２－６）；アポマブ（Ａｐｏｍａｂ（登録商標））；コナツムマブ（ＡＭＧ６５５、ＣＡＳ ８９６７３１－８２－１）；及びチガツズマブ（ＣＳ１００８、ＣＡＳ ９４６４１５－３４－５、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤としては、７－ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ－０１）；６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３Ｒ）－３－ピペリジニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ ８９１４９４－６３－６）；５－（３－フルオロフェニル）－３－ウレイドチオフェン－２－カルボン酸 Ｎ－［（Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ ８６０３５２－０１－８）；４－［（（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル）アミノ］－３－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－６－クロロキノリン－２（１Ｈ）－オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ ４０５１６８－５８－３）；７－アミノダクチノマイシン（７－ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ－［５－ブロモ－４－メチル－２－［（２Ｓ）－２－モルホリニルメトキシ］－フェニル］－Ｎ’－（５－メチル－２－ピラジニル）尿素（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ ９１１２２２－４５－２）；スルホラファン（ＣＡＳ ４４７８－９３－７、４－メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２－テトラヒドロ－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジインドロ［１，２，３－ｆｇ：３’，２’，１’－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＳＢ－２１８０７８、ＣＡＳ １３５８９７－０６－２）；並びにＴＡＴ－Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ（配列番号３１８））及びＣＢＰ５０１（（ｄ－Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ－Ｐｈｅ－Ｆ５）（ｄ－Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態では、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、疾患、例えば癌の治療のための、１つ以上の免疫調節物質（例えば、共刺激分子の活性化因子又は免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つ以上）と併用される。
特定の実施形態では、免疫調節物質は、共刺激分子の活性化因子である。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、又はＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は可溶性融合物）から選択される。
ＧＩＴＲアゴニスト
いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、疾患、例えば癌の治療のための、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）と併用される。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（ＮＶＳ）、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ２２８（Ａｍｇｅｎ）又はＩＮＢＲ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。
例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ ｆｏｒ Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」という表題で２０１６年４月１４日に公開された国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットにおいて記載される抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表５に示されるか（例えば、表５に開示されるＭＡＢ７の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表５に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、ヌクレオチド配列によってコードされる、又はアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、それぞれ表５において開示される、配列番号１０９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号１０１のアミノ酸配列、又は配列番号１０１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号１０２のアミノ酸配列、又は配列番号１０２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０５のヌクレオチド配列、又は配列番号１０５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０６のヌクレオチド配列、又は配列番号１０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号１０６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号１０３のアミノ酸配列、又は配列番号１０３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号１０４のアミノ酸配列、又は配列番号１０４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０７のヌクレオチド配列、又は配列番号１０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０８のヌクレオチド配列、又は配列番号１０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１０７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号１０８のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製することができる。
Figure 2023507190000021
Figure 2023507190000022
Figure 2023507190000023
Figure 2023507190000024
他の例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ ９８６１５６又はＢＭＳ９８６１５６としても知られるＢＭＳ－９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６１５６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、米国特許第９，２２８，０１６号明細書及び国際公開第２０１６／１９６７９２号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば、表６に開示されるとおりのＢＭＳ－９８６１５６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、米国特許第８，７０９，４２４号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット及びＭａｈｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；７７（５）：１１０８－１１１８において開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第９，０２８，８２３号明細書、国際公開第２００６／１０５０２１号パンフレット及びＰｏｎｔｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１３５：Ｓ９６において開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、米国特許出願公開第２０１５／０３６８３４９号明細書及び国際公開第２０１５／１８４０９９号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。ＡＭＧ ２２８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、米国特許第９，４６４，１３９号明細書及び国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。ＩＮＢＲＸ－１１０及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、米国特許出願公開第２０１７／００２２２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０１５６２３号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩＮＢＲＸ－１１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）は、ＭＥＤＩ１８７３としても知られるＭＥＤＩ １８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ １８７３及び他のＧＩＴＲアゴニストは、例えば、米国特許出願公開第２０１７／００７３３８６号明細書、国際公開第２０１７／０２５６１０号パンフレット及びＲｏｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６；７６（１４ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ ５６１において開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、機能的多量体化ドメイン及びＭＥＤＩ １８７３のグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）の受容体結合ドメインのうちの１つ以上を含む。
さらなる既知のＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）としては、例えば、国際公開第２０１６／０５４６３８号パンフレットにおいて記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のうちの１つと同じＧＩＴＲ上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化するペプチドである。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したイムノアドヘシン結合フラグメント（例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外部分又はＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合フラグメント）である。
Figure 2023507190000025
特定の実施形態では、免疫調節物質は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。一実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲβの阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３若しくはＣＴＬＡ４、又はこれらの任意の組合せを阻害する。
阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質レベルで行われ得る。いくつかの実施形態では、阻害核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）が、阻害分子の発現を阻害するのに使用され得る。他の実施形態では、阻害シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド（例えば、ＰＤ－１－Ｉｇ又はＣＴＬＡ－４ Ｉｇ）、又は阻害分子に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント；例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／若しくはＴＧＦＲβ、又はこれらの組合せに結合する抗体又はそのフラグメント（本明細書において「抗体分子」とも呼ばれる）である。
一実施形態では、抗体分子は、完全抗体又はそのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又は一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ））である。さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ及びＩｇＥの重鎖定常領域から選択される；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）、より特定すると、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４）の重鎖定常領域を有する。一実施形態では、重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４である。一実施形態では、定常領域は、抗体分子の特性を修飾する（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能若しくは補体機能のうちの１つ以上を増加又は減少させる）ように改変され、例えば、変異される。
特定の実施形態において、抗体分子は、二重特異性又は多重特異性抗体分子の形態である。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対する第１の結合特異性及び第２の結合特異性、例えば、ＴＧＦβ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、又はＰＤ－Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１及びＴＩＭ－３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１及びＴＧＦβに結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１及びＴＧＦβに結合する。上記の分子の任意の組合せが、多重特異性抗体分子、例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－１に対する第１の結合特異性並びにＴＧＦβ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、又はＰＤ－Ｌ２のうちの２つ以上に対する第２及び第３の結合特異性を含む三重特異性抗体で作製され得る。
特定の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ－１、例えば、ヒトＰＤ－１の阻害剤である。別の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ－Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対する抗体分子である。ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、単独で、又は他の免疫調節物質と組み合わせて、例えば、ＴＧＦβ、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３又はＣＴＬＡ４の阻害剤と組み合わせて投与され得る。例示的な実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＴＧＦβ、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＴＧＦβ、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＴＧＦβ、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＴＩＭ－３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態では、ＴＧＦβ、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＴＧＦβ又は抗ＰＤ－１抗体分子は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子及びＴＩＭ－３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子と組み合わせて投与される。
ＰＤ－１阻害剤と免疫調節物質の他の組合せ（例えば、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲのうちの１つ以上）も、本開示の範囲内である。当技術分野において知られるか、又は本明細書で開示される抗体分子のいずれも、チェックポイント分子の阻害剤の上記の組合せで使用され得る。
ＣＴＬＡ－４阻害薬
一部の実施形態において、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、疾患、例えば癌の治療のため、ＣＴＬＡ－４阻害薬と併用して使用される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害薬は、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、又はＹｅｒｖｏｙ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｌｕｍａｂ）（チシリムマブ、Ｐｆｉｚｅｒ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧＥＮ１１８１（Ａｇｅｎｕｓ）、ザリフレリマブ（ＡＧＥＮ１８８４、Ａｇｅｎｕｓ）、ＩＢＩ３１０（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）から選択される、
ＬＡＧ－３阻害薬
一部の実施形態において、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、疾患、例えば癌の治療のため、ＬＡＧ－３阻害薬と併用して使用される。一部の実施形態において、ＬＡＧ－３阻害薬は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、又はＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。
例示的なＬＡＧ－３阻害剤
一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年９月１７日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書において開示される抗ＬＡＧ－３抗体分子である。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表７に示されるか（例えば、表７に開示されるＢＡＰ０５０－クローンＩ又はＢＡＰ０５０－クローンＪの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表７に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表７において記載されるとおり）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表７において記載されるとおり）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表７において記載されるとおり）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ（配列番号１２２）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表７において示されるか、又は表７において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１２３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１２５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１３２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１３４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１５８又は１５９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号１６０又は１６１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号１６２又は１６３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号１６８又は１６９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号１７０又は１７１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２及び配列番号１７２又は１７３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。 一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１８０又は１５９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号１８１又は１６１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号１８２又は１６３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号１６８又は１６９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号１７０又は１７１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２及び配列番号１７２又は１７３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１２８のアミノ酸配列、又は配列番号１２８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１４０のアミノ酸配列、又は配列番号１４０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１４６のアミノ酸配列、又は配列番号１４６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１５２のアミノ酸配列、又は配列番号１５２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む。
一実施形態において、抗体分子は、配列番号１２９又は１３０のヌクレオチド配列、又は配列番号１２９又は１３０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号１４１又は１４２のヌクレオチド配列、又は配列番号１４１又は１４２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号１４７又は１４８のヌクレオチド配列、又は配列番号１４７又は１４８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号１５３又は１５４のヌクレオチド配列、又は配列番号１５３又は１５４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号１２９又は１３０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨと、配列番号１４１又は１４２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬとを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号１４７又は１４８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨと、配列番号１５３又は１５４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬとを含む。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１３１のアミノ酸配列、又は配列番号１３１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１４３のアミノ酸配列、又は配列番号１４３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１４９のアミノ酸配列、又は配列番号１４９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１５５のアミノ酸配列、又は配列番号１５５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１３１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１４９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１５５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。
一実施形態において、抗体分子は、配列番号１３８又は１３９のヌクレオチド配列、又は配列番号１３８又は１３９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号１４４又は１４５のヌクレオチド配列、又は配列番号１４４又は１４５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号１５０又は１５１のヌクレオチド配列、又は配列番号１５０又は１５１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号１５６又は１５７のヌクレオチド配列、又は配列番号１５６又は１５７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％又はそれより高い同一性のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号１３８又は１３９のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖と、配列番号１４４又は１４５のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖とを含む。一実施形態において、抗体分子は、配列番号１５０又は１５１のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖と、配列番号１５６又は１５７のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖とを含む。
本明細書に記載される抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作られてもよい。
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他の例示的なＬＡＧ－３阻害剤
一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表８に開示されるとおりのＢＭＳ－９８６０１６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表８に開示されるとおりのＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のうちの１つと同じＬＡＧ－３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、例えば、国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットにおいて開示される、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
Figure 2023507190000040
ＴＩＭ－３阻害薬
特定の実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害薬は、ＴＩＭ－３の阻害薬である。一部の実施形態において、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、疾患、例えば癌の治療のため、ＴＩＭ－３阻害薬と併用して使用される。一部の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害薬は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、Ｓｙｍ０２３（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ）、ＢＧＢ－Ａ４２５（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０（Ａｇｅｎｕｓ／Ｉｎｃｙｔｅ）、ＭＢＳ－９８６２５８（ＢＭＳ／５ Ｐｒｉｍｅ）、ＲＯ－７１２１６６１（Ｒｏｃｈｅ）、ＬＹ－３４１５２４４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、又はＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。
例示的なＴＩＭ－３阻害剤
一実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年８月６日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書において開示される抗ＴＩＭ－３抗体分子である。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表９に示されるか（例えば、表９に開示されるＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表９に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表９において記載されるとおり）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表９において記載されるとおり）に従う。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表９において示されるか、又は表９において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、それぞれ表９において開示される、配列番号１８９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１９０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１９１のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１９８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１９９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号２００のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、それぞれ表９において開示される、配列番号１８９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２０８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１９１のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１９８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１９９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号２００のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９４のアミノ酸配列、又は配列番号１９４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号２０４のアミノ酸配列、又は配列番号２０４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号２１０のアミノ酸配列、又は配列番号２１０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号２１４のアミノ酸配列、又は配列番号２１４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９５のヌクレオチド配列、又は配列番号１９５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２０５のヌクレオチド配列、又は配列番号２０５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２１１のヌクレオチド配列、又は配列番号２１１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２１５のヌクレオチド配列、又は配列番号２１５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号２０５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２１１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号２１５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９６のアミノ酸配列、又は配列番号１９６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号２０６のアミノ酸配列、又は配列番号２０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号２１２のアミノ酸配列、又は配列番号２１２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号２１６のアミノ酸配列、又は配列番号２１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２０６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号２１２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２１６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９７のヌクレオチド配列、又は配列番号１９７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２０７のヌクレオチド配列、又は配列番号２０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２１３のヌクレオチド配列、又は配列番号２１３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２１７のヌクレオチド配列、又は配列番号２１７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号２０７のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２１３のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号２１７のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製することができる。
Figure 2023507190000041
Figure 2023507190000042
Figure 2023507190000043
Figure 2023507190000044
Figure 2023507190000045
Figure 2023507190000046
Figure 2023507190000047
他の例示的なＴＩＭ－３阻害剤
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、例えば、表１０に開示されるとおりのＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１及び他の抗ＴＩＭ－３抗体は、国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットにおいて開示される。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｆ３８－２Ｅ２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＬＹ３３２１３６７のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｓｙｍ０２３（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｓｙｍ０２３のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ４２５（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ４２５のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０（Ａｇｅｎｕｓ／Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＢＭＳ－９８６２５８（ＢＭＳ／５ Ｐｒｉｍｅ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＢＭＳ－９８６２５８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体又は阻害薬分子は、ＲＯ－７１２１６６１（Ｒｏｃｈｅ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＲＯ－７１２１６６１のＴＩＭ－３結合アームのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体又は阻害薬分子は、ＬＹ－３４１５２４４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＬＹ－３４１５２４４のＴＩＭ－３結合アームのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列及び／又は軽鎖可変領域配列、又は重鎖配列及び／又は軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体のうちの１つと同じＴＩＭ－３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
Figure 2023507190000048
サイトカイン
更に別の実施形態において、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、限定はされないが、インターフェロン、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－７、又はＩＬ２１を含めた１つ以上のサイトカインと併用して使用される。特定の実施形態において、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体と併用して投与される。一部の実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ－８０３（Ａｌｔｏｒ）又はＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。
例示的なＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成するＩＬ－１５である。ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態と共有結合又は非共有結合されているＩＬ－１５を含み得る。特定の実施形態では、ヒトＩＬ－１５は、ＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態と非共有結合している。特定の実施形態では、製剤のヒトＩＬ－１５は、国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載されるとおり、表１１における配列番号２２２のアミノ酸配列又は配列番号２２２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含み、且つヒトＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態は、表１１における配列番号２２３のアミノ酸配列、又は配列番号２２３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、国際公開第２００７０８４３４２号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製することができる。
Figure 2023507190000049
他の例示的なＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ－８０３、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲａのＦｃ融合タンパク質（ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ－８０３は、国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレットにおいて記載される。一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲａのＦｃ融合タンパク質は、表１２に開示されるとおりの配列を含む。
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａ（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）のｓｕｓｈｉドメインに融合されているＩＬ－１５を含む。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ－１５Ｒａのシグナルペプチドの後の最初のシステイン残基で始まり、前記シグナルペプチドの後の４番目のシステイン残基で終わるドメインを指す。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合されているＩＬ－１５の複合体は、国際公開第２００７／０４６０６号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットに記載される。一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメイン融合物は、表１２に開示されるとおりの配列を含む。
Figure 2023507190000050
さらに別の実施形態では、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、疾患、例えば癌を処置するため、トール様受容体（ＴＬＲ、例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）の１つ以上のアゴニストと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト又はＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートと組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、国際公開第２０１１／０４９６７７号パンフレットに開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、３－（５－アミノ－２－（４－（２－（３，３－ジフルオロ－３－ホスホノプロポキシ）エトキシ）－２－メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン－８－イル）プロパン酸を含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、式：
Figure 2023507190000051
の化合物を含む。
別の実施形態では、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、癌の治療のための１つ以上の血管新生阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ブリバニブアラニナート（ＢＭＳ－５８２６６４、（Ｓ）－（（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イルオキシ）プロパン－２－イル）２－アミノプロパノエート）；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；セディラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ ２８８３８３－２０－１）；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６－８３－４）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）；テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２－４０－５；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ ８１１８０３－０５－１）；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ ９４３３１９－７０－８）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ ４７５１０８－１８－０）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７－０３－７）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１－５１－０）；ブリバニブ（ＢＭＳ－５４０２１５、ＣＡＳ ６４９７３５－４６－６）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）又はＡＺＤ６４７４）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載されている）；ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ ８５２４３３－８４－２）；リンファリブ（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ ７９６９６７－１６－３）；カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ ８４９２１７－６８－１）；レスタウルチニブ（ＣＡＳ １１１３５８－８８－４）、Ｎ－［５－［［［５－（１，１－ジメチルエチル）－２－オキサゾリル］メチル］チオ］－２－チアゾリル］－４－ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３、ＣＡＳ ３４５６２７－８０－７）；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）、Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［（３ａα，５β，６ａα）－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メトキシ］－４－キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３－８）；４－メチル－３－［［１－メチル－６－（３－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－ベンズアミド（ＢＨＧ７１２、ＣＡＳ ９４０３１０－８５－０）；又はアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））と併用される。
別の実施形態では、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、癌の治療のための１つ以上の熱ショックタンパク質阻害剤、例えば、タネスピマイシン（１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ－９５３及び１７－ＡＡＧとしても知られ、ＳＩＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載されている）；レタスピマイシン（ＩＰＩ５０４）、ガネテスピブ（ＳＴＡ－９０９０）；［６－クロロ－９－（４－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－２－イルメチル）－９Ｈ－プリン－２－イル］アミン（ＢＩＩＢ０２１又はＣＮＦ２０２４、ＣＡＳ ８４８６９５－２５－０）；トランス－４－［［２－（アミノカルボニル）－５－［４，５，６，７－テトラヒドロ－６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］フェニル］アミノ］シクロヘキシルグリシンエステル（ＳＮＸ５４２２又はＰＦ０４９２９１１３、ＣＡＳ ９０８１１５－２７－５）；５－［２，４－ジヒドロキシ－５－（１－メチルエチル）フェニル］－Ｎ－エチル－４－［４－（４－モルホリニルメチル）フェニル］－３－イソキサゾールカルボキサミド（ＡＵＹ９２２、ＣＡＳ ７４７４１２－４９－３）；又は１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＤＭＡＧ）と併用される。
さらに別の実施形態では、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、１つ以上のＨＤＡＣ阻害剤又は他のエピジェネティック調節剤と併用される。例示的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トリコスタチン（Ｔｒｅｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（シベロイル－３－アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ－１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ－１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌ－イソロイシル－Ｌ－プロリル］（Ｃｙｌ－１）、シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌ－イソロイシル－（２Ｓ）－２－ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ－２）、サイクリック［Ｌ－アラニル－Ｄ－アラニル－（２Ｓ）－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシランオクタノイル－Ｄ－プロリル］（ＨＣ－毒素）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－ロイシル－（２Ｓ）－２－ピペリジンカルボニル］（ＷＦ－３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）－サイクリック（２－メチルアラニル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｄ－プロリル－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシランオクタノイル）；アピシジン（シクロ（８－オキソ－Ｌ－２－アミノデカノイル－１－メトキシ－Ｌ－トリプトフィル－Ｌ－イソロイシル－Ｄ－２－ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ－９０１２２８）；４－フェニルブチレート；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（バルプロ酸）；エンチノスタット（ＭＳ－２７５、Ｎ－（２－アミノフェニル）－４－［Ｎ－（ピリジン－３－イル－メトキシカルボニル）－アミノ－メチル］－ベンズアミド）；デプデシン（４，５：８，９－ジアンヒドロ－１，２，６，７，１１－ペンタデオキシ－Ｄ－トレオ－Ｄ－イド－ウンデカ－１，６－ジエニトール；４－（アセチルアミノ）－Ｎ－（２－アミノフェニル）－ベンズアミド（ＣＩ－９９４としても知られる）；Ｎ１－（２－アミノフェニル）－Ｎ８－フェニル－オクタンジアミド（ＢＭＬ－２１０としても知られる）；４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（７－（ヒドロキシアミノ）－７－オキソヘプチル）ベンズアミド（Ｍ３４４としても知られる）；（Ｅ）－３－（４－（（（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－メチル）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシアクリルアミド、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））；モセチノスタット及びベリノスタット（ＰＸＤ１０１としても知られる、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、又は（２Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－３－［３－（フェニルスルファモイル）フェニル］プロパ－２－エンアミド）、又はチダミド（ＣＳ０５５又はＨＢＩ－８０００としても知られる、（Ｅ）－Ｎ－（２－アミノ－５－フルオロフェニル）－４－（（３－（ピリジン－３－イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。他のエピジェネティック調節剤としては、ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）、ＥＥＤ（胚性外胚葉発達）、又はＬＳＤ１（リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素１Ａ又はＫＤＭ１Ａ）の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態では、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、癌の治療のための１つ以上のインドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤、例えば、インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９としても知られる）、α－シクロヘキシル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－エタノール（ＮＬＧ９１９としても知られている）、又は（４Ｅ）－４－［（３－クロロ－４－フルオロアニリノ）－ニトロソメチリデン］－１，２，５－オキサジアゾール－３－アミン（ＩＮＣＢ０２４３６０としても知られる）と併用される。
キメラ抗原受容体
本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、又はキメラＴＣＲ形質導入免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞など、養子免疫療法の方法及び試薬と併用して使用されるＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）を提供する。この節では、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）との併用に有用なＣＡＲ技術について概略的に記載し、ＣＡＲ試薬、例えば、細胞及び組成物、並びに方法について記載する。
一般に、本開示の態様は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子に関し、又はそれを含み、ここで、ＣＡＲは、本明細書に記載されるとおりの腫瘍抗原に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）と、膜貫通ドメイン（例えば、本明細書に記載される膜貫通ドメイン）と、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン）（例えば、共刺激ドメイン（例えば、本明細書に記載される共刺激ドメイン）及び／又は一次シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される一次シグナル伝達ドメイン）を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。他の態様では、本開示は、上記の核酸及びかかる核酸分子によってコードされる単離タンパク質を含む宿主細胞を含む。本開示に関係するＣＡＲ核酸コンストラクト、コードされるタンパク質、収容するベクター、宿主細胞、医薬組成物並びに投与及び処置方法については、国際公開第２０１５１４２６７５号パンフレットに詳細に開示されている。
一態様では、本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子に関し、ここで、ＣＡＲは、腫瘍支持抗原（例えば、本明細書に記載されるとおりの腫瘍支持抗原）に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）と、膜貫通ドメイン（例えば、本明細書に記載される膜貫通ドメイン）と、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン）（例えば、共刺激ドメイン（例えば、本明細書に記載される共刺激ドメイン）及び／又は一次シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される一次シグナル伝達ドメイン）を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、間質細胞又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）に存在する抗原である。他の態様では、本開示は、かかる核酸によってコードされるポリペプチド並びにかかる核酸及び／又はポリペプチドを含む宿主細胞を特徴とする。
代わりに、本開示の態様は、本明細書に記載される癌抗原に対して特異性を有するＴＣＲα及び／又はＴＣＲβ可変ドメインを含むキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離核酸に関する。例えば、Ｄｅｍｂｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２０，２３２－２３８（１９８６）、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２，５１２－５１９（２００２）、Ｋｅｒｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５，９２８－９４０（２００５）、Ｘｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３９，１６７－１７２（２００５）、Ｒｏｓｓｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１０，５－１８（２００４）及びＭｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２２，４０３－４１４（２００５）；（Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１，３２８７－３２９５（２００３）、Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，１６，１－１６（２００５）、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７４，４４１５－４４２３（２００５）、Ｒｏｓｚｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６５，１５７０－１５７６（２００５）及びＥｎｇｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，１６，７９９－８１０（２００５）；米国特許出願公開第２００９／０３０４６５５７号明細書を参照のこと。かかるキメラＴＣＲは、例えば、ＭＡＲＴ－１、ｇｐ－１００、ｐ５３及びＮＹ－ＥＳＯ－１、ＭＡＧＥ Ａ３／Ａ６、ＭＡＧＥＡ３、ＳＳＸ２、ＨＰＶ－１６ Ｅ６又はＨＰＶ－１６ Ｅ７などの癌抗原を認識し得る。他の態様では、本開示は、かかる核酸によってコードされるポリペプチド並びにかかる核酸及び／又はポリペプチドを含む宿主細胞を特徴とする。
ＣＡＲの一部となり得る様々な成分の非限定的な例の配列を表１１ａに掲載し、表中、「ａａ」はアミノ酸を表し、「ｎａ」は、対応するペプチドをコードする核酸を表す。
Figure 2023507190000052
Figure 2023507190000053
Figure 2023507190000054
Figure 2023507190000055
Figure 2023507190000056
Figure 2023507190000057
Figure 2023507190000058
Figure 2023507190000059
標的
本開示は、免疫エフェクター細胞を所望の細胞（例えば癌細胞）に仕向ける１つ以上のＣＡＲを含有するようにさらに操作されている、本明細書に記載されるとおりのｇＲＮＡ分子又はＣＲＩＳＰＲシステムを含むか又はそれを任意の時点で含んだ細胞、例えば免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞）を提供する。これは、癌関連抗原に特異的なＣＡＲ上の抗原結合ドメインを通じて実現される。本開示のＣＡＲによって標的化することのできる癌関連抗原（腫瘍抗原）のクラスには、（１）癌細胞の表面上に発現する癌関連抗原；及び（２）それ自体は細胞内にあるが、かかる抗原の断片（ペプチド）がＭＨＣ（主要組織適合遺伝子複合体）によって癌細胞の表面上に提示される癌関連抗原の２つがある。
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ－１（別名ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９及び１９Ａ２４）；Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１又はＣＬＥＣＬ１）；ＣＤ３３；上皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーＢ細胞成熟（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ Ａｇ）又は（ＧａｌＮＡｃα－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；癌胎児性抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン－１３受容体サブユニットα－２（ＩＬ－１３Ｒａ２又はＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体α（ＩＬ－１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスチシン又はＰＲＳＳ２１）；血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲ－β）；ステージ特異的胎児抗原－４（ＳＳＥＡ－４）；ＣＤ２０；葉酸受容体α；受容体チロシン－プロテインキナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ（Ｐｒｏｓｔａｓｅ）；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２突然変異型（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）；インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）サブユニット、ベータ型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びエーベルソンマウス白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）からなる癌遺伝子融合タンパク質（ｂｃｒ－ａｂｌ）；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量メラノーマ関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体β；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；グロボＨグリコセラミドの六糖部分（グロボＨ）；乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレノセプターβ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲγ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；癌／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）；癌／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－１ａ）；メラノーマ関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）；ＥＴＳ転座変異体遺伝子６、染色体１２ｐに位置する（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンギオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ ２）；メラノーマ癌精巣抗原－１（ＭＡＤ－ＣＴ－１）；メラノーマ癌精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３突然変異体；プロステイン；サーバイビング；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１又はガレクチン８）、Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原１（メランＡ又はＭＡＲＴ１）；ラット肉腫（Ｒａｓ）突然変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；サルコーマ転座切断点；メラノーマアポトーシス阻害因子（ＭＬ－ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通型プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ－ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルス性癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）；シトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又は刷り込み部位の調節因子の兄弟（Ｂｒｏｔｈｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ Ｓｉｔｅｓ））、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮癌抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ１）；リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）；滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）；後期糖化最終産物受容体（ＲＡＧＥ－１）；腎臓遍在性１（ＲＵ１）；腎臓遍在性２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０－２突然変異型（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン－３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；及び免疫グロブリンλ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）のうちの１つ以上から選択される。
本明細書に記載されるＣＡＲは、腫瘍支持抗原（例えば、本明細書に記載されるとおりの腫瘍支持抗原）に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）を含むことができる。いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、間質細胞又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）上に存在する抗原である。間質細胞は成長因子を分泌して、微小環境内での細胞分裂を促進し得る。ＭＤＳＣ細胞はＴ細胞増殖及び活性化を阻害し得る。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、ＣＡＲ発現細胞は腫瘍支持細胞を破壊し、それによって腫瘍成長又は生存を間接的に阻害する。
実施形態では、間質細胞抗原は、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）及びテネイシンのうちの１つ以上から選択される。ある実施形態では、ＦＡＰ特異的抗体は、シブロツズマブであるか、それと結合に関して競合するか、又はそれと同じＣＤＲを有する。実施形態では、ＭＤＳＣ抗原は、ＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、Ｃ１４、ＣＤ１５及びＣＤ６６ｂのうちの１つ以上から選択される。従って、いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）又はテネイシン、ＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、Ｃ１４、ＣＤ１５及びＣＤ６６ｂのうちの１つ以上から選択される。
抗原結合ドメイン構造
いくつかの実施形態では、コードされるＣＡＲ分子の抗原結合ドメインは、抗体、抗体断片、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ又はＶＬドメイン、ラクダ科動物ＶＨＨドメイン又は二機能性（例えば二重特異性）ハイブリッド抗体を含む（例えば、Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７，１０５（１９８７））。
一部の例では、ｓｃＦｖは、当技術分野において公知の方法により調製することができる（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照のこと）。ｓｃＦｖ分子は、可動性ポリペプチドリンカーを使用してＶＨ及びＶＬ領域を一体に連結することにより作製され得る。ｓｃＦｖ分子は、最適化された長さ及び／又はアミノ酸組成のリンカー（例えば、Ｓｅｒ－Ｇｌｙリンカー）を含む。リンカー長さは、ｓｃＦｖの可変領域がどのように折り畳み、相互作用するかに大きく影響し得る。実際、短いポリペプチドリンカー（例えば、５～１０アミノ酸）を用いた場合、鎖内での折り畳みが妨げられる。鎖間の折り畳みも、２つの可変領域が一体になって機能性エピトープ結合部位を形成するのに必要である。リンカーの向き及びサイズの例については、例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９３ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６４４４－６４４８、米国特許出願公開第２００５／０１００５４３号明細書、同第２００５／０１７５６０６号明細書、同第２００７／００１４７９４号明細書及び国際公開第２００６／０２０２５８号パンフレット及び同第２００７／０２４７１５号パンフレットを参照されたい。
ｓｃＦｖは、そのＶＬ領域とＶＨ領域との間に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０アミノ酸残基、又はそれ以上のリンカーを含むことができる。リンカー配列は、任意の天然に存在するアミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、アミノ酸グリシン及びセリンを含む。別の実施形態では、リンカー配列は、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎ［式中、ｎは、１以上の正の整数である］（配列番号２３２）など、グリシン及びセリンリピートのまとまりを含む。一実施形態では、リンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４（配列番号２３０）又は（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３（配列番号２３１）であり得る。リンカー長さの違いによって活性が保持され、又は亢進し、活性試験で優れた有効性が生じ得る。
別の態様では、抗原結合ドメインは、Ｔ細胞受容体（「ＴＣＲ」）、又はその断片、例えば、単鎖ＴＣＲ（ｓｃＴＣＲ）である。かかるＴＣＲの作製方法は当技術分野において公知である。例えば、Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ ＲＡ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ７：１３６９－１３７７（２０００）；Ｚｈａｎｇ Ｔ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １１：４８７－４９６（２００４）；Ａｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１９（４）：３６５－７４（２０１２）を参照のこと。例えば、リンカー（例えば、可動性ペプチド）によって連結されたＴ細胞クローンからのＶα及びＶβ遺伝子を含むｓｃＴＣＲをエンジニアリングすることができる。この手法は、それ自体は細胞内にあるが、かかる抗原の断片（ペプチド）がＭＨＣによって癌細胞の表面上に提示される癌関連標的に極めて有用である。
特定の実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは、１０－４Ｍ～１０－８Ｍの結合親和性ＫＤを有する。
一実施形態では、コードされるＣＡＲ分子は、標的抗原に対して１０－４Ｍ～１０－８Ｍ、例えば１０－５Ｍ～１０－７Ｍ、例えば１０－６Ｍ又は１０－７Ｍの結合親和性ＫＤを有する抗原結合ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは結合親和性が参照抗体、例えば本明細書に記載される抗体の少なくとも５分の１、１０分の１、２０分の１、３０分の１、５０分の１、１００分の１又は１，０００分の１である。一実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは結合親和性が参照抗体（例えば、抗原結合ドメインが由来する元の抗体）の少なくとも５分の１である。一態様では、かかる抗体断片は、当業者によって理解されるであろうとおり、限定はされないが、免疫応答の活性化、その標的抗原からのシグナル伝達の発信の阻害、キナーゼ活性の阻害などを挙げることができる生物学的反応をもたらす点で機能性である。
一態様では、ＣＡＲの抗原結合ドメインは、それが由来する元のｓｃＦｖのマウス配列と比較してヒト化されているｓｃＦｖ抗体断片である。
一態様では、本開示のＣＡＲの抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列が哺乳類細胞での発現にコドン最適化されている核酸分子によってコードされる。一態様では、本開示のＣＡＲコンストラクト全体が、配列全体が哺乳類細胞での発現にコドン最適化されている核酸分子によってコードされる。コドン最適化とは、コードＤＮＡ中の同義語コドン（すなわち、同じアミノ酸をコードするコドン）の出現頻度に種毎の偏りがあるという発見を指す。かかるコドン縮重により、同一のポリペプチドが種々のヌクレオチド配列によってコードされることが可能となる。種々のコドン最適化方法が当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第５，７８６，４６４号明細書及び同第６，１１４，１４８号明細書に開示される方法が挙げられる。
抗原結合ドメイン（及び標的化される抗原）
一実施形態では、ＣＤ１９に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレット；国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレット；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２（７），６８９－７０２（２００９）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１６（２０），４０９９－４１０２（２０１０）；国際公開第２０１４／０３１６８７号パンフレット；Ｂｅｊｃｅｋ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，２３４６－２３５１，１９９５；又は米国特許第７，４４６，１９０号明細書に記載されるＣＡＲ、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１５／０９０２３０号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第１９９７／０２５０６８号パンフレット、同第１９９９／０２８４７１号パンフレット、同第２００５／０１４６５２号パンフレット、同第２００６／０９９１４１号パンフレット、同第２００９／０４５９５７号パンフレット、同第２００９／０６８２０４号パンフレット、同第２０１３／１４２０３４号パンフレット、同第２０１３／０４０５５７号パンフレット、又は同第２０１３／０６３４１９号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１５／０９０２３０号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３０６３５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３８８０５号パンフレット、同第２０１４／１３８８１９号パンフレット、同第２０１３／１７３８２０号パンフレット、同第２０１４／１４４６２２号パンフレット、同第２００１／６６１３９号パンフレット、同第２０１０／１２６０６６号パンフレット、同第２０１４／１４４６２２号パンフレット、又は米国特許出願公開第２００９／０２５２７４２号明細書に記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０２８８９６号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３０６５７号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ２２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈａｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２１（７）：１１６５－１１７４（２０１３）；Ｗａｙｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １６（６）：１８９４－１９０３（２０１０）；Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ ３７（１）：８３－８８（２０１３）；Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＢｉｏＭａｒｔ（ｃｒｅａｔｉｖｅｂｉｏｍａｒｔ．ｎｅｔ）：ＭＯＭ－１８０４７－Ｓ（Ｐ）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＳ－１に対する抗原結合ドメインは、エロツズマブ（ＢＭＳ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、例えば、Ｔａｉ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｌｏｏｄ １１２（４）：１３２９－３７；Ｔａｉ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｌｏｏｄ．１１０（５）：１６５６－６３を参照のこと。
一実施形態では、ＣＬＬ－１に対する抗原結合ドメインは、Ｒ＆Ｄ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｂｃａｍから入手可能な抗体、例えば、ＰＥ－ＣＬＬ１－ｈｕ カタログ番号３５３６０４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）；及びＰＥ－ＣＬＬ１（ＣＬＥＣ１２Ａ） カタログ番号５６２５６６（ＢＤ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＬＬ－１に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５３５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３３に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｂｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７（６）：１４９０－１４９６（２００１）（ゲムツズマブオゾガマイシン、ｈＰ６７．６）、Ｃａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５２（２４）：６７６１－６７６７（１９９２）（リンツズマブ、ＨｕＭ１９５）、Ｌａｐｕｓａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ３０（３）：１１２１－１１３１（２０１２）（ＡＶＥ９６３３）、Ａｉｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２７（５）：１１０７－１１１５（２０１３）（ＡＭＧ３３０、ＣＤ３３ ＢｉＴＥ）、Ｄｕｔｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ ｈｅｍａｔｏｌ ２０１２：６８３０６５（２０１２）及びＰｉｚｚｉｔｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｄｏｉ：１０．１０３８／Ｌｕｅ．２０１４．６２（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ３３に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５７６号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｕｊｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７（４）：１０９８－１１０４（１９８７）；Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ４５（６）：２６４２－２６４９（１９８５）、Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ５（９）：１４３０－１４４０（１９８７）、Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １６（９）：３０５３－３０６０（１９９８）、Ｈａｎｄｇｒｅｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ３５（３）：１９９－２０４（１９９２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。いくつかの実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、ｍＡｂ １４．１８、１４Ｇ２ａ、ｃｈ１４．１８、ｈｕ１４．１８、３Ｆ８、ｈｕ３Ｆ８、３Ｇ６、８Ｂ６、６０Ｃ３、１０Ｂ８、ＭＥ３６．１及び８Ｈ９から選択される抗体の抗原結合部分であり、例えば、国際公開第２０１２０３３８８５号パンフレット、同第２０１３０４０３７１号パンフレット、同第２０１３１９２２９４号パンフレット、同第２０１３０６１２７３号パンフレット、同第２０１３１２３０６１号パンフレット、同第２０１３０７４９１６号パンフレット及び同第２０１３８５５５２号パンフレットを参照のこと。いくつかの実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、米国特許出願公開第２０１００１５０９１０号明細書又は国際公開第２０１１１６０１１９号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分である。
一実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗原結合ドメインは例えば、国際公開第２０１２１６３８０５号パンフレット、同第２００１１２８１２号パンフレット及び同第２００３０６２４０１号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｔｎ抗原に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８，４４０，７９８号明細書、Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０７（２２）：１００５６－１００６１（２０１０）及びＳｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １（６）：８６３－８７３（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＳＭＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ Ｐｕｒｉｆ ８９（２）：１３６－１４５（２０１３）、米国特許出願公開第２０１１０２６８６５６号明細書（Ｊ５９１ ＳｃＦｖ）；Ｆｒｉｇｅｒｉｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４９（９）：２２２３－２２３２（２０１３）（ｓｃＦｖＤ２Ｂ）；国際公開第２００６１２５４８１号パンフレット（ｍＡｂ ３／Ａ１２、３／Ｅ７及び３／Ｆ１１）に記載される抗体及び単鎖抗体断片（ｓｃＦｖ Ａ５及びＤ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＲＯＲ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｕｄｅｃｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９（１２）：３１５３－３１６４（２０１３）；国際公開第２０１１１５９８４７号パンフレット；及び米国特許出願公開第２０１３０１０１６０７号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＬＴ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１１０７６９２２号パンフレット、米国特許第５７７７０８４号明細書、欧州特許第０７５４２３０号明細書、米国特許出願公開第２００９０２９７５２９号明細書に記載される抗体及びいくつかの市販のカタログ抗体（Ｒ＆Ｄ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｂｃａｍ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＴＡＧ７２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｏｍｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１３（４）：１１６３－１１７０（１９９７）に記載される抗体；及びＡｂｃａｍ ａｂ６９１の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＡＰに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｏｓｔｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １４：４５８４－４５９２（２００８）（ＦＡＰ５）、米国特許出願公開第２００９／０３０４７１８号明細書；シブロツズマブ（例えば、Ｈｏｆｈｅｉｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２６（１），２００３を参照のこと）；及びＴｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２１０（６）：１１２５－１１３５（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３８に対する抗原結合ドメインは、ダラツムマブ（例えば、Ｇｒｏｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１６（２１）：１２６１－１２６２（２０１０）を参照のこと；ＭＯＲ２０２（例えば、米国特許第８，２６３，７４６号明細書を参照のこと）；又は米国特許第８，３６２，２１１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ４４ｖ６に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃａｓｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（２０）：３４６１－３４７２（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＥＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃｈｍｉｅｌｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４３（４）：１０９５－１１０７（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＰＣＡＭに対する抗原結合ドメインは、ＭＴ１１０、ＥｐＣＡＭ－ＣＤ３二重特異性Ａｂ（例えば、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００６３５５９６を参照のこと）；エドレコロマブ；３６２２Ｗ９４；ＩＮＧ－１；及びアデカツムマブ（ＭＴ２０１）から選択される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＲＳＳ２１に対する抗原結合ドメインは、米国特許第８，０８０，６５０号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｂ７Ｈ３に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＫＩＴに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７９１５３９１号明細書、米国特許出願公開第２０１２０２８８５０６号明細書に記載される抗体及びいくつかの市販のカタログ抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＬ－１３Ｒａ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２００８／１４６９１１号パンフレット、国際公開第２００４０８７７５８号パンフレット、いくつかの市販のカタログ抗体及び国際公開第２００４０８７７５８号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３０に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７０９０８４３ Ｂ１号明細書及び欧州特許第０８０５８７１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＤ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７２５３２６３号明細書；米国特許第８，２０７，３０８号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；欧州特許第１０１３７６１号明細書；国際公開第２００５０３５５７７号パンフレット；及び米国特許第６４３７０９８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ１７１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ３７（２）：９３－１０４（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＬ－１１Ｒａに対する抗原結合ドメインは、Ａｂｃａｍ（カタログ番号ａｂ５５２６２）又はＮｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（カタログ番号ＥＰＲ５４４６）から入手可能な抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。別の実施形態では、ＩＬ－１１Ｒａに対する抗原結合ドメインはペプチドであり、例えば、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７２（１）：２７１－２８１（２０１２）を参照のこと。
一実施形態では、ＰＳＣＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｏｒｇｅｎｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ ６７（１０）：１１２１－１１３１（２００７）（ｓｃＦｖ ７Ｆ５）；Ｎｅｊａｔｏｌｌａｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３（２０１３），ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ８３９８３１（ｓｃＦｖ Ｃ５－ＩＩ）；及び米国特許出願公開第２００９０３１１１８１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＶＥＧＦＲ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃｈｉｎｎａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２０（１１）：３９５３－３９６８（２０１０）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬｅｗｉｓＹに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ ２３（４）：４１１－４２３（２００８）（ｈｕ３Ｓ１９３ Ａｂ（ｓｃＦｖｓ））；Ｄｏｌｅｚａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １６（１）：４７－５６（２００３）（ＮＣ１０ ｓｃＦｖ）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ２４に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｌｉａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４３（５）：１３７５－１３８４（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＤＧＦＲ－βに対する抗原結合ドメインは、抗体Ａｂｃａｍ ａｂ３２５７０の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＳＳＥＡ－４に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＣ８１３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、又は他の市販の抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ２０に対する抗原結合ドメインは、抗体リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、又はＧＡ１０１の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、葉酸受容体αに対する抗原結合ドメインは、抗体ＩＭＧＮ８５３、又は米国特許出願公開第２０１２０００９１８１号明細書；米国特許第４８５１３３２号明細書、ＬＫ２６：米国特許第５９５２４８４号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）に対する抗原結合ドメインは、抗体トラスツズマブ、又はペルツズマブの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭＵＣ１に対する抗原結合ドメインは、抗体ＳＡＲ５６６６５８の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＧＦＲに対する抗原結合ドメインは、抗体セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、又はマツズマブの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＮＣＡＭに対する抗原結合ドメインは、抗体クローン２－２Ｂ：ＭＡＢ５３２４（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、エフリンＢ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ａｂｅｎｇｏｚａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１９（１９）：４５６５－４５７６（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＧＦ－Ｉ受容体に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８３４４１１２ Ｂ２号明細書；欧州特許出願公開第２３２２５５０ Ａ１号明細書；国際公開第２００６／１３８３１５号パンフレット、又はＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２９９５号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＡＩＸに対する抗原結合ドメインは、抗体クローン３０３１２３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＭＰ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７，４１０，６４０号明細書、又は米国特許出願公開第２００５０１２９７０１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｇｐ１００に対する抗原結合ドメインは、抗体ＨＭＢ４５、ＮＫＩβＢ、又は国際公開第２０１３１６５９４０号パンフレット若しくは米国特許出願公開第２０１３０２９５００７号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、チロシナーゼに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第５８４３６７４号明細書；又は米国特許出願公開第１９９５０５０４０４８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥｐｈＡ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２２（１）：１０２－１１１（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＤ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７２５３２６３号明細書；米国特許第８，２０７，３０８号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；欧州特許出願公開第１０１３７６１ Ａ３号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；国際公開第２００５０３５５７７号パンフレット；又は米国特許第６４３７０９８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、フコシルＧＭ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許出願公開第２０１００２９７１３８号明細書；又は国際公開第２００７／０６７９９２号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｓＬｅに対する抗原結合ドメインは、抗体Ｇ１９３（ルイスＹに対する）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、Ｎｅｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍａｙ ２０１３ １９０（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）１７７．１０にも記載されるとおり、Ｓｃｏｔｔ ＡＭ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６０：３２５４－６１（２０００）を参照のこと。
一実施形態では、ＧＭ３に対する抗原結合ドメインは、抗体ＣＡ ２５２３４４９（ｍＡｂ １４Ｆ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＨＭＷＭＡＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｋｍｉｅｃｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３（１）：ｅ２７１８５（２０１４）（ＰＭＩＤ：２４５７５３８２）（ｍＡｂ９．２．２７）；米国特許第６５２８４８１号明細書；国際公開第２０１００３３８６６号パンフレット；又は米国特許出願公開第２０１４０００４１２４号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｏ－アセチル－ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、抗体８Ｂ６の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ ２３５（２）：２９８－３０８（２００６）；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６３（２）：２２１－２３２（２０１１）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＬＤＮ６に対する抗原結合ドメインは、抗体ＩＭＡＢ０２７（Ｇａｎｙｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、例えば、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ．ｇｏｖ／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２０５４３５１を参照のこと。
一実施形態では、ＴＳＨＲに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８，６０３，４６６号明細書；米国特許第８，５０１，４１５号明細書；又は米国特許第８，３０９，６９３号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに対する抗原結合ドメインは、抗体ＦＡＢ６３００Ａ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；又はＬＳ－Ａ４１８０（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ９７に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第６，８４６，９１１号明細書；ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８３（６）：４１２７－４１３４（２００９）に記載される抗体；又はＲ＆Ｄからの抗体：ＭＡＢ３７３４の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＡＬＫに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｉｎｏ－Ｋｅｎｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １６（５）：１５６１－１５７１（２０１０）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ポリシアル酸に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｎａｇａｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８８（４７）：３３７８４－３３７９６（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＬＡＣ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｇｈｏｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２０１３ ｄｏｉ：１０．１００２／ｂａｂ．１１７７に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、グロボＨに対する抗原結合ドメインは、抗体ＶＫ９；又は例えばＫｕｄｒｙａｓｈｏｖ Ｖ ｅｔ ａｌ，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ．１５（３）：２４３－９（１９９８）、Ｌｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １１１（７）：２４８２－２４８７（２０１４）；ＭＢｒ１：Ｂｒｅｍｅｒ Ｅ－Ｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５９：１４７７３－１４７７７（１９８４）に記載される抗体の抗原結合部分である。
一実施形態では、ＮＹ－ＢＲ－１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｍｏｒｐｈｏｌ １５（１）：７７－８３（２００７）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＷＴ－１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｄａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ５（１７６）：１７６ｒａ３３（２０１３）；又は国際公開第２０１２／１３５８５４号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭＡＧＥ－Ａ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７４（１２）：７８５３－７８５８（２００５）に記載される抗体（ＴＣＲ様ｓｃＦｖ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、精子タンパク質１７に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１３ Ａｕｇ １４（ＰＭＩＤ：２３９４３３１３）；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ ２９（４）：２９２３－２９３１（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｔｉｅ ２に対する抗原結合ドメインは、抗体ＡＢ３３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭＡＤ－ＣＴ－２に対する抗原結合ドメインは、例えば、ＰＭＩＤ：２４５０９５２；米国特許第７６３５７５３号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｆｏｓ関連抗原１に対する抗原結合ドメインは、抗体１２Ｆ９（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１に対する抗原結合ドメインは、欧州特許第２５１４７６６ Ａ２号明細書；又は米国特許第７，７４９，７１９号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、肉腫転座切断点に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４（６）：４５３－４６１（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＴＲＰ－２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１８４（６）：２２０７－１６（１９９６）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＹＰ１Ｂ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ １０２（９）：３２８７－３２９４（２００３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＲＡＧＥ－１に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＡＢ５３２８（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素に対する抗原結合ドメインは、抗体カタログ番号：ＬＳ－Ｂ９５－１００（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、腸カルボキシルエステラーゼに対する抗原結合ドメインは、抗体４Ｆ１２：カタログ番号：ＬＳ－Ｂ６１９０－５０（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２に対する抗原結合ドメインは、抗体Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：モノクローナル：カタログ番号：ＬＳ－Ｃ１３３２６１－１００（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ７９ａに対する抗原結合ドメインは、Ａｂｃａｍから入手可能な抗体の抗ＣＤ７９ａ抗体［ＨＭ４７／Ａ９］（ａｂ３１２１）；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手可能な抗体ＣＤ７９Ａ抗体＃３３５１；又はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能な抗体ＨＰＡ０１７７４８－ウサギで産生される抗ＣＤ７９Ａ抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ７９ｂに対する抗原結合ドメインは、抗体ポラツズマブベドチン、Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ７９ｂ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ａｎｔｉ－ＣＤ７９ｂ－ｖｃ－ＭＭＡＥ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ”Ｂｌｏｏｄ．２００９ Ｓｅｐ ２４；１１４（１３）：２７２１－９．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２００９－０２－２０５５００．Ｅｐｕｂ ２００９ Ｊｕｌ ２４に記載される抗ＣＤ７９ｂ、又は“４５０７ Ｐｒｅ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ Ｃｅｌｌ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａｎｔｉ－ＣＤ７９ｂ／ＣＤ３ Ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂ Ｃｅｌｌ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ”Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ ５６ｔｈ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ６－９ ２０１４に記載される二重特異性抗体抗ＣＤ７９ｂ／ＣＤ３の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ７２に対する抗原結合ドメインは、Ｍｙｅｒｓ，ａｎｄ Ｕｃｋｕｎ，“Ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ７２ ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｂ－ｌｉｎｅａｇｅ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．”Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．１９９５ Ｊｕｎ；１８（１－２）：１１９－２２に記載される抗体Ｊ３－１０９、又はＰｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｔａｒｇｅｔ ａｎｄ Ｌｉｎｋｅｒ－Ｄｒｕｇ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｍａｒｃｈ １５，２００９ ６９；２３５８に記載される抗ＣＤ７２（１０Ｄ６．８．１、ｍＩｇＧ１）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＡＩＲ１に対する抗原結合ドメインは、ＰｒｏＳｐｅｃから入手可能な抗体ＡＮＴ－３０１ ＬＡＩＲ１抗体；又はＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能な抗ヒトＣＤ３０５（ＬＡＩＲ１）抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＣＡＲに対する抗原結合ドメインは、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から入手可能な抗体ＣＤ８９／ＦＣＡＲ抗体（カタログ番号１０４１４－Ｈ０８Ｈ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＩＬＲＡ２に対する抗原結合ドメインは、Ａｂｎｏｖａから入手可能な抗体ＬＩＬＲＡ２モノクローナル抗体（Ｍ１７）、クローン３Ｃ７、又はＬｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なマウス抗ＬＩＬＲＡ２抗体、モノクローナル（２Ｄ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３００ＬＦに対する抗原結合ドメインは、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能な抗体マウス抗ＣＭＲＦ３５様分子１抗体、モノクローナル［ＵＰ－Ｄ２］、又はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なラット抗ＣＭＲＦ３５様分子１抗体、モノクローナル［２３４９０３］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａに対する抗原結合ドメインは、抗体二重特異性Ｔ細胞エンゲイジャー（Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ Ｅｎｇａｇｅｒ：ＢｉＴＥ）ｓｃＦｖ抗体及びＮｏｏｒｄｈｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＣＬＥＣ１２Ａ Ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｂｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ－Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＣＬＬ－１ｘＣＤ３ ＢｉＴＥ Ａｎｔｉｂｏｄｙ”５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １０－１３，２０１１に記載されるＡＤＣ及びＭＣＬＡ－１１７（Ｍｅｒｕｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＢＳＴ２（別名ＣＤ３１７）に対する抗原結合ドメインは、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－Ｏｎｌｉｎｅから入手可能な抗体マウス抗ＣＤ３１７抗体、モノクローナル［３Ｈ４］又はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なマウス抗ＣＤ３１７抗体、モノクローナル［６９６７３９］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＭＲ２（別名ＣＤ３１２）に対する抗原結合ドメインは、Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な抗体マウス抗ＣＤ３１２抗体、モノクローナル［ＬＳ－Ｂ８０３３］、又はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なマウス抗ＣＤ３１２抗体、モノクローナル［４９４０２５］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＹ７５に対する抗原結合ドメインは、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手可能な抗体マウス抗リンパ球抗原７５抗体、モノクローナル［ＨＤ３０］又はＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能なマウス抗リンパ球抗原７５抗体、モノクローナル［Ａ１５７９７］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＰＣ３に対する抗原結合ドメインは、Ｎａｋａｎｏ Ｋ，Ｉｓｈｉｇｕｒｏ Ｔ，Ｋｏｎｉｓｈｉ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ－ｇｌｙｐｉｃａｎ ３ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｙ ＣＤＲ ｇｒａｆｔｉｎｇ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．２０１０ Ｎｏｖ；２１（１０）：９０７－９１６に記載される抗体ｈＧＣ３３、又はＭＤＸ－１４１４、ＨＮ３、又はＹＰ７（これらは３つとも全て、Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｌｙｐｉｃａｎ－３ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ．”ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０１４ Ｊａｎ ２１；５８８（２）：３７７－８２に記載される）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＣＲＬ５に対する抗原結合ドメインは、Ｅｌｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，“ＦｃＲＬ５ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ”Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｏｃｔ；１１（１０）：２２２２－３２に記載される抗ＦｃＲＬ５抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＦＣＲＬ５に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２００１／０３８４９０号パンフレット、国際公開第２００５／１１７９８６号パンフレット、国際公開第２００６／０３９２３８号パンフレット、国際公開第２００６／０７６６９１号パンフレット、国際公開第２０１０／１１４９４０号パンフレット、国際公開第２０１０／１２０５６１号パンフレット、又は国際公開第２０１４／２１００６４号パンフレットに記載される抗ＦｃＲＬ５抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＧＬＬ１に対する抗原結合ドメインは、Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な抗体マウス抗免疫グロブリンλ様ポリペプチド１抗体、モノクローナル［ＡＴ１Ｇ４］、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能なマウス抗免疫グロブリンλ様ポリペプチド１抗体、モノクローナル［ＨＳＬ１１］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、抗原結合ドメインは、上記に挙げた抗体からの１、２、３つの（例えば、３つ全ての）重鎖ＣＤＲ、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３及び／又は上記に挙げた抗体からの１、２、３つの（例えば、３つ全ての）軽鎖ＣＤＲ、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３を含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは、上記に挙げた抗体の重鎖可変領域及び／又は可変軽鎖領域を含む。
別の態様では、抗原結合ドメインはヒト化抗体又は抗体断片を含む。一部の態様では、非ヒト抗体はヒト化であり、ここで、抗体の特異的配列又は領域が、天然でヒトにおいて産生される抗体又はその断片との類似性が増すように修飾されている。一態様では、抗原結合ドメインはヒト化である。
ある実施形態では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲの抗原結合ドメインは、ＣＤ１９に結合する。ＣＤ１９は、プロ／プレＢ細胞ステージから最終分化した形質細胞ステージに至るまで、系統の分化全体を通じてＢ細胞に見られる。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＣＤ１９に結合するマウスｓｃＦｖドメイン、例えばＣＴＬ０１９の抗原結合ドメイン（例えば、配列番号２５２）である。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、マウスＣＴＬ０１９ ｓｃＦｖに由来するヒト化抗体又は抗体断片、例えばｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＣＤ１９に結合するヒト抗体又は抗体断片である。ＣＤ１９に結合する例示的ｓｃＦｖドメイン（及びその配列、例えば、ＣＤＲ、ＶＬ及びＶＨ配列）は、表１２ａに提供する。表１２ａに提供されるｓｃＦｖドメイン配列には、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び重鎖可変領域（ＶＨ）が含まれる。ＶＬ及びＶＨは、配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２３１）を含むリンカーにより、例えば以下の向き：ＶＬ－リンカー－ＶＨで結合する。
Figure 2023507190000060
Figure 2023507190000061
表１２ａに提供されるＣＤ１９抗原結合ドメインのｓｃＦｖドメインのＣＤＲ配列の配列について、重鎖可変ドメインを表１２ｂに、及び軽鎖可変ドメインを表１２ｃに示す。「ＩＤ」は、各ＣＤＲのそれぞれの配列番号を表す。
Figure 2023507190000062
Figure 2023507190000063
ある実施形態では、抗原結合ドメインは、抗ＣＤ１９抗体、又はその断片、例えばｓｃＦｖを含む。例えば、抗原結合ドメインは、表１２ｄに掲載される可変重鎖及び可変軽鎖を含む。可変重鎖と可変軽鎖とをつなぐリンカー配列は、本明細書に記載されるリンカー配列のいずれかであり得るか、又はＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ（配列番号２４８）であり得る。ｓｃＦｖの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域は、例えば、以下の向き：軽鎖可変領域－リンカー－重鎖可変領域又は重鎖可変領域－リンカー－軽鎖可変領域のいずれでもあり得る。
Figure 2023507190000064
一実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、本明細書に記載される、例えば表１２ａ又は表１５に提供されるＣＤ１９結合ドメインの１つ以上の（例えば、３つ全ての）軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）並びに／又は本明細書に記載される、例えば表１２ａ又は表１６に提供されるＣＤ１９結合ドメインの１つ以上の（例えば、３つ全ての）重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）及び重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む。一実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、表１２ｃに提供されるとおりの任意のアミノ酸配列のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、又は全て；及び表１２ｂに提供されるとおりの任意のアミノ酸配列のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ又は全てを含む。
本開示では、ＣＡＲの構築に、当技術分野における任意の公知のＣＤ１９ ＣＡＲ、例えば、任意の公知のＣＤ１９ ＣＡＲのＣＤ１９抗原結合ドメインを使用することができる。例えば、ＬＧ－７４０；米国特許第８，３９９，６４５号明細書；米国特許第７，４４６，１９０号明細書；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１３ ５４（２）：２５５－２６０（２０１２）；Ｃｒｕｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（１７）：２９６５－２９７３（２０１３）；Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１８（１８）：４８１７－４８２８（２０１１）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１６（２０）：４０９９－１０２（２０１０）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（２５）：４１２９－３９（２０１３）；及び１６ｔｈ Ａｎｎｕ Ｍｅｅｔ Ａｍ Ｓｏｃ Ｇｅｎ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒ（ＡＳＧＣＴ）（Ｍａｙ １５－１８，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ）２０１３，Ａｂｓｔ １０に記載されるＣＤ１９ ＣＡＲ。一実施形態では、ＣＤ１９に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレット；国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレット；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２（７），６８９－７０２（２００９）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１６（２０），４０９９－４１０２（２０１０）；国際公開第２０１４／０３１６８７号パンフレット；Ｂｅｊｃｅｋ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，２３４６－２３５１，１９９５；又は米国特許第７，４４６，１９０号明細書に記載されるＣＡＲ、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
ある実施形態では、ＣＡＲ、例えば本開示の細胞が発現するＣＡＲの抗原結合ドメインは、ＢＣＭＡに結合する。ＢＣＭＡは、成熟Ｂリンパ球に優先的に発現することが認められる。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するマウスｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するヒト化抗体又は抗体断片、例えばｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するヒト抗体又は抗体断片である。実施形態では、例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトは、国際公開第２０１２／０１６３８０５号パンフレットからのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレットからのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／１２２１４４号パンフレットからのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１６／０１４７８９号パンフレットからのＣＡＲ分子及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／０８９３３５号パンフレットからのＣＡＲ分子及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／１４０２４８号パンフレットからのＣＡＲ分子及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。
本開示では、当技術分野における任意の公知のＢＣＭＡ ＣＡＲ、例えば、任意の公知のＢＣＭＡ ＣＡＲのＢＭＣＡ抗原結合ドメインを使用することができる。例えば、本明細書に記載されるもの。
例示的ＣＡＲ分子
一態様では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲは、ＣＤ１９又はＢＣＭＡなど、例えば本明細書に記載されるとおりのＢ細胞抗原に結合する抗原結合ドメインを含むＣＡＲ分子を含む。
一実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ１９抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤ１９に特異的に結合するマウス、ヒト又はヒト化抗体又は抗体断片）と、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激ドメイン及び／又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）とを含むＣＡＲ分子を含む。
本明細書に記載される例示的ＣＡＲ分子を表１２ｅに提供する。表１２ｅのＣＡＲ分子は、ＣＤ１９抗原結合ドメイン、例えば、表１２ａに提供される任意のＣＤ１９抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含む。
Figure 2023507190000065
Figure 2023507190000066
Figure 2023507190000067
Figure 2023507190000068
一態様では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲは、ＢＣＭＡに結合する抗原結合ドメインを含むＣＡＲ分子を含み、例えば、ＢＣＭＡ抗原結合ドメイン（例えば、ＢＣＭＡ、例えばヒトＢＣＭＡに特異的に結合するマウス、ヒト又はヒト化抗体又は抗体断片）と、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激ドメイン及び／又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）とを含む。
本明細書に記載されるＣＡＲの例示的ＣＡＲ分子は、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレットの表１に提供される。
膜貫通ドメイン
膜貫通ドメインに関しては、様々な実施形態において、ＣＡＲは、ＣＡＲの細胞外ドメインに結合した膜貫通ドメインを含むように設計することができる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する１つ以上の追加のアミノ酸、例えば、膜貫通が由来する元となったタンパク質の細胞外領域に会合した１つ以上のアミノ酸（例えば、細胞外領域の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０～最大１５アミノ酸）及び／又は膜貫通タンパク質が由来する元のタンパク質の細胞内領域に関連する１つ以上の追加のアミノ酸（例えば、細胞内領域の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０～最大１５アミノ酸）を含み得る。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲの他のドメインのうちの１つに関連するものであり、例えば、一実施形態では、膜貫通ドメインは、シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン又はヒンジドメインが由来する同じタンパク質からのものであり得る。別の態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲのいかなる他のドメインが由来する同じタンパク質にも由来しない。一部の例では、膜貫通ドメインは、かかるドメインが同じ又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに結合することが回避されるように、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用が最小限となるように、アミノ酸置換によって選択又は修飾することができる。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲ発現細胞の細胞表面上の別のＣＡＲとホモ二量体化する能力を有する。異なる態様では、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じＣＡＲ発現細胞に存在する天然結合パートナーの結合ドメインとの相互作用が最小限となるように修飾又は置換され得る。
膜貫通ドメインは、天然供給源又は組換え供給源のいずれに由来することもできる。供給源が天然の場合、ドメインは任意の膜結合型又は膜貫通型タンパク質に由来し得る。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲが標的に結合したときは常に、１つ又は複数の細胞内ドメインにシグナルを送る能力を有する。本開示において特に有用な膜貫通ドメインは、例えば、Ｔ細胞受容体のα、β又はζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４の１つ又は複数の膜貫通領域を少なくとも含み得る。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、例えば、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃの１つ又は複数の膜貫通領域を少なくとも含み得る。
一部の例では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲの細胞外領域、例えば、ＣＡＲの抗原結合ドメインに、ヒンジ、例えば、ヒトタンパク質からのヒンジを介して結合し得る。例えば、一実施形態では、ヒンジは、ヒトＩｇ（免疫グロブリン）ヒンジ（例えば、ＩｇＧ４ヒンジ、ＩｇＤヒンジ）、ＧＳリンカー（例えば、本明細書に記載されるＧＳリンカー）、ＫＩＲ２ＤＳ２ヒンジ又はＣＤ８ａヒンジであり得る。一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、配列番号２６５のアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）。一態様では、膜貫通ドメインは、配列番号２６６の膜貫通ドメインを含む（例えば、それからなる）。
特定の実施形態では、コードされる膜貫通ドメインは、配列番号２６６のアミノ酸配列の１、２又は３以上の修飾だが２０、１０又は５以下の修飾を有するＣＤ８膜貫通ドメインのアミノ酸配列、又は配列番号２６６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一実施形態では、コードされる膜貫通ドメインは、配列番号２６６の配列を含む。
他の実施形態では、ＣＡＲをコードする核酸分子は、例えば、配列番号２６７若しくは配列番号３０４の配列を含むＣＤ８膜貫通ドメインのヌクレオチド配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
特定の実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは、ヒンジ領域によって膜貫通ドメインに接続する。一実施形態では、コードされるヒンジ領域は、ＣＤ８ヒンジのアミノ酸配列、例えば配列番号２６５；又はＩｇＧ４ヒンジのアミノ酸配列、例えば配列番号２６８、又は配列番号２６５若しくは配列番号２６８と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。他の実施形態では、ヒンジ領域をコードする核酸配列は、ＣＤ８ヒンジ又はＩｇＧ４ヒンジにそれぞれ対応する配列番号２６９又は配列番号２７０の配列、又は配列番号２６９若しくは２７０と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはＩｇＧ４ヒンジを含む。例えば、一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、アミノ酸配列
Figure 2023507190000069
のヒンジを含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
Figure 2023507190000070
のヌクレオチド配列によってコードされるヒンジを含む。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはＩｇＤヒンジを含む。例えば、一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
Figure 2023507190000071
のアミノ酸配列のヒンジを含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
Figure 2023507190000072
のヌクレオチド配列によってコードされるヒンジを含む。
一態様では、膜貫通ドメインは組換えであり得、この場合、膜貫通ドメインは主に、ロイシン及びバリンなどの疎水性残基を含むことになる。一態様では、組換え膜貫通ドメインの各末端に、フェニルアラニン、トリプトファン及びバリンのトリプレットが見られ得る。
場合により、２～１０アミノ酸長のショートオリゴペプチド又はポリペプチドリンカーが、ＣＡＲの膜貫通ドメインと細胞質領域との間に連結を形成し得る。グリシン－セリンダブレットが、特に好適なリンカーを提供する。例えば、一態様では、リンカーは、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２７３）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＧＧＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＣ（配列番号２７４）のヌクレオチド配列によってコードされる。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはＫＩＲ２ＤＳ２ヒンジを含む。
シグナル伝達ドメイン
細胞内シグナル伝達ドメインを有する本開示の実施形態では、かかるドメインは、例えば、一次シグナル伝達ドメイン及び／又は共刺激シグナル伝達ドメインのうちの１つ以上を含有し得る。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインをコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインと共刺激シグナル伝達ドメインとを含む。
本開示のＣＡＲの細胞質部分内にある細胞内シグナル伝達配列は、互いにランダムに、又は決まった順序で連結され得る。場合により、例えば、２～１０アミノ酸（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０アミノ酸）の長さのショートオリゴペプチド又はポリペプチドリンカーが細胞内シグナル伝達配列間の連結を形成し得る。一実施形態では、グリシン－セリンダブレットを好適なリンカーとして使用し得る。一実施形態では、単一のアミノ酸、例えば、アラニン、グリシンを好適なリンカーとして使用し得る。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、２つ以上、例えば、２、３、４、５つ、又はそれ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含むように設計される。ある実施形態では、２つ以上、例えば、２、３、４、５つ、又はそれ以上の共刺激シグナル伝達ドメインは、リンカー分子、例えば本明細書に記載されるリンカー分子によって隔てられている。一実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは２つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、リンカー分子はグリシン残基である。いくつかの実施形態では、リンカーはアラニン残基である。
一次シグナル伝達ドメイン
一次シグナル伝達ドメインは、刺激する方法、又は阻害する方法のいずれかでＴＣＲ複合体の一次活性化を調節する。刺激する方法で働く一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシン活性化モチーフ又はＩＴＡＭとして知られるシグナル伝達モチーフを含有し得る。
本開示において特に有用なＩＴＡＭを含有する一次細胞内シグナル伝達ドメインの例としては、ＣＤ３ζ、共通のＦｃＲγ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃＲβ（Ｆｃε Ｒ１ｂ）、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＤＡＰ１０及びＤＡＰ１２のものが挙げられる。一実施形態では、本開示のＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメイン、例えばＣＤ３－ζの一次シグナル伝達ドメインを含む。
一実施形態では、コードされる一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζの機能性シグナル伝達ドメインを含む。コードされるＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインは、配列番号２７５若しくは配列番号２７６のアミノ酸配列の１、２又は３以上の修飾だが２０、１０又は５以下の修飾を有するアミノ酸配列、又は配列番号２７５若しくは配列番号２７６のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含むことができる。いくつかの実施形態では、コードされる一次シグナル伝達ドメインは、配列番号２７５又は配列番号２７６の配列を含む。他の実施形態では、一次シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号２７７、配列番号３０３若しくは配列番号２７８の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
共刺激シグナル伝達ドメイン
いくつかの実施形態では、コードされる細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインと共刺激シグナル伝達ドメインとを含むことができる。いくつかの実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、又はＮＫＧ２Ｄのうちの１つ以上から選択されるタンパク質の機能性シグナル伝達ドメインを含む。
特定の実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号２７９若しくは配列番号２８０のアミノ酸配列の１、２又は３以上の修飾だが２０、１０又は５以下の修飾を有するアミノ酸配列、又は配列番号２７９若しくは配列番号２８０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号２７９又は配列番号２８０の配列を含む。他の実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号２８１、配列番号３０５若しくは配列番号２８２の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
他の実施形態では、コードされる細胞内ドメインは、配列番号２７９若しくは配列番号２８０の配列及び配列番号２７５若しくは配列番号２７６の配列を含み、ここで、細胞内シグナル伝達ドメインを含む配列は、同じフレームで、単一のポリペプチド鎖として発現する。
特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号２８１、配列番号３０５若しくは配列番号２８２の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列及び配列番号２７７、配列番号３０６若しくは配列番号２７８の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、核酸分子は、リーダー配列をさらにコードする。一実施形態では、リーダー配列は配列番号２８３の配列を含む。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３－ζのシグナル伝達ドメインとＣＤ２８のシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３－ζのシグナル伝達ドメインと４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインは配列番号２７９のシグナル伝達ドメインである。一態様では、ＣＤ３－ζのシグナル伝達ドメインは配列番号２７５のシグナル伝達ドメインである。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３－ζのシグナル伝達ドメインとＣＤ２７のシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、ＣＤ２７のシグナル伝達ドメインは、ＱＲＲＫＹＲＳＮＫＧＥＳＰＶＥＰＡＥＰＣＲＹＳＣＰＲＥＥＥＧＳＴＩＰＩＱＥＤＹＲＫＰＥＰＡＣＳＰ（配列番号２８０）のアミノ酸配列を含む。一態様では、ＣＤ２７のシグナル伝達ドメインは、
Figure 2023507190000073
の核酸配列によってコードされる。
ベクター
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されるＣＡＲをコードする核酸配列を含むベクターに関する。一実施形態では、ベクターは、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、又はレトロウイルスベクターから選択される。一実施形態では、ベクターはレンチウイルスベクターである。これらのベクター又はその一部分は、とりわけ、本明細書に記載されるとおりのＣＲＩＳＰＲシステムで用いられる本明細書に記載されるとおりの鋳型核酸の作成に使用され得る。代わりに、ベクターは、ＣＲＩＳＰＲシステムとは無関係に、細胞、例えば免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、例えば同種異系Ｔ細胞に直接核酸を送達するために使用され得る。
本開示は、本開示のＤＮＡが挿入されるベクターも提供する。レンチウイルスなどのレトロウイルスに由来するベクターは、トランス遺伝子の長期にわたる安定した組込み及び娘細胞におけるその増殖を可能にするため、長期遺伝子導入の実現に好適なツールである。レンチウイルスベクターは、マウス白血病ウイルスなどのオンコレトロウイルスに由来するベクターと比べて、ヘパトサイトなどの非増殖細胞を形質導入できる点でさらなる利点を有する。これは、低い免疫原性というさらなる利点も有する。レトロウイルスベクターは、例えば、γレトロウイルスベクターでもあり得る。γレトロウイルスベクターは、例えば、プロモーター、パッケージングシグナル（ψ）、プライマー結合部位（ＰＢＳ）、１つ以上の（例えば、２つの）長末端反復配列（ＬＴＲ）及び目的のトランス遺伝子、例えばＣＡＲをコードする遺伝子を含み得る。γレトロウイルスベクターは、ｇａｇ、ｐｏｌ及びｅｎｖなどのウイルス構造遺伝子（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｇｅｎ）を欠き得る。例示的γレトロウイルスベクターとしては、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）、脾フォーカス形成ウイルス（ＳＦＦＶ）及び骨髄増殖性肉腫ウイルス（ＭＰＳＶ）並びにこれらに由来するベクターが挙げられる。他のγレトロウイルスベクターについては、例えば、Ｔｏｂｉａｓ Ｍａｅｔｚｉｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”Ｖｉｒｕｓｅｓ．２０１１ Ｊｕｎ；３（６）：６７７－７１３に記載されている。
別の実施形態では、本開示の所望のＣＡＲをコードする核酸を含むベクターは、アデノウイルスベクター（Ａ５／３５）である。別の実施形態では、ＣＡＲをコードする核酸の発現は、スリーピングビューティー（ｓｌｅｅｐｉｎｇ ｂｅａｕｔｙ）、ｃｒｉｓｐｅｒ、ＣＡＳ９及びジンクフィンガーヌクレアーゼなどのトランスポゾンを使用して達成することができる。以下のＪｕｎｅ ｅｔ ａｌ．２００９Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ９．１０：７０４－７１６を参照されたい。
核酸は、幾つもの種類のベクターにクローニングすることができる。例えば、核酸は、限定はされないが、プラスミド、ファージミド、ファージ誘導体、動物ウイルス及びコスミドを含めたベクターにクローニングすることができる。特に興味深いベクターとしては、発現ベクター、複製ベクター、プローブ生成ベクター及びシーケンシングベクターが挙げられる。
本明細書には、インビトロ転写されたＲＮＡ ＣＡＲの作製方法が開示される。本開示は、細胞に直接トランスフェクトすることのできるＣＡＲをコードするＲＮＡコンストラクトも含む。トランスフェクションに用いられるｍＲＮＡの作成方法は、特別に設計したプライマーによる鋳型のインビトロ転写（ＩＶＴ）と、続くポリＡ付加による、３’及び５’非翻訳配列（「ＵＴＲ」）、５’キャップ及び／又は配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、発現させる核酸及びポリＡテールを含有する、典型的には５０～２０００塩基長（配列番号３１０）のコンストラクトの作製を含み得る。このように作製されたＲＮＡは、様々な種類の細胞を効率的にトランスフェクトすることができる。一態様では、鋳型は、ＣＡＲの配列を含む。
非ウイルス送達方法
一部の態様では、本明細書に記載されるＣＡＲをコードする核酸を細胞又は組織又は対象に送達するには、非ウイルス方法が用いられ得る。
いくつかの実施形態では、非ウイルス方法は、トランスポゾン（転移因子とも称される）の使用を含む。いくつかの実施形態では、トランスポゾンは、ゲノム中のある位置にそれ自体を挿入することのできる一片のＤＮＡ、例えば、自己複製し及びそのコピーをゲノムに挿入する能力を有する一片のＤＮＡ、又はより長い核酸からスプライシングにより切り出され、ゲノム中の別の場所に挿入されることのできる一片のＤＮＡである。例えば、トランスポゾンは、転移の遺伝子に逆方向反復配列が隣接して構成されるＤＮＡ配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＢＴＳを用いた遺伝子挿入と、ヌクレアーゼ（例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステム、又は改変メガヌクレアーゼリエンジニアリングホーミングエンドヌクレアーゼ）を用いた遺伝子編集との組み合わせを用いることにより、本明細書に記載されるＣＡＲを発現する細胞、例えばＴ又はＮＫ細胞が作成される。
いくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載される（例えば、本明細書に記載されるＣＡＲを発現する）本開示の細胞、例えばＴ又はＮＫ細胞、例えば同種異系Ｔ細胞は、細胞を（ａ）例えば本明細書に記載されるとおりの、１つ以上のｇＲＮＡ分子と、例えば本明細書に記載されるとおりの、１つ以上のＣａｓ分子、例えばＣａｓ９分子とを含む組成物、及び（ｂ）例えば本明細書に記載されるＣＡＲをコードする配列を含む核酸（本明細書に記載されるとおりの鋳型核酸分子など）と接触させることにより作成される。理論によって拘束されるものではないが、上記の（ａ）の前記組成物が、１つ又は複数のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインによって標的化されるゲノムＤＮＡ又はその近傍に切断点を誘導することになり、及び（ｂ）の核酸が前記切断点又はその近傍でゲノムに例えば部分的又は全体に取り込まれ、組み込み時に、コードされているＣＡＲ分子が発現することになる。実施形態では、ＣＡＲの発現は、プロモーター又はゲノムにとって内因性の他の調節エレメント（例えば、（ｂ）の核酸が挿入された遺伝子からの発現を制御するプロモーター）により制御されることになる。他の実施形態では、（ｂ）の核酸は、ＣＡＲをコードする配列に作動可能に連結されたプロモーター及び／又は例えば本明細書に記載されるとおりの他の調節エレメント、例えばＥＦ１－αプロモーターをさらに含み、従って組み込み時に、ＣＡＲの発現がそのプロモーター及び／又は他の調節エレメントによって制御されることになる。例えば本明細書に記載されるとおりのＣＡＲをコードする核酸配列の取り込みを導くための、例えば本明細書に記載されるとおりのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムの使用に関する本開示のさらなる特徴については、本願の他の部分、例えば、遺伝子挿入及び相同組換えに関するセクションに記載される。実施形態では、上記のａ）の組成物は、１つ以上のｇＲＮＡ分子を含むＲＮＰを含む組成物である。実施形態では、ユニークな標的配列を標的化するｇＲＮＡを含むＲＮＰは、例えば、１つ以上のｇＲＮＡを含むＲＮＰの混合物と同時に細胞に導入される。実施形態では、ユニークな標的配列を標的化するｇＲＮＡを含むＲＮＰは、細胞に順次導入される。
いくつかの実施形態では、非ウイルス的な送達方法を用いることにより、細胞、例えばＴ又はＮＫ細胞の再プログラム化及び対象への細胞の直接注入が可能となる。非ウイルスベクターの利点としては、限定はされないが、患者集団に対応するために要求される十分な量の生産の容易さ及び比較的低いコスト、貯蔵時の安定性並びに免疫原性の欠如が挙げられる。
プロモーター
一実施形態では、ベクターはプロモーターをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、ＥＦ－１プロモーター、ＣＭＶ ＩＥ遺伝子プロモーター、ＥＦ－１αプロモーター、ユビキチンＣプロモーター、又はホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）プロモーターから選択される。一実施形態では、プロモーターはＥＦ－１プロモーターである。一実施形態では、ＥＦ－１プロモーターは配列番号２８５の配列を含む。
ＣＡＲ発現用の宿主細胞
上述のとおり、一部の態様において本開示は、本明細書に記載されるとおりの核酸分子、ＣＡＲポリペプチド分子、又はベクターを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞、（例えば、細胞の集団、例えば、免疫エフェクター細胞の集団）に関する。
本開示の特定の態様では、免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞は、Ｆｉｃｏｌｌ（商標）分離など、当業者に公知のあらゆる技法を用いて対象から採取された血液ユニットから入手することができる。好ましい一態様では、個体の循環血液からの細胞はアフェレーシスにより入手される。アフェレーシス産物は典型的には、Ｔ細胞、単球、顆粒球、Ｂ細胞を含めたリンパ球、他の有核白血球、赤血球及び血小板を含有する。一態様では、アフェレーシスにより採取された細胞は、洗浄して血漿画分が除去され、及び場合により続く処理ステップのため細胞が適切な緩衝液又は培地中に置かれ得る。一実施形態では、細胞はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄される。代替的実施形態では、洗浄溶液はカルシウムを含まず、マグネシウムを含まなくてもよいか、又は全てではないが、多くの二価カチオンを含まなくてもよい。
カルシウムの非存在下での初期活性化ステップは、活性化の拡大につながり得る。当業者であれば容易に理解するとおり、洗浄ステップは、半自動化された「フロースルー」遠心機（例えば、Ｃｏｂｅ ２９９１細胞処理機、Ｂａｘｔｅｒ ＣｙｔｏＭａｔｅ、又はＨａｅｍｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｅｌｌ Ｓａｖｅｒ ５）を製造者の指示に従い使用することによるなど、当業者に公知の方法により達成し得る。洗浄後、細胞は、例えば、Ｃａ不含、Ｍｇ不含ＰＢＳなど、種々の生体適合性緩衝液、ＰｌａｓｍａＬｙｔｅ Ａ、又は緩衝液含有若しくは不含の他の生理食塩水に再懸濁し得る。代わりに、アフェレーシスサンプルの望ましくない成分を除去し、細胞を培養培地に直接再懸濁し得る。
本願の方法は、５％以下、例えば２％のヒトＡＢ血清を含む培養培地条件を利用し、公知の培養培地条件及び組成、例えば、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｘ ｖｉｖｏ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ Ｘｅｎｏ－ｆｒｅｅ ＣＴＳ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｅｒｕｍ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ”Ｃｌｉｎｉｃａｌ＆Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１５）４，ｅ３１；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｔｉ．２０１４．３１に記載されるものを用い得ることが認識される。
一態様では、Ｔ細胞は末梢血リンパ球から、赤血球を溶解させて、例えばＰＥＲＣＯＬＬ（商標）勾配での遠心によるか、又は向流遠心溶出法により単球を枯渇させることにより単離される。
本明細書に記載される方法は、例えば本明細書に記載されるネガティブ選択技法を例えば用いた、制御性Ｔ細胞枯渇集団である免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、ＣＤ２５＋枯渇細胞の特異的サブ集団の選択を例えば含み得る。好ましくは、制御性Ｔ枯渇細胞の集団は、ＣＤ２５＋細胞を３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％未満含有する。
一実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋ Ｔ細胞は、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、又はＣＤ２５結合リガンド、ＩＬ－２を使用して集団から除去される。一実施形態では、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、又はＣＤ２５結合リガンドが基材、例えばビーズにコンジュゲートされ、又は他の方法で基材、例えばビーズにコーティングされる。一実施形態では、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片は、本明細書に記載されるとおりの基材にコンジュゲートされる。
一実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋ Ｔ細胞は、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ（商標）からのＣＤ２５枯渇試薬を使用して集団から除去される。一実施形態では、ＣＤ２５枯渇試薬に対する細胞の比は、２０ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は１５ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は１０ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は５ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は２．５ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は１．２５ｕＬに対して１ｅ７細胞である。一実施形態では、例えば、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋枯渇には５億細胞／ｍｌ超が使用される。さらなる態様では、６、７、８、又は９億細胞／ｍｌの細胞濃度が使用される。
一実施形態では、枯渇させる免疫エフェクター細胞の集団は、約６×１０９個のＣＤ２５＋ Ｔ細胞を含む。他の態様では、枯渇させる免疫エフェクター細胞の集団は、約１×１０９～１×１０１０個のＣＤ２５＋ Ｔ細胞及び間の任意の整数値を含む。一実施形態では、得られる集団制御性Ｔ枯渇細胞は、２×１０９個の制御性Ｔ細胞、例えば、ＣＤ２５＋細胞、又はそれ未満（例えば、１×１０９、５×１０８、１×１０８、５×１０７、１×１０７個、又はそれ未満のＣＤ２５＋細胞）を含む。
一実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋細胞は、例えばチュービング１６２－０１など、枯渇チュービングセットと共にＣｌｉｎｉＭＡＣシステムを使用して集団から除去される。一実施形態では、ＣｌｉｎｉＭＡＣシステムは、例えばＤＥＰＬＥＴＩＯＮ２．１など、枯渇セッティングで実行される。
特定の理論による拘束を望むものではないが、アフェレーシスに先立ち、又はＣＡＲ発現細胞製剤の製造時に対象における免疫細胞の負の調節因子レベルを減少させると（例えば、望ましくない免疫細胞、例えばＴＲＥＧ細胞の数を減少させると）、対象の再発リスクが低下し得る。例えば、ＴＲＥＧ細胞を枯渇させる方法は当技術分野において公知である。ＴＲＥＧ細胞を減少させる方法としては、限定はされないが、シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体（本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体）、ＣＤ２５枯渇及びこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、製造方法は、ＣＡＲ発現細胞の製造に先立ちＴＲＥＧ細胞の数を低下させること（例えば、それを枯渇させること）を含む。例えば、製造方法は、サンプル、例えばアフェレーシスサンプルを抗ＧＩＴＲ抗体及び／又は抗ＣＤ２５抗体（又はその断片、又はＣＤ２５結合リガンド）と接触させることであって、例えば、それによりＣＡＲ発現細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞）製剤の製造に先立ちＴＲＥＧ細胞を枯渇させることを含む。
ある実施形態では、対象は、ＣＡＲ発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ちＴＲＥＧ細胞を低下させる１つ以上の療法で前処置され、それによりＣＡＲ発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。ある実施形態では、ＴＲＥＧ細胞を減少させる方法としては、限定はされないが、シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体、ＣＤ２５枯渇、又はこれらの組み合わせのうちの１つ以上の対象への投与が挙げられる。シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体、ＣＤ２５枯渇、又はこれらの組み合わせのうちの１つ以上の投与は、ＣＡＲ発現細胞製剤の注入前、注入中又は注入後に行われ得る。
ある実施形態では、対象は、ＣＡＲ発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ちシクロホスファミドで前処置され、それによりＣＡＲ発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。ある実施形態では、対象は、ＣＡＲ発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ち抗ＧＩＴＲ抗体で前処置され、それによりＣＡＲ発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。
一実施形態では、除去される細胞の集団は、制御性Ｔ細胞又は腫瘍細胞ではなく、除去しなければＣＡＲＴ細胞の拡大及び／又は機能に悪影響を及ぼす細胞、例えば、ＣＤ１４、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ１５、又は潜在的に免疫抑制性の細胞が発現する他のマーカーを発現する細胞である。一実施形態では、かかる細胞は、制御性Ｔ細胞及び／又は腫瘍細胞と同時に、又は前記枯渇後に、又は別の順序で除去されることが想定される。
本明細書に記載される方法は、２つ以上の選択ステップ、例えば２つ以上の枯渇ステップを含むことができる。ネガティブ選択によるＴ細胞集団の濃縮は、例えば、ネガティブ選択される細胞にユニークな表面マーカーに対する抗体の組み合わせで達成することができる。一つの方法は、ネガティブ選択される細胞上に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用するネガティブ磁気免疫付着又はフローサイトメトリーによる細胞分取及び／又は選択である。例えば、ＣＤ４＋細胞をネガティブ選択によって濃縮するため、モノクローナル抗体カクテルは、ＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１６、ＨＬＡ－ＤＲ及びＣＤ８に対する抗体を含み得る。
本明細書に記載される方法は、腫瘍抗原、例えばＣＤ２５を含まない腫瘍抗原、例えば、ＣＤ１９、ＣＤ３０、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＣＤ２０、ＣＤ１４又はＣＤ１１ｂを発現する細胞を集団から除去し、それによりＣＡＲ、例えば本明細書に記載されるＣＡＲの発現に好適な、制御性Ｔ枯渇、例えばＣＤ２５＋枯渇及び腫瘍抗原枯渇細胞の集団を提供することをさらに含み得る。一実施形態では、腫瘍抗原発現細胞は、制御性Ｔ、例えばＣＤ２５＋細胞と同時に除去される。例えば、抗ＣＤ２５抗体又はその断片及び抗腫瘍抗原抗体又はその断片は、細胞の除去に使用し得る同じ基材、例えばビーズに結合させ得るか、又は抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、又は抗腫瘍抗原抗体、又はその断片は別個のビーズに結合させ得、それらの混合物を使用して細胞を除去し得る。他の実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋細胞の除去及び腫瘍抗原発現細胞の除去は逐次的であり、例えばいずれの順序でも行うことができる。
また、チェックポイント抑制因子、例えば、本明細書に記載されるチェックポイント抑制因子を発現する集団からの細胞、例えば、ＰＤ１＋細胞、ＬＡＧ３＋細胞及びＴＩＭ３＋細胞のうちの１つ以上を除去することであって、それにより制御性Ｔ枯渇、例えば、ＣＤ２５＋枯渇細胞及びチェックポイント抑制因子枯渇細胞、例えば、ＰＤ１＋、ＬＡＧ３＋及び／又はＴＩＭ３＋枯渇細胞の集団を提供することを含む方法も提供される。例示的チェックポイント抑制因子としては、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－１、ＣＤ１６０、Ｐ１Ｈ、２Ｂ４、ＰＤ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３及び／又はＣＥＡＣＡＭ－５）、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ－４、ＢＴＬＡ及びＬＡＩＲ１が挙げられる。一実施形態では、チェックポイント抑制因子発現細胞が、制御性Ｔ、例えばＣＤ２５＋細胞と同時に除去される。例えば、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片及び抗チェックポイント抑制因子抗体、又はその断片は、細胞の除去に使用し得る同じビーズに結合させることができ、又は抗ＣＤ２５抗体、又はその断片及び抗チェックポイント抑制因子抗体、又はその断片は別個のビーズに結合させ得、それらの混合物を使用して細胞を除去し得る。他の実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋細胞の除去及びチェックポイント抑制因子発現細胞の除去は逐次的であり、例えばいずれの順序でも行うことができる。
本明細書に記載される方法は、ポジティブ選択ステップを含み得る。例えば、ＤＹＮＡＢＥＡＤＳ（登録商標）Ｍ－４５０ ＣＤ３／ＣＤ２８ Ｔなど、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（例えば、３×２８）をコンジュゲートさせたビーズと共に所望のＴ細胞のポジティブ選択に十分な時間にわたってインキュベートすることにより、Ｔ細胞が単離され得る。一実施形態では、この時間は約３０分である。さらなる実施形態では、この時間は３０分～３６時間又はそれ以上及び間にある全ての整数値の範囲である。さらなる実施形態では、この時間は少なくとも１、２、３、４、５、又は６時間である。さらに別の実施形態では、この時間は１０～２４時間、例えば２４時間である。より長いインキュベーション時間を用いることにより、腫瘍組織から、又は免疫無防備状態の個体から腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を単離する場合のように、他の細胞型と比較したときに少ないＴ細胞のみがある任意の状況でＴ細胞を単離し得る。さらに、より長いインキュベーション時間を用いると、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の捕捉効率が増加し得る。従って、単にＴ細胞をＣＤ３／ＣＤ２８ビーズに結合させておく時間を短くするか、又は長くすることにより、且つ／又はＴ細胞に対するビーズの比を増加又は低下させることにより（本明細書にさらに記載されるとおり）、培養開始時又はこの過程における他の時点でＴ細胞サブ集団を優先的に選択又は逆選択することができる。加えて、ビーズ又は他の表面上の抗ＣＤ３及び／又は抗ＣＤ２８抗体の比を増加又は低下させることにより、培養開始時又は他の所望の時点でＴ細胞サブ集団を優先的に選択又は逆選択することができる。
一実施形態では、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦα、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、グランザイムＢ及びパーフォリン又は他の適切な分子、例えば、他のサイトカインのうちの１つ以上を発現するＴ細胞集団を選択することができる。細胞発現のスクリーニング方法は、例えば、国際公開第２０１３／１２６７１２号パンフレットに記載される方法により決定することができる。
ポジティブ又はネガティブ選択によって所望の細胞集団を単離するため、細胞及び表面（例えば、ビーズなどの粒子）の濃度を変えることができる。特定の態様では、ビーズ及び細胞を共に混合する容積を大幅に低下させて（例えば、細胞の濃度を増加させて）、細胞とビーズとの最大限の接触を確保することが望ましい場合もある。例えば、一態様では、１００億細胞／ｍｌ、９０億／ｍｌ、８０億／ｍｌ、７０億／ｍｌ、６０億／ｍｌ、又は５０億／ｍｌの濃度が用いられる。一態様では、１０億細胞／ｍｌの濃度が用いられる。さらに一態様では、７５００万から、８０００万、８５００万、９０００万、９５００万、又は１億細胞／ｍｌの細胞濃度が用いられる。さらなる態様では、１億２５００万又は１億５０００万細胞／ｍｌの濃度が用いられ得る。
高濃度を用いることにより、細胞収率、細胞活性化及び細胞拡大が増加し得る。さらに、高い細胞濃度を用いると、ＣＤ２８陰性Ｔ細胞など、目的の標的抗原の発現が弱いこともある細胞、又は多数の腫瘍細胞が存在するサンプル（例えば、白血病血液、腫瘍組織等）からの細胞をより効率的に捕捉することが可能になる。かかる細胞集団は治療的価値があり得、入手することが望ましいであろう。例えば、高濃度の細胞を用いると、通常はＣＤ２８発現が弱いＣＤ８＋ Ｔ細胞をより効率的に選択することが可能になる。
関連する態様では、より低い細胞濃度を用いることが望ましい場合もある。Ｔ細胞と表面（例えば、ビーズなどの粒子）との混合物を大幅に希釈することにより、粒子と細胞との間の相互作用が最小限となる。これにより、粒子に結合させる所望の抗原を多量に発現する細胞が選択される。例えば、ＣＤ４＋ Ｔ細胞はＣＤ２８を高度に発現し、希釈濃度でＣＤ８＋ Ｔ細胞よりも効率的に捕捉される。一態様では、用いられる細胞の濃度は５×１０６／ｍｌである。他の態様では、用いられる濃度は約１×１０５／ｍｌ～１×１０６／ｍｌ及び間にある任意の整数値であり得る。
他の態様では、細胞は、ローテータ上で２～１０℃又は室温のいずれかにおいて様々な長さの時間にわたって様々な速度でインキュベートされ得る。
刺激するためのＴ細胞は、洗浄ステップの後に凍結することもできる。理論によって拘束されることは望まないが、凍結及び続く解凍ステップは、細胞集団中の顆粒球及びある程度の単球を除去することにより、一層均一な製剤をもたらす。血漿及び血小板を除去する洗浄ステップの後、細胞は凍結用溶液に懸濁され得る。多くの凍結用溶液及びパラメータが当技術分野において公知であり、これに関連して有用であり得るが、一つの方法は、２０％ＤＭＳＯ及び８％ヒト血清アルブミンを含有するＰＢＳ、又は１０％デキストラン４０及び５％デキストロース、２０％ヒト血清アルブミン及び７．５％ＤＭＳＯ若しくは３１．２５％プラズマライトＡ、３１．２５％デキストロース５％、０．４５％ＮａＣｌ、１０％デキストラン４０及び５％デキストロース、２０％ヒト血清アルブミン及び７．５％ＤＭＳＯを含有する培養培地又はＨｅｓｐａｎ及びプラズマライトＡを例えば含有する他の好適な細胞凍結用培地を使用することを含み、次に細胞は毎分１°の速度で－８０℃に凍結され、液体窒素貯蔵槽の気相に保存される。他の制御された凍結方法並びに－２０℃又は液体窒素中での制御されない即時凍結が用いられ得る。
特定の態様では、本開示の方法を用いた活性化に先立ち、凍結保存された細胞が本明細書に記載されるとおり解凍及び洗浄され、室温で１時間静置される。
また、本開示との関連において、本明細書に記載されるとおりの拡大した細胞が必要となり得る時点より前の期間における対象からの血液サンプル又はアフェレーシス産物の採取も企図される。このように、拡大させようとする細胞の供給源が、必要に応じた任意の時点で採取され得、本明細書に記載されるものなどの、免疫エフェクター細胞療法が有益となり得る何らかの疾患又は病態に対する後の免疫エフェクター細胞療法で使用するため、Ｔ細胞などの所望の細胞が単離及び凍結され得る。一態様では、血液サンプル又はアフェレーシスは、概して健常な対象から取られる。特定の態様では、血液サンプル又はアフェレーシスは、疾患を発症するリスクがあるが、疾患をまだ発症していない概して健常な対象から取られ、後に使用するため目的の細胞が単離及び凍結される。特定の態様では、Ｔ細胞は、後の時点で拡大、凍結及び使用され得る。特定の態様では、サンプルは患者から、本明細書に記載されるとおりの特定の疾患の診断直後、但し任意の処置の前に採取される。さらなる態様では、細胞は対象からの血液サンプル又はアフェレーシスから、限定はされないが、薬剤、例えば、ナタリズマブ、エファリズマブ、抗ウイルス剤、化学療法、放射線照射、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸塩及びＦＫ５０６など、抗体、又は他の免疫アブレーション剤、例えば、ＣＡＭＰＡＴＨ、抗ＣＤ３抗体、シトキサン、フルダラビン、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ステロイド、ＦＲ９０１２２８及び放射線照射などによる処置を含め、何らかの関連性のある処置モダリティの前に単離される。
本開示のさらなる態様では、Ｔ細胞は、機能性Ｔ細胞を対象に残す処置後に患者から直接入手される。これに関して、ある種の癌処置、詳細には免疫系に損傷を与える薬物による処置の後、処置直後の、通常であれば患者が処置から回復しつつある期間の間は、入手されるＴ細胞の品質がエキソビボでのその拡大能力に関して最適であり、又は向上し得ることが観察されている。同様に、本明細書に記載される方法を用いたエキソビボでの操作後、こうした細胞は、生着及びインビボでの拡大の亢進に好ましい状態になり得る。従って、本開示の文脈の範囲内では、この回復期の間にＴ細胞、樹状細胞、又は他の造血系細胞を含めた血液細胞を採取することが企図される。さらに、特定の態様では、動員（例えば、ＧＭ－ＣＳＦによる動員）及びコンディショニングレジメンを用いて、特に治療後の定義付けられた時間ウィンドウの間における、特定の細胞型の再増殖、再循環、再生及び／又は拡大に有利な状態を対象に作り出すことができる。例示的細胞型としては、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞及び他の免疫系細胞が挙げられる。
一実施形態では、ＣＡＲ分子、例えば本明細書に記載されるＣＡＲ分子を発現する免疫エフェクター細胞は、低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤の投与を受けた対象から入手される。ある実施形態では、対象における、又は対象から回収されたＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞のレベル、又はＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞／ＰＤ１陽性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の比が少なくとも一過性に増加したことになるような十分な時間が経った後、又は低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤の十分な投与の後、ＣＡＲを発現するように改変される免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の集団が回収される。
他の実施形態では、ＣＡＲを発現するように改変された、又は改変されることになる免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の集団は、ＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の数を増加させるか、又はＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞／ＰＤ１陽性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の比を増加させる量のｍＴＯＲ阻害剤と接触させることにより、エキソビボ処理することができる。
一実施形態では、Ｔ細胞集団はジアグリセロール（ｄｉａｇｌｙｃｅｒｏｌ）キナーゼ（ＤＧＫ）欠損である。ＤＧＫ欠損細胞には、ＤＧＫ ＲＮＡ若しくはタンパク質を発現しない細胞、又はＤＧＫ活性が低下した若しくは阻害された細胞が含まれる。ＤＧＫ欠損細胞は、遺伝学的手法により、例えば、ＲＮＡ干渉剤、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡを投与してＤＧＫ発現を低下させ又は妨げることにより作成し得る。代わりに、ＤＧＫ欠損細胞は、本明細書に記載されるＤＧＫ阻害剤で処理することにより作成し得る。
一実施形態では、Ｔ細胞集団はＩｋａｒｏｓ欠損である。Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞には、Ｉｋａｒｏｓ ＲＮＡ若しくはタンパク質を発現しない細胞、又はＩｋａｒｏｓ活性が低下した若しくは阻害された細胞が含まれ、Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞は、遺伝学的手法により、例えば、ＲＮＡ干渉剤、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡを投与してＩｋａｒｏｓ発現を低下させ又は妨げることにより作成し得る。代わりに、Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞は、Ｉｋａｒｏｓ阻害剤、例えばレナリドマイドで処理することにより作成し得る。
実施形態では、Ｔ細胞集団はＤＧＫ欠損及びＩｋａｒｏｓ欠損であり、例えば、ＤＧＫ及びＩｋａｒｏｓを発現しないか、又はＤＧＫ及びＩｋａｒｏｓ活性が低下している若しくは阻害されている。かかるＤＧＫ及びＩｋａｒｏｓ欠損細胞は、本明細書に記載される方法のいずれによっても作成し得る。
ある実施形態では、ＮＫ細胞は対象から入手される。別の実施形態では、ＮＫ細胞は、ＮＫ細胞株、例えばＮＫ－９２細胞株（Ｃｏｎｋｗｅｓｔ）である。
一部の態様では、本開示の細胞（例えば、本開示の免疫エフェクター細胞、例えば、本開示のＣＡＲ発現細胞）は人工多能性幹細胞（「ｉＰＳＣ」）又は胚性幹細胞（ＥＳＣ）であり、又は前記ｉＰＳＣ及び／又はＥＳＣから作成された（例えば、それから分化した）Ｔ細胞である。ｉＰＳＣは、例えば当技術分野において公知の方法により、末梢血Ｔリンパ球、例えば、健常ボランティアから単離された末梢血Ｔリンパ球から作成することができる。加えて、かかる細胞は、当技術分野において公知の方法によりＴ細胞に分化させ得る。例えば、Ｔｈｅｍｅｌｉ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，３１，ｐｐ．９２８－９３３（２０１３）；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２６７８；国際公開第２０１４／１６５７０７号パンフレットを参照のこと。
別の実施形態では、本開示のＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）は、癌の処置のため、表１３に掲載される又は表１３に引用される特許及び特許出願に掲載される治療薬のうちの１つ以上と組み合わせて使用される。表１３に掲載される各文献は、それらの中にある全ての構造式を含める。
Figure 2023507190000074
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Figure 2023507190000082
エストロゲン受容体アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）との組み合わせでエストロゲン受容体（ＥＲ）アンタゴニストが使用される。いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体アンタゴニストは、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）である。ＳＥＲＤは、受容体に結合して受容体の例えば分解又は下方制御を生じさせるエストロゲン受容体アンタゴニストである（Ｂｏｅｒ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ９（７）：４６５－４７９）。ＥＲは、例えば、ヒト生殖器系の成長、発生及び生理に重要なホルモン活性化転写因子である。ＥＲは、例えばホルモンエストロゲン（１７βエストラジオール）によって活性化される。ＥＲ発現及びシグナル伝達は、癌（例えば、乳癌）、例えばＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳癌に関係があるとされている。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、ＬＳＺ１０２、フルベストラント、ブリラネストラント、又はエラセストラントから選択される。
例示的エストロゲン受容体アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、国際公開第２０１４／１３０３１０号パンフレットに開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤはＬＳＺ１０２を含む。ＬＳＺ１０２は、化学名：（Ｅ）－３－（４－（（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸を有する。
他の例示的エストロゲン受容体アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、フルベストラント（ＣＡＳ登録番号：１２９４５３－６１－８）、又は国際公開第２００１／０５１０５６号パンフレットに開示される化合物を含む。フルベストラントは、ＩＣＩ １８２７８０、ＺＭ １８２７８０、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、又は（７α，１７β）－７－｛９－［（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３，１７－ジオールとしても知られる。フルベストラントは、ＩＣ５０が０．２９ｎＭの高親和性エストロゲン受容体アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、エラセストラント（ＣＡＳ登録番号：７２２５３３－５６－４）、又は米国特許第７，６１２，１１４号明細書に開示される化合物を含む。エラセストラントは、ＲＡＤ１９０１、ＥＲ－３０６３２３又は（６Ｒ）－６－｛２－［エチル（｛４－［２－（エチルアミノ）エチル］フェニル｝メチル）アミノ］－４－メトキシフェニル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－オールとしても知られる。エラセストラントは、経口投与で生体利用可能な非ステロイド系の複合選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）且つＳＥＲＤである。エラセストラントは、例えば、Ｇａｒｎｅｒ Ｆ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ２６（９）：９４８－５６にも開示されている。
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、ブリラネストラント（ＣＡＳ登録番号：１３６５８８８－０６－７）、又は国際公開第２０１５／１３６０１７号パンフレットに開示される化合物である。ブリラネストラントは、ＧＤＣ－０８１０、ＡＲＮ８１０、ＲＧ－６０４６、ＲＯ－７０５６１１８又は（２Ｅ）－３－｛４－［（１Ｅ）－２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタ－１－エン－１－イル］フェニル｝プロパ－２－エン酸としても知られる。ブリラネストラントは、ＩＣ５０が０．７ｎＭの、次世代の経口投与で生体利用可能な選択的ＳＥＲＤである。ブリラネストラントは、例えば、Ｌａｉ Ａ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５８（１２）：４８８８－４９０４にも開示されている。
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、例えば、ＭｃＤｏｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５８（１２）４８８３－４８８７に開示されるとおり、ＲＵ ５８６６８、ＧＷ７６０４、ＡＺＤ９４９６、バゼドキシフェン、ピペンドキシフェン、アルゾキシフェン、ＯＰ－１０７４、又はアコルビフェンから選択される。他の例示的エストロゲン受容体アンタゴニストについては、例えば、国際公開第２０１１／１５６５１８号パンフレット、国際公開第２０１１／１５９７６９号パンフレット、国際公開第２０１２／０３７４１０号パンフレット、国際公開第２０１２／０３７４１１号パンフレット及び米国特許出願公開第２０１２／００７１５３５号明細書に開示されている。
ＣＤＫ４／６阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）との組み合わせでサイクリン依存性キナーゼ４又は６（ＣＤＫ４／６）の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ、アベマシクリブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、又はパルボシクリブから選択される。
例示的ＣＤＫ４／６阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ（ＣＡＳ登録番号：１２１１４４１－９８－３）、又は米国特許第８，４１５，３５５号明細書及び同第８，６８５，９８０号明細書に開示される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、国際公開第２０１０／０２０６７５号パンフレット及び米国特許第８，４１５，３５５号明細書及び同第８，６８５，９８０号明細書に開示される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ（ＣＡＳ登録番号：１２１１４４１－９８－３）を含む。リボシクリブは、ＬＥＥ０１１、ＫＩＳＱＡＬＩ（登録商標）、又は７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドとしても知られる。
他の例示的ＣＤＫ４／６阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ（ＣＡＳ登録番号：１２３１９２９－９７－７）を含む。アベマシクリブは、ＬＹ８３５２１９又はＮ－［５－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］－２－ピリジニル］－５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－２－ピリミジンアミンとしても知られる。アベマシクリブは、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に選択的なＣＤＫ阻害剤であり、例えば、Ｔｏｒｒｅｓ－Ｇｕｚｍａｎ Ｒ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ １０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１７７７８に開示されている。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（ＣＡＳ登録番号：５７１１９０－３０－２）を含む。パルボシクリブは、ＰＤ－０３３２９９１、ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）又は６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［５－（１－ピペラジニル）－２－ピリジニル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンとしても知られる。パルボシクリブは１１ｎＭのＩＣ５０でＣＤＫ４を阻害し、１６ｎＭのＩＣ５０でＣＤＫ６を阻害し、例えば、Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１（５）：Ｒ７７に開示されている。
ＣＸＣＲ２阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）との組み合わせでケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）受容体２（ＣＸＣＲ２）の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、６－クロロ－３－（（３，４－ジオキソ－２－（ペンタン－３－イルアミノ）シクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド、ダニリキシン、レパリキシン、又はナバリキシンから選択される。
例示的ＣＸＣＲ２阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、米国特許第７９８９４９７号明細書、同第８２８８５８８号明細書、同第８３２９７５４号明細書、同第８７２２９２５号明細書、同第９１１５０８７号明細書、米国特許出願公開第２０１０／０１５２２０５号明細書、同第２０１１／０２５１２０５号明細書及び同第２０１１／０２５１２０６号明細書並びに国際公開第２００８／０６１７４０号パンフレット、同第２００８／０６１７４１号パンフレット、同第２００８／０６２０２６号パンフレット、同第２００９／１０６５３９号パンフレット、同第２０１０／０６３８０２号パンフレット、同第２０１２／０６２７１３号パンフレット、同第２０１３／１６８１０８号パンフレット、同第２０１０／０１５６１３号パンフレット及び同第２０１３／０３０８０３号パンフレットに開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、６－クロロ－３－（（３，４－ジオキソ－２－（ペンタン－３－イルアミノ）シクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド又はそのコリン塩を含む。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、６－クロロ－３－（（３，４－ジオキソ－２－（ペンタン－３－イルアミノ）シクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩を含む。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウム３－クロロ－６－（｛３，４－ジオキソ－２－［（ペンタン－３－イル）アミノ］シクロブタ－１－エン－１－イル｝アミノ）－２－（Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルスルファモイル）フェノラート（すなわち、６－クロロ－３－（（３，４－ジオキソ－２－（ペンタン－３－イルアミノ）シクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩）であり、以下の化学構造：
Figure 2023507190000083
を有する。
他の例示的ＣＸＣＲ２阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、ダニリキシン（ＣＡＳ登録番号：９５４１２６－９８－８）を含む。ダニリキシンは、ＧＳＫ１３２５７５６又は１－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－３－イルスルホニルフェニル）－３－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）尿素としても知られる。ダニリキシンについては、例えば、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ（２０１４）３９：１７３－１８１；及びＭｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（２０１５），１６：１８に開示される。
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、レパリキシン（ＣＡＳ登録番号：２６６３５９－８３－５）を含む。レパリキシンは、レペルタキシン又は（２Ｒ）－２－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］－Ｎ－メチルスルホニルプロパンアミドとしても知られる。レパリキシンは、ＣＸＣＲ１／２の非競合的アロステリック阻害剤である。レパリキシンについては、例えば、Ｚａｒｂｏｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；１５５（３）：３５７－６４に開示されている。
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤はナバリキシンを含む。ナバリキシンは、ＭＫ－７１２３、ＳＣＨ ５２７１２３、ＰＳ２９１８２２、又は２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［［２－［［（１Ｒ）－１－（５－メチルフラン－２－イル）プロピル］アミノ］－３，４－ジオキソシクロブテン－１－イル］アミノ］ベンズアミドとしても知られる。ナバリキシンについては、例えば、Ｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２；１１（６）：１３５３－６４に開示されている。
ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）との組み合わせでＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害剤、例えばＭ－ＣＳＦに対するモノクローナル抗体又はＦａｂ（例えば、ＭＣＳ１１０）、ＣＳＦ－１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、４－（（２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド又はＢＬＺ９４５）、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫ）（例えば、ペキシダルチニブ）、又はＣＳＦ－１Ｒを標的化する抗体（例えば、エマクツズマブ又はＦＰＡ００８）から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ阻害剤はＢＬＺ９４５である。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０である。他の実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤はペキシダルチニブである。
例示的ＣＳＦ－１結合剤
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害剤を含む。Ｍ－ＣＳＦは、時にＣＳＦ－１としても知られる。特定の実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ－１に対する抗体（例えば、ＭＣＳ１１０）である。他の実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ－１Ｒの阻害剤（例えば、ＢＬＺ９４５）である。
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、Ｍ－ＣＳＦに対するモノクローナル抗体又はＦａｂ（例えば、ＭＣＳ１１０／Ｈ－ＲＸ１）、又は国際公開第２００４／０４５５３２号パンフレット及び同第２００５／０６８５０３号パンフレット（Ｈ－ＲＸ１又は５Ｈ４（例えば、Ｍ－ＣＳＦに対する抗体分子又はＦａｂ断片）を含む）並びに米国特許第９０７９９５６号明細書に開示されるＣＳＦ－１への結合剤を含む。
Figure 2023507190000084
別の実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ－１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、４－（（２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド（ＢＬＺ９４５）、又は国際公開第２００７／１２１４８４号パンフレット並びに米国特許第７，５５３，８５４号明細書、同第８，１７３，６８９号明細書及び同第８，７１０，０４８号明細書に開示される化合物を含む。
他の例示的ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ペキシダルチニブ（ＣＡＳ登録番号１０２９０４４－１６－３）を含む。ペキシダルチニブは、ＰＬＸ３３９７又は５－（（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－アミンとしても知られる。ペキシダルチニブは、ＫＩＴ、ＣＳＦ１Ｒ及びＦＬＴ３の小分子受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤である。ＦＬＴ３、ＣＳＦ１Ｒ及びＦＬＴ３は多くの癌細胞種で過剰発現するか、又は突然変異し、腫瘍細胞増殖及び転移において大きい役割を果たす。ＰＬＸ３３９７は、幹細胞因子受容体（ＫＩＴ）、コロニー刺激因子－１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）及びＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）に結合し、そのリン酸化を阻害することができ、それが腫瘍細胞増殖の阻害並びに溶骨性転移疾患に関与するマクロファージ、破骨細胞及びマスト細胞の下方制御をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤はエマクツズマブである。エマクツズマブは、ＲＧ７１５５又はＲＯ５５０９５５４としても知られる。エマクツズマブは、ＣＳＦ１Ｒを標的化するヒト化ＩｇＧ１ ｍＡｂである。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤はＦＰＡ００８である。ＦＰＡ００８は、ＣＳＦ１Ｒを阻害するヒト化ｍＡｂである。
Ａ２ａＲアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）との組み合わせでアデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａＲ経路の阻害剤、例えば、アデノシン阻害剤、例えば、Ａ２ａＲ又はＣＤ－７３の阻害剤）が使用される。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）（Ｐａｌｏｂｉｏｆａｒｍａ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４（Ｃｏｒｖｕｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｈｅｐｔａｒｅｓ）、ビパデナント（Ｒｅｄｏｘ／Ｊｕｎｏ）、ＧＢＶ－２０３４（Ｇｌｏｂａｖｉｒ）、ＡＢ９２８（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、テオフィリン、イストラデフィリン（協和発酵工業）、トザデナント／ＳＹＮ－１１５（Ａｃｏｒｄａ）、ＫＷ－６３５６（協和発酵工業）、ＳＴ－４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びプレラデナント／ＳＣＨ ４２０８１４（Ｍｅｒｃｋ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）から選択される。
例示的Ａ２ａＲアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）又は米国特許第８，７９６，２８４号明細書若しくは国際公開第２０１７／０２５９１８号パンフレットに開示される化合物を含む。ＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）はＮＩＲ１７８としても知られる。
他の例示的Ａ２ａＲアンタゴニスト
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４を含む。ＣＰＩ－４４４及び他のＡ２ａＲアンタゴニストについては、国際公開第２００９／１５６７３７号パンフレットに開示されている。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンである。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン、又はそのラセミ化合物である。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンである。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１である。Ａ２ａＲアンタゴニストについては、国際公開第２０１１／０９５６２５号パンフレットに開示されている。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンである。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＳＴ－４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、米国特許第９，１３３，１９７号明細書に記載されるＡ２ａＲアンタゴニストである。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、米国特許第８，１１４，８４５号明細書及び同第９，０２９，３９３号明細書、米国特許出願公開第２０１７／００１５７５８号明細書及び同第２０１６／０１２９１０８号明細書に記載されるＡ２ａＲアンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはイストラデフィリン（ＣＡＳ登録番号：１５５２７０－９９－８）である。イストラデフィリンは、ＫＷ－６００２又は８－［（Ｅ）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）ビニル］－１，３－ジエチル－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンとしても知られる。イストラデフィリンについては、例えば、ＬｅＷｉｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６３（３）：２９５－３０２）に開示されている。
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはトザデナント（Ｂｉｏｔｉｅ）である。トザデナントは、ＳＹＮ１１５又は４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシ－７－モルホリン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキサミドとしても知られる。トザデナントは、Ａ２ａ受容体における内因性アデノシンの効果を遮断し、Ｄ２受容体におけるドーパミンの効果の増強及びｍＧｌｕＲ５受容体におけるグルタミン酸塩の効果の阻害をもたらす。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはプレラデナント（ＣＡＳ登録番号：３７７７２７－８７－２）である。プレラデナントは、ＳＣＨ ４２０８１４又は２－（２－フラニル）－７－［２－［４－［４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－ピペラジニル］エチル］７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンとしても知られる。プレラデナントは、アデノシンＡ２Ａ受容体における強力で選択的なアンタゴニストとして作用する薬物として開発された。
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはビパデナントである。ビパデナントは、ＢＩＩＢ０１４、Ｖ２００６、又は３－［（４－アミノ－３－メチルフェニル）メチル］－７－（フラン－２－イル）トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンとしても知られる。他の例示的Ａ２ａＲアンタゴニストとしては、例えば、ＡＴＬ－４４４、ＭＳＸ－３、ＳＣＨ－５８２６１、ＳＣＨ－４１２，３４８、ＳＣＨ－４４２，４１６、ＶＥＲ－６６２３、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５、ＣＧＳ－１５９４３及びＺＭ－２４１，３８５が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＡ２ａＲ経路アンタゴニスト（例えば、ＣＤ－７３阻害剤、例えば、抗ＣＤ７３抗体）であり、ＭＥＤＩ９４４７である。ＭＥＤＩ９４４７は、ＣＤ７３に特異的なモノクローナル抗体である。ＣＤ７３によってアデノシンの細胞外産生が標的化されると、アデノシンの免疫抑制効果が低下し得る。ＭＥＤＩ９４４７は、例えば、ＣＤ７３エクトヌクレオチダーゼ活性の阻害、ＡＭＰ媒介性リンパ球抑制の緩和及び同系腫瘍成長の阻害など、様々な活性を有することが報告された。ＭＥＤＩ９４４７は、腫瘍微小環境内で骨髄性及びリンパ性の両方の浸潤白血球集団の変化をドライブすることができる。これらの変化には、例えば、ＣＤ８エフェクター細胞及び活性化マクロファージの増加並びに骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）及び制御性Ｔリンパ球の割合の低下が含まれる。
ＩＤＯ阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）との組み合わせでインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、（４Ｅ）－４－［（３－クロロ－４－フルオロアニリノ）－ニトロソメチリデン］－１，２，５－オキサジアゾール－３－アミン（エパカドスタット又はＩＮＣＢ２４３６０としても知られる）、インドキシモド（）、（１－メチル－Ｄ－トリプトファン）、α－シクロヘキシル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－エタノール（ＮＬＧ９１９としても知られる）、インドキシモド及びＢＭＳ－９８６２０５（旧Ｆ００１２８７）から選択される。
例示的ＩＤＯ阻害剤
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はインドキシモド（Ｎｅｗ Ｌｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）である。１－メチル－トリプトファンのＤ異性体であるインドキシモドは、腫瘍が免疫介在性の破壊を逃れるための機構を破壊する経口投与型の小分子インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はＮＬＧ９１９（Ｎｅｗ Ｌｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）である。ＮＬＧ９１９は、無細胞アッセイでＫｉ／ＥＣ５０が７ｎＭ／７５ｎＭの強力なＩＤＯ（インドールアミン－（２，３）－ジオキシゲナーゼ）経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はエパカドスタット（ＣＡＳ登録番号：１２０４６６９－５８－８）である。エパカドスタットは、ＩＮＣＢ２４３６０又はＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ）としても知られる。エパカドスタットは、ＩＤＯ２又はトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）などの他の関連性のある酵素と比べて高度に選択的な、ＩＣ５０が１０ｎＭの強力且つ選択的なインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はＦ００１２８７（Ｆｌｅｘｕｓ／ＢＭＳ）である。Ｆ００１２８７は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）の小分子阻害剤である。
ＳＴＩＮＧアゴニスト
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）との組み合わせでＳＴＩＮＧアゴニストが使用される。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、プリン又はピリミジン核酸塩基（例えば、アデノシン、グアニン、ウラシル、チミン、又はシトシン核酸塩基）を含む環状ジヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、環状ジヌクレオチドの核酸塩基は同じ核酸塩基又は異なる核酸塩基を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはアデノシン又はグアノシン核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは１つのアデノシン核酸塩基と１つのグアノシン核酸塩基とを含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは２つのアデノシン核酸塩基又は２つのグアノシン核酸塩基を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、例えば、修飾された核酸塩基、修飾されたリボース、又は修飾されたリン酸結合を含む修飾された環状ジヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、修飾された環状ジヌクレオチドは、修飾されたリン酸結合、例えばチオホスフェートを含む。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、２’，５’又は３’，５’リン酸結合を有する環状ジヌクレオチド（例えば、修飾された環状ジヌクレオチド）を含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、リン酸結合に関してＲｐ又はＳｐ立体化学を有する環状ジヌクレオチド（例えば、修飾された環状ジヌクレオチド）を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ－１４５４は、ＳＴＩＮＧ経路を活性化させるインターフェロン遺伝子の環状ジヌクレオチド刺激剤（ＳＴＩＮＧ）アゴニストである。例示的ＳＴＩＮＧアゴニストについては、例えば、国際公開第２０１７／０２７６４５号パンフレットに開示されている。
ガレクチン阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）との組み合わせでガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン－１又はガレクチン－３阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ガレクチン－１阻害剤とガレクチン－３阻害剤とを含む。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ガレクチン－１及びガレクチン－３の両方を標的化する二重特異性阻害剤（例えば、二重特異性抗体分子）を含む。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、抗ガレクチン抗体分子、ＧＲ－ＭＤ－０２（Ｇａｌｅｃｔｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ガレクチン－３Ｃ（Ｍａｎｄａｌ Ｍｅｄ）、アンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）、又はＯＴＸ－００８（ＯｎｃｏＥｔｈｉｘ、Ｍｅｒｃｋ）から選択される。ガレクチンは、βガラクトシダーゼ糖類に結合するタンパク質ファミリーである。
ガレクチンタンパク質ファミリーは、ガレクチン－１、ガレクチン－２、ガレクチン－３、ガレクチン－４、ガレクチン－７及びガレクチン－８を少なくとも含む。ガレクチンはＳ型レクチンとも称され、例えば細胞内及び細胞外機能を有する可溶性タンパク質である。
ガレクチン－１及びガレクチン－３は、様々な腫瘍型で高発現である。ガレクチン－１及びガレクチン－３は血管新生を促進し、且つ／又は骨髄系細胞を腫瘍促進性の表現型に向かって再プログラム化し、例えば、骨髄系細胞からの免疫抑制を亢進させることができる。可溶性ガレクチン－３は、浸潤Ｔ細胞に結合し、且つ／又はそれを不活性化させることもできる。
例示的ガレクチン阻害剤
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は単一特異性抗体分子であり、単一のエピトープに結合する。例えば、各々が同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性抗体分子。ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン、例えば、抗ガレクチン－１又は抗ガレクチン－３抗体分子である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン－１抗体分子である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン－３抗体分子である。
ある実施形態において、抗体分子は多重特異性抗体分子であり、例えばそれは複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで、複数のうちの第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第１のエピトープに対して結合特異性を有し、複数のうちの第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第２のエピトープに対して結合特異性を有する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複しない。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は、第３、第４又は第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、又は四重特異性抗体分子である。
ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は多重特異性抗体分子である。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、２つ以下の抗原に対して特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列と、第２のエピトープに対して結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列とによって特徴付けられる。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複しない。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列と、第２のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体と、第２のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体、又はその断片と、第２のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体、又はその断片とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖ、又はその断片と、第２のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖ、又はその断片とを含む。ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は二重特異性抗体分子である。ある実施形態では、第１のエピトープはガレクチン－１に位置し、第２のエピトープはガレクチン－３に位置する。
二重特異性又はヘテロ二量体抗体分子の生成プロトコルは、限定はされないが、例えば、米国特許第５７３１１６８号明細書に記載される「ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ ｉｎ ａ ｈｏｌｅ）」手法；例えば、国際公開第０９／０８９００４号パンフレット、国際公開第０６／１０６９０５号パンフレット及び国際公開第２０１０／１２９３０４号パンフレットに記載されるとおりの、静電気ステアリングＦｃ対合；例えば、国際公開第０７／１１０２０５号パンフレットに記載されるとおりの、鎖交換改変ドメイン（Ｓｔｒａｎｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｄｏｍａｉｎ：ＳＥＥＤ）ヘテロ二量体形成；例えば、国際公開第０８／１１９３５３号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１７４６号パンフレット及び国際公開第２０１３／０６０８６７号パンフレットに記載されるとおりの、Ｆａｂアーム交換；例えば、米国特許第４４３３０５９号明細書に記載されるとおりの、例えば、アミン反応基及びスルフヒドリル反応基を有するヘテロ二官能性試薬を使用した二重特異性構造を生成するための抗体架橋結合による、二重抗体コンジュゲート；例えば、米国特許第４４４４８７８号明細書に記載されるとおりの、２本の重鎖間のジスルフィド結合の還元酸化サイクルを通じた、異なる抗体からのハーフ抗体（重鎖－軽鎖対又はＦａｂ）の組換えにより生成される二重特異性抗体決定基；例えば、米国特許第５２７３７４３号明細書に記載されるとおりの、三官能性抗体、例えば、スルフヒドリル反応基を通じて架橋された３つのＦａｂ’断片；例えば、米国特許第５５３４２５４号明細書に記載されるとおりの、生合成結合タンパク質、例えば、Ｃ末端テールを通じて、好ましくはジスルフィド又はアミン反応性化学的架橋結合を通じて架橋されたｓｃＦｖの対；例えば、米国特許第５５８２９９６号明細書に記載されるとおりの、二官能性抗体、例えば、定常ドメインを置き換えたロイシンジッパー（例えば、ｃ－ｆｏｓ及びｃ－ｊｕｎ）を通じて二量体化された異なる結合特異性を有するＦａｂ断片；例えば、米国特許第５５９１８２８号明細書に記載されるとおりの、二重特異性及びオリゴ特異性一価及びオリゴ価受容体、例えば、典型的には関連する軽鎖を有する一方の抗体のＣＨ１領域と他方の抗体のＶＨ領域との間のポリペプチドスペーサーを介して連結された２つの抗体（２つのＦａｂ断片）のＶＨ－ＣＨ１領域；例えば、米国特許第５６３５６０２号明細書に記載されるとおりの、二重特異性ＤＮＡ－抗体コンジュゲート、例えば、ＤＮＡの二本鎖片を介した抗体又はＦａｂ断片の架橋結合；例えば、米国特許第５６３７４８１号明細書に記載されるとおりの、二重特異性融合タンパク質、例えば、間に親水性ヘリカルペプチドリンカーを有する２つのｓｃＦｖ及び完全な定常領域を含有する発現コンストラクト；例えば、米国特許第５８３７２４２号明細書に記載されるとおりの、概してダイアボディと称される、多価及び多特異性結合タンパク質、例えば、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を含む第１のドメインと、Ｉｇ軽鎖可変領域の結合領域を含む第２のドメインとを有するポリペプチドの二量体（二重特異性、三重特異性、又は四重特異性分子を作り出す高次構造も開示される；例えば、米国特許第５８３７８２１号明細書に記載されるとおりの、二量体化して二重特異性／多価分子を形成することのできる、抗体ヒンジ領域及びＣＨ３領域にペプチドスペーサーでさらに接続した連結されたＶＬ及びＶＨ鎖を有するミニボディコンストラクト；二量体を形成して二重特異性ダイアボディを形成することができる、いずれかの向きでショートペプチドリンカー（例えば、５又は１０アミノ酸）によるか又はリンカーは全くなしに連結されるＶＨ及びＶＬドメイン；例えば、米国特許第５８４４０９４号明細書に記載されるとおりの、三量体及び四量体；例えば、米国特許第５８６４０１９号明細書に記載されるとおりの、Ｃ末端の架橋基がＶＬドメインとさらに会合して一連のＦＶ（又はｓｃＦｖ）を形成するペプチド結合によって接続したＶＨドメイン（又はファミリーメンバー中のＶＬドメイン）のストリング；及び例えば米国特許第５８６９６２０号明細書に記載されるとおりの、ペプチドリンカーで連結されたＶＨ及びＶＬの両方のドメインを有する単鎖結合ポリペプチドが、非共有結合性の又は化学的な架橋結合を通じて多価構造に組み合わされ、例えば、ｓｃＦＶ型又はダイアボディ型の両方のフォーマットを用いてホモ二価、ヘテロ二価、三価及び四価構造を形成するものを例えば含め、当技術分野において公知である。さらなる例示的多重特異性及び二重特異性分子並びにそれらの作製方法は、例えば、米国特許第５９１０５７３号明細書、米国特許第５９３２４４８号明細書、米国特許第５９５９０８３号明細書、米国特許第５９８９８３０号明細書、米国特許第６００５０７９号明細書、米国特許第６２３９２５９号明細書、米国特許第６２９４３５３号明細書、米国特許第６３３３３９６号明細書、米国特許第６４７６１９８号明細書、米国特許第６５１１６６３号明細書、米国特許第６６７０４５３号明細書、米国特許第６７４３８９６号明細書、米国特許第６８０９１８５号明細書、米国特許第６８３３４４１号明細書、米国特許第７１２９３３０号明細書、米国特許第７１８３０７６号明細書、米国特許第７５２１０５６号明細書、米国特許第７５２７７８７号明細書、米国特許第７５３４８６６号明細書、米国特許第７６１２１８１号明細書、米国特許出願公開第２００２／００４５８７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２／０７６４０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２／１０３３４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３／２０７３４６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３／２１１０７８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２１９６４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２２０３８８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２４２８４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／００３４０３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／００４３５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０６９５５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０７９１７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１００５４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１３６０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１３６０５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１６３７８２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／２６６４２５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／０８３７４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／１２０９６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／２０４４９３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／２６３３６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４９０９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／０８７３８１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１２８１５０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１４１０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１５４９０１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／２７４９８５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／０５０３７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／０６９８２０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／１５２６４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／１７１８５５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２４１８８４Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２５４５１２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２６０７３８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１３０１０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１４８９０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１５５２７５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１６２３５９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１６２３６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１７５８５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１７５８６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２３２８１１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２３４１０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２６３３９２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２７４６４９Ａ１号明細書、欧州特許出願公開第３４６０８７Ａ２号明細書、国際公開第００／０６６０５Ａ２号パンフレット、国際公開第０２／０７２６３５Ａ２号パンフレット、国際公開第０４／０８１０５１Ａ１号パンフレット、国際公開第０６／０２０２５８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／０４４８８７Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／０９５３３８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／１３７７６０Ａ２号パンフレット、国際公開第２００８／１１９３５３Ａ１号パンフレット、国際公開第２００９／０２１７５４Ａ２号パンフレット、国際公開第２００９／０６８６３０Ａ１号パンフレット、国際公開第９１／０３４９３Ａ１号パンフレット、国際公開第９３／２３５３７Ａ１号パンフレット、国際公開第９４／０９１３１Ａ１号パンフレット、国際公開第９４／１２６２５Ａ２号パンフレット、国際公開第９５／０９９１７Ａ１号パンフレット、国際公開第９６／３７６２１Ａ２号パンフレット、国際公開第９９／６４４６０Ａ１号パンフレットに見られる。
他の実施形態では、抗ガレクチン抗体分子、例えば、抗ガレクチン－１又は抗ガレクチン－３抗体分子（例えば、単一特異性、二重特異性、又は多重特異性抗体分子）は、別のパートナー、例えばタンパク質に、例えば、融合分子、例えば融合タンパク質として共有結合的に連結され、例えば融合される。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１の標的（例えば、ガレクチン－１）に対する第１の結合特異性と、第２の標的（例えば、ガレクチン－３）に対する第２の結合特異性とを有する。
本発明は、上記の抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクター及び宿主細胞を提供する。核酸分子としては、限定はされないが、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ及びｃＤＮＡが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン、例えばガレクチン－１又はガレクチン－３に結合し、且つその機能を阻害することのできるペプチド、例えばタンパク質である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン－３に結合し、且つその機能を阻害することのできるペプチドである。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ペプチドガレクチン－３Ｃである。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、米国特許第６，７７０，６２２号明細書に開示されるガレクチン－３阻害剤である。
ガレクチン－３Ｃは、ガレクチン－３のＮ末端トランケート型タンパク質であり、例えばガレクチン－３の競合阻害剤として機能する。ガレクチン－３Ｃは、例えば、癌細胞の表面上に例えばあるラミニン及び細胞外マトリックス（ＥＣＭ）内の他のβ－ガラクトシダーゼグリココンジュゲートに内因性ガレクチン－３が結合するのを妨げる。ガレクチン－３Ｃ及びペプチドを阻害する他の例示的ガレクチンについては、米国特許第６，７７０，６２２号明細書に開示されている。
いくつかの実施形態では、ガレクチン－３Ｃは、配列番号２９４のアミノ酸配列、又はそれと実質的に同一の（例えば、９０、９５又は９９％）同一のアミノ酸を含む。
Figure 2023507190000085
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン－１に結合し、且つその機能を阻害することのできるペプチドである。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤はペプチドアンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）である：アンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）は、ガレクチン－１に結合する抗血管新生ペプチドである（Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８６（１６）：１３８０１－１３８０４）。アンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）がガレクチン－１に結合すると、例えば、ガレクチン－１の血管新生促進効果が干渉を受け得る。
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン－１又はガレクチン－３阻害剤は、非ペプチド性トポミメティクス分子である。いくつかの実施形態では、非ペプチド性トポミメティクスガレクチン阻害剤は、ＯＴＸ－００８（ＯｎｃｏＥｔｈｉｘ）である。いくつかの実施形態では、非ペプチド性トポミメティクスは、米国特許第８，２０７，２２８号明細書に開示される非ペプチド性トポミメティクスである。ＯＴＸ－００８、別名ＰＴＸ－００８又はカリックスアレーン０１１８は、ガレクチン－１の選択的アロステリック阻害剤である。ＯＴＸ－００８は、化学名：Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－｛［２６，２７，２８－トリス（｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝メトキシ）ペンタシクロ［１９．３．１．１，７．１，．１５，］オクタコサ－１（２５），３（２８），４，６，９（２７），１０１２，１５，１７，１９（２６），２１，２３－ドデカエン－２５－イル］オキシ｝アセトアミドを有する。
いくつかの実施形態では、ガレクチン、例えば、ガレクチン－１又はガレクチン－３阻害剤は、炭水化物ベースの化合物である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤はＧＲ－ＭＤ－０２（Ｇａｌｅｃｔｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
いくつかの実施形態では、ＧＲ－ＭＤ－０２はガレクチン－３阻害剤である。ＧＲ－ＭＤ－０２は、例えばガラクトアラビノ－ラムノガラクツロネートとも称されるガラクトース分枝多糖である。ＧＲ－ＭＤ－０２及び他のガラクトース分枝ポリマー、例えば、ガラクトアラビノ－ラムノガラクツロネートについて、米国特許第８，２３６，７８０号明細書及び米国特許出願公開第２０１４／００８６９３２号明細書に開示されている。
ＭＥＫ阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）との組み合わせでＭＥＫ阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ ０２１８９、ＢＩＸ ０２１８８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、ＸＬ－５１８、Ｇ－３８９６３、又はＧ０２４４３７１４から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。
例示的ＭＥＫ阻害剤
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。トラメチニブは、ＪＴＰ－７４０５７、ＴＭＴ２１２、Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル｝フェニル）アセトアミド、又はメキニスト（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ）（ＣＡＳ名８７１７００－１７－３）としても知られる。
他の例示的ＭＥＫ阻害剤
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、化学名：（５－［（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミドを有するセルメチニブを含む。セルメチニブは、例えば国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されるとおり、ＡＺＤ６２４４又はＡＲＲＹ １４２８８６としても知られる。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ ０２１８９又はＢＩＸ ０２１８８を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、例えば国際公開第２００００３５４３６号パンフレット）に記載されるとおり、２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（別名ＣＩ－１０４０又はＰＤ１８４３５２）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、例えば国際公開第２００２００６２１３号パンフレット）に記載されるとおり、Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（別名ＰＤ０３２５９０１）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，ＫＧ、独国から入手可能な２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（別名ＰＤ９８０５９）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、例えば米国特許第２，７７９，７８０号明細書）に記載されるとおり、２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（別名Ｕ０１２６）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＣＡＳ番号１０２９８７２－２９－４を有する、且つＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＸＬ－５１８（別名ＧＤＣ－０９７３）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はＧ－３８９６３を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はＧ０２４４３７１４（別名ＡＳ７０３２０６）を含む。
ＭＥＫ阻害剤のさらなる例は、国際公開第２０１３／０１９９０６号パンフレット、国際公開第０３／０７７９１４号パンフレット、国際公開第２００５／１２１１４２号パンフレット、国際公開第２００７／０４４１５号パンフレット、国際公開第２００８／０２４７２５号パンフレット及び国際公開第２００９／０８５９８３号パンフレットに開示される。ＭＥＫ阻害剤のさらなる例としては、限定はされないが、２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（別名Ｕ０１２６及び米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載される）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９、１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾオキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（別名Ｅ６２０１、国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載される）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４－６５－１）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ １０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１－２６－９）；２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＺＤ ８３３０）；及び３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソ－［１，２］オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ４９８７６５５号明細書又はＲｏ４９８７６５５号明細書）が挙げられる。
ｃ－ＭＥＴ阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）との組み合わせでｃ－ＭＥＴ阻害剤が使用される。多くの腫瘍細胞型に過剰発現し又は突然変異する受容体チロシンキナーゼであるｃ－ＭＥＴは、腫瘍細胞増殖、生存、浸潤、転移及び腫瘍血管新生において主要な役割を果たす。ｃ－ＭＥＴを阻害すると、ｃ－ＭＥＴタンパク質を過剰発現するか、又は構成的に活性化したｃ－ＭＥＴタンパク質を発現する腫瘍細胞において細胞死が誘導され得る。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤は、カプマチニブ（ＩＮＣ２８０）、ＪＮＪ－３８８７６０５、ＡＭＧ ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブ、又はゴルバチニブから選択される。
例示的ｃ－ＭＥＴ阻害剤
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤は、カプマチニブ（ＩＮＣ２８０）、又は米国特許第７，７６７，６７５号明細書及び同第８，４６１，３３０号明細書に記載される化合物を含む。
他の例示的ｃ－ＭＥＴ阻害剤
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はＪＮＪ－３８８７７６０５を含む。ＪＮＪ－３８８７７６０５は、ｃ－Ｍｅｔの経口投与可能な小分子阻害剤である。ＪＮＪ－３８８７７６０５はｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ－ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤はＡＭＧ ２０８である。ＡＭＧ ２０８は、ｃ－ＭＥＴの選択的小分子阻害剤である。ＡＭＧ ２０８は、ｃ－ＭＥＴのリガンド依存的及びリガンド非依存的活性化を阻害してそのチロシンキナーゼ活性を阻害し、それによりｃ－Ｍｅｔを過剰発現する腫瘍に細胞成長阻害を生じさせ得る。
いくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤はＡＭＧ ３３７を含む。ＡＭＧ ３３７は、ｃ－Ｍｅｔの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。ＡＭＧ ３３７はｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ－ＭＥＴシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤はＬＹ２８０１６５３を含む。ＬＹ２８０１６５３は、ｃ－Ｍｅｔの経口投与可能な小分子阻害剤である。ＬＹ２８０１６５３はｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ－ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤はＭＳＣ２１５６１１９Ｊを含む。ＭＳＣ２１５６１１９Ｊは、ｃ－Ｍｅｔの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。ＭＳＣ２１５６１１９Ｊはｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ－ＭＥＴリン酸化が阻害され、ｃ－Ｍｅｔ媒介性シグナル伝達経路が破壊される。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブである。カプマチニブはＩＮＣＢ０２８０６０としても知られる。カプマチニブは、ｃ－ＭＥＴの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。カプマチニブはｃ－Ｍｅｔに選択的に結合し、それによりｃ－Ｍｅｔリン酸化を阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はクリゾチニブを含む。クリゾチニブはＰＦ－０２３４１０６６としても知られる。クリゾチニブは、受容体チロシンキナーゼ未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ－Ｍｅｔ／肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）の経口投与可能なアミノピリジンベースの阻害剤である。クリゾチニブは、ＡＴＰ競合的に、ＡＬＫキナーゼ及びＡＬＫ融合タンパク質に結合し、それを阻害する。加えて、クリゾチニブはｃ－Ｍｅｔキナーゼを阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。まとめると、この薬剤は腫瘍細胞成長を阻害する。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はゴルバチニブを含む。ゴルバチニブは、潜在的な抗新生物活性を有するｃ－ＭＥＴ及びＶＥＧＦＲ－２の経口投与で生体利用可能なデュアルキナーゼ阻害剤である。ゴルバチニブはｃ－ＭＥＴ及びＶＥＧＦＲ－２の両方に結合し、それらの活性を阻害するものであり、これにより、これらの受容体チロシンキナーゼを過剰発現する腫瘍細胞の腫瘍細胞成長及び生存が阻害され得る。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はチバンチニブである。チバンチニブは、ＡＲＱ １９７としても知られる。チバンチニブは、ｃ－ＭＥＴの経口投与で生体利用可能な小分子阻害剤である。チバンチニブはｃ－ＭＥＴタンパク質に結合し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊するものであり、これにより、ｃ－ＭＥＴタンパク質を過剰発現するか、又は構成的に活性化したｃ－Ｍｅｔタンパク質を発現する腫瘍細胞において細胞死が誘導され得る。
ＩＬ－１β阻害剤
インターロイキン－１（ＩＬ－１）サイトカインファミリーは、炎症及び免疫応答において中心的な役割を有する一群の分泌型多面的サイトカインである。癌を含めた複数の臨床セッティングでＩＬ－１の増加が観察される（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７－４０８；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．５９９－６０６）。ＩＬ－１ファミリーは、とりわけ、ＩＬ－１ベータ（ＩＬ－１ｂ）及びＩＬ－１アルファ（ＩＬ－１ａ）を含む。ＩＬ－１ｂは、肺癌、乳癌及び結腸直腸癌で上昇し（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．ｐ．１１４）、予後不良に関連する（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．ｐ．２７７－８８）。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、腫瘍微小環境に由来する及び悪性細胞によって得られる分泌型ＩＬ－１ｂは、一部には抑制性好中球を動員することにより、腫瘍細胞増殖を促進し、侵襲性を増加させ、且つ抗腫瘍免疫応答を減退させると考えられる（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７－４０８；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．６９３３－４２）。実験データからは、ＩＬ－１ｂを阻害すると腫瘍負荷及び転移が低下することが示される（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐ．２６４５－５０）。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）との組み合わせでインターロイキン－１ベータ（ＩＬ－１β）阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１β阻害剤は、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラ、又はリロナセプトから選択される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１β阻害剤はカナキヌマブである。
例示的ＩＬ－１β阻害剤
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１β阻害剤はカナキヌマブである。カナキヌマブはＡＣＺ８８５又はＩＬＡＲＩＳ（登録商標）としても知られる。カナキヌマブは、ヒトＩＬ－１βの生物活性を中和するヒトモノクローナルＩｇＧ１／κ抗体である。
カナキヌマブについては、例えば、国際公開第２００２／１６４３６号パンフレット、米国特許第７，４４６，１７５号明細書及び欧州特許第１３１３７６９号明細書に開示されている。カナキヌマブの重鎖可変領域は、
Figure 2023507190000086
（米国特許第７，４４６，１７５号明細書に配列番号１として開示される）のアミノ酸配列を有する。カナキヌマブの軽鎖可変領域は、
ＭＬＰＳＱＬＩＧＦＬＬＬＷＶＰＡＳＲＧＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＧＳＳＬＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＹＡＳＱＳＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＡＹＹＣＨＱＳＳＳＬＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ（配列番号２９８）（米国特許第７，４４６，１７５号明細書に配列番号２として開示される）のアミノ酸配列を有する。
カナキヌマブは、例えば、成人及び小児のクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）の処置、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）の処置、成人の急性痛風関節炎発作の対症療法及び他のＩＬ－１βによってドライブされる炎症性疾患に使用されている。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、ＩＬ－１β阻害剤、例えばカナキヌマブは、例えば、腫瘍微小環境への免疫抑制性好中球の動員、腫瘍血管新生の刺激及び／又は転移の促進を含めたＩＬ－１ｂの１つ以上の機能を例えば遮断することにより、抗腫瘍免疫応答を増加させることができると考えられる（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．５９９－６０６）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせは、ＩＬ－１β阻害剤、カナキヌマブ、又は国際公開第２００２／１６４３６号パンフレットに開示される化合物と、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばＰＤ－１の阻害剤（例えば抗ＰＤ－１抗体分子）とを含む。ＩＬ－１は、炎症及び免疫応答において中心的な役割を有する分泌型多面的サイトカインである。癌を含めた複数の臨床セッティングでＩＬ－１の増加が観察される（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７－４０８；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．５９９－６０６）。ＩＬ－１ｂは、肺癌、乳癌及び結腸直腸癌で上昇し（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．ｐ．１１４）、予後不良に関連する（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．ｐ．２７７－８８）。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、腫瘍微小環境に由来する及び悪性細胞によって得られる分泌型ＩＬ－１ｂは、一部には抑制性好中球を動員することにより、腫瘍細胞増殖を促進し、侵襲性を増加させ、且つ抗腫瘍免疫応答を減退させると考えられる（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７－４０８；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．６９３３－４２）。実験データからは、ＩＬ－１ｂを阻害すると腫瘍負荷及び転移が低下することが示される（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐ．２６４５－５０）。カナキヌマブはＩＬ－１ｂに結合し、ＩＬ－１媒介性シグナル伝達を阻害することができる。従って、特定の実施形態では、ＩＬ－１β阻害剤、例えばカナキヌマブは、ＰＤ－１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）の免疫介在性抗腫瘍効果を亢進させ、又はそれを亢進させるために使用される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１β阻害剤、カナキヌマブ、又は国際公開第２００２／１６４３６号パンフレットに開示される化合物と、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばＰＤ－１の阻害剤（例えば抗ＰＤ－１抗体分子）とは、各々が、組み合わせで所望の抗腫瘍活性を実現する用量及び／又はタイムスケジュールで投与される。
ＭＤＭ２阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、ＴＧＦβ阻害薬（及び／又はＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬）との組み合わせでマウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤が使用される。ＭＤＭ２のヒトホモログはＨＤＭ２としても知られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＭＤＭ２阻害剤はＨＤＭ２阻害剤としても知られる。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ＨＤＭ２０１又はＣＧＭ０９７から選択される。
ある実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、障害、例えば本明細書に記載される障害の処置のため、（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－（４－（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン（別名ＣＧＭ０９７）又は国際公開第２０１１／０７６７８６号パンフレットに開示される化合物を含む）。一実施形態では、本明細書に開示される治療薬はＣＧＭ０９７と組み合わせて使用される。
ある実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ｐ５３及び／又はｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤を含む。ある実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、障害、例えば本明細書に記載される障害の処置のため、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４（１Ｈ）－オン（別名ＨＤＭ２０１）、又は国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに開示される化合物を含む。一実施形態では、本明細書に開示される治療薬はＨＤＭ２０１と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ＨＤＭ２０１は経口投与される。
一実施形態では、本明細書に開示される組み合わせは、インビボでの癌の処置に好適である。例えば、本組み合わせは、癌性腫瘍の成長の阻害に使用することができる。本組み合わせは、本明細書における障害の処置のため、標準ケア処置（例えば、癌又は感染性障害に対するもの）、ワクチン（例えば、治療用癌ワクチン）、細胞療法、放射線療法、手術又は任意の他の治療薬又はモダリティのうちの１つ以上と組み合わせて使用することもできる。例えば、免疫を抗原特異的に亢進させることを実現するため、本組み合わせを目的の抗原と共に投与することができる。
医薬組成物、製剤、及びキット
別の態様において、本開示は、薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された、本明細書に記載される併用を含む組成物、例えば、薬学的に許容可能な組成物を提供する。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能な担体」には、生理的に適合性のあるあらゆる溶媒、分散媒、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、直腸、脊髄又は表皮投与（例えば注射又は注入による）に好適であり得る。
本明細書に記載される組成物は、種々の形態であり得る。これには、例えば、液状溶液（例えば、注射用及び注入用溶液）、分散液又は懸濁液、リポソーム及び坐薬など、液体、半固形及び固形投薬形態が含まれる。好ましい形態は、意図される投与様式及び治療適用に依存する。記載される阻害薬（抗体阻害薬を含む）は、注射用又は注入用溶液の形態であり得る。投与様式は非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。ある実施形態において、抗体は、静脈内注入又は注射によって投与される。別の実施形態において、抗体は、筋肉内又は皮下注射によって投与される。
語句「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、本明細書で使用されるとき、通常は注射による、経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、限定なしに、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜上及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。
治療組成物は、典型的には、無菌で、且つ製造及び貯蔵条件下で安定していなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルション、分散液、リポソーム、又は高い抗体濃度に好適な他の秩序構造として製剤化することができる。滅菌注射用溶液は、適切な溶媒に、必要に応じて上記に挙げる成分のうちの１つ又は組み合わせと共に必要量の活性化合物（例えば、抗体又は抗体部分）を配合し、続いてろ過滅菌することによって調製し得る。概して、分散液は、基本分散媒及び上記に挙げるものからの必要な他の成分を含有する無菌媒体に活性化合物を配合することによって調製される。滅菌注射用溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥であり、これにより、活性成分＋任意の追加的な所望の成分の粉末が、予め滅菌ろ過しておいたそれらの溶液から生じる。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンを組成物に含めることによってもたらされ得る。
本明細書に記載される併用又は組成物は、本明細書に記載されるとおりの対象への投与（例えば、静脈内投与）に好適な製剤（例えば、投与製剤又は投薬形態）に製剤化することができる。本明細書に記載される製剤は、液体製剤、凍結乾燥製剤、又は再構成製剤であり得る。
特定の実施形態において、製剤は液体製剤である。一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、ＴＧＦβ阻害薬（例えば、本明細書に記載されるとおりの抗ＴＧＦβ抗体分子）と緩衝剤とを含む。一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、ＰＤ－１阻害薬（例えば、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体分子）と緩衝剤とを含む。一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、ＰＤ－Ｌ１阻害薬（例えば、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子）と緩衝剤とを含む。一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、ＰＤ－Ｌ２阻害薬（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２抗体）と緩衝剤とを含む。
一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する本明細書に開示されるとおりの抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約７０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約８０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約９０ｍｇ／ｍＬ～約１１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約５０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約８０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約９０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約１１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約１３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）抗体分子を約８０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、ヒスチジンを含む緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）を含む。特定の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、例えば、約２ｍＭ～約５０ｍＭ、約５ｍＭ～約４０ｍＭ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭ、約１５～約２５ｍＭ、約５ｍＭ～約４０ｍＭ、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、約５ｍＭ～約２０ｍＭ、約５ｍＭ～約１０ｍＭ、約４０ｍＭ～約５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、又は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約２ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、又は約５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、約１５ｍＭ～約２５ｍＭ、例えば、約２０ｍＭの濃度で存在する。他の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、約４～約７、例えば、約５～約６、例えば、約５、約５．５、又は約６のｐＨを有する。一部の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、約５～約６、例えば、約５．５のｐＨを有する。特定の実施形態において、緩衝剤は、ヒスチジン緩衝液を約１５ｍＭ～約２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度で含み、且つ約５～約６（例えば、５．５）のｐＨを有する。特定の実施形態において、緩衝剤は、ヒスチジン及びヒスチジンＨＣｌを含む。
一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する本明細書に開示されるとおりの抗体分子と；ヒスチジン緩衝液を１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度で含み、且つ５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤とを含む。
一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、炭水化物を更に含む。特定の実施形態において、炭水化物はスクロースである。一部の実施形態において、炭水化物（例えば、スクロース）は、約５０ｍＭ～約５００ｍＭ、例えば、約１００ｍＭ～約４００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２００ｍＭ～約２４０ｍＭ、約２１０ｍＭ～約２３０ｍＭ、約１００ｍＭ～約３００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約３００ｍＭ～約４００ｍＭ、約２００ｍＭ～約４００ｍＭ、又は約１００ｍＭ～約４００ｍＭ、例えば、約１００ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３５０ｍＭ、又は約４００ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態において、製剤は、約２００ｍＭ～約２５０ｍＭ、例えば、約２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物又はスクロースを含む。
一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する本明細書に開示されるとおりの抗体分子と；ヒスチジン緩衝液を１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度で含み、且つ５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤と；２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物又はスクロースとを含む。
一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は更に、界面活性剤を含む。特定の実施形態において、界面活性剤はポリソルベート２０である。一部の実施形態において、界面活性剤又はポリソルベート２０）は、約０．００５％～約０．１％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０１％～約０．０８％、約０．０２％～約０．０６％、約０．０３％～約０．０５％、約０．０１％～約０．０６％、約０．０１％～約０．０５％、約０．０１％～約０．０３％、約０．０６％～約０．０８％、約０．０４％～約０．０８％、又は約０．０２％～約０．０８％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、又は約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。一部の実施形態において、製剤は、約０．０３％～約０．０５％、例えば、約０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０を含む。
一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、約８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する本明細書に開示されるとおりの抗体分子と；ヒスチジン緩衝液を１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度で含み、且つ５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤と；２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物又はスクロースと；０．０３％～０．０５％、例えば、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０とを含む。
一部の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する本明細書に開示されるとおりの抗体分子と；ヒスチジン緩衝液（例えば、ヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣＬ）を２０ｍＭの濃度で含み）、且つ５．５のｐＨを有する緩衝剤と；２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物又はスクロースと；０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０とを含む。
一部の実施形態において、液体製剤は、本明細書に記載される抗体分子を含む製剤を希釈することによって調製される。例えば、薬物物質製剤は、１つ以上の賦形剤（例えば、濃縮賦形剤）を含む溶液で希釈することができる。一部の実施形態において、溶液は、ヒスチジン、スクロース、又はポリソルベート２０のうちの１つ、２つ、又は全てを含む。特定の実施形態において、溶液は、薬物物質製剤と同じ１つ又は複数の賦形剤を含む。例示的賦形剤としては、限定はされないが、アミノ酸（例えば、ヒスチジン）、炭水化物（例えば、スクロース）、又は界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）が挙げられる。特定の実施形態において、液体製剤は、再構成された凍結乾燥製剤ではない。他の実施形態において、液体製剤は、再構成された凍結乾燥製剤である。一部の実施形態において、製剤は、液体として貯蔵される。他の実施形態において、製剤は液体として調製され、次に、例えば凍結乾燥又は噴霧乾燥による乾燥後に貯蔵される。
特定の実施形態において、各容器（例えば、バイアル）につき、約０．５ｍＬ～約１０ｍＬ（例えば、約０．５ｍＬ～約８ｍＬ、約１ｍＬ～約６ｍＬ、又は約２ｍＬ～約５ｍＬ、例えば、約１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．５ｍＬ、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約４．５ｍＬ、約５ｍＬ、約５．５ｍＬ、約６ｍＬ、約６．５ｍＬ、約７ｍＬ、約７．５ｍＬ、約８ｍＬ、約８．５ｍＬ、約９ｍＬ、約９．５ｍＬ、又は約１０ｍＬ）の液体製剤が充填される。他の実施形態において、液体製剤は、容器（例えば、バイアル）の中に、各容器（例えば、バイアル）につき少なくとも１ｍＬ（例えば、少なくとも１．２ｍＬ、少なくとも１．５ｍＬ、少なくとも２ｍＬ、少なくとも３ｍＬ、少なくとも４ｍＬ、又は少なくとも５ｍＬ）の抜取り可能容積の液体製剤を吸引することができるように充填される。特定の実施形態において、液体製剤は、臨床現場で希釈せずに容器（例えば、バイアル）から抜き取られる。特定の実施形態において、液体製剤は臨床現場で薬物物質製剤から希釈され、容器（例えば、バイアル）から抜き取られる。特定の実施形態において、製剤（例えば、液体製剤）は、例えば、患者への注入開始前１時間以内（例えば、４５分、３０分、又は１５分以内）に輸液バッグに注入される。
本明細書に記載される製剤は、容器に貯蔵することができる。本明細書に記載される製剤のいずれか１つに使用される容器は、例えば、バイアル、及び任意選択で、栓、キャップ、又は両方を含み得る。特定の実施形態において、バイアルはガラスバイアル、例えば、６Ｒ白色ガラスバイアルである。他の実施形態において、栓は、ゴム栓、例えば、灰色ゴム栓である。他の実施形態において、キャップは、フリップオフキャップ、例えば、アルミニウム製フリップオフキャップである。一部の実施形態において、容器は、６Ｒ白色ガラスバイアル、灰色ゴム栓、及びアルミニウム製フリップオフキャップを含む。一部の実施形態において、容器（例えば、バイアル）は、使い捨て容器用である。特定の実施形態において、容器内には、約２５０ｍｇ～約１５００ｍｇの本明細書に記載されるとおりの抗体分子が存在する。一部の実施形態において、容器は、約３００ｍｇ～約１２５０ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態において、容器は、約３５０ｍｇ～約１２００ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態において、容器は、約４００ｍｇ～約１１００ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態において、容器は、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態において、容器は、約５００ｍｇ～約９００ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態において、容器は、約６００ｍｇ～約８００ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態において、容器は、約３００ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態において、容器は、約４００ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態において、容器は、約５００ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態において、容器は、約６００ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態において、容器は、約７００ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態において、容器は、約８００ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態において、容器は、約９００ｍｇの抗体を含む。一部の実施形態において、容器は、約１０００ｍｇの抗体を含む。
一部の実施形態において、製剤は凍結乾燥製剤である。特定の実施形態において、凍結乾燥製剤は、本明細書に記載される抗体分子を含む液体製剤から凍結乾燥されるか、又は乾燥される。例えば、各容器（例えば、バイアル）につき約１～約１０ｍＬ、例えば、約６～約８ｍＬの液体製剤が充填され、凍結乾燥されてもよい。
一部の実施形態において、製剤は再構成製剤である。特定の実施形態において、再構成製剤は、本明細書に記載される抗体分子を含む凍結乾燥製剤から再構成される。例えば、再構成製剤は、再構成製剤中にタンパク質が分散するように凍結乾燥製剤を希釈剤に溶解させることによって調製し得る。一部の実施形態において、凍結乾燥製剤は、約１ｍＬ～約１５ｍＬ、例えば、約５ｍＬ～約９ｍＬ又は約７ｍＬの注射用の水又は緩衝液で再構成される。特定の実施形態において、凍結乾燥製剤は、例えば臨床現場にて、約６ｍＬ～約８ｍＬの注射用水で再構成される。
一部の実施形態において、再構成製剤は、抗体分子（例えば、本明細書に開示されるとおりの抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ－１抗体（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）分子）と緩衝剤とを含む。
一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約２５ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１抗体（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）分子を約６０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約７０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約８０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１抗体（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）分子を約９０ｍｇ／ｍＬ～約１１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約５０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約８０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約９０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約１１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約１３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。一部の実施形態において、再構成製剤は、抗ＴＧＦ－β又は抗ＰＤ１（又は抗ＰＤ－Ｌ１／２）抗体分子を約８０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
一部の実施形態において、再構成製剤は、ヒスチジンを含む緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）を含む。特定の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、例えば、約２ｍＭ～約５０ｍＭ、約５ｍＭ～約４０ｍＭ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭ、約１５～約２５ｍＭ、約５ｍＭ～約４０ｍＭ、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、約５ｍＭ～約２０ｍＭ、約５ｍＭ～約１０ｍＭ、約４０ｍＭ～約５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、又は約５ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約２ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、又は約５０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、約１５ｍＭ～約２５ｍＭ、例えば、約２０ｍＭの濃度で存在する。他の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、約４～約７、例えば、約５～約６、例えば、約５、約５．５、又は約６のｐＨを有する。一部の実施形態において、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝液）は、約５～約６、例えば、約５．５のｐＨを有する。特定の実施形態において、緩衝剤は、ヒスチジン緩衝液を約１５ｍＭ～約２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度で含み、約５～約６（例えば、５．５）のｐＨを有する。特定の実施形態において、緩衝剤は、ヒスチジン及びヒスチジンＨＣｌを含む。
一部の実施形態において、再構成製剤は、約８０～約１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する本明細書に開示されるとおりの抗体分子と；ヒスチジン緩衝液を約１５ｍＭ～約２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度で含み、且つ５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤とを含む。
一部の実施形態において、再構成製剤は炭水化物を更に含む。特定の実施形態において、炭水化物はスクロースである。一部の実施形態において、炭水化物（例えば、スクロース）は、５０ｍＭ～約５００ｍＭ、例えば、約１００ｍＭ～約４００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約３００ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２００ｍＭ～約２４０ｍＭ、約２１０ｍＭ～約２３０ｍＭ、約１００ｍＭ～約３００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約３００ｍＭ～約４００ｍＭ、約２００ｍＭ～約４００ｍＭ、又は約１００ｍＭ～約４００ｍＭ、例えば、約１００ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３５０ｍＭ、又は約４００ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態において、製剤は、約２００ｍＭ～約２５０ｍＭ、例えば、約２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物又はスクロースを含む。
一部の実施形態において、再構成製剤は、約８０～約１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する本明細書に開示される抗体分子と；ヒスチジン緩衝液を約１５ｍＭ～約２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度で含み、且つ約５～約６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤と；約２００ｍＭ～約２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物又はスクロースとを含む。
一部の実施形態において、再構成製剤は界面活性剤を更に含む。特定の実施形態において、界面活性剤はポリソルベート２０である。一部の実施形態において、界面活性剤又はポリソルベート２０）は、約０．００５％～約０．１％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０１％～約０．０８％、約０．０２％～約０．０６％、約０．０３％～約０．０５％、約０．０１％～約０．０６％、約０．０１％～約０．０５％、約０．０１％～約０．０３％、約０．０６％～約０．０８％、約０．０４％～約０．０８％、又は約０．０２％～約０．０８％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、又は約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。一部の実施形態において、製剤は、約０．０３％～約０．０５％、例えば、約０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０を含む。
一部の実施形態において、再構成製剤は、約８０～約１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する本明細書に開示されるとおりの抗体分子と；ヒスチジン緩衝液を約１５ｍＭ～約２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度で含み、且つ約５～約６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤と；約２００ｍＭ～約２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物又はスクロースと；約０．０３％～約０．０５％、例えば、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０とを含む。
一部の実施形態において、再構成製剤は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する本明細書に開示されるとおりの抗体分子と；ヒスチジン緩衝液（例えば、ヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣＬ）を２０ｍＭの濃度で含み）、且つ５．５のｐＨを有する緩衝剤と；２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物又はスクロースと；０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０とを含む。
一部の実施形態において、製剤は、再構成製剤が入った容器（例えば、バイアル）から、少なくとも１ｍＬ（例えば、少なくとも１．２ｍＬ、１．５ｍＬ、２ｍＬ、２．５ｍＬ、３ｍＬ、３．５ｍＬ、４ｍＬ、４．５ｍＬ、５ｍＬ、５．５ｍＬ、６ｍＬ、６．５ｍＬ、７ｍＬ、７．５ｍＬ、８ｍＬ、８．５ｍＬ、９ｍＬ、９．５ｍＬ又は１０ｍＬ）の抜取り可能な容積の再構成製剤を吸引することができるように再構成される。特定の実施形態において、製剤は、臨床現場で再構成され、及び／又は容器（例えば、バイアル）から抜き取られる。特定の実施形態において、製剤（例えば、再構成製剤）は、例えば、患者への注入開始前１時間以内（例えば、４５分、３０分、又は１５分以内）に輸液バッグに注入される。
一部の実施形態において、再構成製剤は、約１ｍＬ～約５ｍＬの充填容積を有する。特定の実施形態において、再構成製剤は、約２～約４ｍＬの充填容積を有する。一部の実施形態において、再構成製剤は、約３ｍＬの充填容積を有する。一部の実施形態において、再構成製剤は、約３．２ｍＬの充填容積を有する。一部の実施形態において、再構成製剤は、約３．４ｍＬの充填容積を有する。一部の実施形態において、再構成製剤は、約３．６ｍＬの充填容積を有する。一部の実施形態において、再構成製剤は、約３．８ｍＬの充填容積を有する。
本明細書に記載される製剤中に使用し得る他の例示的緩衝剤としては、限定はされないが、アルギニン緩衝液、クエン酸塩緩衝液、又はリン酸塩緩衝液が挙げられる。本明細書に記載される製剤中に使用し得る他の例示的炭水化物としては、限定はされないが、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、又はこれらの組み合わせが挙げられる。本明細書に記載される製剤はまた、等張化剤、例えば、塩化ナトリウム、及び／又は安定化剤、例えば、アミノ酸（例えば、グリシン、アルギニン、メチオニン、又はこれらの組み合わせ）も含有し得る。
抗体分子は、当該技術分野において公知の種々の方法によって投与されてもよいが、多くの治療適用について、好ましい投与経路／様式は、静脈内注射又は注入である。例えば、抗体分子は、約３５～４４０ｍｇ／ｍ２、典型的には約７０ｍｇ／ｍ２～約３１０ｍｇ／ｍ２、及びより典型的には、約１１０ｍｇ／ｍ２～約１３０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、２０ｍｇ／分超、例えば、２０～４０ｍｇ／分、及び典型的には４０ｍｇ／分以上の速度で静脈内注入によって投与されてもよい。実施形態において、抗体分子は、約１ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約５ｍｇ／ｍ２～約５０ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２～約２５ｍｇ／ｍ２及びより好ましくは、約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、１０ｍｇ／分未満；好ましくは５ｍｇ／分以下の速度で静脈内注入によって投与されてもよい。当業者は理解するであろうとおり、投与経路及び／又は様式は、所望の結果に応じて異なることになる。特定の実施形態において、活性化合物は、インプラント、経皮パッチ、及びマイクロカプセル化送達システムを含め、制御放出製剤などの化合物を急激な放出から保護するであろう担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル類、及びポリ乳酸など、生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤の調製方法の多くが特許を付与されているか、又は当業者に概して公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７８を参照のこと。
特定の実施形態において、抗体分子は、例えば、不活性希釈剤又は同化可能な食用担体と共に経口的に投与することができる。化合物（及び必要であれば、他の成分）はまた、硬質又は軟質シェルゼラチンカプセルに封入されるか、錠剤に圧縮されるか、又は対象の食事に直接取り込まれてもよい。経口治療投与には、化合物は賦形剤と共に取り込まれ、経口摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、オブラートなどの形態で使用され得る。本発明の化合物を非経口投与以外によって投与するためには、化合物をその不活性化を防ぐ材料でコーティングするか、又はそれと共に化合物を共投与する必要があり得る。治療組成物はまた、当該技術分野において公知の医療器具で投与することもできる。
投薬量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答）をもたらすように調整される。例えば、単回ボーラスが投与されてもよく、数回に分割した用量が時間をかけて投与されてもよく、又は治療状況の急迫性が示すところに従い用量が比例的に減量若しくは増量されてもよい。特に、投与し易さ及び投薬量の均一性から、非経口組成物を投薬量単位形態で製剤化することが有利である。投薬量単位形態とは、本明細書で使用されるとき、治療下の対象への単位投薬量として適した物理的に個別の単位を指す；各単位が、必要な医薬担体に付随して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の投薬量単位形態の規格は、（ａ）活性化合物の独自の特徴及び達成しようとする詳細な治療効果、及び（ｂ）個体の過敏症治療用の活性化合物など、化合物化する技術に固有の限界によって決まり、及びこれらに直接依存する。
抗体分子は、約３５ｍｇ／ｍ２～約４４０ｍｇ／ｍ２、典型的には約７０ｍｇ／ｍ２～約３１０ｍｇ／ｍ２、及びより典型的には、約１１０ｍｇ／ｍ２～約１３０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、２０ｍｇ／分超、例えば、２０～４０ｍｇ／分、及び典型的には４０ｍｇ／分以上の速度で静脈内注入によって投与されてもよい。実施形態において、約１１０ｍｇ／ｍ２～約１３０ｍｇ／ｍ２の注入速度で約３ｍｇ／ｋｇのレベルが実現される。他の実施形態において、抗体分子は、約１ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、例えば、約５ｍｇ／ｍ２～約５０ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２～約２５ｍｇ／ｍ２、又は、約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、１０ｍｇ／分未満、例えば、５ｍｇ／分以下の速度で静脈内注入によって投与されてもよい。一部の実施形態において、抗体は、約３０分かけて注入される。投薬量の値は、緩和しようとする病態の種類及び重症度によって異なり得ることに留意すべきである。更に、任意の詳細な対象について、具体的な投薬量レジメンは、時間の経過に伴い、個別の必要性及び組成物を投与する人又はその投与を管理する人の専門的な判断に基づき調整されなければならないこと、及び本明細書に示される投薬量範囲が例示に過ぎず、特許請求される組成物の範囲又は実施を限定するよう意図するものではないことが理解されるべきである。
本発明の医薬組成物は、本発明の抗体又は抗体部分の「治療有効量」又は「予防有効量」を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療結果を実現するのに必要な投薬量及び時間で、それに有効な量を指す。修飾された抗体又は抗体断片の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに抗体又は抗体部分が個体において所望の応答を引き出す能力によって異なり得る。治療有効量はまた、修飾されている抗体又は抗体断片の任意の毒性効果又は有害効果を治療上有益な効果が上回るものでもある。「治療上有効な投薬量」は、好ましくは、測定可能なパラメータ、例えば、腫瘍成長速度を、未治療の対象と比べて少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、更により好ましくは少なくとも約６０％、及び更により好ましくは少なくとも約８０％阻害する。化合物が測定可能なパラメータ、例えば、癌を阻害する能力は、ヒト腫瘍における有効性の予測指標となる動物モデルシステムにおいて評価することができる。或いは、組成物のこの特性は、化合物が阻害する能力を調べることによって評価されてもよく、かかる阻害はインビトロで当業者に公知のアッセイによる。
「予防有効量」は、所望の予防結果を実現するのに必要な投薬量及び時間で、それに有効な量を指す。典型的には、予防用量は疾患前又は疾患の初期段階の対象で使用されるため、予防有効量は治療有効量未満となるであろう。
また、本明細書に記載される併用、組成物、又は製剤を含むキットも本開示の範囲内にある。本キットは、使用説明書（例えば、本明細書に記載される投薬量レジメンに従うもの）；他の試薬、例えば、標識、治療用薬剤、又は抗体を標識若しくは治療用薬剤にキレート化するか、若しくはその他カップリングするのに有用な薬剤、又は放射線防護組成物；投与用の抗体を調製するための装置又は他の材料；薬学的に許容可能な担体；及び対象への投与のための装置又は他の材料を含め、１つ以上の他の要素を含み得る。
対象の診断及び対象の治療
本明細書で使用されるとき、用語「対象」とは、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図される。一部の実施形態において、対象はヒト対象である。用語「非ヒト動物」には、非ヒト霊長類など、哺乳類及び非哺乳類が含まれる。一部の実施形態において、対象はヒトである。一部の実施形態において、対象は、免疫応答の増強を必要としているヒト患者である。本明細書に記載される併用は、免疫応答を調節する（例えば、増大させる又は阻害する）ことによって治療し得る障害を有するヒト患者の治療に好適である。特定の実施形態において、患者は、本明細書に記載される障害、例えば、本明細書に記載される癌を有するか、又は有するリスクがある。
場合によっては、本明細書に開示される方法を用いて治療されている対象は、場合によっては本明細書に記載される方法から利益を得るであろう疾患又は病態を有することが自身で分かっている。例えば、場合によっては、対象は、疾患に関して検査及び／又は診断を受けている。この検査及び／又は診断は、医師又はその他の有資格の医療従事者が下すものであり得る。場合によっては、検査及び／又は診断は、腫瘤の膨隆、しこり等、１つ以上の症状に基づき自分自身で行われ得る。従って、一部の実施形態において、対象は、その疾患又は病態を治療するために、本明細書に記載される方法を必要とし得る。用語「それを必要としている」には、対象（又は対象を治療する人）が病態又は疾患（例えば、癌などの増殖性疾患）の存在を知っていることを説明するという意図がある。
特定の実施形態において、対象は、その１つ又は複数の腫瘍（又は腫瘍微小環境）にＴＧＦβ（１、２、又は３）発現を有すると同定されている。特定の実施形態において、対象は、その１つ又は複数の腫瘍（又は腫瘍微小環境）にＰＤ－１発現を有すると同定されている。特定の実施形態において、対象は、その１つ又は複数の腫瘍（又は腫瘍微小環境）にＰＤ－Ｌ１発現を有すると同定されている。特定の実施形態において、対象は、その１つ又は複数の腫瘍（又は腫瘍微小環境）にＰＤ－Ｌ２発現を有すると同定されている。一部の実施形態において、対象は、その１つ又は複数の腫瘍（又は腫瘍微小環境）にＴＧＦβ（１、２、又は３）及びＰＤ－１の両方の発現を有すると同定されている。一部の実施形態において、対象は、その１つ又は複数の腫瘍（又は腫瘍微小環境）にＴＧＦβ（１、２、又は３）及びＰＤ－Ｌ１の両方の発現を有すると同定されている。一部の実施形態において、対象は、その１つ又は複数の腫瘍（又は腫瘍微小環境）にＴＧＦβ（１、２、又は３）及びＰＤ－Ｌ２の両方の発現を有すると同定されている。これらのバイオマーカーが見つかると、次には記載される方法を用いた治療を使用することができる。
一部の実施形態において、対象は約５ｋｇ～約５００ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約１０ｋｇ～約４００ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約１５ｋｇ～約３００ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約２０ｋｇ～約２００ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約２５ｋｇ～約１５０ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約４０ｋｇ～約１２５ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約５０ｋｇ～約１００ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約６５ｋｇ～約８５ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約４０ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約４５ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約５０ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約５５ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約６０ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約６５ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約７０ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約７５ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約８０ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約８５ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約９０ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約９５ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約１００ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約１１０ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約１２０ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約１３０ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約１４０ｋｇである。一部の実施形態において、対象は約１５０ｋｇである。
ＣａｎｃｅｒＸＸＸＸ
一部の実施形態において、本方法は、骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＰＥＴ－ＭＦ）、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＰＶ－ＭＦ））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、例えば、再発性若しくは不応性ＡＭＬ又は新規ＡＭＬ；又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ））、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮及び／又は非扁平上皮組織像を伴うＮＳＣＬＣ、又はＮＳＣＬＣ腺癌）、又は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ））、皮膚癌（例えば、メルケル細胞癌又は黒色腫（例えば、進行性黒色腫））、卵巣癌、中皮腫、膀胱癌、軟部組織肉腫（例えば、血管外皮細胞腫（ＨＰＣ））、骨癌（骨肉腫）、腎臓癌（例えば、腎癌（例えば、腎細胞癌））、肝癌（例えば、肝細胞癌）、胆管癌、肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、低リスクＭＤＳ）、前立腺癌、乳癌（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、又はＨｅｒ２／ｎｅｕの１つ、２つ又は全てを発現しない乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌）、結腸直腸癌、鼻咽腔癌、十二指腸癌、子宮内膜癌、膵癌（例えば、膵管腺癌（ＰＤＡＣ））、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、肛門癌、胃食道癌、甲状腺癌（例えば、未分化甲状腺癌）、子宮頸癌、又は神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）（例えば、異型肺カルチノイド腫瘍）などの癌の治療に用いられる。
特定の実施形態において、患者は、本明細書に記載される癌の１つ以上を有する患者における確立された利益のある標準治療レジメンに好適でない。一部の実施形態において、対象は、化学療法に不適当である。一部の実施形態において、化学療法は、強化導入化学療法である。例えば、本明細書に記載される方法は、記載されるとおりの癌の１つ以上を有する成人患者の治療に用いることができる。特定の実施形態において、阻害薬（ＴＧＦβ及び／又はＰＤ１））は、癌又はその症状を治療するのに有効な量で投与される。
本明細書に記載される組成物、製剤、又は方法は、癌性腫瘍の成長を阻害するために使用することができる。或いは、本明細書に記載される組成物、製剤、又は方法は、本明細書に記載されるとおりの、癌の標準ケア治療、別の抗体又はその抗原結合断片、免疫調節薬（例えば、共刺激分子の活性化薬又は抑制性分子の阻害薬）；ワクチン、例えば、治療用癌ワクチン；又は他の形態の細胞免疫療法のうちの１つ以上と併用して使用することができる。一実施形態において、本方法は、インビボでの癌の治療に好適である。
別の態様において、対象を治療する方法、例えば、対象の過剰増殖病態又は障害（例えば、癌）、例えば、固形腫瘍、血液癌、軟部組織腫瘍、又は転移性病変を低減する又は改善する方法が提供される。この方法は、本明細書に開示される投薬量レジメンに従い本明細書に記載される方法を実施すること、又はそれに従う本明細書に記載される組成物若しくは製剤を含む。
本明細書で使用されるとき、用語「癌」とは、病理組織学的タイプ又は侵襲性のステージに関係なく、あらゆる種類の癌性成長又は発癌過程、転移性組織又は悪性形質転換した細胞、組織、若しくは器官を含むことが意図される。癌性障害の例としては、限定はされないが、血液癌、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、及び転移性病変が挙げられる。
固形腫瘍の例としては、限定はされないが、肝臓、肺、乳房、リンパ系、胃腸（例えば、結腸）、肛門、生殖器及び泌尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱）、前立腺、ＣＮＳ（例えば、脳、神経系又はグリア細胞）、頭頸部、皮膚、膵臓、及び咽頭に発症するものなど、様々な器官系の悪性腫瘍、例えば、肉腫、及び癌腫（腺癌及び扁平上皮癌を含む）が挙げられる。腺癌としては、ほとんどの結腸癌、直腸癌、腎癌（例えば、腎細胞癌（例えば、淡明細胞又は非淡明細胞腎細胞癌）、肝癌、肺癌（例えば、非肺小細胞癌（例えば、扁平上皮又は非扁平上皮非小細胞肺癌））、小腸癌、及び食道癌などの悪性腫瘍が挙げられる。扁平上皮癌としては、例えば、肺、食道、皮膚、頭頸部領域、口腔、肛門、及び子宮頸部の悪性腫瘍が挙げられる。一実施形態において、癌は、黒色腫、例えば、進行期黒色腫である。癌は、初期、中間期、後期又は転移性癌であってもよい。前述の癌の転移性病変もまた、本明細書に記載される併用を用いて治療又は予防することができる。
特定の実施形態において、癌は固形腫瘍である。一部の実施形態において、癌は卵巣癌である。他の実施形態において、癌は、肺癌、例えば、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）又は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。他の実施形態において、癌は中皮腫である。他の実施形態において、癌は、皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌又は黒色腫である。他の実施形態において、癌は、腎癌、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）である。他の実施形態において、癌は膀胱癌である。他の実施形態において、癌は、軟部組織肉腫、例えば、血管外皮細胞腫（ＨＰＣ）である。他の実施形態において、癌は、骨癌、例えば、骨肉腫である。他の実施形態において、癌は結腸直腸癌である。他の実施形態において、癌は膵癌（例えば、ＰＤＡＣ）である。他の実施形態において、癌は鼻咽腔癌である。他の実施形態において、癌は乳癌である。他の実施形態において、癌は十二指腸癌である。他の実施形態において、癌は子宮内膜癌である。他の実施形態において、癌は、腺癌、例えば、原発不明腺癌である。他の実施形態において、癌は、肝癌、例えば、肝細胞癌である。他の実施形態において、癌は胆管癌である。他の実施形態において、癌は肉腫である。特定の実施形態において、癌は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、高リスクＭＤＳ又は低リスクＭＤＳ）である。
別の実施形態において、癌は、癌腫（例えば、進行癌又は転移性癌）、黒色腫又は肺癌、例えば、非小細胞肺癌である。一実施形態において、癌は、肺癌、例えば、非小細胞肺癌又は小細胞肺癌である。一部の実施形態において、非小細胞肺癌は、ステージＩ（例えば、ステージＩａ又はＩｂ）、ステージＩＩ（例えば、ステージＩＩａ又はＩＩｂ）、ステージＩＩＩ（例えば、ステージＩＩＩａ又はＩＩＩｂ）、又はステージＩＶ非小細胞肺癌である。一実施形態において、癌は、黒色腫、例えば、進行性黒色腫である。一実施形態において、癌は、他の療法に不応の進行性又は切除不能黒色腫である。他の実施形態において、癌は、ＢＲＡＦ突然変異（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異）を伴う黒色腫である。別の実施形態において、癌は、ウイルス感染、例えば、慢性ウイルス性肝炎を伴う又は伴わない肝細胞癌、例えば、進行性肝細胞癌である。別の実施形態において、癌は、前立腺癌、例えば、進行性前立腺癌である。更に別の実施形態において、癌は、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。更に別の実施形態において、癌は、腎癌、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、転移性ＲＣＣ、非淡明細胞腎細胞癌（ｎｃｃＲＣＣ）、又は淡明細胞腎細胞癌（ＣＣＲＣＣ））である。
一部の実施形態において、癌はＭＳＩ高値の癌である。一部の実施形態において、癌は転移性癌である。他の実施形態において、癌は進行癌である。他の実施形態において、癌は再発性癌又は不応性癌である。
本明細書に開示されるとおりの方法、組成物、又は製剤を使用して成長を阻害し得る例示的癌としては、典型的には免疫療法に応答する癌が挙げられる。加えて、本明細書に記載される併用を用いて不応性又は再発性悪性腫瘍を治療することができる。
治療し得る他の癌の例としては、限定はされないが、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脳・ＣＮＳ癌；原発性ＣＮＳリンパ腫；中枢神経系（ＣＮＳ）新生物；乳癌；子宮頸癌；絨毛癌；結腸直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭頸部癌；胃癌；上皮内新生物；腎癌；喉頭癌；白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性又は急性白血病を含む）；肝癌；肺癌（例えば、小細胞及び非小細胞）；ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含めたリンパ腫；リンパ球性リンパ腫；黒色腫、例えば、皮膚又は眼内悪性黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌、口、及び咽頭）；卵巣癌；膵癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系癌、肝細胞癌、肛門部癌、卵管癌、膣癌、外陰癌、小腸癌、内分泌系癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含めた環境誘発性癌、並びに他の癌腫及び肉腫、及び前記癌の組み合わせが挙げられる。
本明細書に記載される方法及び療法は、１つ以上の治療用薬剤、例えば、１つ以上の抗癌剤、細胞傷害性又は細胞増殖抑制性薬剤、ホルモン治療、ワクチン、及び／又は他の免疫療法と共製剤化される、及び／又はそれと共投与される組成物を含み得る。他の実施形態において、抗体分子は、外科手術、放射線照射、凍結手術、及び／又は温熱療法を含めた他の療法的治療モダリティと併用して投与される。かかる併用療法では、有利には、投与される治療用薬剤が低い投薬量で利用されるため、様々な単剤療法に関連する毒性又は合併症の可能性が回避される。
併用で投与されるとき、ＴＧＦ－β阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、ＰＤ－Ｌ１阻害薬、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬、１つ以上の追加の薬剤、又は全ては、個別に、例えば単剤療法として使用される各薬剤の量又は投薬量と比べて高い、低い、又は同じ量又は用量で投与することができる。特定の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、ＰＤ－Ｌ１阻害薬、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬、１つ以上の追加の薬剤、又は全ての投与される量又は投薬量は、個別に、例えば単剤療法として使用される各薬剤の量又は投薬量と比べて（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％）低い。他の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害薬、ＰＤ－１阻害薬、ＰＤ－Ｌ１阻害薬、又はＰＤ－Ｌ２阻害薬、１つ以上の追加の薬剤、又は全ての所望の効果（例えば、癌の治療）を生じさせる量又は投薬量は、より低い（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％低い）。
他の実施形態において、追加の治療用薬剤は、国際公開第２０１７／０１９８９７号パンフレットの表６に掲載される薬剤からのものである。一部の実施形態において、追加の治療用薬剤は、例えば、国際公開第２０１７／０１９８９７号パンフレットの表６に記載されるとおりの、１）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬；２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害薬；３）ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及び／又はラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）の阻害薬；４）シトクロムＰ４５０の阻害薬（例えば、ＣＹＰ１７阻害薬又は１７α－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７－２０リアーゼ阻害薬）；５）鉄キレート剤；６）アロマターゼ阻害薬；７）ｐ５３の阻害薬、例えば、ｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害薬；８）アポトーシス誘導剤；９）血管新生阻害薬；１０）アルドステロンシンターゼ阻害薬；１１）スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害薬；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害薬；１３）Ｗｎｔシグナル伝達阻害薬；１４）ＣＤＫ４／６阻害薬；１５）線維芽細胞成長因子受容体２（ＦＧＦＲ２）／線維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害薬；１６）マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害薬；１７）ｃ－ＫＩＴ、ヒスタミン遊離、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）又はＰＫＣのうちの１つ以上の阻害薬；１８）ＶＥＧＦＲ－２（例えば、ＦＬＫ－１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲβ、ｃ－ＫＩＴ又はＲａｆキナーゼＣのうちの１つ以上の阻害薬；１９）ソマトスタチン作動薬及び／又は成長ホルモン放出阻害薬；２０）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害薬；２１）インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害薬；２２）Ｐ糖タンパク質１阻害薬；２３）血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害薬；２４）ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害薬；２５）ＦＧＦＲ阻害薬；２６）ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害薬；２７）ＨＤＭ２阻害薬、例えば、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用の阻害薬；２８）チロシンキナーゼの阻害薬；２９）ｃ－ＭＥＴの阻害薬；３０）ＪＡＫの阻害薬；３１）ＤＡＣの阻害薬；３２）１１β－ヒドロキシラーゼの阻害薬；３３）ＩＡＰの阻害薬；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害薬；３５）ポーキュパイン（Ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ）の阻害薬；３６）ＢＲＡＦ、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又は野生型ＢＲＡＦの阻害薬；３７）ＨＥＲ３の阻害薬；３８）ＭＥＫの阻害薬；又は３９）脂質キナーゼの阻害薬のうちの１つ以上である。
実施例１：薬物製品
ＮＩＳ７９３として知られるＴＧＦβ阻害薬を、注入用の溶液として使用し得る粉末状にした。この粉末をゴム栓付きのガラスバイアルに提供し、それをフリップオフキャップで密封した。各バイアルに１００ｍｇのＮＩＳ７９３凍結乾燥物を入れた。この薬物製品は、標準的な無菌処理法を用いて製造した。この薬物製品は、ＮＩＳ７９３に加えて、以下の医薬賦形剤：Ｌ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物、ポリソルベート２０及びスクロースを含有した。バイアルは、全用量の吸引が可能となるように、２０％の過充填で提供した。
この薬物製品は、投与前に１ｍＬの滅菌注射用水で再構成して１００ｍｇ／ｍＬ ＮＩＳ７９３溶液を得るように設計された。
注入溶液用のＮＩＳ７９３濃縮物はゴム栓付きガラスバイアルに提供し、それをフリップオフキャップで密封した。各バイアルに７ｍＬの溶液中７００ｍｇのＮＩＳ７９３を入れた。この薬物製品溶液は、滅菌水で再構成した後の注入用溶液用のＮＩＳ７９３粉末と同じ量及び質の賦形剤を含有した。同様に、全用量の吸引が可能となるように、７％の過充填で提供した。
実施例２：ヒト試験
実施例１に記載されるとおりのＮＩＳ７９３を含有する薬物製品を臨床試験で使用した。進行中のヒト治験の概要を以下の表５に提供する。
Figure 2023507190000087
１件のヒト試験が開始されており、進行中である：ファースト・イン・ヒューマン試験、ＣＮＩＳ７９３Ｘ２１０１、「進行性悪性腫瘍を有する成人患者におけるＰＤＲ００１と併用したＮＩＳ７９３の第Ｉ／Ｉｂ相、非盲検、多施設用量漸増試験」。合計１２０例の患者がＮＩＳ７９３によって単剤として、又はＰＤＲ００１と併用して治療された（表５）。
ヒトにおける薬物動態、代謝及び薬力学
ＣＮＩＳ７９３Ｘ２１０１試験（７５例の患者、カットオフ日２０２０年５月４日）からのＮＩＳ７９３のＰＫデータを特徴付けした。ＮＩＳ７９３についての単剤としての（ＮＩＳ７９３：０．３～１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ）及びＰＤＲ００１との併用（ＮＩＳ７９３／ＰＤＲ００１：０．３ｍｇ／ｋｇ／１００ｍｇ Ｑ３Ｗ、０．３～３０ｍｇ／ｋｇ／３００ｍｇ Ｑ３Ｗ及び２０～３０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ／４００ｍｇ Ｑ４Ｗ）での用量漸増コホートにおける導き出されたＰＫパラメータ推定値の概要を、サイクル１について表６に、及びサイクル３について表７に提供する。加えて、ＭＳＳ－ＣＲＣ及びＮＳＣＬＣにおけるＮＩＳ７９３についてのＰＤＲ００１との併用（ＮＩＳ７９３／ＰＤＲ００１：２１００ｍｇ／３００ｍｇ Ｑ３Ｗ）での用量拡大コホートにおける導き出されたＰＫパラメータ推定値の概要を表８に提供する。ＮＩＳ７９３の各用量コホートの平均濃度－時間プロファイルを、サイクル１について図１に、及びサイクル３について図２にプロットする。
３０分間の静脈内注入によるＮＩＳ７９３の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇにおいて、ＮＩＳ７９３曝露量（即ち、サイクル１のＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔ）のほぼ用量比例的な増加が観察された。サイクル３をサイクル１と比べたＡＵＣｌａｓｔ及びＣｍａｘの比に基づけば、ＮＩＳ７９３の中程度の蓄積（約２．０倍に至るまでの）が観察された。ＰＫ変動は、対象間の変動によって示されるとおり、低い乃至中程度であった（ＣＶ％）（例えばＣｍａｘについて１２．１～７３．３％）。
ＮＩＳ７９３と併用して、ＰＤＲ００１を３つの用量及び２つの投与レジメン（１００又は３００ｍｇ Ｑ３Ｗ及び４００ｍｇ Ｑ４Ｗ）で投与した。ＮＩＳ７９３と併用したＰＤＲ００１のＰＫは、ＰＤＲ００１臨床治験研究からの単剤データと似ているように見える。
Figure 2023507190000088
Figure 2023507190000089
Figure 2023507190000090
試験ＣＮＩＳ７９３Ｘ２１０１の用量漸増フェーズからの濃度データに関する母集団ＰＫ分析を用いて、共変量としての体重がクリアランス及び分布容積に及ぼす影響を含め、ＮＩＳ７９３の薬物動態学的特性を記述した。この分析によれば、中心コンパートメントからの一次消失を含む２コンパートメントモデルを使用すると、ＮＩＳ７９３の薬物動態を上手く記述できることが示唆された。これは、ノンコンパートメント解析に基づけばＮＩＳ７９３ ＰＫが用量比例的且つ時間非依存的に見えるという観察と一致する。
体重（ＢＷ）は、検出力モデルからの推定指数０．５５（ＣＶ％＝４０％）の母集団ＰＫモデルにおけるクリアランスに対する共変量であるが、体重基準のレジメンと一定用量レジメンとの間の予想曝露量及び定常状態トラフ濃度は異なるＢＷカテゴリー間で同等であった。この分析から、体重基準の用量投与法によって個人間変動が減少しないことに伴い、患者体重に関係のないｍｇ基準での一定又は固定用量投与法の使用が裏付けられる。モデルに基づくシミュレーションによれば、２１００ｍｇの用量が、３０ｍｇ／ｋｇで観察される曝露量に対応するであろうことが指摘された。更には１４００ｍｇの用量であれば、２０ｍｇ／ｋｇで観察される曝露量に対応するであろう。
均等物
主題の発明の具体的な実施形態を考察してきたが、上記の明細書は例示であり、限定ではない。当業者には、本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討すれば、本発明の多くの変形例が明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲をその均等物の完全な範囲と共に、及び明細書をかかる変形例と共に参照することによって決定されなければならない。

Claims (55)

  1. それを必要としている対象の増殖性疾患を治療する方法であって、前記対象にＴＧＦ－β抗体を約１６ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で２又は３週間に１回投与することを含み、前記ＴＧＦ－β抗体が、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３とを含む、方法。
  2. 前記ＴＧＦ－β抗体が約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＴＧＦ－β抗体が約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. それを必要としている対象の増殖性疾患を治療する方法であって、前記対象にＴＧＦ－β抗体を約１２００ｍｇ～約１６００ｍｇの用量で２又は３週間に１回投与することを含み、前記ＴＧＦ－β抗体が、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３とを含む、方法。
  5. 前記ＴＧＦ－β抗体が約１４００ｍｇの用量で投与される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記ＴＧＦ－β抗体が２週間毎に投与される、請求項４又は５に記載の方法。
  7. 増殖性疾患を治療する方法であって、それを必要としている対象にＴＧＦ－β抗体を約１９００ｍｇ～約２３００ｍｇの用量で２又は３週間に１回投与することを含み、前記ＴＧＦ－β抗体が、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３とを含む、方法。
  8. 前記ＴＧＦ－β抗体が約２１００ｍｇの用量で投与される、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ＴＧＦ－β抗体が３週間毎に投与される、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 前記ＴＧＦ－β抗体が２週間毎に投与される、請求項７又は８に記載の方法。
  11. 前記ＴＧＦ－β抗体が、アミノ酸配列の配列番号７及び８にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記ＴＧＦ－β抗体が、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ＴＧＦ－β抗体がモノクローナル抗体である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記抗体が多重特異性抗体である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記多重特異性抗体が二重特異性抗体である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記多重特異性抗体が三重特異性抗体である、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記ＴＧＦ－β阻害薬が約２０～約４０分かけて投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記ＴＧＦ－β阻害薬が約３０分かけて投与される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記対象が約７０ｋｇである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記対象にチェックポイント阻害薬を投与することを更に含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記チェックポイント阻害薬がＰＤ１阻害薬である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤ１抗体である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記抗ＰＤ１抗体が、スパルタリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＡＭＰ－２２４、又はこれらの任意の組み合わせである、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記抗ＰＤ１抗体がスパルタリズマブである、請求項２２又は２３に記載の方法。
  25. スパルタリズマブが固定用量で投与される、請求項２４に記載の方法。
  26. スパルタリズマブが約３００ｍｇ又は約４００ｍｇの用量で３週間に１回又は４週間に１回投与される、請求項２５に記載の方法。
  27. スパルタリズマブが約３００ｍｇスパルタリズマブの用量で３週間に１回投与される、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. スパルタリズマブが約４００ｍｇスパルタリズマブの用量で４週間に１回投与される、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記ＴＧＦ－β阻害薬及び／又はＰＤ１阻害薬が静脈内投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記ＴＧＦ－β阻害薬が前記チェックポイント阻害薬と同じ日に投与される、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記チェックポイント阻害薬が投与されるより前に前記ＴＧＦ－β阻害薬が投与される、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記チェックポイント阻害薬が投与された後に前記ＴＧＦ－β阻害薬が投与される、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記ＴＧＦ－β阻害薬が前記チェックポイント阻害薬と同じ時点で投与される、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記増殖性疾患が癌である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記癌が、骨髄線維症、白血病、リンパ腫、骨髄腫、肺癌、皮膚癌、卵巣癌、中皮腫、消化管癌、膀胱癌、軟部組織肉腫、骨癌、腎癌、肝癌、胆管癌、肉腫、骨髄異形成症候群（例えば、低リスク又は高リスク骨髄異形成症候群）、前立腺癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、結腸直腸癌、鼻咽腔癌、十二指腸癌、子宮内膜癌、膵癌、頭頸部癌、肛門癌、胃食道癌、甲状腺癌、子宮頸癌、又は神経内分泌腫瘍である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記癌が膵癌である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記膵癌が膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記癌が消化管癌である、請求項３５に記載の方法。
  39. 前記消化管癌が結腸直腸癌である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記癌が骨髄線維症である、請求項３５に記載の方法。
  41. 前記癌が骨髄異形成症候群である、請求項３５に記載の方法。
  42. 前記癌が乳癌である、請求項３５に記載の方法。
  43. 前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記ＴＧＦ－β阻害薬及び／又はチェックポイント阻害薬が、寛解が得られるまで与えられる、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記対象に１つ以上の抗癌療法を投与することを更に含む、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記抗癌療法が標準治療療法又は抗癌療法薬である、請求項４５に記載の方法。
  47. 膵管腺癌を治療する方法であって、それを必要としている対象にＴＧＦ－β抗体を２１００ｍｇの用量で２又は３週間に１回投与することを含み、前記ＴＧＦ－β抗体が、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖を含む、方法。
  48. 結腸直腸癌を治療する方法であって、それを必要としている対象にＴＧＦ－β抗体を２１００ｍｇの用量で２又は３週間に１回投与することを含み、前記ＴＧＦ－β抗体が、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖を含む、方法。
  49. 膵管腺癌を治療する方法であって、それを必要としている対象にＴＧＦ－β抗体を１４００ｍｇの用量で２週間に１回投与することを含み、前記ＴＧＦ－β抗体が、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖を含む、方法。
  50. 結腸直腸癌を治療する方法であって、それを必要としている対象にＴＧＦ－β抗体を１４００ｍｇの用量で３週間に１回投与することを含み、前記ＴＧＦ－β抗体が、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖を含む、方法。
  51. スパルタリズマブを約３００ｍｇの用量で３週間に１回投与することを更に含む、請求項４７～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. スパルタリズマブを約４００ｍｇの用量で４週間に１回投与することを更に含む、請求項４７～５０のいずれか一項に記載の方法。
  53. ＴＧＦ－β抗体と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記ＴＧＦ－β抗体が、配列番号９及び１０のアミノ酸配列にそれぞれ示される重鎖及び軽鎖を含む、医薬組成物。
  54. 前記ＴＧＦ－β抗体が１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. （ａ）ｐＨが５．５の２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液；（ｂ）２２０ｍＭの濃度のスクロース；及び（ｃ）０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤又はポリソルベート２０を更に含む、請求項５３又は５４に記載の医薬組成物。
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