CN117545506A - 用于治疗疾病的转化生长因子-β配体陷阱 - Google Patents

用于治疗疾病的转化生长因子-β配体陷阱 Download PDF

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CN117545506A CN202280044026.9A CN202280044026A CN117545506A CN 117545506 A CN117545506 A CN 117545506A CN 202280044026 A CN202280044026 A CN 202280044026A CN 117545506 A CN117545506 A CN 117545506A
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Abstract

本发明涉及使用转化生长因子‑β(TGF‑β)配体陷阱的方法。本文所描述的TGF‑β配体陷阱可适用于与免疫疗法的组合疗法，用于治疗疾病或病症，如癌症。本文所描述的TGF‑β配体陷阱还可适用于单一疗法，用于治疗疾病或病症，如癌症。特别地，本文提供了通过施用TGF‑β配体陷阱和免疫检查点抑制剂的组合来治疗疾病或病症，如癌症的方法和组合物。

Description

用于治疗疾病的转化生长因子-β配体陷阱
优先权
本申请要求2021年6月24日提交的美国序列号63/214,585和2021年6月24日提交的美国序列号63/214,588的优先权权益，其各自通过引用以其全文并入本文。
序列表
本申请通过引用并入随本申请以标题为“14247-669-228_Sequence_Listing.txt”的文本文件提交的序列表，该文件创建于2022年6月17日，大小为32,722字节。
技术领域
本发明涉及使用转化生长因子-β(TGF-β)配体陷阱(包括TGF-β配体陷阱和免疫疗法的组合)治疗疾病或病症(如癌症)的方法。
1.背景技术
癌症可诱导免疫系统的显著抑制并逃避宿主的免疫监视机制。目前认为宿主免疫系统的失调是癌症的一个重要标志(Hanahan等人,Cell[细胞],2011,144,646-674)。癌症与宿主免疫系统之间的相互作用已被广泛研究，且已探究许多类型的免疫疗法以用于癌症治疗。一类免疫疗法是靶向特定免疫检查点蛋白质的药剂，这些蛋白质在调节T细胞活化和增殖中起关键作用。这些蛋白质在T细胞表面起辅受体的作用，且有助于调节T细胞活化后的T细胞应答(Wolchok等人,Cancer J.[癌症杂志],2010,16,311-317)。两种最具特征性的检查点蛋白质为细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡-1(PD-1)，两者均充当T细胞活化的负调节因子。
虽然用检查点抑制剂的免疫疗法改变了许多癌症患者的生存预期，但并非所有患者均对其有应答，并且一些患者随着时间推移停止应答(Jenkins等人,Br.J.Cancer[英国癌症杂志],2018,118(1),9-16)。在研究对免疫检查点抑制剂的抗性机制时，发现肿瘤可进化以逃避免疫系统的先天性和适应性武器，从而导致用免疫检查点抑制剂的免疫疗法无效(Pitt等人,Immunity[免疫],2016,44(6),1255-1269；Restifo等人,Nat.Rev.Cancer[自然综述癌症],2016,12(2),121-126)。仍然需要有效的组合疗法来克服对用免疫检查点抑制剂的免疫疗法的先天性和获得性抗性两者。
TGF-β配体陷阱(例如，M7824(Knudson等人,Oncoimmunology[肿瘤免疫学]7(5):e1426519(2018))或AVID200(Thwaites等人,Blood[血液]130:2532(2017)))由抑制TGF-β配体与其细胞上的同源受体结合的分离的TGF-β受体组成。TGF-β配体陷阱防止TGF配体与TGF受体结合，从而阻止TGF-β介导的信号传导。TGF-β配体可以三种已知的同种型(TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3)存在。已鉴别TGF-β1和TGF-β3为致癌同种型，而TGF-β2促进正常心脏功能。此外，O'Connor-McCourt等人,Cancer Research[癌症研究],2018,1759中描述了TGF-β在转移中的作用。因此，在设计用作癌症治疗剂的TGF-β配体陷阱时，配体陷阱特异性地结合和隔离TGF-β同种型TGF-β1和TGF-β3(而不与TGF-β2结合)是有益的。TGF-β配体陷阱已成为有前景的增强所需抗肿瘤免疫的新免疫疗法。
2.发明内容
本发明提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，这些方法包括以约400mg至约1600mg的剂量向受试者施用包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽。本发明提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，这些方法包括约400mg至约1600mg的剂量的多肽，该多肽包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、和SEQ ID NO:5的氨基酸序列中的任一个至少80％-99％(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)相同的氨基酸序列。在各种实施例中，该方法中使用的剂量为治疗有效量。
在各种实施例中，该方法进一步包括向受试者施用约360mg Q3W的尼沃鲁单抗。
在各种实施例中，该方法进一步包括向受试者施用约480mg Q4W的尼沃鲁单抗。
在各种实施例中，用包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的治疗包括在每个给药周期向受试者单次施用多肽。
在各种实施例中，使用时间表、方案和/或给药周期施用多肽。在各种实施例中，时间表、方案和/或给药周期在第1天开始并在第21天结束。
在各种实施例中，重复时间表、方案和/或给药周期约10至约20次。在各种实施例中，重复时间表、方案和/或给药周期约15至约25次。在各种实施例中，重复时间表、方案和/或给药周期约20至约30次。在各种实施例中，重复时间表、方案和/或给药周期约25至约35次。在各种实施例中，重复时间表、方案和/或给药周期约30至约40次。在各种实施例中，重复时间表、方案和/或给药周期约35次。
在各种实施例中，包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约400mg。在各种实施例中，包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约800mg。在各种实施例中，包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约1200mg。在各种实施例中，包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约1600mg。
在各种实施例中，包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为400mg。在各种实施例中，包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为800mg。在各种实施例中，包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为1200mg。在各种实施例中，包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为1600mg。
在各种实施例中，多肽Q3W施用。在各种实施例中，多肽以400mg的剂量Q3W施用。在各种实施例中，多肽以800mg的剂量Q3W施用。在各种实施例中，多肽以1200mg的剂量Q3W施用。在各种实施例中，多肽以1600mg的剂量Q3W施用。在各种实施例中，多肽包含SEQ ID No:1-5中任一个的氨基酸序列。在各种实施例中，多肽包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
在各种实施例中，多肽Q4W施用。在各种实施例中，多肽以400mg的剂量Q4W施用。在各种实施例中，多肽以800mg的剂量Q4W施用。在各种实施例中，多肽以1200mg的剂量Q4W施用。在各种实施例中，多肽以1600mg的剂量Q4W施用。在各种实施例中，多肽包含SEQ ID No:1-5中任一个的氨基酸序列。在各种实施例中，多肽包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列。
在各种实施例中，分别配制尼沃鲁单抗和包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽。在各种实施例中，尼沃鲁单抗和包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽一起配制在进一步包含赋形剂的单一药物组合物中。
在各种实施例中，多肽包含由SEQ ID 1组成的氨基酸序列。在各种实施例中，多肽包含由SEQ ID 2组成的氨基酸序列。在各种实施例中，多肽包含由SEQ ID 3组成的氨基酸序列。在各种实施例中，多肽包含由SEQ ID 4组成的氨基酸序列。在各种实施例中，多肽包含由SEQ ID 5组成的氨基酸序列。
在各种实施例中，癌症包含晚期实体瘤。
在各种实施例中，癌症选自由以下组成的组：非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌(UC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、肝细胞癌(HCC)、微卫星稳定结直肠癌(microsatellite-stable colorectal carcinoma)(MSS CRC)、肾细胞癌(RCC)和胰腺导管腺癌(PDAC)。
在各种实施例中，该方法导致与癌症相关的肿瘤的尺寸和/或生长，或肿瘤的数量减少。
在各种实施例中，受试者对已知提供临床益处的现有标准癌症疗法具有抗性或难治性或不耐受。
在各种实施例中，受试者对抑制PD-1信号传导的免疫疗法具有抗性或难治性。
在各种实施例中，受试者对基于抗PD-(L)1的免疫疗法具有抗性或难治性。
本文提供了以上所描述的单独的包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽和/或其与尼沃鲁单抗的组合用于在治疗癌症的疗法中使用的用途。
本文提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中该方法包括施用尼沃鲁单抗治疗和用TGFβ陷阱的治疗。在各种实施例中，用TGFβ陷阱的治疗包括多肽，该多肽包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列或其片段，或与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ IDNO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5的氨基酸序列中的任一个至少80％-99％(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)相同的氨基酸序列。在各种实施例中，
(i)尼沃鲁单抗治疗包括在给药周期的约第1天向受试者施用约360mg至约480mg的尼沃鲁单抗；并且
(ii)用包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的治疗包括在给药周期的约第1天向受试者施用约400mg至约1600mg的多肽的剂量。SEQ ID NO:和SEQ ID:在本文中可互换使用。
在某些实施例中，尼沃鲁单抗治疗包括向受试者施用约360mg的尼沃鲁单抗。在某些实施例中，尼沃鲁单抗治疗由向受试者施用约360mg的尼沃鲁单抗组成。在某些实施例中，尼沃鲁单抗治疗包括向受试者施用360mg的尼沃鲁单抗。在某些实施例中，尼沃鲁单抗治疗由向受试者施用360mg的尼沃鲁单抗组成。
在某些实施例中，尼沃鲁单抗治疗包括每个给药周期向受试者单次施用尼沃鲁单抗。在某些实施例中，尼沃鲁单抗治疗由每个给药周期向受试者单次施用尼沃鲁单抗组成。在某些实施例中，尼沃鲁单抗在给药周期的第1天施用一次。
在某些实施例中，每2周施用一次尼沃鲁单抗。在某些实施例中，每4周施用一次尼沃鲁单抗。
在某些实施例中，每1、2、3或4周施用一次TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。在特定实施例中，每周施用一次TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。在特定实施例中，每2周施用一次TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。在另一特定实施例中，每3周施用一次TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。在另一特定实施例中，每4周施用一次TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。
在某些实施例中，用包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的治疗包括在每个给药周期向受试者单次施用多肽。在某些实施例中，用包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的治疗由在每个给药周期向受试者单次施用多肽组成。在某些实施例中，多肽在给药周期的第1天施用一次。
在某些实施例中，给药周期在第1天开始并在第21天结束。
在某些实施例中，重复给药周期约10至约20次。
在某些实施例中，重复给药周期约15至约25次。
在某些实施例中，重复给药周期约20至约30次。
在某些实施例中，重复给药周期约25至约35次。
在某些实施例中，重复给药周期约30至约40次。
在某些实施例中，重复给药周期约35次。
本文还提供了治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中该方法包含施用尼沃鲁单抗治疗和用多肽的治疗,该多肽包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列或其片段，或与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5的氨基酸序列中的任一个至少80％-99％(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)相同的氨基酸序列或其片段；其中
(i)尼沃鲁单抗治疗包括在给药周期的约第1天向受试者施用约360mg至约480mg的尼沃鲁单抗；并且
(ii)用包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的治疗包括在给药周期的约第1天向受试者施用约400mg至约1600mg的多肽的剂量，以及在给药周期的约第15天施用约400-1600mg的多肽的剂量。
在某些实施例中，在约第1天施用的多肽的剂量与在约第15天施用的多肽的剂量相同。在某些实施例中，在第1天施用的多肽的剂量与在第15天施用的多肽的剂量相同。
在某些实施例中，尼沃鲁单抗治疗包括向受试者施用约480mg的尼沃鲁单抗。在某些实施例中，尼沃鲁单抗治疗由向受试者施用约480mg的尼沃鲁单抗组成。在某些实施例中，尼沃鲁单抗治疗包括向受试者施用480mg的尼沃鲁单抗。在某些实施例中，尼沃鲁单抗治疗由向受试者施用480mg的尼沃鲁单抗组成。
在某些实施例中，尼沃鲁单抗治疗包括每个给药周期向受试者单次施用尼沃鲁单抗。在某些实施例中，尼沃鲁单抗治疗由每个给药周期向受试者施用一次尼沃鲁单抗组成。在某些实施例中，尼沃鲁单抗在给药周期的第1天施用一次。
在某些实施例中，用多肽的治疗包括在每个给药周期向受试者两次施用选自SEQID NO:1至5中任一个的氨基酸序列。在某些实施例中，用多肽的治疗包括在每个给药周期两次向受试者施用选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列。在某些实施例中，用多肽的治疗由在每个给药周期两次施用选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列组成。在某些实施例中，多肽在给药周期的第1天和第15天施用。
在某些实施例中，给药周期在第1天开始并在第28天结束。
在某些实施例中，重复给药周期约10至约20次。
在某些实施例中，重复给药周期约15至约25次。
在某些实施例中，重复给药周期约20至约30次。
在某些实施例中，重复给药周期约25至约35次。
在某些实施例中，重复给药周期约30至约40次。
在某些实施例中，其中重复给药周期约26次。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约400mg。在某些实施例中，剂量为400mg。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约800mg。在某些实施例中，剂量为800mg。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约1200mg。在某些实施例中，剂量为1200mg。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约1600mg。在某些实施例中，剂量为1600mg。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，尼沃鲁单抗存在于进一步包含赋形剂的药物组合物中。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽存在于进一步包含赋形剂的药物组合物中。在各种实施例中，将TGF-β配体陷阱配制为一次性小瓶中的溶液。在各种实施例中，配制品中的TGF-β配体陷阱多肽的单位剂量强度为80mg(8mg/mL)。在各种实施例中，将尼沃鲁单抗配制为一次性小瓶中的溶液。在各种实施例中，尼沃鲁单抗的单位剂量强度为100mg(10mg/mL)。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，将尼沃鲁单抗和包含选自SEQ IDNO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽一起配制在单一药物组合物中。在各种实施例中，单一药物组合物进一步包含赋形剂。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，TGF-β配体陷阱为多肽，该多肽包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5的氨基酸序列中的任一个至少80％-85％、85％-90％、90％-95％或95％-99％相同的氨基酸序列或其片段。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，TGF-β配体陷阱包含含有SEQ IDNO:1的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为由SEQ ID NO:1的氨基酸序列或其片段组成的多肽。在某些实施例中，多肽包含由SEQ ID 1组成的氨基酸序列。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，TGF-β配体陷阱包含含有SEQ IDNO:2的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为由SEQ ID NO:2的氨基酸序列或其片段组成的多肽。在某些实施例中，多肽包含由SEQ ID 2组成的氨基酸序列。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，TGF-β配体陷阱包含含有SEQ IDNO:3的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为由SEQ ID NO:3的氨基酸序列或其片段组成的多肽。在某些实施例中，多肽包含由SEQ ID 3组成的氨基酸序列。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，TGF-β配体陷阱包含含有SEQ IDNO:4的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为由SEQ ID NO:4的氨基酸序列或其片段组成的多肽。在某些实施例中，多肽包含由SEQ ID 4组成的氨基酸序列。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，TGF-β配体陷阱包含含有SEQ IDNO:5的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为由SEQ ID NO:5的氨基酸序列或其片段组成的多肽。在某些实施例中，多肽包含由SEQ ID 5组成的氨基酸序列。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，癌症包含实体瘤，例如晚期实体瘤。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，其中癌症选自由以下组成的组：非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌(UC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、肝细胞癌(HCC)、微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)和胰腺导管腺癌(PDAC)。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，该方法导致与该癌症相关的肿瘤的尺寸或肿瘤的数量减少。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，受试者对已知提供临床益处的现有标准癌症疗法具有抗性或难治性或不耐受。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，受试者对抑制PD-1信号传导的免疫疗法具有抗性或难治性。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，受试者对基于抗PD-(L)1的免疫疗法具有抗性或难治性。
本文还提供了预防或治疗受试者的癌症的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的TGF-β配体陷阱和尼沃鲁单抗。
在某些实施例中，癌症对基于抗PD1的免疫疗法或基于抗PD-L1的免疫疗法具有抗性或难治性。
在某些实施例中，基于抗PD-1的免疫疗法包含抗PD-1抗体。
在某些实施例中，抗PD-1抗体为尼沃鲁单抗。
在某些实施例中，尼沃鲁单抗存在于进一步包含赋形剂的药物组合物中。
在某些实施例中，TGF-β配体陷阱存在于进一步包含赋形剂的药物组合物中。
在某些实施例中，将尼沃鲁单抗和TGF-β配体陷阱一起配制在单一药物组合物中。在各种实施例中，药物组合物进一步包含赋形剂。
在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为多肽，该多肽包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列或其片段，或与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5的氨基酸序列中的任一个至少80％-99％(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)相同的氨基酸序列。在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，TGF-β配体陷阱为多肽，该多肽包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5的氨基酸序列中的任一个至少80％-85％、85％-90％、90％-95％或95％-99％相同的氨基酸序列或其片段。
在某些实施例中，TGF-β配体陷阱包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为由SEQ ID NO:1的氨基酸序列或其片段组成的多肽。在某些实施例中，多肽包含由SEQ ID 1组成的氨基酸序列。
在某些实施例中，TGF-β配体陷阱包含含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为由SEQ ID NO:2的氨基酸序列或其片段组成的多肽。在某些实施例中，多肽包含由SEQ ID 2组成的氨基酸序列。
在某些实施例中，TGF-β配体陷阱包含含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为由SEQ ID NO:3的氨基酸序列或其片段组成的多肽。在某些实施例中，多肽包含由SEQ ID 3组成的氨基酸序列。
在某些实施例中，TGF-β配体陷阱包含含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为由SEQ ID NO:4的氨基酸序列或其片段组成的多肽。在某些实施例中，多肽包含由SEQ ID 4组成的氨基酸序列。
在某些实施例中，TGF-β配体陷阱包含含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为由SEQ ID NO:5的氨基酸序列或其片段组成的多肽。在某些实施例中，多肽包含由SEQ ID 5组成的氨基酸序列。
在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为AVID200。
在某些实施例中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的TGF-β配体陷阱。
在某些实施例中，用于受试者的治疗有效量为约400mg至约1600mg的TGF-β配体陷阱。
在某些实施例中，治疗有效量包含选自由以下组成的组的至少一种剂量：约400mg、约800mg、约1200mg和约1600mg。在某些实施例中，治疗有效量包含选自由以下组成的组的至少一种剂量：400mg、800mg、1200mg和1600mg。
在某些实施例中，其中治疗有效量为约400mg。在某些实施例中，该量为400mg。
在某些实施例中，治疗有效量为约800mg。在某些实施例中，该量为800mg。
在某些实施例中，治疗有效量为约1200mg。在某些实施例中，该量为1200mg。
在某些实施例中，治疗有效量为约1600mg。在某些实施例中，该量为1600mg。
在某些实施例中，该方法包括每两周(Q2W)施用TGF-β配体陷阱。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱Q2W施用。
在某些实施例中，该方法包括每三周(Q3W)施用TGF-β配体陷阱。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱Q3W施用。
在某些实施例中，TGF-β配体陷阱通过静脉内输注施用。在各种实施例中，TGF-β配体陷阱的静脉内输注进行30-90分钟。例如，TGF-β配体陷阱Q2W或Q3W施用并输注30分钟。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱多肽Q2W或Q3W施用并在60至90分钟内输注。在各种实施例中，对于每个参与者，在第1周期中，TGF-β配体陷阱的静脉内输注进行30-90分钟，并包括所有输注之后的观察期。例如，观察期为60分钟。例如，该方法是TGF-β配体陷阱多肽单一疗法。可替代地，该方法是包含TGFβ配体陷阱和第二治疗剂(例如尼沃鲁单抗)的组合疗法。
在某些实施例中，尼沃鲁单抗以约360mg的剂量施用。在某些实施例中，剂量为360mg。
在某些实施例中，尼沃鲁单抗以约480mg的剂量施用。在某些实施例中，剂量为480mg。
在某些实施例中，每三周Q3W施用尼沃鲁单抗。
在某些实施例中，每四周(Q4W)施用尼沃鲁单抗。
在某些实施例中，尼沃鲁单抗通过静脉内输注施用。在各种实施例中，尼沃鲁单抗的静脉内输注进行30分钟。例如，尼沃鲁单抗Q3W或Q4W施用并输注30分钟。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱Q2W施用并且尼沃鲁单抗Q3W施用。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱Q2W施用并且尼沃鲁单抗Q4W施用。在某些实施例中，以400mg、800mg、1200mg或1600mg的剂量水平施用TGF-β配体陷阱多肽。在某些实施例中，根据Q3W或Q2W给药周期时间表施用TGF-β配体陷阱多肽(例如，400mg、800mg、1200mg或1600mg)。在Q3W施用TGF-β配体陷阱多肽(400mg、800mg、1200mg或1600mg)的特定实施例中，根据Q3W给药周期时间表施用360mg的尼沃鲁单抗。在Q2W施用TGF-β配体陷阱多肽(400mg、800mg、1200mg或1600mg)的特定实施例中，根据Q4W给药周期时间表施用480mg的尼沃鲁单抗。
在一些实施例中，首先施用本文提供的TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5和AVID200)，然后施用本文提供的尼沃鲁单抗。可替代地，首先施用本文提供的尼沃鲁单抗，然后施用本文提供的TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5和AVID200)。
在某些实施例中，癌症为复发性或难治性的。
在某些实施例中，癌症对化疗、放射疗法或免疫疗法为复发性或难治性的。
在某些实施例中，复发性或难治性癌症对用尼沃鲁单抗的治疗具有抗性。
在某些实施例中，癌症选自由以下组成的组：NSCLC、UC、结直肠癌、SCCHN、HCC、卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌。
在某些实施例中，包括施用尼沃鲁单抗和施用TGFβ陷阱的方法导致与癌症相关的肿瘤的尺寸或肿瘤的数量减少。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，包括施用尼沃鲁单抗和施用TGFβ陷阱的方法导致癌症的存在或进展的至少一种标志的减少和/或调节。在某些实施例中，癌症的存在或进展的至少一种标志的减少和/或调节可包括但不限于生物标志物，如TGF-β上皮-间质转化/癌症相关成纤维细胞(EMT/CAF)和干扰素γ(IFNγ)特征、分化簇8(CD8)肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、T/NK细胞的基因表达谱，对TGF-β信号传导途径的影响，肿瘤和/或外周细胞因子谱，组织中的肽或蛋白质图谱，循环微核糖核酸，循环脱氧核糖核酸(ctDNA)，和全外显子组测序。在实施例中，生物标志物为蛋白质，如胶原蛋白、TGFβ1和/或TGFβ3。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，该方法进一步包括施用至少一种治疗剂。
在某些实施例中，该至少一种治疗剂包括治疗抗体、疫苗(例如，人乳头瘤病毒疫苗)、抗癌治疗剂或免疫调节药物。在各种实施例中，本文披露的治疗(例如，尼沃鲁单抗和TGF-β配体陷阱)可单独使用，或与放射疗法结合使用。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，癌症与TGF-β的表达，例如TGF-β的高表达水平有关。例如，癌症与TGF-β1和/或TGF-β3的表达有关。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，这些方法进一步包括确定施用尼沃鲁单抗和TGF-β陷阱的受试者的至少一个临床终点。在各种实施例中，该至少一个临床终点包括但不限于确定不良事件、严重不良事件、符合剂量限制性毒性标准的不良事件、导致中止的不良事件和死亡的发生率；方案定义的最大耐受剂量或最大施用剂量。在某些实施例中，确定至少一个临床终点包括测量TGF-β配体陷阱(例如包含多肽的TGF-β陷阱)的药代动力学参数。在某些实施例中，确定至少一个临床终点包括确定对该方法的客观应答率和应答的持续时间。在某些实施例中，确定至少一个临床终点包括确定由该方法引起的相关总生存期、无进展生存期或无进展生存率。在某些实施例中，确定至少一个临床终点包括评价和/或检测基线样品(即，在通过描述的方法治疗之前来自受试者的样品)与治疗后样品之间的肿瘤生物标志物和/或外周生物标志物的变化。在某些实施例中，确定至少一个临床终点包括评价来自TGF-β配体陷阱多肽暴露-应答分析的相关量度以及选择的功效、生物标志物或安全性量度。在某些实施例中，确定至少一个临床终点包括确定TGF-β配体陷阱的抗药物抗体(ADA)的出现率(incidence)。在各种实施例中，TGF-β配体陷阱的ADA针对TGF-β配体陷阱多肽。在某些实施例中，确定至少一个临床终点包括确定尼沃鲁单抗谷观察到的血清浓度(C谷)和针对尼沃鲁单抗的ADA的出现率的汇总量度。在某些实施例中，确定至少一个临床终点包括通过剂量校正的QT间期自基线的变化的汇总量度和校正的QT间期变化与TGF-β配体陷阱药代动力学暴露的相关量度。例如，TGF-β配体陷阱药代动力学暴露为TGF-β配体陷阱多肽药代动力学暴露。在某些实施例中，确定至少一个临床终点包括确定TGF-β配体陷阱代谢物的药代动力学参数的汇总量度。例如，TGF-β配体陷阱代谢物为TGF-β配体陷阱多肽代谢物。在某些实施例中，确定至少一个临床终点包括确定药代动力学参数汇总量度evala幂模型(evala power model)。
在本文所描述的方法中的任一种的某些实施例中，这些方法导致癌症的至少一种症状，例如肿瘤尺寸的改善。在各种实施例中，这些方法包括进行功效评估。在各种实施例中，功效评估包括TGF-β配体陷阱(例如，TGF-β配体陷阱多肽)的抗肿瘤活性的功效评估。例如，功效评估包括肿瘤测量(使用例如RECIST v1.1)或肿瘤成像。在某些实施例中，成像可证明用描述的方法治疗后的肿瘤应答或进展。在某些实施例中，肿瘤测量或肿瘤成像包括进行胸部、腹部、骨盆和所有其他已知和/或疑似患病部位的造影增强(contrast-enhanced)计算机断层扫描(CT)，以用于肿瘤评估。在某些实施例中，对受试者(例如，患有SCCHN的受试者)的颈部进行CT或磁共振成像(MRI)。在某些实施例中，受试者具有CT静脉内造影剂的禁忌症，并进行胸部的无造影剂型CT和颈部(对于SCCHN参与者)、腹部、骨盆和其他已知/疑似患病部位的造影增强MRI。在某些实施例中，受试者具有MRI和CT静脉内造影剂两者的禁忌症，并进行胸部的无造影剂型CT和颈部(对于SCCHN参与者)、腹部、骨盆和其他已知/疑似患病部位的无造影剂型MRI。在某些实施例中，受试者除具有CT静脉内造影剂的禁忌症以外，还具有MRI禁忌症(例如，起搏器不兼容)，并进行颈部(对于SCCHN参与者)、腹部、骨盆和其他已知/疑似患病部位的无造影剂型CT。在某些实施例中，PET-CT的CT部分用于进行RECIST v1.1测量。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，与方法/治疗相关的不良事件的发生率低于针对已知提供临床益处的现有标准疗法观察到的发生率。在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，与方法/治疗相关的不良事件的发生率低于针对化疗、放射疗法或已知提供临床益处的其他免疫疗法观察到的发生率。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，这些方法/治疗被观察到具有和/或具有最小的免疫原性。在某些实施例中，本文提供的方法/治疗的免疫原性通过使用经验证的方法的针对TGF-β配体陷阱(例如，TGF-β配体陷阱多肽)或尼沃鲁单抗的抗体的检测和表征来确定。在某些实施例中，可进一步表征和/或评价抗体中和TGF-β配体陷阱多肽或尼沃鲁单抗的活性的能力。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，进行TGF-β配体陷阱多肽或尼沃鲁单抗的PK、PK/PD和暴露-应答(ER)分析。在某些实施例中，与单独用任一种治疗观察到的那些结果相比，用TGF-β配体陷阱多肽与尼沃鲁单抗的组合的治疗的PK、PK/PD和暴露-应答(ER)测量结果得到改善。评估的PK参数包括但不限于最大观察血清浓度(Cmax)、最大观察血清浓度的时间(Tmax)、自时间零外推至最后可量化浓度的时间的血清浓度-时间曲线下面积(AUC)、C谷、输注结束时的血清浓度(Ceoi)、1个给药间隔内的浓度-时间曲线下面积(AUC(TAU))、自时间零外推至无限时间的浓度-时间曲线下面积(AUC(INF))。
本文还提供了用于治疗有需要的受试者的癌症的试剂盒，其中该试剂盒包含用TGFβ陷阱(例如，约400mg-1600mg的SEQ ID NO:1-5的多肽中的任一种和AVID200)的治疗。例如，治疗是用如本文所描述的TGFβ陷阱的TGF-β配体陷阱多肽单一疗法。本文还提供了用于治疗有需要的受试者的癌症的试剂盒，其中该试剂盒包含组合疗法，例如尼沃鲁单抗治疗(例如，360mg或480mg)和用本文所描述的TGFβ陷阱的治疗(例如，约400mg至约1600mg)。在各种实施例中，试剂盒包含使用说明书，例如描述如本文所描述的方法(例如，用TGFβ陷阱的单一疗法和用TGFβ陷阱和尼沃鲁单抗的组合疗法)的说明书。在各种实施例中，将TGF-β配体陷阱配制为一次性小瓶中的溶液。在各种实施例中，配制品中的TGF-β配体陷阱多肽的单位剂量强度为80mg(8mg/mL)。在各种实施例中，将尼沃鲁单抗配制为一次性小瓶中的溶液。在各种实施例中，尼沃鲁单抗的单位剂量强度为100mg(10mg/mL)。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，受试者具有：
(a)与参考群体中的生物标志物水平相比，水平升高的该生物标志物；或
(b)与参考群体中的生物标志物水平相比，水平降低的该生物标志物；并且
其中该生物标志物的水平可预测对该尼沃鲁单抗治疗和/或该用多肽的治疗的响应性。在某些实施例中，生物标志物的升高的水平比参考群体中的该生物标志物的水平高约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％或500％。在某些实施例中，生物标志物的升高的水平等于参考群体中前10％、前5％、前4％、前3％、前2％或前1％中的该生物标志物的水平或比其高约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％或500％。在某些实施例中，生物标志物的降低的水平比参考群体中的该生物标志物的水平低约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或100％。在某些实施例中，生物标志物的降低的水平等于参考群体中的后10％、后5％、后4％、后3％、后2％或后1％的该生物标志物的水平或比其低约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或100％。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，生物标志物的水平通过以下确定：
(a)TGF-β上皮-间质转化/癌症相关成纤维细胞(EMT/CAF)、干扰素γ(IFNγ)特征、分化簇8(CD8)肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和/或T/NK细胞的基因表达谱；
(b)监测TGF-β信号传导途径；
(c)肿瘤和/或外周细胞因子谱；
(d)组织中的肽或蛋白质图谱；
(e)剖析循环微核糖核酸；
(f)剖析循环脱氧核糖核酸(ctDNA)；
(g)全外显子组测序；和/或
(h)生物标志物免疫染色。
在某些实施例中，生物标志物的水平为生物标志物的蛋白质水平。在某些实施例中，生物标志物的水平为生物标志物的mRNA水平。在某些实施例中，mRNA水平通过定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)确定。在某些实施例中，生物标志物的水平是组织中的。例如，组织中的生物标志物水平通过组织染色确定。在某些实施例中，受试者为人类。在某些实施例中，生物标志物为胶原蛋白。在某些实施例中，生物标志物为CD8肿瘤浸润淋巴细胞。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，参考群体由1、5、10、25、50、75、100、200、250、300、400、500或1000个个体组成。在某些实施例中，参考群体由健康人组成。在某些实施例中，参考群体由与受试者年龄、体重、和/或性别相同的人组成。在某些实施例中，参考群体由未患癌症的人组成。
在本文提供的方法中的任一种的某些实施例中，该方法进一步包含监测受试者的生物标志物的水平。
本文还提供了单独的包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽和/或其与尼沃鲁单抗的组合在本文提供的治疗癌症的方法中的任一种中的用途。
本文还提供了单独的包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽和/或其与尼沃鲁单抗的组合，其用于在本文提供的治疗癌症的方法中的任一种中使用。
3.附图说明
图1显示TGF-β脉冲后A549细胞中随TGF-β浓度变化的相对IL-11释放。在不存在或存在连续稀释的TGF-β配体陷阱多肽的情况下，用固定浓度的TGF-β(20pM)处理A549细胞。然后收集细胞上清液并测定IL-11释放。
图2显示TGF-β配体陷阱多肽的一个月和六个月GLP毒理学研究的给药时间表。
图3描绘了TGF-β1ELISA测定中使用的方法/步骤。
图4A显示TGF-β配体陷阱多肽的药代动力学曲线。图4B显示静脉内施用TGF-β配体陷阱多肽后食蟹猴血清(通过酸活化释放)的TGF-β1的螯合。
图5描绘了仅施用PBS(图5A)、仅施用TGF-β配体陷阱多肽(图5B)、仅施用抗PD-L1抗体(图5C)和施用TGF-β配体陷阱多肽和抗PD-L1抗体两者(图5D)的样品的CD8 IHC染色图像。
图6显示在体内彩色癌症模型中组合TGF-β配体陷阱多肽/抗PD-L1抗体疗法对肿瘤尺寸的影响。
4.具体实施方式
本文提供了用于治疗疾病或病症的免疫疗法，该疾病或病症如过度增殖性恶性肿瘤，例如癌症。本文提供的免疫疗法包括各种方法和组合物。更特别地，本文提供了用TGF-β配体陷阱(参见章节4.2)和免疫检查点抑制剂(参见章节4.3.1)的组合治疗。
在某些实施例中，本文提供了使用TGF-β配体陷阱和免疫检查点抑制剂治疗疾病或病症(如癌症)的方法和组合物，该TGF-β配体陷阱如包含选自SEQ ID NO:1至5(参见表1)的氨基酸序列中任一个的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1至5的氨基酸序列中的任一个至少95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列或其片段的多肽。在某些实施例中，本文提供了使用包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的多肽或AVID200 TGF-β配体陷阱治疗疾病或病症(如癌症)的方法和组合物。这样的免疫检查点抑制剂可抑制、减少或干扰负检查点调节剂的活性。以下章节4.3更详细地描述了组合方法和使用的本文提供的TGF-β配体陷阱和免疫检查点抑制剂。
4.1定义
本文所描述或提及的技术和程序包括本领域技术人员通常充分了解和/或使用常规方法通常采用的技术和程序。除非本文另外定义，否则本说明书中所使用的技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的含义。出于解释本说明书的目的，将应用以下术语描述，并且只要适当，以单数形式使用的术语还将包括复数，反之亦然。如果所阐述的术语的任何说明与通过引用并入本文中的任何文档冲突，以下文阐述的术语说明为准。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以产生所需结果的本文提供的治疗化合物、治疗化合物的组合或其药物组合物的量。
术语“受试者”与“患者”可互换使用。如本文所用，在某些实施例中，受试者为哺乳动物。在特定实施例中，受试者为人类。在一个实施例中，受试者为诊断患有或患有疾病或病症的哺乳动物，例如人类。在另一实施例中，受试者为有产生疾病或病症的风险的哺乳动物，例如人类。
“施用(administer/administration)”是指将存在于体外的物质注射或以其他方式物理递送至患者中的行为，如通过黏膜、皮内、静脉内、肌肉内递送，和/或本文所描述或本领域已知的任何其他物理递送方法。
如本文所用，术语“治疗(treat/treatment/treating)”是指由施用一种或多种疗法引起的疾病或病症的进程、严重程度和/或持续时间的降低或改善。治疗可通过以下确定：评估与潜在病症相关的一种或多种症状是否减少、缓解和/或减轻，从而观察患者的改善，尽管患者可能仍患有该潜在病症。术语“治疗”包括管理和改善疾病两者。
术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指降低疾病、病症、病况或相关症状发作(或复发)的可能性。
术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting)”是指减少多肽或蛋白质(例如，TGFβ1和TGFβ3)的活性或表达，或减少或改善疾病、病症或病况或其症状。如本文所用的抑制可包括部分或完全阻断刺激；减少、预防或延迟活化；或失活、脱敏或下调蛋白质或酶活性。
术语“免疫检查点抑制剂”是指抑制、降低或干扰负检查点调节剂的活性的分子。在某些实施例中，用于与本文披露的方法和组合物一起使用的免疫检查点抑制剂可直接抑制负检查点调节剂的活性，或降低负检查点调节剂的表达，或干扰负检查点调节剂与结合配偶体(例如配体)的相互作用。用于与本文披露的方法和组合物一起使用的免疫检查点抑制剂包括靶向负检查点调节剂的表达的蛋白质、多肽、肽、反义寡核苷酸、抗体、抗体片段或抑制性RNA分子。
“负检查点调节剂”是指通过在T细胞与配体或反受体接合后，向T细胞递送负信号来下调免疫应答(例如，T细胞活化)的分子。负检查点调节剂的示例性功能为防止比例失调的免疫活化、最小化附带损害、和/或维持外周自我耐受。在某些实施例中，负检查点调节剂为由抗原呈递细胞表达的配体或受体。在某些实施例中，负检查点调节剂为由T细胞表达的配体或受体。在某些实施例中，负检查点调节剂为由抗原呈递细胞和T细胞两者表达的配体或受体。
如本文所用，术语“抗体”还称为免疫球蛋白，是指与抗原和/或靶标结合的大(例如，Y形)蛋白质。免疫系统使用抗体来识别和中和异物(如细菌和病毒)。抗体识别抗原的独特部分，因为抗体的“Y”的各尖端含有对抗原上的位点具有特异性的位点，使这两种结构能够精确结合。抗体(例如，多链抗体)可由四条多肽链(通过链间半胱氨酸二硫键连接的两条重链和两条轻链)组成。例如，抗体(例如，多链抗体)包括具有四个链间二硫键(例如，两个重链-轻链链间二硫键和两个铰链重链-重链链间二硫键)的人IgG1和人IgG4、具有六个链间二硫键(例如，四个重链-轻链链间二硫键和两个铰链重链-重链链间二硫键)的人IgG2、以及具有十三个链间二硫键(例如，十一个重链-轻链链间二硫键和两个铰链重链-重链链间二硫键)的人IgG3。
术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”在本文中可互换使用，是指呈基本上完整形式的抗体，并且不是如下定义的抗体片段。这些术语特指具有含有Fc区的重链的抗体。
“抗体片段”仅包含完整抗体的一部分，其中该部分保留当存在于完整抗体中时通常与该部分相关的至少一种、两种、三种以及多达大多数或全部的功能。在一方面，抗体片段包含完整抗体的抗原结合位点且因此保留结合抗原的能力。在另一方面，抗体片段(如包含Fc区的抗体片段)保留当存在于完整抗体中时，通常与Fc区相关的至少一种生物学功能。这样的功能可包括FcRn结合、抗体半衰期调节、ADC功能和补体结合。在另一方面，抗体片段为具有与完整抗体基本相似的体内半衰期的单价抗体。例如，这样的抗体片段可包含与能够赋予该片段体内稳定性的Fc序列连接的抗原结合臂。
如本文所用，术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，例如除了可能少量存在的可能的突变(例如天然存在的突变)外，组成群体的单个抗体是相同的。
术语“约”和“大约”意指在给定值或范围的20％以内、15％以内、10％以内、9％以内、8％以内、7％以内、6％以内、5％以内、4％以内、3％以内、2％以内、1％以内或更小。在给药周期方案的上下文中，术语“约”意指在所列举的日期的5天以内、4天以内、3天以内、2天以内或1天以内。
除非上下文另外明确指示，否则如本披露和权利要求中使用的，单数形式“一个/中(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数形式。
如在如“A与B之间”或“A-B之间”的短语中使用的术语“之间”是指包括A和B两者的范围。
如本文所用，在整个文档中，数值通常以范围形式呈现。除非上下文另外明确指示，否则范围形式的使用仅为了方便和简洁，且不应理解为对本发明的范围的固定限制。因此，除非上下文另外明确指示，否则范围的使用明确地包括所有可能子范围、该范围内的所有单独数值、和这样的范围内的所有数值或数值范围(包括整数)、和范围内的分数值或整数。不论范围的广度如何，此构造均适用且适用于本专利文献的所有上下文。
4.2转化生长因子-β(TGF-β)配体陷阱
可与本文披露的方法和组合物一起使用的转化生长因子-β(TGF-β)配体陷阱可包含一个TGF-β受体的细胞外结合结构域(ECD)。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱可包含多于一个TGF-β受体的ECD，如WO 2020/069372(埃尔斯塔治疗公司(Elstar Therapeutics,Inc.))和US 2015/0225483(默克专利有限公司(Merck Patent GMBH))中描述的TGF-β配体陷阱。存在三种已知的TGF-β受体类型，TGF-βI型受体为信号传导链且不与配体结合；TGF-βII型受体以高亲和力结合配体TGF-β1和TGF-β3，但仅弱结合TGF-β2；且TGF-βIII型受体作为辅受体发挥作用。在某些实施例中，可与本文披露的方法和组合物一起使用的TGF-β配体陷阱包含至少一个TGF-βII型受体(TGF-βRII)(登录号P37173)的胞外域。
当TGF-β配体陷阱包含超过一个TGF-βECD时，这些结构域可通过肽接头(例如短肽接头)彼此接合。在某些实施例中，接头可包含多个甘氨酸残基，如WO 2008/157367(健赞公司(Genzyme Corporation))中所述的接头。可替代地，在某些实施例中，TGF-βECD可通过天然接头接合在一起。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱的TGF-β结合结构域可融合或连接至额外的蛋白质或结构域。额外的蛋白质可为免疫球蛋白的恒定区，如WO 1998/48024(渤健公司(Biogen Inc))；WO 2011/109789(约翰斯·霍普金斯大学(The Johns HopkinsUniversity))；WO 2015/077540(布列根和妇女医院公司(The Brigham and WomensHospital,Inc.))；US20200002425(阿尔托生物科学有限公司(Altor BiosciencesCorporation))；和US 10,316,076(阿塞勒隆制药公司(Acceleron Pharma,Inc.))中披露的。与TGF-β配体陷阱融合的Fc结构域可衍生自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
TGF-β配体陷阱可与本文披露的方法和组合物一起使用。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为多肽。在各种实施例中，多肽从N末端至C末端包含(i)由SEQ ID NO:1-5中任一个的氨基酸I1至D272组成的氨基酸序列；和(ii)抗体重链的Fc区。在某些实施例中，Fc区为IgG1抗体的Fc区。在某些实施例中，Fc区为IgG2抗体的Fc区。在某些实施例中，多肽进一步包含融合至序列的抗体Fc部分的N末端的富含甘氨酸的接头。
表1中提供了可与本文披露的方法和组合物一起使用的示例性TGF-β配体陷阱。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为包含选自SEQ ID NO:1至5的氨基酸序列的氨基酸序列的多肽。在一些实施例中，TGF-β配体陷阱为包含与选自SEQ ID NO:1至5的序列95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的多肽。在一些实施例中，TGF-β配体陷阱为包含表1中所示的氨基酸序列或与表1中所示的序列95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的多肽。在一些实施例中，TGF-β配体陷阱为由选自SEQ ID NO:1至5的氨基酸序列的氨基酸序列组成的多肽(参见表1)。
表1.示例性TGF-β配体陷阱多肽的氨基酸序列。
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在某些实施例中，TGF-β配体陷阱为具有精确地如表1中所示的SEQ ID:1-5中任一个的N末端的多肽。在其他实施例中，TGF-β配体陷阱为具有精确地如表1中所示的SEQ ID:1-5中任一个的C末端的多肽。在一些实施例中，TGF-β配体陷阱为具有精确地如表1中所示的SEQ ID:1-5中任一个的N末端和C末端的多肽。
本领域应当理解，可以多种方式对多肽进行翻译后修饰。通常观察到的翻译后修饰的实例包括但不限于磷酸化、糖基化、唾液酸化、泛素化、亚硝基化、甲基化、乙酰化、脂化、二硫键形成和氨基酸交联。在某些实施例中，可与本文披露的方法和组合物一起使用的TGF-β配体陷阱为包含选自SEQ ID NO:1至5的氨基酸序列的氨基酸序列或与选自如表1中所示的SEQ ID NO:1至5的序列85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的多肽，其中该多肽进一步包含一种或多种翻译后修饰。
可与本文披露的方法和组合物一起使用的TGF-β配体陷阱可与其他免疫调节或靶向结构域融合或连接。这些所得多肽可为双功能的，如WO 2019241625(阿塞勒隆制药公司)；US2015/0225483(默克专利有限公司)；或David等人,Oncoimmunology[肿瘤免疫学],2017中所描述的；或为多功能的，如US20200140547(约翰斯·霍普金斯大学)；或WO 2020/069372(埃尔斯塔治疗公司)。可与本文披露的方法和组合物一起使用的TGF-β配体陷阱以低pM效力结合TGF-β1和TGF-β3。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱以10微摩尔(μM)、5μM、1μM、500奈摩尔(nM)、100nM、50nM、10nM、1nM、100皮摩尔(pM)、50pM、10pM、1pM或更低的结合亲和力(KD)结合TGF-β1和TGF-β3。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱对TGF-β2同种型的KD为1nM、5nM、10nM、50nM、100nM、500nM、1μM或更高。为了确定本文披露的TGF-β配体陷阱的结合亲和力，可以使用各种测定，包括但不限于酶联免疫吸附测定(ELISA)和/或表面等离子体共振(SPR)法，如Biacore系统。
此外，TGF-β配体陷阱可抑制TGF-β配体与其在细胞上的受体的结合，从而中和TGF-β的生物活性。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱对TGF-β1或TGF-β3同种型的IC50为1μM、500nM、100nM、50nM、10nM、1nM、100pM、50pM、10pM、1pM或更低。可使用各种测定来确定TGF-β配体陷阱中和TGF-β的能力，包括但不限于WO 2008/157367(健赞公司)中描述的体外生物测定。TGF-β同种型可使用体外测定(如磁性Luminex性能测定(Magnetic LuminexPerformance Assay))来确定。
可与本文披露的方法和组合物一起使用的TGF-β配体陷阱可增强从引流淋巴结分离的T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱将具有高抗肿瘤T细胞活化效力。在特定实施例中，可与本文披露的方法和组合物一起使用的TGF-β配体陷阱具有比泛中和TGF-β抗体1D11更高的抗肿瘤T细胞活化效力(Ling等人,2013,PLoSOne.[公共科学图书馆综合]8(1):e54499；Watanabe H等人,2020Sci Rep[科学报告]10(1):9211)。在某些实施例中，可与本文所描述的方法和组合物一起使用的TGF-β配体陷阱可为AVID200。
4.3组合疗法
本文提供了涉及转化生长因子-β(TGF-β)配体陷阱(例如，包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽，和AVID200)和免疫疗法的组合的方法和组合物。在某些实施例中，免疫疗法包括施用免疫检查点抑制剂。章节4.3.1中示出了免疫检查点抑制剂，包括可用作PD-1介导的信号传导的抑制剂的药剂，如PD-1的抑制剂。
4.3.1免疫检查点抑制剂
靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡受体-1(PD-1)和其配体PD-L1的免疫肿瘤药剂的临床使用已使许多癌症类型的治疗的护理标准获得改善。虽然这些检查点抑制剂在这样的某些癌症中产生改善的临床应答，但持久的临床应答仅在大约10％-45％的患者中出现。此外，大量的肿瘤具有抗性或变得难治。
与TGF-β配体陷阱(例如AVID200)组合施用的免疫检查点抑制剂可为任何抑制或阻断抑制性免疫检查点分子的活性的药剂。在特定实施例中，该活性是与免疫检查点分子的天然结合配偶体结合。如果免疫检查点分子为受体，则活性可为配体结合活性。如果免疫检查点分子为配体，则活性可为受体结合活性。
在特定实施例中，与TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)组合施用的免疫检查点抑制剂为涉及T细胞活化的负检查点调节剂(例如拮抗剂)，或涉及T细胞活化的正或刺激性检查点调节剂(例如激动剂)。在某些更特定的实施例中，这样的负检查点调节剂，或正或刺激性检查点调节剂为细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、CD80、CD86、程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1(PD-L1)、程序性细胞死亡配体2(PD-L2)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3；还称为CD223)、半乳凝素-3、B和T淋巴细胞弱化子(BTLA)、T细胞膜蛋白3(TIM3)、半乳凝素-9(GAL9)、B7-H1、B7-H3、B7-H4、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT/Vstm3/WUCAM/VSIG9)、T细胞活化的V结构域Ig抑制剂(VISTA)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关(GITR)蛋白质、疱疹病毒侵入介质(HVEM)、OX40、CD27、CD28、CD137、CGEN-15001T、CGEN-15022、CGEN-15027、CGEN-15049、CGEN-15052或CGEN-15092。这样的检查点调节剂和靶向其的药物的概述示于表2中。在特定实施例中，免疫检查点抑制剂为PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG3、TIM-3、VISTA、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、IDO或TDO的抑制剂。
表2
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在某些实施例中，免疫检查点抑制剂可为抗体、小分子或寡核苷酸(例如适配体、shRNA、miRNA、siRNA或反义DNA)。在特定实施例中，免疫检查点抑制剂已获美国食品药品监督管理局(FDA)或外国对等机构批准用于治疗由病原体引起的癌症或疾病。
在特定实施例中，免疫检查点抑制剂为与免疫检查点结合且抑制其活性的抗体。可作为免疫检查点抑制剂的抗体包括但不限于单克隆抗体(包括Fc优化的单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、保留抗原结合活性的抗体片段(如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2)、双抗体、线性抗体、单链抗体分子(例如，scFv)、由抗体片段形成的多特异性抗体和含有抗体片段的融合蛋白。在特定实施例中，抗体为单克隆抗体。在各种实施例中，抗体为人源化抗体。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂为PD-1的抑制剂。在特定实施例中，免疫检查点抑制剂为与PD-1结合且抑制其活性(例如，配体结合活性)的单克隆抗体。
在某些实施例中，单克隆抗体选自由以下组成的组：尼沃鲁单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、帕博利珠单抗、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、AUR-012、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、坎利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗和特瑞普利单抗。
在特定实施例中，单克隆抗体为尼沃鲁单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680或帕博利珠单抗。在另外的特定实施例中，单克隆抗体为尼沃鲁单抗。在另一特定实施例中，作为PD-1的抑制剂的免疫检查点抑制剂为AMP-224。在另一特定实施例中，作为PD-1的抑制剂的免疫检查点抑制剂为匹地利珠单抗。在另一特定实施例中，作为PD-1的抑制剂的免疫检查点抑制剂为帕博利珠单抗。在另一特定实施例中，作为PD-1的抑制剂的免疫检查点抑制剂为MEDI0680。在另一特定实施例中，作为PD-1的抑制剂的免疫检查点抑制剂为STI-A1110。在另一特定实施例中，作为PD-1的抑制剂的免疫检查点抑制剂为TSR-042。在另一特定实施例中，作为PD-1的抑制剂的免疫检查点抑制剂为AUR-012。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂为PD-L1的抑制剂。在特定实施例中，免疫检查点抑制剂为与PD-L1结合且抑制其活性(例如，受体结合活性)的单克隆抗体。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂选自由以下组成的组：mpdl3280A、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、阿特利珠单抗、RG7446和STI-A1010。
在特定实施例中，单克隆抗体为mpdl3280A、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559或阿特利珠单抗。在另一特定实施例中，作为PD-L1的抑制剂的免疫检查点抑制剂为RG7446。在另一特定实施例中，作为PD-L1的抑制剂的免疫检查点抑制剂为STI-A1010。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂为CTLA4的抑制剂(例如，艾匹利木单抗)。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂为LAG3的抑制剂(例如，BMS-986016)。
在某些实施例中，与TGF-β配体陷阱(例如AVID200)组合施用的免疫检查点抑制剂包括但不限于：(尼沃鲁单抗)；/>(艾匹利木单抗)；瑞拉利单抗；linrodostat；/>(依洛妥珠单抗)；BMS-986258；BMS 986315；BMS-986207；BMS-986249和BMS-986218。
可用于本文所描述的组合中的PD-1抑制剂包括能够抑制、阻断、消除或干扰PD-1的活性或表达的任何分子。特别地，抗PD-1抑制剂可为小分子化合物、核酸、多肽、抗体、肽体(peptibody)、双抗体、微抗体、单结构域抗体或纳米抗体、单链可变片段(ScFv)、或其功能片段或变体。在一种情况下，PD-1抑制剂为小分子化合物(例如，分子量小于约1000Da的化合物)。在其他实施例中，本文所描述的组合中有用的PD-1抑制剂包括核酸和多肽。
4.3.2尼沃鲁单抗
在特定实施例中，本文提供的抗PD-1抗体为尼沃鲁单抗(百时美施贵宝公司)。
尼沃鲁单抗的重链和轻链序列示于表3中。
表3：重链
轻链
尼沃鲁单抗的重链可变区具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列，包含CDRl(SEQ ID NO:23)、CDR2(SEQ ID NO:30)和CDR3(SEQ ID NO:37)区。尼沃鲁单抗的轻链可变区具有SEQ IDNO:16的氨基酸序列，包含CDRl(SEQ ID NO:44)、CDR2(SEQ ID NO:51)和CDR3(SEQ ID NO:58)区。尼沃鲁单抗的重链可变区，轻链可变区以及CDR1、CDR2和CDR3区的序列示于下表4中。
表4
4.3.3激动剂和刺激剂受体
在一些方面，治疗包括施用免疫调节剂，该免疫调节剂为结合检查点蛋白质或受体和/或调节，例如激动和/或增加其活性的药剂。在各种实施例中，免疫调节剂结合和/或调节OX40、CD27、CD28、CD40和CD137中的任一个。OX40(肿瘤坏死因子受体超家族的成员)提供T细胞活化、增殖、存活、尤其是记忆细胞分化的关键第二信号。Croft等人,Immunol Rev[免疫学综述],229(1)(2009),第173-191页。CD27(肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族中的55kDa I型跨膜蛋白)在与其配体CD70结合后共刺激T细胞活化。在人类中，CD27由初始T细胞组成性且专门地表达，并在经活化的T细胞和B细胞上上调，而CD70(II型跨膜蛋白)的表达受到高度调节且仅在经活化的T细胞、B细胞和树突状细胞(DC)上短暂地发生(Wajant,2016)。CD27在初始T细胞的扩增、效应子功能的增强以及T细胞免疫和应答T细胞池的产生和长期维持中发挥重要作用(Hendricks等人,2003J Exp Med[实验医学杂志],198,第1369-1380页)。CD28驱动关键的细胞内生物化学事件，包括独特的磷酸化和转录信号传导，代谢，以及关键细胞因子、趋化因子和存活信号的产生，其对T细胞的长期扩增和分化至关重要。Bour-Jordan等人,Immunol Rev.[免疫学综述]2011；241:180-205。D40(肿瘤坏死因子基因超家族的跨膜受体)在多种细胞(如单核细胞、B细胞、抗原呈递细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞)上表达。CD40与CD40配体(CD40L)之间的相互作用增强细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶、生长因子和黏附分子的表达，主要通过刺激核因子κB(Chatzigeorgiou等人,Biofactors.[生物因子]2009年11月至12月；35(6):474-83)CD137或4-1BB/肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF9)在暴露于抗原后迅速在CD4+和CD8+T细胞上表达，且已表明CD137与经活化的T细胞上的T细胞受体(TCR)的交联可向T细胞递送共刺激信号，导致T细胞增殖、存活、记忆形成和更强的效应子功能，用于细胞毒性和细胞因子产生。Wortzman等人,Immunol.Rev.[免疫学综述]2013；255:125-148。
4.3.4组合疗法
本文提供了预防和/或治疗受试者的疾病或病症(例如，癌症)的方法，这些方法包括向受试者施用本文所描述的TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的多肽中的任一种和AVID200)和免疫检查点抑制剂。在某些实施例中，本文提供了预防受试者的疾病或病症(例如，癌症)的方法，这些方法包括向受试者施用本文所描述的TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)和免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)。在某些实施例中，本文提供了治疗受试者的疾病或病症(例如，癌症)的方法，这些方法包括向受试者施用本文所描述的TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)和免疫检查点抑制剂。在某些实施例中，施用药学有效量的TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。在某些实施例中，同时施用TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)和免疫检查点抑制剂。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)和免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)的共同施用在药学上有效地治疗疾病或病症(例如，癌症)。
在某些实施例中，本文提供了预防和/或治疗受试者的疾病或病症(例如，癌症)的方法，这些方法包括向受试者施用本文所描述的TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的多肽中的任一种和AVID200)和PD-1介导的信号传导的抑制剂(例如，抗PD-1抗体)。在某些实施例中，本文提供了预防受试者的疾病或病症(例如，癌症)的方法，这些方法包括向受试者施用本文所描述的TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)和PD-1介导的信号传导的抑制剂(例如，抗PD-1抗体)。在某些实施例中，本文提供了治疗受试者的疾病或病症(例如，癌症)的方法，这些方法包括向受试者施用本文所描述的TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)和PD-1介导的信号传导的抑制剂(例如，抗PD-1抗体)。在某些实施例中，施用药学有效量的TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。在某些实施例中，同时施用TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)和PD-1介导的信号传导的抑制剂。在某些实施例中，TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)和PD-1介导的信号传导的抑制剂的共同施用在药学上有效地治疗疾病或病症(例如，癌症)。
在某些实施例中，PD-1介导的信号传导的抑制剂为抗PD-1抑制剂。
在某些实施例中，本文提供了预防和/或治疗受试者的疾病或病症(例如，癌症)的方法，这些方法包括向受试者施用本文所描述的TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的多肽中的任一种和AVID200)和抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)。在某些实施例中，本文提供了预防受试者的疾病或病症(例如，癌症)的方法，这些方法包括向受试者施用本文所描述的TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的多肽中的任一种和AVID200)和抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)。在某些实施例中，本文提供了治疗受试者的疾病或病症(例如，癌症)的方法，这些方法包括向受试者施用本文所描述的TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)和抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)。在某些实施例中，施用药学有效量的TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。在某些实施例中，同时施用TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)和抗PD-1抗体。在某些实施例中，本文所描述的TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)和抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)的共同施用在药学上有效地治疗疾病或病症(例如，癌症)。在某些实施例中，抗PD-1抗体为尼沃鲁单抗。
在某些实施例中，本文提供了预防和/或治疗受试者的疾病或病症(例如，癌症)的方法，这些方法包括向受试者施用AVID200和尼沃鲁单抗。在某些实施例中，本文提供了预防受试者的疾病或病症(例如，癌症)的方法，这些方法包括向受试者施用AVID200和尼沃鲁单抗。在某些实施例中，本文提供了治疗受试者的疾病或病症(例如，癌症)的方法，这些方法包括向受试者施用AVID200和尼沃鲁单抗。在某些实施例中，施用药学上有效量的AVID200。在某些实施例中，同时施用AVID200和尼沃鲁单抗。在某些实施例中，AVID200和尼沃鲁单抗的共同施用在药学上有效治疗疾病或病症(例如，癌症)。
适应证
可使用本文所描述的方法和组合物治疗或预防的疾病和病症包括以下列出的肿瘤学适应证。特别地，这些适应证可用本文中所描述的TGF-β配体陷阱(参见章节3.2)和免疫疗法(参见章节4.3.1)的组合疗法以及TGF-β配体陷阱的单一疗法(参见章节4.4)治疗。
在一些实施例中，用本文披露的方法和组合物治疗的疾病或病症为细胞生长异常和/或细胞凋亡失调的疾病。这样的疾病的实例包括但不限于：癌症、间皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃肠道(胃、结直肠和/或十二指肠)癌、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睪丸癌、肝细胞(肝和/或胆管)癌、原发性或继发性中枢神经系统肿瘤、原发性或继发性脑瘤、霍奇金病、慢性或急性白血病、慢性髓系白血病、淋巴细胞淋巴瘤、淋巴母细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、口腔癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、肾和/或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊髓轴肿瘤(spinal axis tumor)、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、脾脏癌、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤或其组合。
在一些实施例中，疾病或病症选自由以下组成的组：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、淋巴母细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌和脾脏癌。
在一些实施例中，疾病或病症为血液癌症，如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、皮肤B细胞淋巴瘤、激活的B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡中心性淋巴瘤、转化型淋巴瘤、中等分化的淋巴细胞淋巴瘤、中等淋巴细胞淋巴瘤(ILL)、弥漫性低分化淋巴细胞淋巴瘤(PDL)、中心细胞淋巴瘤、弥漫性小裂细胞淋巴瘤(DSCCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤、套区淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性T细胞白血病、急性髓系白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性巨核母细胞白血病、前体B急性淋巴母细胞白血病、前体T急性淋巴母细胞白血病、伯基特白血病(伯基特淋巴瘤)、急性双表型白血病、慢性髓系淋巴瘤、慢性髓系白血病(CML)和慢性单核细胞白血病。在特定实施例中，疾病或病症为骨髓瘤。在特定实施例中，疾病或病症为骨髓增生异常综合征(MDS)。在另一特定实施例中，疾病或病症为急性髓系白血病(AML)。在另一特定实施例中，疾病或病症为慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在又另一特定实施例中，骨髓瘤为多发性骨髓瘤(MM)。
在其他实施例中，疾病或病症为实体瘤恶性肿瘤。在一些实施例中，实体瘤恶性肿瘤选自由以下组成的组：癌、腺癌、肾上腺皮质癌、结肠腺癌、结直肠腺癌、结直肠癌、导管细胞癌、肺癌(lung carcinoma)、甲状腺癌、鼻咽癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌和肺癌(lung cancer)。
在一些实施例中，实体瘤恶性肿瘤为晚期非CNS原发性实体瘤。在一些实施例中，实体瘤恶性肿瘤选自由以下组成的组：胃/食管胃结合部(GEJ)癌症、膀胱/尿路上皮癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。
在某些实施例中，疾病或病症为恶性实体瘤或骨髓纤维化。在某些实施例中，骨髓纤维化为中-2或更高级别的原发性骨髓纤维化(PMF)、原发性血小板增多症后或真性红血球增多症相关的MF(ET后/PV MF)。在其他实施例中，疾病或病症为晚期或转移性恶性肿瘤。
在一些实施例中，疾病或病症为表达TGF-β的癌症。在一些实施例中，疾病或病症为与相比于未患有癌症的普通患者，TGF-β表达水平较高或升高相关的癌症。这样的疾病的实例包括但不限于胰腺癌、肉瘤、间皮瘤、宫颈癌、骨髓纤维化、NSCLC、UC、结直肠癌、SCCHN、肝细胞癌(HCC)、卵巢癌和乳腺癌。
在一些实施例中，受试者为人类。在一些实施例中，受试者为经诊断患有癌症，例如血液恶性肿瘤的受试者。
给药和方案
可通过标准临床技术来确定将有效预防和/或治疗疾病或病况的本文提供的预防剂或治疗剂(本文提供的TGF-β配体陷阱和免疫检查点抑制剂)或组合物的量。用于配制品中的精确剂量还将视施用途径和疾病或病况的严重性而定，且在一些实施例中，应根据医师的判断和各患者的情况来决定。
在本披露的上下文中，施用于受试者的剂量应足以影响治疗应答。本领域技术人员将认识到剂量将取决于多种因素，包括特定化合物的效力、患者的年龄、病况和体重，以及疾病的阶段/严重程度。剂量还将由施用的途径(施用形式)时间和频率来决定。
TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的多肽中的任一种和AVID200)和免疫检查点抑制剂可配制成不同的药物组合物，且分别施用于有需要的受试者。可替代地，TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)和免疫检查点抑制剂在相同的药物组合物中一起施用。
在一些实施例中，同时施用TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的多肽中的任一种和AVID200)和免疫检查点抑制剂。术语“同时”意指同时或在短时间内，例如，小于1小时、小于2小时、小于3小时、小于4小时或小于12小时。
在一些实施例中，TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的多肽中的任一种和AVID200)和免疫检查点抑制剂不同时施用，而是在不同时间施用两种化合物。在各种实施例中，TGF-β配体(例如，AVID200)陷阱是在施用免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)之前施用。可替代地，免疫检查点抑制剂是在施用TGF-β配体陷阱之前施用。在一些实施例中，TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)和免疫检查点抑制剂在给药期间至少施用一次。如本文所用，给药期意指其间至少施用一次各治疗剂的时间段。给药周期可为约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天。在一些实施例中，给药周期为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周。在某些实施例中，给药期为给药周期。
预防剂或治疗剂(本文提供的TGF-β配体陷阱多肽(例如，AVID200)和免疫检查点抑制剂)可以单次剂量(例如，单次推注注射)或随时间(例如，随时间连续输注或随时间分次推注剂量)递送。若需要，可重复施用药剂，例如，直至患者经历疾病稳定或消退或直至患者经历疾病进展或不可接受的毒性。通过本领域中已知的方法来确定稳定疾病或缺乏，如评价患者症状，体格检查，和使用X射线、CAT、PET、MRI扫描成像的肿瘤的可视化，或其他通常接受的评价模式。
预防剂或治疗剂(本文提供的TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)和免疫检查点抑制剂)可每日一次(QD)或分成多个每日剂量(如每日两次(BID)、每日三次(TID)和每日四次(QID))施用。另外，施用可为连续性的(即，每日施用连续多日或每日)或间歇性的，例如周期施用(即，包括多日、多周或多月不使用药物的停药)。如本文所用，术语“每日”旨在意指例如在一段时间内每天施用一次或多于一次治疗性化合物。术语“连续”旨在意指每日施用治疗性化合物持续例如至少10天的不间断的时间段。如本文所用，术语“间歇性”或“间歇地”旨在意指以规律或不规律的间隔停止和开始。例如，化合物的间歇施用是每周施用一至六天、周期施用(例如，连续两至八周每日施用，然后长达一周的休息期不施用)、或隔天施用。
在一些实施例中，施用频率在约日剂量至约月剂量的范围内。在某些实施例中，施用为一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、隔日一次、一周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。
在某些实施例中，预防剂或治疗剂(本文提供的TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的多肽中的任一种和AVID200)和免疫检查点抑制剂)是自一天至六个月、自一周至三个月、自一周至四周、自一周至三周或自一周至两周每日一次施用。
在一些实施例中，持续施用TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的多肽中的任一种和AVID200)和免疫检查点抑制剂1至10个周期。在一些实施例中，持续施用TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的多肽中的任一种和AVID200)和免疫检查点抑制剂1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个周期。在一些实施例中，持续施用TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的多肽中的任一种和AVID200)和免疫检查点抑制剂超过10个周期。
任选地修改本文所描述的组合的施用方案以包括TGF-β配体陷阱和/或免疫检查点抑制剂的施用。这样的活性剂(例如TGF-β配体陷阱和/或免疫检查点抑制剂)的施用可以QD、QW、QM、BID、BIW、TIW、Q2W、Q3W或Q4W或根据例如药品说明书中所阐述的这样的免疫检查点抑制剂的处方信息来进行。在某些实施例中，每1、2、3或4周施用一次免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)。在特定实施例中，每周施用一次免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)。在另一特定实施例中，每2周施用一次免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)。在另一特定实施例中，每3周施用一次免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)。在另一特定实施例中，每4周施用一次免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)。在某些实施例中，每1、2、3或4周施用一次TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。在特定实施例中，每周施用一次TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。在特定实施例中，每2周施用一次TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。在另一特定实施例中，每3周施用一次TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。在另一特定实施例中，每4周施用一次TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。
在某些实施例中，组合包括以大于约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg的量施用的TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的多肽中的任一种和AVID200)。在某些实施例中，组合包括以大于或等于约200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的量施用的TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的多肽中的任一种和AVID200)。例如，TGF-β配体陷阱以约400mg、800mg、1200mg、或1600mg的剂量施用。在一个实施例中，本文所描述的组合包括以大于约100mg/m2、200mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2、1500mg/m2、2000mg/m2、2500mg/m2、3000mg/m2、3500mg/m2、4000mg/m2、4500mg/m2、5000mg/m2、5500mg/m2、6000mg/m2、6500mg/m2、7000mg/m2、8000mg/m2、9000mg/m2或10000mg/m2的量施用的TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。在特定实施例中，组合可以包括以约70mg/m2、约180mg/m2、约550mg/m2或约1100mg/m2的量施用的TGF-β配体陷阱(例如，AVID200)。
在某些实施例中，本文所描述的组合包括以在100mg与200mg之间、在200mg与300mg之间、在300mg与400mg之间、在400mg与500mg之间、在500mg与600mg之间、在600mg与700mg之间、在700mg与800mg之间、在800mg与900mg之间或在900mg与1000mg之间的量施用的免疫检查点抑制剂。在特定实施例中，本文所描述的组合物包括以约240mg、约360mg、约400mg或约480mg的量施用的免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)。在特定实施例中，本文所描述的组合物包括以约240mg的量施用的免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)。在特定实施例中，本文所描述的组合物包括以约480mg的量施用的免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)。
在某些实施例中，本文所描述的组合中的免疫检查点抑制剂的剂量是相对于患者的体重(即，mg/kg)。在一些实施例中，以等于约0.0001mg/kg至约200mg/kg、0.001mg/kg至约200mg/kg、0.01mg/kg至约200mg/kg、0.01mg/kg至约150mg/kg、0.01mg/kg至约100mg/kg、0.01mg/kg至约50mg/kg、0.01mg/kg至约25mg/kg、0.01mg/kg至约10mg/kg、或0.01mg/kg至约5mg/kg、0.05mg/kg至约200mg/kg、0.05mg/kg至约150mg/kg、0.05mg/kg至约100mg/kg、0.05mg/kg至约50mg/kg、0.05mg/kg至约25mg/kg、0.05mg/kg至约10mg/kg、或0.05mg/kg至约5mg/kg、0.5mg/kg至约200mg/kg、0.5mg/kg至约150mg/kg、0.5mg/kg至约100mg/kg、0.5mg/kg至约50mg/kg、0.5mg/kg至约25mg/kg、0.5mg/kg至约10mg/kg、或0.5mg/kg至约5mg/kg的量施用免疫检查点抑制剂。
在特定实施例中，免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)以约0.3mg/kg、约0.5mg/kg、约1.0mg/kg、或约3.0mg/kg的剂量施用。在特定实施例中，免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)以约3.0mg/kg的剂量施用。在特定实施例中，免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)以约4.5mg/kg的剂量施用。例如，尼沃鲁单抗以约4.5mg/kg Q3W的剂量施用。在特定实施例中，免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)以约6.0mg/kg的剂量施用。例如，免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)以约6mg/kg Q4W的剂量施用。
在某些实施例中，抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)的治疗有效量确定为与PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)一起提供的药品说明书中提供的量。术语药品说明书是指通常包括在美国食品药品监督管理局(US FDA)或美国以外的国家的类似监管机构(例如，欧洲药品管理局(EMA))批准的商业药品包装中的说明，其含有例如有关使用这样的药物的用法、剂量、施用、禁忌证和/或警告的信息。
患者群体
根据本文所描述的方法治疗的受试者可为任何哺乳动物，如啮齿动物和灵长类动物，且在优选的实施例中，受试者为人类。在某些实施例中，本文所描述的方法可用于治疗任何哺乳动物，如啮齿动物和灵长类动物的癌症，且在优选的实施例中，可用于治疗人类受试者或人类患者的癌症。
在某些实施例中，根据本文所描述的方法治疗的受试者具有与参考群体中的生物标志物的水平相比升高的生物标志物的水平和/或活性，其中生物标志物的水平预测对尼沃鲁单抗治疗和/或多肽治疗的反应性。在某些实施例中，根据本文所描述的方法治疗的受试者具有(i)癌症，和(ii)与参考群体中的生物标志物的水平相比异常的生物标志物的水平和/或活性，其中生物标志物的水平预测对尼沃鲁单抗治疗和/或多肽治疗的反应性。在某些实施例中，异常的生物标志物的水平和/或活性是与参考群体中的生物标志物的水平相比升高。在某些实施例中，异常的生物标志物的水平和/或活性是与参考群体中的生物标志物的水平相比降低。在某些实施例中，根据本文所描述的方法治疗的受试者具有(i)癌症，和(ii)与参考群体中的生物标志物的水平相比升高的生物标志物的水平和/或活性，其中生物标志物的水平预测对尼沃鲁单抗治疗和/或多肽治疗的反应性。在某些实施例中，生物标志物的升高的水平比参考群体中的生物标志物的水平高约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％或500％。在某些实施例中，生物标志物的升高的水平等于参考群体中前10％、前5％、前4％、前3％、前2％或前1％中的该生物标志物的水平或比其高约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％或500％。在某些实施例中，根据本文所提供的方法治疗的受试者患有与生物标志物的水平升高相关的疾病。在某些实施例中，根据本文所描述的方法治疗的受试者具有与参考群体中的生物标志物的水平相比降低的生物标志物的水平，其中生物标志物的水平预测对尼沃鲁单抗治疗和/或多肽治疗的反应性。在某些实施例中，根据本文所描述的方法治疗的受试者具有(i)癌症，和(ii)与参考群体中的生物标志物的水平相比降低的生物标志物的水平和/或活性，其中生物标志物的水平预测对尼沃鲁单抗治疗和/或多肽治疗的反应性。在某些实施例中，生物标志物的降低的水平比参考群体中的该生物标志物的水平低约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或100％。在某些实施例中，比参考群体中的后10％、后5％、后4％、后3％、后2％、或后1％的生物标志物的水平低60％、70％、75％、80％、90％或100％。在某些实施例中，根据本文所提供的方法治疗的受试者患有与生物标志物的水平降低相关的疾病。在某些实施例中，疾病和/或癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌(UC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、肝细胞癌(HCC)、微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)、或胰腺导管腺癌(PDAC)。在某些实施例中，生物标志物为胶原蛋白。在某些实施例中，生物标志物为CD8肿瘤浸润淋巴细胞。
在某些实施例中，自本文所描述的参考群体获得的数据(例如，生物标志物的水平或临床症状)用于确定根据本文所提供的方法治疗的或将根据本文所提供的方法治疗的受试者获得的类似数据是否是病理学高的(例如，增加)或低(例如，降低)的。
在某些实施例中，参考群体的规模可为1、5、10、25、50、75、100、200、250、300、400、500或1000个个体。在某些实施例中，参考群体由随机志愿者组成。在某些实施例中，参考群体由健康人组成。在某些实施例中，参考群体由具有与患者群体相同的年龄、体重和/或性别的人组成。在某些实施例中，参考群体由未患癌症的人组成。在某些实施例中，参考群体是指在癌症的一种或多种症状发作之前根据本文所提供的方法治疗的受试者。
在某些实施例中，与受试者在症状发作或癌症诊断前1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24或48个月的先前生物标志物水平相比，根据本文所描述的方法治疗的受试者具有升高的生物标志物的水平和/或活性，其中生物标志物的水平预测对尼沃鲁单抗治疗和/或多肽治疗的反应性。在某些实施例中，生物标志物的升高的水平比受试者在症状发作或癌症诊断前1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24或48个月的先前生物标志物的水平高约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％、或500％。在某些实施例中，根据本文所提供的方法治疗的受试者患有与生物标志物的水平升高相关的疾病。在某些实施例中，与受试者在症状发作或癌症诊断前1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24或48个月的先前生物标志物的水平相比，根据本文所描述的方法治疗的受试者具有降低的生物标志物的水平和/或活性，其中生物标志物的水平预测对尼沃鲁单抗治疗和/或多肽治疗的反应性。在某些实施例中，生物标志物的降低的水平比受试者在症状发作或癌症诊断前1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24或48个月的先前生物标志物的水平低约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％，或100％。在某些实施例中，根据本文所提供的方法治疗的受试者患有与生物标志物的水平降低相关的疾病。在某些实施例中，生物标志物为胶原蛋白。在某些实施例中，生物标志物为CD8肿瘤浸润淋巴细胞。在某些实施例中，疾病和/或癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌(UC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、肝细胞癌(HCC)、微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)、或胰腺导管腺癌(PDAC)。
如本领域技术人员将认识到的，生物标志物的水平和/或活性可独立地和分别地与相应参考群体中的生物标志物的水平和/或活性和/或受试者的先前水平进行比较。在某些实施例中，生物标志物的水平和/或活性通过以下确定：(a)TGF-β上皮-间质转化/癌症相关成纤维细胞(EMT/CAF)、干扰素γ(IFNγ)特征、分化簇8(CD8)肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和/或T/NK细胞的基因表达谱；(b)监测TGF-β信号传导途径；(c)肿瘤和/或外周细胞因子谱；(d)组织中的肽或蛋白质图谱；(e)剖析循环微核糖核酸；(f)剖析循环脱氧核糖核酸(ctDNA)；(g)全外显子组测序；和/或(h)生物标志物测量和/或评估。例如，生物标志物测量和/或评估包括将来自受试者的样品免疫染色。在某些实施例中，生物标志物的水平为生物标志物的蛋白质水平。在某些实施例中，生物标志物的水平为生物标志物的mRNA水平。在某些实施例中，mRNA水平通过定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)确定。
4.4单一疗法
在另一方面，本文提供了治疗受试者的疾病或病症(例如，癌症)的方法，这些方法包括向受试者施用治疗有效量的TGF-β陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列的多肽中的任一种和AVID200)，其中疾病或病症(例如，表达PD-1和/或PDL1的癌症)为复发性或难治性的。在某些实施例中，复发性或难治性疾病或病症(例如，癌症)对用抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)的治疗具有抗性。在某些实施例中，受试者先前用抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗。
在某些实施例中，疾病或病症(例如，表达PD-1和/或PDL1的癌症)为章节4.3.4中披露的疾病或病症(例如，癌症)，其通过本文披露的组合疗法来治疗。
在某些实施例中，复发性或难治性疾病或病症(例如，癌症)选自由以下组成的组：非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、肾细胞癌(RCC)和胰腺癌。
在又另一方面，本文提供了通过施用治疗有效量的TGF-β陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列的多肽中的任一种和AVID200)来治疗复发性或难治性非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，其中复发性或难治性NSCLC对抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗具有抗性。在某些实施例中，受试者先前用抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗。在一些实施例中，复发性或难治性NSCLC为IIA期或IIB期。复发性或难治性NSCLC可为IIIA期或IIIB期癌症。NSCLC可为IV期癌症。如本文所描述的癌症的分期由美国癌症联合委员会恶性肿瘤TNM分类癌症分期注释(American Joint Committee on Cancer TNM classification ofmalignant tumours cancer staging notation)描述(如本领域所熟知的)。
在又另一方面，本文提供了通过施用治疗有效量的TGF-β陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列的多肽中的任一种和AVID200)来治疗复发性或难治性结直肠癌的方法，其中复发性或难治性结直肠癌对抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗具有抗性。在某些实施例中，受试者先前用抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗。在一些实施例中，结直肠癌为I期癌症。在另一实施例中，结直肠癌为IIA期、IIB期或IIC期癌症。在仍另一实施例中，结直肠癌为IIIA期、IIIB期或IIIC期癌症。在又另一实施例中，结直肠癌为IVA期或IVB期癌症。在某些情况下，结直肠癌的特征还在于癌症的等级。结直肠癌可为本文提供的任何分期中的1级、2级、3级或4级癌症。
在又另一方面，本文提供了通过施用治疗有效量的TGF-β陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列的多肽中的任一种和AVID200)来治疗复发性或难治性肝细胞癌的方法，其中复发性或难治性肝细胞癌对抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗具有抗性。在某些实施例中，受试者先前用抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗。在一些实施例中，复发性或难治性肝细胞癌为II期癌症。复发性或难治性肝细胞癌可为IIIA期、IIIB期或IIIC期癌症。肝细胞癌可为IVA期或IVB期癌症。
在又另一方面，本文提供了通过施用治疗有效量的TGF-β陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列的多肽中的任一种和AVID200)来治疗复发性或难治性黑色素瘤的方法，其中复发性或难治性黑色素瘤对抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗具有抗性。在某些实施例中，受试者先前用抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗。在一些实施例中，复发性或难治性黑色素瘤为IIA、IIB或IIC期癌症。复发性或难治性黑色素瘤可为IIIA期、IIIB期或IIIC期癌症。黑色素瘤可为IV期癌症。
在又另一方面，本文提供了通过施用治疗有效量的TGF-β陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列的多肽中的任一种和AVID200)来治疗复发性或难治性卵巢癌的方法，其中复发性或难治性卵巢癌对抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗具有抗性。在某些实施例中，受试者先前用抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗。在一些实施例中，卵巢癌为由FIGO卵巢癌分期标准来定义的I期癌症。卵巢癌可为IA、IB或IC(例如，IC1、IC2或IC3)期癌症。在另一实施例中，卵巢癌为II期癌症。卵巢癌可为IIA或IIB期癌症。
在又另一方面，本文提供了通过施用治疗有效量的TGF-β陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列的多肽中的任一种和AVID200)来治疗复发性或难治性乳腺癌的方法，其中复发性或难治性乳腺癌对抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗具有抗性。在某些实施例中，受试者先前用抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗。乳腺癌可为HER2阴性乳腺癌。乳腺癌可为HER2阳性乳腺癌。乳腺癌可为三阴性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为IA期或IB期癌症。在另一实施例中，乳腺癌为IIA期或IIB期癌症。在仍另一实施例中，乳腺癌为IIIA期、IIIB期或IIIC期癌症。在又另一实施例中，乳腺癌为IV期癌症。
在又另一方面，本文提供了通过施用治疗有效量的TGF-β陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列的多肽中的任一种和AVID200)来治疗复发性或难治性胰腺癌的方法，其中复发性或难治性胰腺癌对抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗具有抗性。在某些实施例中，受试者先前用抗PD-1抗体(例如，尼沃鲁单抗)治疗。在一些实施例中，胰腺癌为局部晚期、经手术切除或未经切除的胰腺癌或转移性胰腺腺癌。在一些实施例中，胰腺癌为IA期或IB期癌症。在另一实施例中，胰腺癌为IIA期或IIB期癌症。在仍另一实施例中，胰腺癌为III期癌症。在又另一实施例中，胰腺癌为IV期癌症。
4.5药物组合物
如本文所用，术语“药学上可接受”意指由美国联邦政府或州政府的监管机构批准或列于美国药典、欧洲药典或其他普遍认可的药典中用于动物(并且更特别地用于人)的。
“赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。赋形剂包括例如包封材料或添加剂，如吸收促进剂、抗氧化剂、结合剂、缓冲剂、载剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、抛射剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、湿润剂和其混合物。术语“赋形剂”还可指稀释剂、佐剂(例如弗氏佐剂(完全或不完全))或媒介物。
在一些实施例中，赋形剂为药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的实例包括缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(例如少于约10个氨基酸残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖醇，如甘露醇或山梨醇；成盐抗衡离子(salt-forming counterion)，如钠；和/或非离子表面活性剂，如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。药学上可接受的赋形剂的其他实例描述于Remington和Gennaro,Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](第18版,1990)中。
在一个实施例中，每种组分在以下意义上为“药学上可接受的”：与药物配制品的其他成分兼容且适用于与人类和动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏应答、免疫原性或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相匹配。参见例如Lippincott Williams&Wilkins[利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司]:费城,宾夕法尼亚州,2005；Handbookof Pharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册],第6版；Rowe等人编辑；ThePharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association[英国医药出版社和美国医药协会]:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives[药物添加剂手册],第3版；Ash和Ash编辑；Gower Publishing Company[高尔出版公司]:2007；PharmaceuticalPreformulation and Formulation[药物前配制品和配制品],第2版；Gibson编辑；CRCPress LLC[CRC出版社有限责任公司]:波卡拉顿,佛罗里达州,2009。在一些实施例中，药学上可接受的赋形剂在所使用的剂量和浓度下对暴露于其的细胞或哺乳动物无毒性。在一些实施例中，药学上可接受的赋形剂为水性pH缓冲溶液。
TGF-β配体陷阱(例如，包含SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽或AVID200)可与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制。类似地，免疫检查点抑制剂可与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制在药物组合物中。在一些实施例中，本文提供了组合疗法，其包含含有本文提供的TGF-β配体陷阱(例如，包含SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽或AVID200)和第一药学上可接受的赋形剂的第一药物组合物，和含有本文提供的免疫检查点抑制剂(例如，尼沃鲁单抗)和第二药学上可接受的赋形剂的第二药物组合物。第一和第二药学上可接受的赋形剂可为相同或不同的。在一些实施例中，本文提供的TGF-β配体陷阱(例如，包含SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽或AVID200)与本文提供的免疫检查点抑制剂一起配制在单一药物组合物中。在其他实施例中，本文提供了药物组合物，其包含本文提供的TGF-β配体陷阱(例如，包含SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽或AVID200)、本文提供的免疫检查点抑制剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本文提供的TGF-β配体陷阱和/或免疫检查点抑制剂可配制成适用于不同施用途径的药物组合物，如注射(皮下、肌肉内、静脉内、腹膜内、骨内、心内、关节内和海绵体内)、舌下和经颊、经直肠、经阴道、经眼、经耳、经鼻、吸入、雾化、皮肤或经皮。可使用本领域中熟知的技术和程序将以上所描述的化合物配制成药物组合物(参见例如Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms[药物剂型介绍],(第7版1999))。
在组合物中，将有效浓度的一种或多种化合物(即，本文提供的TGF-β配体陷阱或免疫检查点抑制剂)或药学上可接受的盐与适合的药物赋形剂混合。在某些实施例中，组合物中的化合物的浓度对于在施用后有效递送治疗、预防或改善本文提供的疾病或病症(例如，癌症，包括实体癌和血源性癌症)的一种或多种症状和/或进展的量。
活性化合物的量足以对所治疗的患者发挥治疗有用的效果。治疗有效浓度可通过在体外和体内系统中测试化合物来根据经验确定，且随后由其外推用于人的剂量。药物组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、组织分布、失活和排泄率，化合物的物理化学特征、给药时间表和施用量以及本领域技术人员已知的其他因素。
应理解，治疗的精确剂量和持续时间随所治疗的疾病而变，且可使用已知测试方案或通过自体内或体外测试数据外推而凭经验确定。应注意，浓度和剂量值还可随待缓解的病况的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，特定剂量方案应根据个体需要和施用组合物或监督组合物施用的人员的专业判断而随时间调节，且本文中所阐述的浓度范围仅是示例性的并不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。
本文提供的TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列的多肽中的任一种和AVID200)和/或免疫检查点抑制剂可以便于或有利于将其施用患者的形式以药物组合物提供。例如，在一些实施例中，当免疫检查点抑制剂为如本文所描述的抗PD-1抗体时，可将PD-1抑制剂配制为用于肠胃外施用的即用溶液。在其他实施例中，PD-1抑制剂(包括例如抗PD-1抗体)可配制为粉末(例如，冻干粉末)，其可重悬于适合肠胃外施用的液体中。在一个实施例中，PD-1抗体被配制用于静脉内施用。在另一实施例中，TGF-β配体陷阱和PD-1抑制剂两者均被配制用于静脉内施用。在另一实施例中，TGF-β配体陷阱和PD-1抑制剂两者均被配制用于静脉内输注施用。
本文中所描述的组合可以控释药物产品形式提供，其目标为相对于其非受控对应物所实现的改善药物疗法。控释配制品可延长药物的活性、降低给药频率和增加受试者依从性。另外，控释配制品可用于影响作用起始时间或其他特征(如药物的血液水平)，并因此可影响副作用(例如，不良作用)的发生。
本文所描述的组合和药物组合物可作为试剂盒的一部分提供。例如，这样的试剂盒可改善患者依从性或改善用于施用组合的制剂的准确性或便捷性。试剂盒包括如本文所描述的TGF-β配体陷阱。试剂盒还包括如本文所描述的抗PD-1抑制剂。试剂盒可包括AMP-224。在一些实施例中，试剂盒包括如本文所描述的抗PD-1抗体，如例如尼沃鲁单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单抗、REGN2810、PDR 001或MEDI0680。试剂盒可包括用于将组合施用于有需要的患者(如本文所描述的癌症患者)的药品说明书或其他信息(例如，处方信息)。
本发明的试剂盒可包括具有相同或不同配制品的本文所描述的组合(例如，TGF-β配体陷阱和抗PD-1抗体)。试剂盒中的本文所描述的组合的各组分可在独立的、单独的容器中提供。可替代地或此外，本文中所描述的组合的组分可在单个容器中提供。在这样的情况下，容器可为准备施用于有需要的患者的容器，如例如IV袋、安瓿或注射器。在一个实施例中，PD-1抑制剂可以作为例如粉末(例如，冻干粉末)或用于肠胃外施用的溶液提供。在某些实施例中，PD-1抑制剂是配制用于通过例如静脉内施用进行肠胃外施用的本文所述的抗PD-1抗体。
本文提供的TGF-β配体陷阱(例如，SEQ ID NO:1-5的氨基酸序列的多肽中的任一种和AVID200)或免疫检查点抑制剂或其药学上可接受的盐也可以配制为靶向待治疗的受试者身体的特定组织、受体或其他区域。许多这样的靶向方法是本领域技术人员熟知的。本文考虑将所有这样的靶向方法用于本发明的组合物中。在一个实施例中，脂质体悬浮液(包括靶向组织的脂质体，如靶向肿瘤的脂质体)还可适用作药学上可接受的赋形剂。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备。
本文使用肯定性语言描述多个实施例来大体披露本发明。本发明还特定包括其中完全或部分排除特定主题的实施例，如物质或材料、方法步骤和条件、方案、程序、测定或分析。因此，尽管本发明一般不以本发明不包括的内容来表达，但本文仍披露了未明确包括在本发明中的方面。
从前述内容应理解，尽管本文出于说明的目的描述了特定实施例，但可以在不脱离本文所提供内容的精神和范围情况下进行各种修改。上文提及的所有参考文献均通过引用以其全文并入本文。
5.实例
5.1实例1
方案概述-研究综述
这是一项具有选自SEQ ID:1-5中任一个的氨基酸序列的、以单一药剂和与尼沃鲁单抗组合施用于患有所选择的晚期实体瘤(NSCLC、UC、HCC、MSS CRC和PDAC)的参与者的TGF-β配体陷阱多肽的研究。在患有晚期/转移性NSCLC、UC、SCCHN、HCC、MSS CRC或PDAC且对常规疗法(包括基于αPD-L1的免疫疗法)具有抗性或难治性的参与者中评价TGF-β配体陷阱多肽。研究由两部分构成：1A部分(TGF-β配体陷阱多肽单一疗法的剂量递增)和1B部分(TGF-β配体陷阱多肽与尼沃鲁单抗的组合的剂量范围)。在各部分中，TGF-β配体陷阱多肽以每3周(Q3W)施用时间表(尼沃鲁单抗，Q3W)和每2周(Q2W)施用时间表(尼沃鲁单抗，Q4W)评价。
1A部分：单一疗法
研究的单一疗法递增部分(1A部分)评价连续组中增加剂量的TGF-β配体陷阱多肽(具有选自SEQ ID:1-5中任一个的氨基酸序列)，以确定最大耐受剂量(MTD)/最大施用剂量(MAAD)。SEQ ID NO:1-5的TGF-β配体陷阱多肽由分离的TGF-β受体组成，观察到其抑制TGF-β配体与其在细胞上的同源受体结合并抑制体内肿瘤生长(WO 2017/037634，Thwaites等人,Blood[血液]130:2532(2017)和图1-5)。
1A部分基于剂量限制性毒性(DLT)，使用时间-事件贝叶斯最优区间(time-to-event Bayesian optimal interval；TITE-BOIN)设计以指导递增决策，以及可获得的安全性、PK和PD数据的总体评估，来评价TGF-β配体陷阱多肽单一疗法的安全性和耐受性。特别地，1A部分评价400mg、800mg和1,600mg剂量的TGF-β配体陷阱多肽(固定剂量，Q3W或Q2W)。若计划的剂量水平与不可接受的安全性概况相关，则评价中间剂量水平(例如但不限于1200mg)。
参与者继续治疗直至疾病进展、不可接受的毒性、撤回知情同意书、完成35个周期(Q3W)或26个周期(Q2W时间表，4周周期长度)的治疗(不考虑治疗延迟)、或研究结束。
1B部分：组合疗法
1B部分评价具有选自SEQ ID:1-5中任一个的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽与尼沃鲁单抗的组合在一定剂量范围内的安全性和耐受性。1B部分中的治疗以相对于1A部分交错的方式开始，并评价1A部分中已确定安全的2种TGF-β配体陷阱多肽剂量。特别地，1B部分评价400mg、800mg和1,600mg剂量的TGF-β配体陷阱多肽(固定剂量，Q3W或Q2W)。1B部分中与尼沃鲁单抗组合施用的TGF-β配体陷阱多肽的剂量在任何时候都不超过1A部分中确定的可耐受的最高剂量。在1B部分中，增加TGF-β配体陷阱多肽的剂量，而尼沃鲁单抗的剂量在Q3W施用TGF-β配体陷阱多肽的情况下固定为360mg Q3W且在Q2W施用TGF-β配体陷阱多肽的情况下固定为480mg Q4W。然而，若TGF-β配体陷阱多肽的计划剂量水平与不可接受的安全性概况相关，则评价中间剂量水平(例如但不限于1200mg)，但尼沃鲁单抗剂量将保持相同。
目的和终点
研究的一个目的是评估具有选自SEQ ID:1-5中任一个的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽作为单一疗法和与尼沃鲁单抗的组合在患有晚期实体瘤的参与者中的安全性和耐受性。研究的另一目的是评估作为单一疗法和与尼沃鲁单抗的组合的、静脉内递送的TGF-β配体陷阱多肽的药代动力学特性。研究的另一目的是通过RECIST v1.1评估所述单一疗法和组合疗法的初步抗癌活性。研究的另一目的是评估单一疗法和组合疗法在无进展生存期和总生存期方面的初步抗癌活性。研究的另一目的是评估作为单一疗法或与尼沃鲁单抗的组合的TGF-β配体陷阱多肽对肿瘤和外周样品中的TGF-β和其他相关信号传导和特征的影响。研究的另一目的是探究TGF-β配体陷阱多肽暴露、抗肿瘤活性、所选择的生物标志物、药效学效应和关键安全性量度之间的潜在关系。研究的另一目的是探究作为单一疗法和与尼沃鲁单抗的组合的、静脉内施用的TGF-β配体陷阱多肽的免疫原性。研究的另一目的是探究尼沃鲁单抗与TGF-β配体陷阱多肽的组合的药代动力学特性和免疫原性。研究的另一目的是评估TGF-β配体陷阱多肽的潜在经校正的QT间期药代动力学-浓度和剂量相关作用。研究的另一目的是评估TGF-β配体陷阱多肽代谢物的药代动力学特性。研究的另一目的是评估TGF-β配体陷阱多肽剂量比例。
研究的临床终点包括确定不良事件、严重不良事件、符合剂量限制性毒性标准的不良事件、引起停药的不良事件和死亡的发生率；与用具有选自SEQ ID:1-5中的任一个的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽的单一疗法或组合疗法相关的方案定义的最大耐受剂量或最大施用剂量。研究的另一临床终点包括测量TGF-β配体陷阱多肽的药代动力学参数。其他临床终点包括确定与单一疗法或组合疗法相关的客观应答率和应答持续时间。仍其他临床终点包括确定与单一疗法或组合疗法相关的总生存期、无进展生存期或无进展生存率。另外的临床终点包括评价单一疗法和组合疗法的基线与治疗后样品之间的肿瘤和外周生物标志物变化。额外的临床终点包括评价来自TGF-β配体陷阱多肽暴露-应答分析的相关量度以及选择的功效、生物标志物或安全性量度。另一临床终点包括确定TGF-β配体陷阱多肽的ADA的发生率。另一临床终点包括确定尼沃鲁单抗C谷和尼沃鲁单抗ADA的发生率的汇总量度。另一临床终点包括通过剂量校正的QT间期自基线的变化的汇总量度和校正的QT间期变化与TGF-β配体陷阱多肽药代动力学暴露的相关量度。另一临床终点包括确定TGF-β配体陷阱多肽代谢物的药代动力学参数的汇总量度。另一临床终点包括确定使用幂模型评价的药代
动力学参数汇总量度。
研究设计
研究包括长达28天的筛选期，并从参与者签署主要知情同意书(ICF)时开始。参与者具有由研究者判断可在可接受的临床风险下进行活检的病灶，以便有资格参与研究。在筛选期间，参与者提交新鲜的活检，由中心实验室评价是否具有足够且可评价的肿瘤组织。
筛选期之后为治疗期。治疗期包含用具有选自SEQ ID:1-5中的任一个的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽的单一疗法或组合疗法的给药方案。TGF-β配体陷阱多肽的给药方案为Q3W或Q2W。
在Q3W施用TGF-β配体陷阱多肽的情况下，参与者接受最多长达105周的治疗(不考虑治疗延迟)，包含多达35个治疗周期(每个周期的长度为3周)。
1A部分(TGF-β配体陷阱多肽单一疗法剂量递增)中的研究访视在研究治疗的第一次给药后的前9周内每周进行。每3周(Q3W)通过IV施用具有选自SEQ ID:1-5中任一个的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽。对于每个参与者，在第1周期中，TGF-β配体陷阱多肽输注(60至90分钟，取决于剂量水平)包括所有输注后的60分钟观察期。
在1B部分(TGF-β配体陷阱多肽与尼沃鲁单抗的组合的剂量范围)中，尼沃鲁单抗通过IV Q3W施用并输注超过30分钟。首先给予尼沃鲁单抗，接着为30分钟的观察期。对于每个参与者，在第1周期中，TGF-β配体陷阱多肽输注包括所有输注后的60分钟观察期。
在Q2W施用TGF-β配体陷阱多肽的情况下，参与者接受最多长达104周的治疗(不考虑治疗延迟)，包含多达26个治疗周期(每个周期的长度为4周)。对于组合疗法，TGF-β配体陷阱多肽与通过IV Q4W施用的480mg尼沃鲁单抗一起给予。成像频率为Q8W(每2个周期)，且相应地调整其他研究访视/程序的时间/频率。
研究群体
患有组织学或细胞学确认的局部晚期不可切除、转移性或复发性所选择的实体瘤的参与者有资格参与研究。符合条件的肿瘤类型包括非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌(UC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、肝细胞癌(HCC)、微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)和胰腺导管腺癌(PDAC)。
对已知提供临床益处的现有标准疗法具有抗性/难治性或不耐受的参与者有资格参与研究。此外，患有NSCLC、SCCHN、HCC或UC的参与者必须对基于抗PD-L1的免疫疗法具有抗性或难治性。
具有受控的脑转移(controlled brain metastase)的参与者符合条件。受控的脑转移被定义为在放射和/或手术治疗后持续至少4周(或如果没有临床干预指征，则观察4周)的无放射学进展，在研究治疗的第一次给药前至少2周不再服用类固醇，且不存在新的或进行性神经系统体征和症状。
可排除具有不可控或严重心血管疾病的病史或当前患有该疾病的参与者，该疾病包括但不限于主动脉瘤、钙化/退行性二尖瓣或主动脉瓣膜病、临床上显著的心律失常或心肌炎。还可排除已知患有结缔组织病，如马方综合征、埃勒斯-当洛综合征或勒斯-迪茨综合征的参与者。还可排除有慢性抗凝剂或抗血小板剂(除低剂量阿司匹林外)医疗需求的参与者。
研究干预
研究干预被定义为根据研究方案拟向研究参与者施用的任何研究性干预、市售产品、安慰剂或治疗装置。
研究干预-单一疗法剂量递增。向参与者施用具有选自SEQ ID:1-5中任一个的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽。将TGF-β配体陷阱多肽配制为一次性小瓶中的溶液。配制品中的TGF-β配体陷阱多肽的单位剂量强度为80mg(8mg/mL)。以400mg、800mg、1600mg的剂量水平(以及任选地中间剂量水平，如1200mg)施用TGF-β配体陷阱多肽。根据Q3W或Q2W给药周期时间表施用TGF-β配体陷阱多肽。TGF-β配体陷阱多肽通过IV输注施用。对于每个参与者，在第1周期中，IV输注为60至90分钟(取决于剂量水平)并包括给予输注后的60分钟观察期。在预订日的三天内给予剂量。例如，在Q3W给药周期中，参与者可在前一次给药后不少于19天给药。
研究干预-与尼沃鲁单抗的组合治疗。向参与者施用具有选自SEQ ID:1-5中任一个的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽。将TGF-β配体陷阱多肽配制为一次性小瓶中的溶液。配制品中的TGF-β配体陷阱多肽的单位剂量强度为80mg(8mg/mL)。将尼沃鲁单抗配制为一次性小瓶中的溶液。尼沃鲁单抗的单位剂量强度为100mg(10mg/mL)。以400mg、800mg、1600mg的剂量水平(以及任选地中间剂量水平，如1200mg)施用TGF-β配体陷阱多肽。根据Q3W或Q2W给药周期时间表施用TGF-β配体陷阱多肽。在Q3W施用TGF-β配体陷阱多肽的情况下，根据Q3W给药周期时间表施用360mg的尼沃鲁单抗。在Q2W施用TGF-β配体陷阱多肽的情况下，根据Q4W给药周期时间表施用480mg的尼沃鲁单抗。TGF-β配体陷阱多肽和尼沃鲁单抗两者均通过IV输注来施用。对于每个参与者，在第1周期中，30分钟的尼沃鲁单抗输注后为30分钟的观察期，随后为60至90分钟的TGF-β配体陷阱多肽的输注(取决于剂量水平)和所有输注之后的60分钟观察期。在预订日的三天内给予剂量。
给药延迟或中止。给药延迟准则适用于所有与药物相关的AE。经历以下情况的参与者停止所有研究干预：潜在剂量限制性毒性(DLT)(直至定义DLT相关性)、所选择的AE和实验室异常。为了引导剂量水平决策，将基于AE的发生率、强度和持续时间来定义DLT，不包括与疾病进展或并发疾病明显相关的毒性。例如，若参与者已完成AE管理(例如，皮质类固醇逐渐减少)或服用≤10mg泼尼松或等效物，则参与者可恢复用研究干预治疗。
研究评估
功效评估。具有选自SEQ ID:1-5中任一个的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽(单独和与尼沃鲁单抗的组合)的抗肿瘤活性的功效评估基于使用RECIST v1.1的肿瘤测量。在筛选期间获取筛选图像。自第一次给药之日起获取研究中图像，直至参与者停止研究。可在研究的随访期间继续进行成像。任何成像均可证明肿瘤应答或进展。进行胸部、腹部、骨盆和所有其他已知和/或疑似患病部位的造影增强CT，以用于肿瘤评估。对于患有SCCHN的参与者，还进行颈部CT或MRI。如果参与者有CT静脉内造影剂的禁忌症，则获得胸部的无造影剂型CT以及颈部(对于SCCHN参与者)、腹部、骨盆和其他已知/疑似患病部位的造影增强MRI。如果参与者具有MRI和CT静脉内造影剂两者的禁忌症，则获得胸部的无造影剂型CT以及颈部(对于SCCHN参与者)、腹部、骨盆和其他已知/疑似患病部位的无造影剂型MRI。如果参与者除CT静脉内造影剂禁忌症外还具有MRI禁忌症(例如，起搏器不兼容)，则颈部(对于SCCHN参与者)、胸部、腹部、骨盆和其他已知/疑似患病部位的无造影剂型CT是可接受的。如果成像部位可证明作为PET-CT的一部分进行的CT与诊断性CT(用IV和口服造影剂)具有相同的诊断质量，则PET-CT的CT部分可用于RECIST v1.1测量。
不良事件。记录参与者报导的不良事件，例如认为与研究干预或研究相关的不良事件。评估和评价不良事件的出现、频率和原因。
药代动力学。收集所有接受单一疗法和与尼沃鲁单抗的组合的参与者的用于TGF-β配体陷阱多肽(具有选自SEQ ID:1-5中任一个的氨基酸序列)的PK和免疫原性评估的血清样品。所有浓度数据均使用汇总统计制成表格。还可将这些数据汇总以用于群体PK、PK/PD和暴露-应答(ER)分析。评估的PK参数包括但不限于最大观察血清浓度(Cmax)、最大观察血清浓度的时间(Tmax)、自零时间外推至最后可量化浓度的时间的血清浓度-时间曲线下面积(AUC)、观察的血清谷浓度(C谷)、输注结束时的血清浓度(Ceoi)、1个给药间隔的浓度-时间曲线下面积(AUC(TAU))、自零时间外推至无限时间的浓度-时间曲线下面积(AUC(INF))。
免疫原性评估。评价从参与者收集的血清样品中的针对具有选自SEQ ID:1-5中任一个的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽和尼沃鲁单抗(若相关)的抗体。使用经验证的方法进行针对TGF-β配体陷阱多肽或尼沃鲁单抗的抗体的检测和表征。还评价了收集的用于检测对TGF-β配体陷阱多肽或尼沃鲁单抗的抗体的样品的TGF-β配体陷阱多肽或尼沃鲁单抗血清浓度，以能够解释抗体数据。可进一步表征和/或评价抗体中和TGF-β配体陷阱多肽或尼沃鲁单抗的活性的能力。
生物标志物。在此研究中在基线、治疗中和疾病进展后(任选的)收集外周血和肿瘤组织样品，以鉴定与对具有选自SEQ ID:1-5中的任一个的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽和尼沃鲁单抗(若相关)的应答相关的PD标志物。待评价的生物标志物包括但不限于TGF-β上皮-间质转化/癌症相关成纤维细胞(EMT/CAF)和干扰素γ(IFNγ)特征、分化簇8(CD8)肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、T/NK细胞的基因表达谱，对TGF-β信号传导途径的影响，肿瘤和/或外周细胞因子谱，和组织中的肽和/或蛋白质(例如胶原蛋白)图谱。评价单一疗法和与尼沃鲁单抗的组合疗法的作用机制和应答相关性有关的额外的生物标志物，包括但不限于循环微核糖核酸、循环脱氧核糖核酸(ctDNA)和全外显子组测序。
5.2实例2
A部分
概述。此研究表明，具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽以皮摩尔效力特异性中和TGF-β1和TGF-β3。
方法和材料。使用基于A549细胞的IL-11释放功能测定(R&D系统公司(R&D系统公司)人IL-11免疫测定Quantikine ELISA试剂盒，目录号D1100)监测TGF-β抑制。在细胞接种后一段时间(24小时)，在不存在或存在具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽的连续稀释物的情况下，用固定浓度的TGF-β(20pM)处理A549细胞。收集细胞上清液并通过ELISA测定IL-11。
结果。TGF-β刺激后的相关IL-11释放相对于TGF-β陷阱浓度的函数示于图1中。根据此数据，确定TGF-β1和TGF-β3的IC50值为约3pM，对TGF-β2的抑制最小(约10nM)。因此，具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽中和TGF-β1和TGF-β3比中和TGF-β2的有效超过1,500倍。
B部分
概述。此研究表明具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽在非人类灵长类动物中具有良好的耐受性。
方法和材料。评价在一或六个月内向非人类灵长类动物施用具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽的安全性。通过在第1天、第15天和第29天以高达30mg/kg的剂量静脉内施用TGF-β配体陷阱多肽或媒介物来评价一个月内施用的毒理学。通过持续六个月以Q1W时间表，以高达25mg/kg的剂量皮下施用TGF-β配体陷阱多肽或媒介物来评价六个月内施用的毒理学。这些给药时间表说明于图2中。
结果。在非人类灵长类动物的一个月和六个月重复给药GLP毒理学研究中未发现相关的不良反应。未观察到不良反应的水平(NOAEL)为测试的最高剂量。
C部分
概述。此研究表明具有所选择的SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽在非人类灵长类动物中实现了延长的全身暴露并证明在整个给药期间的外周靶标接合。
方法和材料。在食蟹猴中以15mg/kg静脉内施用单一剂量的具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽。在图4B所示的给药后时间点收集血清。TGF-β1ELISA(R&D系统公司)用于确定在静脉内施用TGF-β配体陷阱多肽后，食蟹猴血清中含有的所有TGF-β1(通过酸活化释放)的螯合。TGF-β1ELISA测定的图示于图3中。
结果。TGF-β配体陷阱多肽的药代动力学曲线示于图4A中。图4B显示静脉内施用TGF-β配体陷阱多肽后，食蟹猴血清中含有的TGF-β1(通过酸活化释放)的螯合。此研究表明具有所选择的SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽在非人类灵长类动物中实现了延长的全身暴露并证明在整个给药期间的外周靶标接合。获得的额外数据(未示出)显示具有所选择的SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽在非人类灵长类动物中实现与剂量成比例的暴露。
5.3实例3
概述。此研究表明，具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽与抗PD-L1抗体的组合能够在TNBC模型肿瘤中浸润CD8+T细胞。
方法和材料。将EMT6细胞(1x 106)原位注射至雌性Balb/c小鼠的乳腺脂肪垫中。7天后开始治疗的平均肿瘤尺寸为100mm3(75-130mm3)。通过IP给药每周两次施用TGF-β配体陷阱多肽(5mg/kg)和抗PD-L1抗体(10mg/kg)，持续3周。治疗后14天处死动物，以用于肿瘤的组织学分析。将肿瘤样品进行福尔马林固定、石蜡包埋和CD8 IHC染色处理。
结果。图5描绘了施用以下/用以下治疗的样品的CD8 IHC染色图像：仅PBS(图5A)、仅TGF-β配体陷阱多肽(图5B)、仅抗PD-L1(图5C)或TGF-β配体陷阱多肽和抗PD-L1两者(图5D)。此研究表明，具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽与抗PD-L1的组合能够在TNBC模型肿瘤中浸润CD8+T细胞。
5.4实例4
概述。此研究表明，在体内结肠癌模型中，具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽使肿瘤对免疫检查点阻断敏感。
方法和材料。将一定数量的(3x 105个)MC-38细胞皮下注射至5-6周龄雌性C57BL/6小鼠的右侧腹中。当平均肿瘤体积达到50mm3-100mm3时，将小鼠随机分组，并开始治疗(第1天)。受试者的治疗包括每周以5mg/kg的剂量施用TGF-β配体陷阱多肽两次和每周以200μg的剂量施用抗PD-L1抗体三次，持续两周。
结果。图6显示TGF-β配体陷阱多肽和抗PD-L1抗体疗法的组合治疗对肿瘤尺寸的生长抑制作用。
5.5实例5
方案概述-研究综述
如实例1中所描述，计划了在患有所选择的晚期实体瘤(NSCLC、UC、HCC、MSS CRC和PDAC)的参与者中以单一药剂和与尼沃鲁单抗的组合施用具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽的研究。在患有晚期/转移性NSCLC、UC、SCCHN、HCC、MSS CRC或PDAC且对常规疗法(包括基于αPD-L1的免疫疗法)具有抗性或难治性的参与者中评价TGF-β配体陷阱多肽。研究由两部分构成：1A部分(TGF-β配体陷阱多肽单一疗法的剂量递增)和1B部分(TGF-β配体陷阱多肽与尼沃鲁单抗的组合的剂量范围)。在各部分中，TGF-β配体陷阱多肽以每3周(Q3W)施用时间表(尼沃鲁单抗，Q3W)和每2周(Q2W)施用时间表(尼沃鲁单抗，Q4W)评价。
1A部分：单一疗法
研究的单一疗法递增部分(1A部分)评价连续组中增加剂量的具有所选择的SEQID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽，以确定MTD/MAAD。
1A部分基于DLT，使用TITE-BOIN设计以指导递增决策，以及可获得的安全性、PK和PD数据的总体评估，来评价TGF-β配体陷阱多肽单一疗法的安全性和耐受性。特别地，1A部分评价400mg、800mg和1,600mg剂量的TGF-β配体陷阱多肽(固定剂量，Q3W或Q2W)。若计划的剂量水平与不可接受的安全性概况相关，则评价中间剂量水平(例如但不限于1200mg)。
参与者继续治疗直至疾病进展、不可接受的毒性、撤回知情同意书、完成35个周期(Q3W)或26个周期(Q2W时间表，4周周期长度)的治疗(不考虑治疗延迟)、或研究结束。
1B部分：组合疗法
1B部分评价具有选择的SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽与尼沃鲁单抗的组合在一定剂量范围内的安全性和耐受性。1B部分中的治疗以相对于1A部分交错的方式开始，并评价1A部分中已确定安全的2种TGF-β配体陷阱多肽剂量。特别地，1B部分评价400mg、800mg和1,600mg剂量的TGF-β配体陷阱多肽(固定剂量，Q3W或Q2W)。1B部分中与尼沃鲁单抗组合施用的TGF-β配体陷阱多肽的剂量在任何时候都不超过1A部分中确定的可耐受的最高剂量。在1B部分中，增加TGF-β配体陷阱多肽的剂量，而尼沃鲁单抗的剂量在Q3W施用TGF-β配体陷阱多肽的情况下固定为360mg Q3W且在Q2W施用TGF-β配体陷阱多肽的情况下固定为480mg Q4W。然而，若TGF-β配体陷阱多肽的计划剂量水平与不可接受的安全性概况相关，则评价中间剂量水平(例如但不限于1200mg)，但尼沃鲁单抗剂量保持相同。
目的和终点
研究的一个目的是评估具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽作为单一疗法和与尼沃鲁单抗的组合疗法在患有晚期实体瘤的参与者中的安全性和耐受性。研究的另一目的是评估作为单一疗法和与尼沃鲁单抗的组合的、静脉内递送的TGF-β配体陷阱多肽的药代动力学特性。研究的另一目的是通过RECIST v1.1评估所述单一疗法和组合疗法的初步抗癌活性。研究的另一目的是评估单一疗法和组合疗法在无进展生存期和总生存期方面的初步抗癌活性。研究的另一目的是评估作为单一疗法或与尼沃鲁单抗的组合的TGF-β配体陷阱多肽对肿瘤和外周样品中的TGF-β和其他相关信号传导和特征的影响。研究的另一目的是探究TGF-β配体陷阱多肽暴露、抗肿瘤活性、所选择的生物标志物、药效学效应和关键安全性量度之间的潜在关系。研究的另一目的是探究作为单一疗法和与尼沃鲁单抗的组合的、静脉内施用的TGF-β配体陷阱多肽的免疫原性。研究的另一目的是探究尼沃鲁单抗与TGF-β配体陷阱多肽的组合的药代动力学特性和免疫原性。研究的另一目的是评估TGF-β配体陷阱多肽的潜在经校正的QT间期药代动力学-浓度和剂量相关作用。研究的另一目的是评估TGF-β配体陷阱多肽代谢物的药代动力学特性。研究的另一目的是评估TGF-β配体陷阱多肽剂量比例。
研究的临床终点包括确定不良事件、严重不良事件、符合剂量限制性毒性标准的不良事件、引起停药的不良事件和死亡的发生率；与用具有SEQ ID No:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽的单一疗法或组合疗法相关的方案定义的最大耐受剂量或最大施用剂量。研究的另一临床终点包括测量TGF-β配体陷阱多肽的药代动力学参数。其他临床终点包括确定与单一疗法或组合疗法相关的客观应答率和应答持续时间。仍其他临床终点包括确定与单一疗法或组合疗法相关的总生存期、无进展生存期或无进展生存率。另外的临床终点包括评价单一疗法和组合疗法的基线与治疗后样品之间的肿瘤和外周生物标志物变化。额外的临床终点包括评价来自TGF-β配体陷阱多肽暴露-应答分析的相关量度以及选择的功效、生物标志物或安全性量度。另一临床终点包括确定TGF-β配体陷阱多肽的ADA的发生率。另一临床终点包括确定尼沃鲁单抗C谷和尼沃鲁单抗ADA的发生率的汇总量度。另一临床终点包括通过剂量校正的QT间期自基线的变化的汇总量度和校正的QT间期变化与TGF-β配体陷阱多肽药代动力学暴露的相关量度。另一临床终点包括确定TGF-β配体陷阱多肽代谢物的药代动力学参数的汇总量度。另一临床终点包括确定使用幂模型评价的药代动力学参数汇总量度。
研究设计
研究包括长达28天的筛选期，并从参与者签署主要ICF时开始。参与者具有由研究者判断在可接受的临床风险下进行活检的病灶，以有资格参与研究。在筛选期间，参与者提交新鲜的活检，由中心实验室评价是否具有足够且可评价的肿瘤组织。
筛选期之后为治疗期。治疗期包含用具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽的单一疗法或组合疗法的给药方案。TGF-β配体陷阱多肽的给药方案为Q3W或Q2W。
在Q3W施用TGF-β配体陷阱多肽的情况下，参与者接受最多长达105周的治疗(不考虑治疗延迟)，包含多达35个治疗周期(每个周期的长度为3周)。
1A部分(TGF-β配体陷阱多肽单一疗法剂量递增)中的研究访视在研究治疗的第一次给药后的前9周内每周进行。每3周(Q3W)通过IV施用具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽。对于每个参与者，在第1周期中，TGF-β配体陷阱多肽输注(60至90分钟，取决于剂量水平)包括所有输注后的60分钟观察期。
在1B部分(TGF-β配体陷阱多肽与尼沃鲁单抗的组合的剂量范围)中，尼沃鲁单抗通过IV Q3W施用并输注超过30分钟。首先给予尼沃鲁单抗，接着为30分钟的观察期。对于每个参与者，在第1周期中，TGF-β配体陷阱多肽输注包括所有输注后的60分钟观察期。
在Q2W施用TGF-β配体陷阱多肽的情况下，参与者接受最多长达104周的治疗(不考虑治疗延迟)，包含多达26个治疗周期(每个周期的长度为4周)。对于组合疗法，TGF-β配体陷阱多肽与通过IV Q4W施用的480mg尼沃鲁单抗一起给予。成像频率为Q8W(每2个周期)，且相应地调整其他研究访视/程序的时间/频率。
研究群体
患有组织学或细胞学确认的局部晚期不可切除、转移性或复发性所选择的实体瘤的参与者有资格参与研究。符合条件的肿瘤类型包括NSCLC、UC、SCCHN、HCC、MSS CRC和PDAC。
对已知提供临床益处的现有标准疗法具有抗性/难治性或不耐受的参与者有资格参与研究。此外，患有NSCLC、SCCHN、HCC或UC的参与者必须对基于抗PD-L1的免疫疗法具有抗性或难治性。
具有受控的脑转移的参与者符合条件。受控的脑转移被定义为在放射和/或手术治疗后持续至少4周(或如果没有临床干预指征，则观察4周)的无放射学进展，在研究治疗的第一次给药前至少2周不再服用类固醇，且不存在新的或进行性神经系统体征和症状。
可排除具有不可控或严重心血管疾病的病史或当前患有该疾病的参与者，该疾病包括但不限于主动脉瘤、钙化/退行性二尖瓣或主动脉瓣膜病、临床上显著的心律失常或心肌炎。还可排除已知患有结缔组织病，如马方综合征、埃勒斯-当洛综合征或勒斯-迪茨综合征的参与者。还可排除有慢性抗凝剂或抗血小板剂(除低剂量阿司匹林外)医疗需求的参与者。
研究干预
研究干预被定义为根据研究方案拟向研究参与者施用的任何研究性干预、市售产品、安慰剂或治疗装置。
研究干预-单一疗法剂量递增。向参与者施用具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽。将TGF-β配体陷阱多肽配制为一次性小瓶中的溶液。配制品中的TGF-β配体陷阱多肽的单位剂量强度为80mg(8mg/mL)。以400mg、800mg、1600mg的剂量水平(以及任选地中间剂量水平，如1200mg)施用TGF-β配体陷阱多肽。根据Q3W或Q2W给药周期时间表施用TGF-β配体陷阱多肽。TGF-β配体陷阱多肽通过IV输注施用。对于每个参与者，在第1周期中，IV输注为60至90分钟(取决于剂量水平)并包括给予输注后的60分钟观察期。在预订日的三天内给予剂量。例如，在Q3W给药周期中，参与者可在前一次给药后不少于19天给药。
研究干预-与尼沃鲁单抗的组合治疗。向参与者施用具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽。将TGF-β配体陷阱多肽配制为一次性小瓶中的溶液。配制品中的TGF-β配体陷阱多肽的单位剂量强度为80mg(8mg/mL)。将尼沃鲁单抗配制为一次性小瓶中的溶液。尼沃鲁单抗的单位剂量强度为100mg(10mg/mL)。以400mg、800mg、1600mg的剂量水平(以及任选地中间剂量水平，如1200mg)施用TGF-β配体陷阱多肽。根据Q3W或Q2W给药周期时间表施用TGF-β配体陷阱多肽。在Q3W施用TGF-β配体陷阱多肽的情况下，根据Q3W给药周期时间表施用360mg的尼沃鲁单抗。在Q2W施用TGF-β配体陷阱多肽的情况下，根据Q4W给药周期时间表施用480mg的尼沃鲁单抗。TGF-β配体陷阱多肽和尼沃鲁单抗两者均通过IV输注来施用。对于每个参与者，在第1周期中，30分钟的尼沃鲁单抗输注后为30分钟的观察期，随后为60至90分钟的TGF-β配体陷阱多肽的输注(取决于剂量水平)和所有输注之后的60分钟观察期。在预订日的三天内给予剂量。
给药延迟或中止。给药延迟准则适用于所有与药物相关的AE。经历以下情况的参与者停止所有研究干预：DLT(直至定义DLT相关性)、所选择的AE和实验室异常。为了引导剂量水平决策，将基于AE的发生率、强度和持续时间来定义DLT，不包括与疾病进展或并发疾病明显相关的毒性。例如，若参与者已完成AE管理(例如，皮质类固醇逐渐减少)或服用≤10mg泼尼松或等效物，则参与者可恢复用研究干预治疗。
研究评估
功效评估。具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽(单独和与尼沃鲁单抗的组合)的抗肿瘤活性的功效评估基于使用RECIST v1.1的肿瘤测量。在筛选期间获取筛选图像。自第一次给药之日起获取研究中图像，直至参与者停止研究。在研究的随访期间继续进行成像。任何成像均可证明肿瘤应答或进展。进行胸部、腹部、骨盆和所有其他已知和/或疑似患病部位的造影增强CT，以用于肿瘤评估。对于患有SCCHN的参与者，还进行颈部CT或MRI。如果参与者有CT静脉内造影剂的禁忌症，则获得胸部的无造影剂型CT以及颈部(对于SCCHN参与者)、腹部、骨盆和其他已知/疑似患病部位的造影增强MRI。如果参与者具有MRI和CT静脉内造影剂两者的禁忌症，则获得胸部的无造影剂型CT以及颈部(对于SCCHN参与者)、腹部、骨盆和其他已知/疑似患病部位的无造影剂型MRI。如果参与者除CT静脉内造影剂禁忌症外还具有MRI禁忌症(例如，起搏器不兼容)，则颈部(对于SCCHN参与者)、胸部、腹部、骨盆和其他已知/疑似患病部位的无造影剂型CT是可接受的。如果成像部位可证明作为PET-CT的一部分进行的CT与诊断性CT(用IV和口服造影剂)具有相同的诊断质量，则PET-CT的CT部分可用于RECIST v1.1测量。
不良事件。记录参与者报导的不良事件，例如认为与研究干预或研究相关的不良事件。评估和评价不良事件的出现、频率和原因。
药代动力学。收集所有接受单一疗法和与尼沃鲁单抗的组合的参与者的用于TGF-β配体陷阱多肽(具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列)的PK和免疫原性评估的血清样品。所有浓度数据均使用汇总统计制成表格。还可将这些数据汇总以用于群体PK、PK/PD和ER分析。评估的PK参数包括但不限于Cmax、Tmax、AUC、C谷、Ceoi、AUC(TAU)、AUC(INF)。
免疫原性评估。评价从参与者收集的血清样品中的针对SEQ ID NO:3的TGF-β配体陷阱多肽和尼沃鲁单抗(若相关)的抗体。使用经验证的方法进行针对TGF-β配体陷阱多肽或尼沃鲁单抗的抗体的检测和表征。还评价了收集的用于检测对TGF-β配体陷阱多肽或尼沃鲁单抗的抗体的样品的TGF-β配体陷阱多肽或尼沃鲁单抗血清浓度，以能够解释抗体数据。进一步表征和/或评价抗体中和TGF-β配体陷阱多肽或尼沃鲁单抗的活性的能力。
生物标志物。在此研究中在基线、治疗中和疾病进展后(任选的)收集外周血和肿瘤组织样品，以鉴定与对具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的TGF-β配体陷阱多肽和尼沃鲁单抗(若相关)的应答相关的PD标志物。评价的生物标志物包括但不限于TGF-βEMT/CAF和IFNγ特征、CD8 TIL、T/NK细胞的基因表达谱，对TGF-β信号传导途径的影响，肿瘤和/或外周细胞因子谱，和组织中的肽和/或蛋白质(例如胶原蛋白)图谱。评价单一疗法和与尼沃鲁单抗的组合疗法的作用机制和应答相关性有关的额外的生物标志物，包括但不限于循环微核糖核酸、ctDNA和全外显子组测序。
结果
在以上所描述多个体外实验和临床前体内模型中，观察到本文所描述的TGFβ-配体陷阱(SEQ ID NO:3)结合TGFβ配体1和TGFβ配体3，对TGFβ配体2的亲和力较低，且抑制体内肿瘤生长。在一些实验中，证明TGFB-配体陷阱与抗PD-L1抗体的组合的抗肿瘤活性比单独使用任一药剂时所看到的更大。当前临床试验为首次人体分析，以研究具有SEQ ID NO:3的TGFB配体陷阱的单一疗法治疗以及其与尼沃鲁单抗的组合治疗在治疗癌症方面的优化剂量、方案/时间表和药效学(PD)概况。截至2022年6月14日，申请人已开始招募上述临床试验的患者。正在收集样品并获得数据(例如，有效性、安全性、PD和PK)。
序列表
<110> 百时美施贵宝公司
<120> 用于治疗疾病的转化生长因子-β配体陷阱
<130> 14247-669-228
<140>
<141>
<150> US 63/214,588
<151> 2021-06-24
<150> US 63/214,585
<151> 2021-06-24
<160> 58
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TGF-β配体陷阱构建体1
<400> 1
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser
130 135 140
Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe
145 150 155 160
Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn
165 170 175
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180 185 190
Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile
195 200 205
Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe
210 215 220
Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys
225 230 235 240
Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys
245 250 255
Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
260 265 270
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
275 280 285
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
290 295 300
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
305 310 315 320
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
405 410 415
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val
420 425 430
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
435 440 445
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
450 455 460
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
465 470 475 480
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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Ser Pro Gly
<210> 2
<211> 494
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TGF-β配体陷阱构建体2
<400> 2
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<210> 3
<211> 496
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TGF-β配体陷阱构建体3
<400> 3
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
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115 120 125
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Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn
165 170 175
Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys
180 185 190
Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile
195 200 205
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210 215 220
Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys
225 230 235 240
Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys
245 250 255
Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
260 265 270
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
290 295 300
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405 410 415
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
420 425 430
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
435 440 445
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
450 455 460
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
465 470 475 480
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
485 490 495
<210> 4
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TGF-β配体陷阱构建体4
<400> 4
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser
130 135 140
Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe
145 150 155 160
Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn
165 170 175
Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys
180 185 190
Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile
195 200 205
Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe
210 215 220
Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys
225 230 235 240
Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys
245 250 255
Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
260 265 270
Val Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
275 280 285
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
290 295 300
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
305 310 315 320
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
325 330 335
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
340 345 350
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
355 360 365
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
370 375 380
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
385 390 395 400
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
405 410 415
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
420 425 430
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
435 440 445
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
450 455 460
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
465 470 475 480
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
485 490 495
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
500
<210> 5
<211> 507
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TGF-β配体陷阱构建体5
<400> 5
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser
130 135 140
Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe
145 150 155 160
Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn
165 170 175
Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys
180 185 190
Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile
195 200 205
Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe
210 215 220
Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys
225 230 235 240
Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys
245 250 255
Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
260 265 270
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Thr His Thr Cys Pro
275 280 285
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
290 295 300
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
305 310 315 320
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
325 330 335
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
340 345 350
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
355 360 365
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
370 375 380
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
385 390 395 400
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
405 410 415
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
420 425 430
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
435 440 445
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
450 455 460
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
465 470 475 480
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
485 490 495
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
500 505
<210> 6
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 尼沃鲁单抗重链
<400> 6
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 7
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 尼沃鲁单抗轻链
<400> 7
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 8
<400> 8
000
<210> 9
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 尼沃鲁单抗重链可变区
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 10
<400> 10
000
<210> 11
<400> 11
000
<210> 12
<400> 12
000
<210> 13
<400> 13
000
<210> 14
<400> 14
000
<210> 15
<400> 15
000
<210> 16
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 尼沃鲁单抗轻链可变区
<400> 16
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<400> 17
000
<210> 18
<400> 18
000
<210> 19
<400> 19
000
<210> 20
<400> 20
000
<210> 21
<400> 21
000
<210> 22
<400> 22
000
<210> 23
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 尼沃鲁单抗重链CDR1
<400> 23
Asn Ser Gly Met His
1 5
<210> 24
<400> 24
000
<210> 25
<400> 25
000
<210> 26
<400> 26
000
<210> 27
<400> 27
000
<210> 28
<400> 28
000
<210> 29
<400> 29
000
<210> 30
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 尼沃鲁单抗重链CDR2
<400> 30
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 31
<400> 31
000
<210> 32
<400> 32
000
<210> 33
<400> 33
000
<210> 34
<400> 34
000
<210> 35
<400> 35
000
<210> 36
<400> 36
000
<210> 37
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 尼沃鲁单抗重链CDR3
<400> 37
Asn Asp Asp Tyr
1
<210> 38
<400> 38
000
<210> 39
<400> 39
000
<210> 40
<400> 40
000
<210> 41
<400> 41
000
<210> 42
<400> 42
000
<210> 43
<400> 43
000
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 尼沃鲁单抗轻链CDR1
<400> 44
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 45
<400> 45
000
<210> 46
<400> 46
000
<210> 47
<400> 47
000
<210> 48
<400> 48
000
<210> 49
<400> 49
000
<210> 50
<400> 50
000
<210> 51
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 尼沃鲁单抗轻链CDR2
<400> 51
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 52
<400> 52
000
<210> 53
<400> 53
000
<210> 54
<400> 54
000
<210> 55
<400> 55
000
<210> 56
<400> 56
000
<210> 57
<400> 57
000
<210> 58
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 尼沃鲁单抗轻链CDR3
<400> 58
Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr
1 5

Claims (128)

1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中该方法包括施用尼沃鲁单抗治疗和用包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的治疗；其中
(i)该尼沃鲁单抗治疗包括在给药周期的约第1天向该受试者施用约360-480mg的尼沃鲁单抗；并且
(ii)该用包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的治疗包括在该给药周期的约第1天向该受试者施用约400-1600mg剂量的该多肽。
2.如权利要求1所述的方法，其中该尼沃鲁单抗治疗包括向该受试者施用约360mg的尼沃鲁单抗。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该尼沃鲁单抗治疗包括每个给药周期向该受试者单次施用尼沃鲁单抗。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该用包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的治疗包括每个给药周期向该受试者单次施用该多肽。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该给药周期在第1天开始并在第21天结束。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约10至约20次。
7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约15至约25次。
8.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约20至约30次。
9.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约25至约35次。
10.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约30至约40次。
11.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约35次。
12.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中该方法包括施用尼沃鲁单抗治疗和用包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的治疗；其中
(i)该尼沃鲁单抗治疗包括在给药周期的约第1天向该受试者施用约360-480mg的尼沃鲁单抗；并且
(ii)该用包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的治疗包括在该给药周期的约第1天向该受试者施用约400-1600mg剂量的该多肽，以及在该给药周期的约第15天施用约400-1600mg剂量的该多肽。
13.如权利要求12所述的方法，其中在约第1天施用的该多肽的剂量与在约第15天施用的该多肽的剂量相同。
14.如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中该尼沃鲁单抗治疗包括向该受试者施用约480mg的尼沃鲁单抗。
15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中该尼沃鲁单抗治疗由每个给药周期向该受试者施用一次尼沃鲁单抗组成。
16.如权利要求12-15中任一项所述的方法，其中该用包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的治疗由每个给药周期向该受试者施用两次该多肽组成。
17.如权利要求12-16中任一项所述的方法，其中该给药周期在第1天开始并在第28天结束。
18.如权利要求12-17中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约10至约20次。
19.如权利要求12-17中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约15至约25次。
20.如权利要求12-17中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约20至约30次。
21.如权利要求12-17中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约25至约35次。
22.如权利要求12-17中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约30至约40次。
23.如权利要求12-17中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约26次。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中该包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约400mg。
25.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中该包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约800mg。
26.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中该包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约1200mg。
27.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中该包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约1600mg。
28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中该尼沃鲁单抗存在于进一步包含赋形剂的药物组合物中。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中该包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽存在于进一步包含赋形剂的药物组合物中。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中该尼沃鲁单抗和该包含选自SEQ IDNO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽一起配制在进一步包含赋形剂的单一药物组合物中。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中该多肽包含由SEQ ID 1组成的氨基酸序列。
32.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中该多肽包含由SEQ ID 2组成的氨基酸序列。
33.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中该多肽包含由SEQ ID 3组成的氨基酸序列。
34.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中该多肽包含由SEQ ID 4组成的氨基酸序列。
35.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中该多肽包含由SEQ ID 5组成的氨基酸序列。
36.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中该癌症包含晚期实体瘤。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中该癌症选自由以下组成的组：非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌(UC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、肝细胞癌(HCC)、微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)和胰腺导管腺癌(PDAC)。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中该方法导致与癌症相关的肿瘤的尺寸或肿瘤的数量减少。
39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中该受试者对已知提供临床益处的现有标准癌症疗法具有抗性或难治性或不耐受。
40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中该受试者对抑制PD-1信号传导的免疫疗法具有抗性或难治性。
41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中该受试者对基于抗PD-(L)1的免疫疗法具有抗性或难治性。
42.一种预防或治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的TGF-β配体陷阱和尼沃鲁单抗。
43.如权利要求42所述的方法，其中该癌症对基于抗PD1的免疫疗法或基于抗PD-L1的免疫疗法具有抗性或难治性。
44.如权利要求43所述的方法，其中该基于抗PD-1的免疫疗法包含抗PD-1抗体。
45.如权利要求44所述的方法，其中该抗PD-1抗体为尼沃鲁单抗。
46.如权利要求42-45中任一项所述的方法，其中该尼沃鲁单抗存在于进一步包含赋形剂的药物组合物中。
47.如权利要求42-46中任一项所述的方法，其中该TGF-β配体陷阱存在于进一步包含赋形剂的药物组合物中。
48.如权利要求42-47中任一项所述的方法，其中该尼沃鲁单抗与该TGF-β配体陷阱一起配制在进一步包含赋形剂的单一药物组合物中。
49.如权利要求42-48中任一项所述的方法，其中该TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID No:1至5的序列中的任一个的氨基酸序列的多肽。
50.如权利要求49所述的方法，其中该TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的多肽。
51.如权利要求49所述的方法，其中该TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的多肽。
52.如权利要求49所述的方法，其中该TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的多肽。
53.如权利要求49所述的方法，其中该TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的多肽。
54.如权利要求49所述的方法，其中该TGF-β配体陷阱为包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的多肽。
55.如权利要求42-48中任一项所述的方法，其中该TGF-β配体陷阱为AVID200。
56.如权利要求42-55中任一项所述的方法，其中该方法包括向该受试者施用治疗有效量的该TGF-β配体陷阱。
57.如权利要求56所述的方法，其中用于该受试者的该治疗有效量为约400mg至约1600mg的TGF-β配体陷阱。
58.如权利要求57所述的方法，其中该治疗有效量包含选自由以下组成的组的至少一种剂量：约400mg、约800mg、约1200mg和约1600mg。
59.如权利要求58所述的方法，其中该治疗有效量为约400mg。
60.如权利要求58所述的方法，其中该治疗有效量为约800mg。
61.如权利要求58所述的方法，其中该治疗有效量为约1200mg。
62.如权利要求58所述的方法，其中该治疗有效量为约1600mg。
63.如权利要求42-62中任一项所述的方法，其中该方法包括每两周(Q2W)施用该TGF-β配体陷阱。
64.如权利要求42-62中任一项所述的方法，其中该方法包括每三周(Q3W)施用该TGF-β配体陷阱。
65.如权利要求42-64中任一项所述的方法，其中该TGF-β配体陷阱通过静脉内输注施用。
66.如权利要求42-65中任一项所述的方法，其中尼沃鲁单抗以360mg的剂量施用。
67.如权利要求42-65中任一项所述的方法，其中尼沃鲁单抗以480mg的剂量施用。
68.如权利要求42-67中任一项所述的方法，其中尼沃鲁单抗每三周Q3W施用。
69.如权利要求42-67中任一项所述的方法，其中尼沃鲁单抗每四周(Q4W)施用。
70.如权利要求42-69中任一项所述的方法，其中尼沃鲁单抗通过静脉内输注施用。
71.如权利要求42-70中任一项所述的方法，其中该癌症为复发性或难治性的。
72.如权利要求71所述的方法，其中该癌症对化疗、放射疗法或免疫疗法为复发性或难治性的。
73.如权利要求72所述的方法，其中该复发性或难治性癌症对用尼沃鲁单抗的治疗具有抗性。
74.如权利要求42-73中任一项所述的方法，其中该癌症选自由以下组成的组：非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌(UC)、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、肝细胞癌(HCC)、卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌。
75.如权利要求42-74中任一项所述的方法，其中该方法导致与癌症相关的肿瘤的尺寸或肿瘤的数量减少。
76.如权利要求42-75中任一项所述的方法，其中该方法导致该癌症存在或进展的标志减少。
77.如权利要求1-76中任一项所述的方法，该方法进一步包括施用至少一种治疗剂。
78.如权利要求77所述的方法，其中该至少一种治疗剂包含治疗性抗体。
79.如权利要求1-78中任一项所述的方法，其中该癌症与TGF-β的高水平相关。
80.如权利要求1-79中任一项所述的方法，其中该受试者具有：
(a)与参考群体中的生物标志物水平相比，水平升高的该生物标志物；或
(b)与参考群体中的生物标志物水平相比，水平降低的该生物标志物；并且
其中该生物标志物的水平可预测对该尼沃鲁单抗治疗和/或该用多肽的治疗的响应性。
81.如权利要求80所述的方法，其中该生物标志物的升高的水平比该参考群体中的该生物标志物的水平高约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％或500％。
82.如权利要求80所述的方法，其中该生物标志物的升高的水平等于该参考群体中前10％、前5％、前4％、前3％、前2％或前1％中的该生物标志物的水平或比其高约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％或500％。
83.如权利要求80所述的方法，其中该生物标志物的降低的水平比该参考群体中的该生物标志物的水平低约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或100％。
84.如权利要求80所述的方法，其中该生物标志物的降低的水平等于该参考群体中后10％、后5％、后4％、后3％、后2％或后1％中的该生物标志物的水平或比其低约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或100％。
85.如权利要求80-84中任一项所述的方法，其中该生物标志物的水平通过以下确定：
(a)TGF-β上皮-间质转化/癌症相关成纤维细胞(EMT/CAF)、干扰素γ(IFNγ)特征、分化簇8(CD8)肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和/或T/NK细胞的基因表达谱；
(b)监测TGF-β信号传导途径；
(c)肿瘤和/或外周细胞因子谱；
(d)组织中的肽或蛋白质图谱；
(e)剖析循环微核糖核酸；
(f)剖析循环脱氧核糖核酸(ctDNA)；
(g)全外显子组测序；和/或
(h)生物标志物免疫染色。
86.如权利要求80-85中任一项所述的方法，其中该生物标志物的水平为该生物标志物的蛋白质水平。
87.如权利要求80-85中任一项所述的方法，其中该生物标志物的水平为该生物标志物的mRNA水平。
88.如权利要求87所述的方法，其中该mRNA水平通过定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)确定。
89.如权利要求80-88中任一项所述的方法，其中该生物标志物的水平是组织中的。
90.如权利要求80-89中任一项所述的方法，其中该受试者为人类。
91.如权利要求80-90中任一项所述的方法，其中该生物标志物为胶原蛋白。
92.如权利要求80-90中任一项所述的方法，其中该生物标志物为CD8肿瘤浸润淋巴细胞。
93.如权利要求80-92中任一项所述的方法，其中该参考群体由1、5、10、25、50、75、100、200、250、300、400、500或1000个个体组成。
94.如权利要求80-93中任一项所述的方法，其中该参考群体由健康人类组成。
95.如权利要求80-94中任一项所述的方法，其中该参考群体由与该受试者年龄、体重和/或性别相同的人组成。
96.如权利要求80-95中任一项所述的方法，其中该参考群体由未患有癌症的人组成。
97.如权利要求1-96中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括监测该受试者中的生物标志物的水平。
98.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中该方法包括以约400-1600mg的剂量向该受试者施用包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽。
99.如权利要求98所述的方法，其中该方法进一步包括向该受试者施用约360mg Q3W的尼沃鲁单抗。
100.如权利要求98所述的方法，其中该方法进一步包括向该受试者施用约480mg Q4W的尼沃鲁单抗。
101.如权利要求98-100中任一项所述的方法，其中该用包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的治疗包括每个给药周期向该受试者单次施用该多肽。
102.如权利要求98-101中任一项所述的方法，其中该给药周期在第1天开始并在第21天结束。
103.如权利要求98-102中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约10至约20次。
104.如权利要求98-102中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约15至约25次。
105.如权利要求98-102中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约20至约30次。
106.如权利要求98-102中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约25至约35次。
107.如权利要求98-102中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约30至约40次。
108.如权利要求98-102中任一项所述的方法，其中重复该给药周期约35次。
109.如权利要求98-108中任一项所述的方法，其中该包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约400mg。
110.如权利要求98-108中任一项所述的方法，其中该包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约800mg。
111.如权利要求98-108中任一项所述的方法，其中该包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约1200mg。
112.如权利要求98-108中任一项所述的方法，其中该包含选自SEQ IDNO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽的剂量为约1600mg。
113.如权利要求98-112中任一项所述的方法，其中该多肽以Q3W施用。
114.如权利要求98-113中任一项所述的方法，其中该多肽以Q4W施用。
115.如权利要求98-114中任一项所述的方法，其中该尼沃鲁单抗和该包含选自SEQ IDNO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽一起配制在进一步包含赋形剂的单一药物组合物中。
116.如权利要求98-115中任一项所述的方法，其中该多肽包含由SEQ ID 1组成的氨基酸序列。
117.如权利要求98-115中任一项所述的方法，其中该多肽包含由SEQ ID 2组成的氨基酸序列。
118.如权利要求98-115中任一项所述的方法，其中该多肽包含由SEQ ID 3组成的氨基酸序列。
119.如权利要求98-115中任一项所述的方法，其中该多肽包含由SEQ ID 4组成的氨基酸序列。
120.如权利要求98-115中任一项所述的方法，其中该多肽包含由SEQ ID 5组成的氨基酸序列。
121.如权利要求98-120中任一项所述的方法，其中该癌症包含晚期实体瘤。
122.如权利要求98-121中任一项所述的方法，其中该癌症选自由以下组成的组：非小细胞肺癌(NSCLC)、尿路上皮癌(UC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、肝细胞癌(HCC)、微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)、肾细胞癌(RCC)和胰腺导管腺癌(PDAC)。
123.如权利要求98-122中任一项所述的方法，其中该方法导致与该癌症相关的肿瘤的尺寸或肿瘤的数量减少。
124.如权利要求98-123中任一项所述的方法，其中该受试者对已知提供临床益处的现有标准癌症疗法具有抗性或难治性或不耐受。
125.如权利要求98-124中任一项所述的方法，其中该受试者对抑制PD-1信号传导的免疫疗法具有抗性或难治性。
126.如权利要求98-125中任一项所述的方法，其中该受试者对基于抗PD-(L)1的免疫疗法具有抗性或难治性。
127.包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽和尼沃鲁单抗在如权利要求1-97中任一项所述的治疗癌症的方法中的用途。
128.包含选自SEQ ID NO:1至5中任一个的氨基酸序列的多肽在如权利要求98至126中任一项所述的治疗癌症的方法中的用途。
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