CN117042795A - 通过施用pd-1抑制剂治疗免疫抑制或免疫受损患者的癌症的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于治疗或抑制肿瘤生长的方法，包括选择患有癌症的患者，其中患者是免疫抑制的或免疫受损的，以及向患者施用治疗有效量的程序性死亡‑1(PD‑1)抑制剂(例如，抗PD‑1抗体，诸如西米普利单抗或其生物等效物)。在某些实施方案中，癌症是皮肤癌，诸如皮肤鳞状细胞癌。

Description

通过施用PD-1抑制剂治疗免疫抑制或免疫受损患者的癌症的 方法

技术领域

本发明涉及治疗或抑制肿瘤生长的方法，包括选择有需要的免疫抑制或免疫受损癌症患者，并对患者施用治疗有效量的程序性死亡-1(PD-1)抑制剂(例如，抗PD-1抗体，诸如西米普利单抗(cemiplimab)或其生物等效物)。

背景技术

程序性死亡-1(PD-1)在自身免疫、肿瘤免疫和感染免疫中发挥重要作用，因此是免疫治疗的理想靶点。已经在癌症和慢性病毒感染的治疗中研究了用拮抗剂(包括单克隆抗体)阻断PD-1。PD-1的阻断也是一种有效且耐受性良好的刺激免疫反应的方法，并且已经实现了对各种人类癌症的治疗优势，包括黑色素瘤、肾细胞癌(RCC)和非小细胞肺癌(NSCLC)(Sheridan 2012,Nat.Biotechnol.,30:729-730；Postow等人,2015,J ClinOncol,33:1974-1982；Chen等人,2013,Nat.Rev.Immunol.,13:227-242；Riley,2009,Immunol.Rev.,229:114-125；Dong等人,1999,Nature Med.,5(12):1365-1369；Zou,2008,Nat.Rev.Immunol.,8:467-77；Ribas 2012,NEJM 366:2517-2519；Watanabe等人,2012,Clin.Dev.Immunol.Vol.2012,Article ID:269756；Wang等人,2013,J.Viral Hep.,20:27-39；Flies等人,2011,Yale J.Biol.Med.,84:409-421；Pardoll,2012,Nature,12:252-264；Freeman,2008,PNAS,105:10275-10276；Francisco等人,2010,Immunol.Rev.,236:219-242)。

PD-1的单克隆抗体在本领域中是已知的，并且已经在例如US 9987500、US8008449、US 8168757、US 20110008369、US 20130017199、US 20130022595、WO2006121168、WO 20091154335、WO 2012145493、WO 2013014668、WO 2009101611、EP2262837和EP 2504028中所述。例如，西米普利单抗(也称作REGN2810；)是一种针对PD-1受体的高亲和力、全人、铰链稳定化的IgG4P抗体，其可有效阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用。

皮肤癌是美国最常见的癌症(Guy等人,Am.J.Prev.Med.48:183-87,2015)。据估计，2012年在美国诊断出约540万例非黑色素瘤皮肤癌，包括基底细胞癌和鳞状细胞癌(Rogers等人,JAMA Dermatol.,151(10):1081-86,2015)。皮肤鳞状细胞癌(CSCC)是美国第二常见的恶性肿瘤，仅次于基底细胞癌(BCC)(Karia等人,J.Am.Acad.Dermatol.68:957-66,2013)。CSCC的危险因素包括紫外线暴露、高龄和免疫抑制(Alam等人,NewEngl.J.Med.344:975-83,2001；Madan,Lancet 375:673-85,2010)。尽管绝大多数诊断为CSCC或BCC的患者预后非常好，但CSCC比BCC具有更大的侵袭性复发倾向(Rees等人,Int.J.Cancer 137:878-84,2015)。

手术切除是CSCC或BCC临床治疗的核心。然而，一些患有晚期CSCC(包括局部晚期和转移性CSCC)的患者不适合手术。一些此类患者虽然可以进行术后放射治疗或化学疗法，但是由于安全性和耐受性的考虑，这些可能并非理想选择。虽然CSCC的手术治愈率大于95％，但根据免疫状态、原发疾病阶段、淋巴结浸润程度、包膜外扩散的存在和既往治疗情况评估，一些患者具有高复发风险。虽然建议对这些患者进行术后放射治疗(RT)，但仍可能出现局部复发或远处转移。

复发性CSCC增加了随后复发的风险。在一项针对212名患者的单一机构回顾性研究中，与原发性CSCC相比，复发性CSCC在切除手术后再次复发的可能性是原发性CSCC的两倍(Harris等人,Otolaryngol Head Neck Surg,156(5):863-69,2017).(Brantsch等人,Lancet Oncol 9(8):713-20,2008；Harris等人,Otolaryngol Head Neck Surg,156(5):863-69,2017；Thompson等人,JAMA Dermatol 2016；152(4):419-28,2016)。对于不可切除的晚期CSCC患者，即使一些患者可以通过基于放射的治疗实现持久的疾病控制，恶性肿瘤仍是一种威胁生命的疾病。(Nottage等人,Journal of Clinical Oncology 2012；30(15_suppl):8538；Samstein等人,J Skin Cancer2014；2014:284582)。关于全身治疗，已经有单组研究，其通常含有处于不同疾病阶段的CSCC患者的异质组，但是这些研究都未清楚证明治疗优势(Maubec等人,J Clin Oncol,2011；29(25):3419-26；Nakamura等人,Int JClinOncol,2013；18(3):506-9)。

BCC最常见的临床亚型是结节性BCC(Wu等人,2013,Am JEpidemiol,178:890-7)。大多数BCC患者通过手术治愈，但一小部分患者经历复发病变或发展为不可切除的局部晚期或转移性疾病。对BCC中G蛋白受体Smoothened(SMO)的致癌作用的认识导致开发了维莫德吉(vismodegib)和索尼德吉(sonidegib)，这两种口服SMO抑制剂通常被称为Hedgehog抑制剂(HHI)。除了HHI的不良副作用之外，还发现对于在一种HHI(维莫德吉)上取得进展的患者，随后用另一种HHI(索尼德吉)进行治疗不会导致肿瘤抑制(Danial等人,Clin.CancerRes.22:1325-29,2016)。

此外，一些CSCC患者被认为具有高风险CSCC，使用许多因素进行评估，包括使用美国癌症联合委员会第8版(AJCC，2017)进行的癌症分期、免疫状态、淋巴血管侵袭、淋巴结浸润范围、包膜外扩散存在和治疗史。建议在高风险病例中进行术后放射治疗(Bichakjian等人,J Natl Compr Canc Netw,16(6):742-74,2018)(Stratigos,Eur J Cancer,51(14):1989-2007,2015)。然而，高风险患者可能复发局部区域复发或远处转移(Porceddu等人,JClin Oncol,36(13):1275-83,2018)。

免疫抑制和/或免疫受损患者患实体瘤和皮肤恶性肿瘤的风险增加，估计非黑色素瘤皮肤癌的风险增加10-250倍(Athar等人,Arch Biochem Biophys.2011；508:159-163)。关于免疫检查点抑制剂(ICI)在这些患者中的安全性和有效性的数据有限，因为他们经常被排除在ICI的临床试验之外。此外，已知移植接受者患CSCC的风险高于任何其它类型的肿瘤(Euvard等人,New Engl.J.Med.,348(17):1681-91,2003)。与具有免疫能力的CSCC患者相比，CSCC在移植受者中也具有更具侵袭性的临床病程(Manyam等人,Cancer,123(11):2054-60,2017)。在移植受者中全身施用PD-1抑制剂存在同种异体移植排斥或损伤的高风险(Lipson等人,New Engl.J.Med.,374(9):896-98,2016；Aguirre等人,TheOncologist,24:394-401,2018年11月9日；Starke等人,Kidney Int.,78(1):38-47,2010)。

因此，仍然需要提供安全有效的疗法来治疗免疫抑制或免疫受损患者的癌症。

发明内容

在一个方面，所公开的技术涉及一种治疗或抑制肿瘤生长的方法，包括：(a)选择患有癌症的患者，其中患者是免疫抑制的或免疫受损的；以及(b)向患者施用治疗有效量的程序性死亡-1(PD-1)抑制剂。在一些实施方案中，癌症选自肛门癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌和子宫癌。在一些实施方案中，癌症是皮肤癌。在一些实施方案中，皮肤癌选自皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、基底细胞癌(BCC)、默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)和黑色素瘤。在一些实施方案中，皮肤癌是CSCC。在一些实施方案中，皮肤癌是转移性或局部晚期CSCC，并且患者不是治愈性(curative)手术或治愈性放射的候选人。

在一些实施方案中，皮肤癌是BCC。在一些实施方案中，皮肤癌是转移性或局部晚期BCC，并且其中患者先前已经用hedgehog途径抑制剂(HHI)治疗过或HHI不适合其治疗。在一些实施方案中，患者由于实体器官移植史而免疫受损或免疫抑制。在一些实施方案中，患者由于自身免疫性疾病或病症而免疫受损或免疫抑制。在一些实施方案中，患者因血液恶性肿瘤而免疫受损或免疫抑制。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤包含血癌(hemecancer)。在一些实施方案中，血癌是慢性淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，癌症是CSCC，并且患者具有选自以下的至少一种高风险特征：(1)淋巴结疾病(nodal disease)，其具有(a)包膜外扩散和至少一个≥20mm的淋巴结(node)或(b)至少三个阳性淋巴结；(2)移行转移(in-transit metastases)；(3)T4病变；(4)神经周侵袭；以及(5)具有至少一种其它风险因素的复发性CSCC。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是特异性结合PD-1、PD-L1或PD-L2抗体或其抗原结合片段，或其生物等效物。

在一些实施方案中，PD-1抑制剂是抗体或其抗原结合片段，或其生物等效物，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合PD-1并且包含SEQ ID NO：1的重链可变区(HCVR)中含有的三个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)以及SEQ ID NO：2的轻链可变区(LCVR)中含有的三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段包括具有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的LCDR2以及具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的LCDR3。在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段包括HCVR，该HCVR包括SEQ IDNO：1的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段包括LCVR，该LCVR包括SEQ ID NO：2的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段包括SEQID NO：1/2的HCVR/LCVR氨基酸序列对。在一些实施方案中，抗PD-1抗体包括重链和轻链，其中重链具有SEQ ID NO：9的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗PD-1抗体包括重链和轻链，其中轻链具有SEQ ID NO：10的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗PD-1抗体包括重链和轻链，其中重链具有SEQ ID NO：9的氨基酸序列，轻链具有SEQ ID NO：10的氨基酸序列。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是西米普利单抗或其生物等效物。

在一些实施方案中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段，包括与SEQ IDNO：1具有90％序列同一性的HCVR。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其包括与SEQ ID NO：2具有90％序列同一性的LCVR。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其包括与SEQ ID NO：1具有90％序列同一性的HCVR，以及与SEQ ID NO：2具有90％序列同一性的LCVR。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是选自西米普利单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单抗、MEDI0608、BI 754048、PF-06371548、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、JNJ-63313240和MCLA-134的抗PD-1抗体。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是选自REGN3504、阿维鲁单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、MDX-1105、LY3300054、FAZ053、STI-1014、CX-031、KN035和CK-301的抗PD-L1抗体。

在一些实施方案中，PD-1抑制剂的施用促进患者中的肿瘤消退、减少肿瘤细胞负荷、减少肿瘤负担和/或防止肿瘤复发。在一些实施方案中，PD-1抑制剂的施用导致至少一种效应，该效应选自总响应率、无进展生存期、总生存期、完全响应率、部分响应率和疾病稳定中的一种或多种的增加。在一些实施方案中，PD-1抑制剂的施用不会引起与患者的免疫抑制或免疫受损状况相关的不良事件。在一些实施方案中，PD-1抑制剂作为单一疗法被施用。

在一些实施方案中，PD-1抑制剂与与附加的治疗剂或疗法组合施用，该治疗剂或疗法选自手术、放射、抗病毒疗法、光动力疗法、HHI疗法、咪喹莫特、程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG3)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白-3(T-cell immunoglobulin and mucin domain containing protein-3)(TIM3)抑制剂、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)抑制剂、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)抑制剂、CD38抑制剂、CD47抑制剂、另一种T细胞共抑制剂或配体的拮抗剂、CD20抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、CD28激活剂、血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂、血管生成素-2(Ang2)抑制剂、转化生长因子β(TGFβ)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、共刺激受体的激动剂、肿瘤特异性抗原的抗体、疫苗、增加抗原呈递的佐剂、溶瘤病毒、细胞毒素、化学疗法剂、基于铂的化学疗法、酪氨酸激酶抑制剂、IL-6R抑制剂、IL-4R抑制剂、IL-10抑制剂、细胞因子、抗体药物缀合物(ADC)、嵌合抗原受体T细胞、抗炎药、非甾体抗炎药(NSAID)和膳食补充剂。

在一些实施方案中，PD-1抑制剂以一个或多个剂量施用，其中每个剂量每两周、三周、四周、五周或六周施用一次。在一些实施方案中，PD-1抑制剂以两个或更多个剂量施用，其中每个剂量每三周施用一次。在一些实施方案中，PD-1抑制剂以5mg至800mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂以200mg、250mg、350mg或700mg的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂以1mg/kg至20mg/kg患者体重的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂以1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg患者体重的剂量施用。在一些实施方案中，PD-1抑制剂通过静脉内或皮下施用。

在另一方面，所公开的技术涉及一种用于治疗或抑制肿瘤生长的方法中的程序性死亡-1(PD-1)抑制剂，该方法包括：(a)选择患有癌症的患者，其中该患者是免疫抑制的或免疫受损的；以及(b)向患者施用治疗有效量的程序性死亡-1(PD-1)抑制剂。

在另一方面，所公开的技术涉及一种包括程序性死亡-1(PD-1)抑制剂和书面说明的试剂盒，用于使用治疗有效量的PD-1抑制剂治疗或抑制免疫抑制或免疫受损的癌症患者中的肿瘤生长。

根据下面的详细描述，本发明的其它实施方案将变得明显。

附图简述

图1是实施例2中所述的西米普利单抗(CemiplimAb-rwlc)生存率和流行病学研究的示意图。缩写：NRS，数字评定量表；PRO，患者报告的结果；QLQ-C30，生活质量问卷-core30；QLQ-ELD14，老年患者生活质量问卷；SCI，皮肤护理指数；SEBI，日晒行为调查。

图2是显示实施例2中所述研究中所包括的患者的暴露持续时间的条形图。

图3是实施例3中所述研究的第1部分的设计示意图。

具体实施方式

应当理解，本发明不限于所描述的特定方法和实验条件，因为这些方法和条件可以变化。还应当理解，本文所用的术语仅仅用于描述特定实施方案的目的，而非旨在限制，并且本发明的范围将仅由所附权利要求进行限定。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述类似或等同的任何方法和材料都可以用于本发明的实践或测试，但是现在描述优选的方法和材料。除非另有说明，否则本文提及的所有公开文献均以引用方式整体并入本文。

治疗或抑制癌症生长的方法

通常，免疫抑制或免疫受损的癌症患者(诸如接受器官移植的患者)构成了一个代表性不足的(underrepresented)亚群，其通常被排除在临床试验之外。例如，移植接受者需要特别密切的监测，以避免在所研究的治疗过程中对移植的潜在排斥。然而，本发明包括通过向有需要的患者施用PD-1抑制剂，诸如西米普利单抗或其生物等效物，用于治疗或抑制免疫抑制或免疫受损癌症患者的肿瘤生长的有效方法。令人惊讶的是，所公开的方法在免疫抑制或免疫受损癌症患者中实现了抗肿瘤功效，甚至当全身性施用PD-1抑制剂时。更令人惊讶的是，在没有降低患者的安全性或生活质量的情况下实现了此类功效——例如，没有导致由患者的免疫抑制或免疫受损状况而引起不良事件的发生率增加。例如，在一些实施方案中，所公开的方法可用于有效治疗或抑制已接受器官移植的免疫抑制或免疫受损癌症患者的肿瘤生长，而不会引起移植排斥或与之相关的不良事件。通过避免与患者的免疫抑制或免疫受损状况相关的不良事件来提高患者的安全状况和生活质量是所公开方法的一个特别有利的方面，并且满足了这一脆弱患者群体长期以来感受到的且之前未满足的需求。

如本文所用，“免疫抑制”或“免疫受损”是指具有减弱的免疫系统，其中患者抵抗疾病和感染的能力降低。免疫受损状况可由多种情况引起，诸如某些疾病或不适(例如，包括血癌在内的癌症、艾滋病、糖尿病、病毒感染)、营养不良、压力和遗传疾病。免疫受损的情况也可由例如免疫抑制造成，该免疫抑制目的是防止患者的免疫系统对抗原产生反应。免疫抑制或免疫受损的患者的非限制性实例包括移植受者、被诊断患有和/或正在接受自身免疫性疾病治疗的患者、患有血液恶性肿瘤(例如，血癌，诸如白血病，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL))的患者以及正在接受化学疗法的患者。通常，移植受者被免疫抑制以防止对移植细胞(例如，骨髓、皮肤细胞、内皮细胞等)、组织或器官(例如，实体器官)的排斥。根据本发明，免疫抑制或免疫受损的患者可以是免疫抑制、免疫受损或两者兼而有之。

如本文所用，术语“治疗”是指减轻或降低至少一种症状或指征的严重性、暂时或永久消除症状的起因、延迟或抑制肿瘤生长、减少肿瘤细胞负荷或肿瘤负担、促进肿瘤消退、引起肿瘤缩小、坏死和/或消失、防止肿瘤复发、防止或抑制转移、抑制转移性肿瘤生长、消除手术需要和/或延长受试者的生存期。在许多实施方案中，术语“肿瘤”、“病变”、“肿瘤病变”、“癌”和“恶性肿瘤”可互换使用，且指一种或多种癌性生长。

如本文所用，术语“复发”是指患者癌症的频繁或重复诊断，或个体肿瘤的频繁或重复发生，诸如原发性肿瘤和/或可能代表先前肿瘤复发的新肿瘤。在某些实施方案中，施用PD-1抑制剂抑制了患者中癌症肿瘤的复发。

如本文所用，表述“有需要的受试者(a subject in need thereof)”是指免疫抑制或免疫受损并表现出一种或多种癌症症状或指征的人或非人哺乳动物，和/或已被诊断患有癌症并需要对其进行治疗的人或非人哺乳动物。在许多实施方案中，术语“受试者”和“患者”可互换使用。该表述包括作为移植受者的患者，诸如已经从供体接受移植细胞(例如，骨髓、皮肤细胞、内皮细胞等)、组织或器官(例如，实体器官)的患者，或具有实体器官移植史的患者。该表述还包括患有自身免疫性疾病、血液恶性肿瘤(例如，血癌，诸如白血病，包括CLL)或导致受试者免疫系统减弱的其它病症或疾病的患者。该表述还包括患有原发性肿瘤、已建立的肿瘤、转移性肿瘤或复发性肿瘤(晚期恶性肿瘤)的患者，例如，被诊断患有原发性或转移性肿瘤和/或具有一种或多种症状或指征的人类患者，该症状或指征包括但不限于不明原因的体重减轻、全身虚弱、持续疲劳、食欲不振、发热、盗汗、骨痛、气短、腹部肿胀、胸痛/胸闷、脾肿大和癌症相关生物标志物(例如，CA125)水平升高。该表述还包括患有原发性或已建立的肿瘤的受试者。该表述还包括患有和/或需要治疗实体瘤的免疫受损的人类受试者，该实体瘤例如肛门癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌(例如，BCC、CSCC、默克尔细胞癌和黑色素瘤)、胃癌、睾丸癌和子宫癌。

在某些实施方案中，表述“有需要的受试者”包括患有液体瘤或实体瘤的免疫抑制或免疫受损的患者，该液体瘤或实体瘤对先前的治疗(例如，用抗癌剂治疗)具有抗性或是难治性的或控制不充分。例如，该表述包括已接受一线或多线先前疗法治疗的受试者，该先前疗法诸如使用化学疗法(例如，卡铂或多西他赛)、手术和/或放射的治疗。该表述还包括患有液体瘤或实体瘤的患者，该液体瘤或实体瘤已用一线或多线先前疗法进行了治疗，但是随后复发或转移。例如，用本发明的方法治疗患有液体瘤或实体瘤的患者，其可能已接受了一种或多种导致肿瘤消退的抗癌剂的治疗；然而，随后复发了对一种或多种抗癌剂具有耐药性的癌症(例如，化学疗法耐药性癌症、HHI耐药性癌症)。该表述还包括患有液体瘤或实体瘤的受试者，对于这些受试者，常规抗癌疗法例如，由于毒副作用是不可取的。例如，该表述包括已接受一个或多个周期的具有毒副作用的HHI的患者。在具体实施方案中，该表述包括患有和/或需要治疗局部晚期或转移性癌症的人类受试者。在某些实施方案中，该表述包括患有液体瘤或实体瘤的患者，该液体瘤或实体瘤对先前的治疗(例如，手术、化学疗法、放射、用不同的抗癌剂(例如，除西米普利单抗之外的抗癌剂或其生物等效物)或其组合)的治疗具有抗性、难治性或控制不充分。在某些实施方案中，该表述包括患有癌症(例如，皮肤癌)的受试者，其不适合手术切除或明确的化学放射治疗。在某些实施方案中，该表述包括患有由病毒引起的慢性病毒感染的癌症患者，诸如人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒

(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)或其组合。在某些实施方案中，该表述包括在其医疗史中具有一种或多种以下诊断的患者：同种异体骨髓移植、实体器官移植、HIV、炎性肠病、白血病、狼疮、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、多发性硬化、银屑病或银屑病关节炎、类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、骨髓增生性疾病以及使用强的松的慢性阻塞性肺病(COPD)。

如本文所用，“皮肤癌”是指皮肤的癌症，诸如基底细胞癌(BCC)、皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、默克尔细胞癌和黑色素瘤。在一些实施方案中，皮肤癌是非黑色素瘤皮肤癌，例如BCC、CSCC或默克尔细胞癌。在一些实施方案中，皮肤癌是皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或基底细胞癌(BCC)。在一些实施方案中，皮肤癌是转移性CSCC(mCSCC)或局部晚期CSCC(laCSCC)——例如不可切除的laCSCC。在一些实施方案中，皮肤癌是laCSCC，并且患者不是治愈性手术或治愈性放射的候选人。在一些实施方案中，皮肤癌是转移性BCC(mBCC)或局部晚期BCC(laBCC)。在一些实施方案中，皮肤癌是laBCC，并且患者先前已用hedgehog途径抑制剂治疗过，或者hedgehog途径抑制剂不适合其治疗——例如，laBCC已经进展，或者laBCC患者对hedgehog抑制剂(HHI)疗法不耐受。

如本文所用，“肺癌”是指肺部的癌症，诸如非小细胞肺癌(NSCLC)(例如，晚期NSCLC、IIIB期、IIIC期或IV期鳞状或非鳞状NSCLC、腺癌、鳞状细胞癌或大细胞癌)、腺鳞状细胞癌和肉瘤样癌。在一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，肺癌是鳞状非小细胞肺癌。在一些实施方案中，肺癌是非鳞状非小细胞肺癌。在一些实施方案中，肺癌是局部晚期、复发性或转移性肺癌。在一些实施方案中，患者患有肺癌，其中肿瘤在≥50％的肿瘤细胞中表达PD-L1。在一些实施方案中，患者患有肺癌(例如，非小细胞肺癌)，其中肿瘤在≥50％、≥60％、≥70％、≥80％或≥90％的肿瘤细胞中表达PD-L1。在一些实施方案中，患者先前已接受了肺癌治疗(例如，抗肿瘤疗法，诸如化学疗法、放射或其组合)。

在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗患有实体瘤的受试者。如本文所用，术语“实体瘤”是指通常不含囊肿或液体区域的异常组织块。实体瘤可能是良性的(不是癌)也可能是恶性的(癌)。出于本发明的目的，术语“实体瘤”是指恶性实体瘤。该术语包括以形成实体瘤的细胞类型命名的不同类型的实体瘤，即肉瘤、癌和母细胞瘤。在某些实施方案中，术语“实体瘤”是指癌症，包括但不限于肛门癌、血管肉瘤、基底细胞癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、软骨肉瘤、结肠癌、结直肠癌、皮肤鳞状细胞癌、子宫内膜癌、食管癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、肾癌、肝癌、肺癌、默克尔细胞癌、黑色素瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌和子宫癌。

在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗患有液体瘤的受试者。如本文所用，术语“液体瘤”是指存在于体液或软组织(诸如血液或骨髓)中的癌细胞。术语“液体瘤”包括源自结缔组织或支持组织(例如，骨或肌肉)的癌症(称为肉瘤)、源自排列在身体组织中的身体腺细胞和上皮细胞的癌症(称为癌)以及淋巴器官(诸如淋巴结、脾和胸腺)的癌症(称为淋巴瘤)。淋巴细胞几乎存在于身体的所有组织中，因此，淋巴瘤可以在多种器官中发展。在一些实施方案中，所公开的方法用于治疗患有液体瘤的受试者，该液体瘤包含淋巴瘤或白血病。

在某些实施方案中，所公开的方法包括与附加的治疗剂或疗法联合施用治疗有效量的PD-1抑制剂(例如，西米普利单抗或其生物等效物)。可以施用附加的治疗剂或疗法，以增加抗肿瘤功效、降低一种或多种疗法的毒性作用和/或降低一种或多种疗法的剂量。在各种实施方案中，附加的治疗剂或疗法可包括以下的一种或多种：手术、放射、抗病毒疗法(例如，西多福韦)、光动力疗法、HHI疗法(例如，维莫德吉、索尼德吉)、咪喹莫特、程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂(例如，US2015/0203580中公开的抗PD-L1抗体或阿替利珠单抗)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)抑制剂(例如，抗LAG3抗体)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂(例如，伊匹木单抗)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂(例如，抗GITR抗体)、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白-3(TIM3)抑制剂、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)抑制剂、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)抑制剂、CD38抑制剂、CD47抑制剂、另一种T细胞共抑制剂或配体的拮抗剂(例如，针对CD-28、2B4、LY108、LAIR1、ICOS、CD160或VISTA的抗体)、CD20抑制剂(例如，抗CD20抗体或双特异性CD3/CD20抗体)、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、CD28激活剂、血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂(例如“VEGF-Trap”诸如如US 7087411中所述的阿柏西普(aflibercept)或其它VEGF抑制融合蛋白，或抗VEGF抗体或其抗原结合片段(例如，贝伐单抗或雷珠单抗)或VEGF受体的小分子激酶抑制剂(例如，舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼或雷莫芦单抗))、血管生成素-2(Ang2)抑制剂、转化生长因子β(TGFβ)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(例如，厄洛替尼、西妥昔单抗)、共刺激受体的激动剂(例如，CD28、4-1BB或OX40的激动剂)、肿瘤特异性抗原(例如，CA9、CA125、黑色素瘤相关抗原3(MAGE3)、癌胚抗原(CEA)、波形蛋白、肿瘤M2-PK、前列腺特异性抗原(PSA)、粘蛋白-1、MART-1和CA19-9)的抗体、疫苗(例如，卡介苗或癌症疫苗)、增加抗原呈递的佐剂(例如，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)、溶瘤病毒、细胞毒素、化学治疗剂(例如，培美曲塞、达卡巴嗪、替莫唑胺、环磷酰胺、多西他赛、阿霉素、柔红霉素、顺铂、卡铂、吉西他滨、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、拓扑替康、伊立替康、长春瑞滨和长春新碱)、基于铂的化学疗法(例如，双铂化学疗法)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼)、IL-6R抑制剂、IL-4R抑制剂、IL-10抑制剂、细胞因子(诸如IL-2、IL-7、IL-12、IL-21和IL-15)、抗体药物缀合物(ADC)(例如，抗CD19-DM4 ADC和抗DS6-DM4 ADC)、嵌合抗原受体T细胞(例如，CD19靶向T细胞)、抗炎药(诸如皮质类固醇、非甾体抗炎药(NSAID)和膳食补充剂(诸如抗氧化剂)。

如本文所用，术语“抗病毒疗法”指用于治疗、预防或改善宿主受试者的病毒感染的任何药剂、药物或疗法，包括但不限于：齐多夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、利巴韦林、洛匹那韦、依法韦仑、考比司他(cobicistat)、替诺福韦、利匹韦林、镇痛药、皮质类固醇及其组合。

在某些实施方案中，向患有癌症的免疫受损受试者施用治疗有效量的PD-1抑制剂(例如，西米普利单抗或其生物等效物)导致增加的对受治疗受试者中肿瘤生长的抑制(例如，肿瘤消退、肿瘤缩小和/或消失)。

在某些实施方案中，PD-1抑制剂的施用导致以下一种或多种：(i)与未治疗的受试者或用不同抗癌疗法或药剂(例如，除西米普利单抗或其生物等效物之外的抗癌疗法)治疗的受试者相比，延迟肿瘤生长和发展，例如，在被治疗的受试者中，肿瘤生长可延长约3天、超过3天、约7天、超过7天、超过15天、超过1个月、超过3个月、超过6个月、超过1年、超过2年或超过3年；(ii)与未治疗的受试者或用不同抗癌疗法或药剂(例如，除西米普利单抗之外的抗癌疗法或其生物等效物)治疗的受试者相比，从治疗日期直到肿瘤复发或死亡的无病生存(DFS)增加；以及(iii)与未治疗的受试者或用不同抗癌疗法或药剂(例如，除西米普利单抗之外的抗癌疗法或其生物等效物)治疗的受试者相比，总响应率(ORR)、完全响应率(CR)或部分响应率(PR)改善。

在某些实施方案中，与未治疗的受试者或用不同抗癌疗法或药剂(例如，除西米普利单抗之外的抗癌疗法或其生物等效物)治疗的受试者相比，向免疫受损的癌症患者施用治疗有效量的PD-1抑制剂(例如西米普利单抗或其生物等效物)预防肿瘤复发和/或使受试者的生存期增加，例如，生存期增加超过15天、超过1个月、超过3个月、超过6个月、超过12个月、超过18个月、超过24个月、超过36个月或超过48个月。

在某些实施方案中，与用不同抗癌疗法或药剂(例如，除西米普利单抗之外的抗癌疗法或其生物等效物)治疗的受试者相比，向免疫受损的癌症患者施用治疗有效量的PD-1抑制剂(例如，西米普利单抗或其生物等效物)导致受试者的总生存期(OS)或无进展生存期(PFS)增加。在某些实施方案中，与用仅化学疗法治疗的受试者相比，PFS增加至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少1年、至少2年或至少3年。在某些实施方案中，与用不同抗癌疗法或药剂(例如，除了西米普利单抗或其生物等效物之外的抗癌疗法)治疗的受试者相比，OS增加至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少1年、至少2年或至少3年。

PD-1抑制剂

本文公开的方法包括施用治疗有效量的PD-1抑制剂。本文所用的“PD-1抑制剂”是指能够抑制、阻断、消除或干扰PD-1活性或表达的任何分子。在一些实施方案中，PD-1抑制剂可以是抗体、小分子化合物、核酸、多肽或其功能片段或变体。合适的PD-1抑制剂抗体的非限制性实例包括抗PD-1抗体及其抗原结合片段、抗PD-L1抗体及其抗原结合片段、抗PD-L2抗体及其抗原结合片段。合适的PD-1抑制剂的其它非限制性实例包括RNAi分子，诸如抗PD-1RNAi分子、抗PD-L1 RNAi和抗PD-L2RNAi；反义分子，诸如抗PD-1反义RNA、抗PD-L1反义RNA和抗PD-L2反义RNA；以及显性负性蛋白，诸如显性负性PD-1蛋白、显性负性PD-L1蛋白和显性负性PD-L2蛋白。前述PD-1抑制剂的一些实例描述于例如US 9308236、US 10011656和US 20170290808中。

如本文所用，术语“抗体”是指由四条多肽链、两条重(H)链和两条轻(L)链通过二硫键相互连接而成的免疫球蛋白分子(即“全抗体分子”)，以及其多聚体(例如IgM)或其抗原结合片段。每个重链包括重链可变区(“HCVR”或“VH”)和重链恒定区(包括结构域CH1、CH2和CH3)。每个轻链包括轻链可变区(“LCVR”或“VL”)和轻链恒定区(CL)。VH和VL区可进一步细分成被称为互补决定区(CDR)的高变区，其中散布着被称为框架区(FR)的更保守的区域。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在某些实施方案中，抗体(或其抗原结合片段)的FR可以与人种系序列相同，或者可以是天然或人工修饰的。可以基于两个或更多个CDR的并排分析来定义氨基酸共有序列。本文使用的术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。

如本文所用，术语抗体的“抗原结合片段”、抗体的“抗原结合部分”等包括任何天然存在的、酶促可获得的、合成的或基因工程改造的多肽或糖蛋白，其特异性结合抗原以形成复合物。可以使用任何合适的标准技术，诸如蛋白水解消化或重组基因工程技术，包括编码抗体可变结构域和任选恒定结构域的DNA的操作和表达，例如从完整抗体分子中获得抗体的抗原结合片段。此类DNA是已知的和/或容易从例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体抗体文库)获得，或者可以合成。可以对DNA进行化学测序和操作，或者通过使用分子生物学技术，例如，将一个或多个可变和/或恒定结构域排列成合适的构型，或者引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加或删除氨基酸等。

抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；以及(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(CDR)，诸如CDR3肽)，或受限制的FR3-CDR3-FR4肽。其它工程改造的分子，诸如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微型抗体、纳米抗体(例如，单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模块免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域，也包括在本文所用的表述“抗原结合片段”中。

抗体的抗原结合片段通常包括至少一个可变结构域。可变结构域可以是任何大小或氨基酸组成，通常包括至少一个CDR，该CDR与一个或多个框架序列相邻或同框。在具有与V_L结构域相关的V_H结构域的抗原结合片段中，V_H和V_L结构域可以以任何合适的排列相对于彼此定位。例如，可变结构域可以是二聚体，并且含有V_H-V_H、V_H-V_L或V_L-V_L二聚体。可替代地，抗体的抗原结合片段可以含有单体V_H或V_L结构域。

在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以含有至少一个可变结构域，该可变结构域共价连接到至少一个恒定结构域。可在本发明抗体的抗原结合片段中发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)V_H-C_H1；(ii)V_H-C_H2；(iii)V_H-C_H3；(iv)V_H-C_H1-C_H2；(v)V_H-C_H1-C_H2-C_H3；(vi)V_H-C_H2-C_H3；(vii)V_H-C_L；(viii)V_L-C_H1；

(ix)V_L-C_H2；(x)V_L-C_H3；(xi)V_L-C_H1-C_H2；(xii)V_L-C_H1-C_H2-C_H3；(xiii)V_L-C_H2-C_H3；以及(xiv)V_L-C_L。在可变结构域和恒定结构域的任何构型中，包括上面列出的任何示例性构型，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接，或者可以通过完整或部分铰链或接头区域连接。铰链区可以由至少2个(例如5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，这导致单个多肽分子中相邻可变和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，本发明的抗体的抗原结合片段可以包括彼此非共价结合和/或与一个或多个单体V_H或V_L结构域(例如，通过二硫键)非共价结合的上述任何可变结构域和恒定结构域构型的同源二聚体或异源二聚体(或其它多聚体)。

本文公开的方法中使用的抗体可以是人抗体。如本文所用，术语“人抗体”指具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变结构域和恒定结构域的抗体。然而，本发明的人抗体可包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或定点诱变或体内体细胞突变引入的突变)，例如在CDR中，特别是在CDR3中。然而，本文所用的术语“人抗体”并不包括如下抗体，该抗体中，源自另一种哺乳动物种系(诸如小鼠)的CDR序列已经被移植到人框架序列上。

本文公开的方法中使用的抗体可以是重组人抗体。如本文所用，术语“重组人抗体”包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，诸如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)、从重组组合人抗体文库分离的抗体(下文进一步描述)、从人免疫球蛋白基因转基因的动物(例如，小鼠)分离的抗体(例如，参见Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)或通过涉及人免疫球蛋白基因序列与其它DNA序列剪接的任何其它方法制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变结构域和恒定结构域。然而，在某些实施方案中，对此类重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用人Ig序列的转基因动物时，进行体内体细胞诱变)，因此重组抗体的V_H和V_L区的氨基酸序列是这样的序列，其虽然源自人种系V_H和V_L序列并与之相关，但可能不天然存在于体内的人抗体种系库内。

在一些实施方案中，本文公开的方法中使用的PD-1抑制剂是特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段。术语“特异性结合”等是指抗体或其抗原结合片段与在生理条件下相对稳定的抗原形成复合物。确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域众所周知的，并且包括例如平衡透析、表面等离子共振等。例如，本发明上下文中所用的“特异性结合”PD-1的抗体包括结合PD-1或其部分的抗体，其K_D小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM，小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM或小于约0.5nM，如在表面等离子体共振分析中所测量的。然而，特异性结合人PD-1的分离的抗体可能与其它抗原(诸如来自其它(非人类)物种的PD-1分子)具有交叉反应性。

在一些实施方案中，PD-1抑制剂与抗PD-1抗体或其抗原结合片段是生物等效的。如本文所用，术语“生物等效的”是指抗PD-1抗体或PD-1结合蛋白或其片段是药物等价物或药物替代物，当在相似的实验条件下以相同的摩尔剂量(单剂量或多剂量)施用时，其吸收率和/或吸收程度与参考抗体(例如，西米普利单抗)没有显著差异。在本发明的上下文中，术语“生物等效的”包括与PD-1结合的抗原结合蛋白，并且在安全性、纯度和/或效力方面与参考抗体(例如，西米普利单抗)并无临床上有意义的差异。

根据某些实施方案，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体(例如，西米普利单抗)，其包括：重链可变区(HCVR)的三个重链互补决定区(HCDR)，该HCVR包括SEQ ID NO：1的氨基酸序列；以及轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR)，该LCVR包括SEQ ID NO：2的氨基酸序列。根据某些实施方案，抗PD-1抗体(例如，西米普利单抗)包括三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包括SEQ ID NO：3的氨基酸序列；HCDR2包括SEQ ID NO：4的氨基酸序列；HCDR3包括SEQ ID NO：5的氨基酸序列；LCDR1包括SEQ ID NO：6的氨基酸序列；LCDR2包括SEQ ID NO：7的氨基酸序列；并且LCDR3包括SEQ IDNO：8的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗PD-1抗体(例如，西米普利单抗)包括HCVR和LCVR，HCVR包括SEQ ID NO：1，HCVR包括SEQ ID NO：2。在某些实施方案中，抗PD-1抗体(例如，西米普利单抗)包括重链和轻链：重链包括SEQ ID NO：9的氨基酸序列，轻链包括SEQ IDNO：10的氨基酸序列。用于所公开方法的示例性抗PD-1抗体是西米普利单抗。

例如，可用于本发明方法的其它抗PD-1抗体包括在本领域中称为且已知为纳武单抗、帕博利珠单抗、MEDI0608、匹地利珠单抗、BI 754091、斯巴达珠单抗(也称为PDR001)、卡瑞利珠单抗(也称为SHR-1210)、JNJ-63723283、MCLA-134的抗体，或在美国专利号6808710、7488802、8008449、8168757、8354509、8609089、8686119、8779105、8900587和9987500以及专利公开文献WO2006/121168、WO2009/114335中所述的任何抗PD-1抗体。鉴定抗PD-1抗体的以上所有提及的公开文献中的多个部分在此通过引用并入。

根据某些实施方案，西米普利单抗的生物等效物是抗PD-1抗体，其包括与SEQ IDNO：1具有90％、95％、98％或99％序列同一性的HCVR。根据某些实施方案，西米普利单抗的生物等效物是抗PD-1抗体，其包括与SEQ ID NO：2具有90％、95％、98％或99％序列同一性的LCVR。根据某些实施方案，西米普利单抗的生物等效物是抗PD-1抗体，其包括与SEQ IDNO：1具有90％、95％、98％或99％序列同一性的HCVR，以及与SEQ ID NO：2具有90％、95％、98％或99％序列同一性的LCVR。可以通过本领域已知的方法(例如，GAP、BESTFIT和BLAST)来测量序列同一性。

根据某些实施方案，西米普利单抗的生物等效物是包括HCVR的抗PD-1抗体，HCVR包括具有1-15个或更多个氨基酸取代的SEQ ID NO：1的氨基酸序列。根据某些实施方案，西米普利单抗的生物等效物是包括LCVR的抗PD-1抗体，LCVR包括具有1-10个或更多个氨基酸取代的SEQ ID NO：2的氨基酸序列。根据某些实施方案，西米普利单抗的生物等效物是包括HCVR和LCVR的抗PD-1抗体，HCVR包括具有1-15个或更多个氨基酸取代的SEQ ID NO：1的氨基酸序列，LCVR包括具有1-10个或更多个氨基酸取代的SEQ ID NO：2的氨基酸序列。

本发明还包括抗PD-1抗体或其抗原结合片段的用途，该抗体或其抗原结合片段包含本文公开的具有一个或多个保守氨基酸取代的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的变体。例如，本发明包括具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的用途，该氨基酸序列具有例如10个或更少个、8个或更少个、6个或更少个、4个或更少个等相对于本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的保守氨基酸取代。

在一些实施方案中，本文公开的方法中使用的PD-1抑制剂是特异性结合PD-L1的抗体或其抗原结合片段。例如，如在本发明的上下文中所使用的，“特异性结合”PD-L1的抗体包括以大约1×10^-8M或更小的K_D结合PD-L1或其部分的抗体(例如，更小的K_D表示更紧密的结合)。“高亲和力”抗PD-L1抗体是指对PD-L1具有结合亲和力的那些单克隆抗体，表达为至少10^-8M的K_D，优选10^-9M，更优选10^-10M，甚至更优选10^-11M，甚至更优选10^-12M，如通过表面等离子体共振(例如，BIACORE^TM)或溶液亲和力ELISA测量。然而，特异性结合人PD-L1的分离的抗体可能与其它抗原具有交叉反应性，诸如来自其它(非人类)物种的PD-L1分子。

用于所公开方法的示例性抗PD-L1抗体是REGN3504。可用于所公开方法中的其它抗PD-L1抗体包括例如本领域中称为及已知为MDX-1105、阿替利珠单抗(TECENTRIQ^TM)、度伐利尤单抗(IMFINZI^TM)、阿维鲁单抗(BAVENCIO^TM)、LY3300054、FAZ053、STI-1014、CX-072、KN035(张等人,Cell Discovery,3,170004(2017年3月))、CK-301(Gorelik等人,AmericanAssociation for Cancer Research Annual Meeting(AACR),2016-04-04摘要4606)的抗体，或专利出版物US 7943743、US 8217149、US 9402899、US 9624298、US 9938345、WO2007005874、WO 2010077634、WO 2013181452、WO 2013181634、WO 2016149201、WO2017034916或EP3177649中列出的任何其它抗PD-L1抗体。

药物组合物和施用

本发明提供了治疗性药物组合物，该治疗性药物组合物包括本文公开的PD-1抑制剂。此类药物组合物可以与合适的药学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂以及其它提供合适的转移、递送、耐受性等的试剂一起配制。许多合适的制剂可以在所有药物化学家已知的处方集内找到：《雷明顿制药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,Mack出版社,宾夕法尼亚州伊斯顿。这些制剂包括例如粉、糊剂、软膏、凝胶、蜡、油、脂质、含有囊泡的脂质(阳离子或阴离子)(诸如LIPOFECTIN^TM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳剂、乳液聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶以及含聚乙二醇的半固体混合物。也参见Powell等人"Compendium of excipients for parenteral formulations"PDA,JPharm Sci Technol 52:238-311(1998)。

PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体)的剂量可以根据待施用对象的年龄和大小、目标疾病、条件、施用途径等而变化。当本发明的PD-1抑制剂用于治疗或抑制癌症生长时，以约0.1至约100mg/kg体重的单剂量施用PD-1抑制剂可能是有利的。根据病情的严重程度，可以调整治疗的频率和持续时间。在某些实施方案中，本发明的PD-1抑制剂可以以至少约0.1mg至约800mg、约1mg至约600mg、约5mg至约500mg或约10mg至约400mg的初始剂量施用。在某些实施方案中，初始剂量之后可施用PD-1抑制剂的第二次或多次后续剂量，其量可与初始剂量大致相同或少于初始剂量，其中后续剂量间隔至少1天至3天；至少一周；至少2周；至少3周；至少4周；至少5周；至少6周；至少7周；至少8周；至少9周；至少10周；至少12周；或至少14周。

各种递送系统是已知的，并可用于施用本发明的药物组合物，例如包封在脂质体、微粒、微囊、能够表达突变病毒的重组细胞、受体介导的胞吞作用中(例如，参见Wu等人(1987)J.Biol.Chem.262:4429-4432)。引入的方法包括但不限于皮内、经皮、肌内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或团注(bolus injection)、通过上皮或粘膜皮肤内层(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其它生物活性剂一起施用。药物组合物也可以在囊泡中递送，特别是脂质体(例如，参见Langer(1990)Science 249:1527-1533)。

本文还考虑了使用纳米颗粒来递送本发明的PD-1抑制剂。抗体缀合的纳米颗粒可用于治疗和诊断应用。Arruebo等人,2009,“Antibody-conjugated nanoparticles forbiomedical applications,”J.Nanomat.,第2009卷,文章编号439389,24页详细描述了抗体缀合的纳米颗粒及其制备和使用的方法。可以开发纳米颗粒并将其与药物组合物中含有的抗体结合以靶向细胞。例如，在US 8257740或US 8246995中也描述了用于药物递送的纳米颗粒。

在某些情况下，药物组合物可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料。在另一个实施方案中，可以将控释系统置于组合物的靶位附近，因此只需要全身剂量的一部分。

可注射制剂可以包括用于静脉内、皮下、颅内和肌内注射、滴注等的剂型。这些注射制剂可以通过公知的方法制备。

本发明的药物组合物可以用标准针头和注射器皮下或静脉内递送。此外，关于皮下施用，笔式施用装置容易应用于施用本发明的药物组合物。此类笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔式递送装置通常利用包含药物组合物的可更换药筒。一旦药筒中的所有药物组合物已经被服用，并且药筒是空的，则空的药筒可直接被丢弃，并且用含有药物组合物的新药筒替换。然后笔式递送装置可以重复使用。在一次性笔式递送装置中，没有可更换的药筒。更确切地说，一次性笔式递送装置预先填充有药物组合物，该药物组合物保持在装置内的储存器中。一旦储存器中的药物组合物被排空，整个装置就被丢弃。

有利的是，将上述用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备成适合活性成分剂量的单位剂量的剂型。此类单位剂量的剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂等。在一些实施方案中，在单位剂量中，所含抗体的量通常为每剂型约5至约600mg，诸如约5至约350mg，或约10至约300mg。

在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物或制剂，其包括治疗量的PD-1抑制剂(例如，西米普利单抗或其生物等效物)和药学上可接受的载体。US2019/0040137中公开了可用于本发明的包括本文提供的抗PD-1抗体的药物组合物的非限制性实例。

本发明还提供了用于如本文所述的治疗用途的包含PD-1抑制剂(例如，西米普利单抗或其生物等效物)的试剂盒。试剂盒通常包括标签，标明试剂盒内容物的预期用途和使用说明。如本文所用，术语“标签”包括试剂盒上、试剂盒中或试剂盒附带的任何文字或记录材料，或以其它方式伴随试剂盒的任何文字或记录材料。因此，本发明提供了用于治疗患有癌症的免疫抑制或免疫受损的患者的试剂盒，该试剂盒包含：(a)治疗有效剂量的PD-1抑制剂抗体(例如，西米普利单抗或其生物等效物)；以及(b)在本文公开的任何方法中使用PD-1抑制剂的说明。

施用方案

在某些实施方案中，本文公开的方法包括以多剂量向有需要的受试者的肿瘤施用治疗有效量的PD-1抑制剂(例如，西米普利单抗或其生物等效物)，例如，作为特定治疗性施用方案的一部分。例如，治疗性施用方案可包括以约每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每天两次、每两天两次、每三天两次、每四天两次、每五天两次、每六天两次、每周两次、每两周两次、每三周两次、每四周两次、每五周两次、每六周两次、每八周两次、每十二周两次、每月两次、每两个月两次、每三个月两次、每四个月两次、每天三次、每两天三次、每三天三次、每四天三次、每五天三次、每六天三次、每周三次、每两周三次、每三周三次、每四周三次、每五周三次、每六周三次、每八周三次、每十二周三次、每月三次、每两个月三次、每三个月三次、每四个月三次的频率或更少的频率，向受试者施用一种或多种剂量的PD-1抑制剂，或根据需要向受试者施用一种或多种剂量的PD-1抑制剂，只要达到治疗响应即可。

在某些实施方案中，在至少一个治疗周期中施用一个或多个剂量——例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个治疗周期。在某些实施方案中，PD-1抑制剂的每个剂量包括0.1、1、0.3、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg患者体重。在某些实施方案中，每个剂量包括约5至800mg PD-1抑制剂，例如约5、10、15、20、25、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750mg或更多的PD-1抑制剂。

剂量

根据本文公开的方法施用于受试者的PD-1抑制剂(例如，西米普利单抗或其生物等效物)的量通常是治疗有效量。如本文所用，术语“治疗有效量”是指施用于免疫受损的患者用于治疗癌症的PD-1抑制剂的量，其导致以下一种或多种：(a)抑制肿瘤生长，或增加肿瘤坏死、肿瘤缩小和/或肿瘤消失；(b)癌症症状或指征(例如，肿瘤病变)的严重程度或持续时间降低；(c)延缓肿瘤的生长和发展；(d)抑制肿瘤转移；(e)预防肿瘤生长复发；(f)患有癌症的受试者的生存率的增加；和/或(g)手术延迟，每一种情况均与未治疗的受试者或用不同的抗癌疗法或药剂(例如，除西米普利单抗或其生物等效物之外的抗癌疗法)治疗的受试者相比。在某些实施方案中，该术语指施用于免疫受损的患者用于治疗癌症的PD-1抑制剂的量，其导致一种或多种前述效果，并且还维持患者在免疫抑制或免疫受损状况下的安全性或生活质量。例如，除了一种或多种前述作用之外，“治疗有效量”维持患者的安全性，并且不引起与免疫抑制或免疫受损患者的器官移植、自身免疫性疾病、血液恶性肿瘤(例如，血癌，诸如白血病，包括CLL)、化学疗法或其它削弱患者免疫系统的病症或治疗相关的不良事件或不良副作用，即使当全身性施用PD-1抑制剂时也是如此。

在某些实施方案中，PD-1抑制剂(例如西米普利单抗或其生物等效物)的治疗有效量可以是抗体的约0.05mg至约800mg、约1mg至约600mg、约10mg至约550mg、约50mg至约400mg、约75mg至约350mg或约100mg至约300mg。例如，在各种实施方案中，PD-1抑制剂的量为约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg或约800mg。

个体剂量中含有的PD-1抑制剂(例如，西米普利单抗或其生物等效物)的量可以用每千克受试者体重的抗体毫克数(即，mg/kg)来表示。在某些实施方案中，本文公开的方法中使用的PD-1抑制剂可以以约0.0001至约100mg/kg受试者体重的剂量施用于受试者。在某些实施方案中，抗PD-1抗体可以以约0.1mg/kg至约20mg/kg患者体重的剂量施用。在某些实施方案中，本发明的方法包括以约1mg/kg至3mg/kg、1mg/kg至5mg/kg、1mg/kg至10mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg或10mg/kg患者体重的剂量施用PD-1抑制剂(例如抗PD-1抗体)。

在某些实施方案中，施用于患者的PD-1抑制剂(例如，西米普利单抗或其生物等效物)的个体剂量可能小于治疗有效量，即亚治疗剂量。例如，如果PD-1抑制剂的治疗有效量包括3mg/kg，则亚治疗剂量包括小于3mg/kg的量，例如2mg/kg、1.5mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg或0.3mg/kg。如本文所定义的，“亚治疗剂量”是指PD-1抑制剂本身不会导致治疗效果的量。然而，在某些实施方案中，施用多个亚治疗剂量的PD-1抑制剂以在受试者中共同实现治疗效果。

在某些实施方案中，基于受试者的体重，每个剂量包括0.1至10mg/kg(例如0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg)的PD-1抑制剂(例如西米普利单抗或其生物等效物)。在某些其它实施方案中，每个剂量包括5至800mg PD-1抑制剂，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、45mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或800mg。

实施例

提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何制造和使用本发明的方法和组合物的完整公开和描述，而非为了限制发明人认为是其发明的范围。同样，本发明不限于本文描述的任何特定的优选实施方案。实际上，在阅读本说明书后，实施方案的修改和变化对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且可以在不脱离其精神和范围的情况下进行。已经努力确保所用数字(例如，数量、温度等)的准确性，但是应当考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，份是重量份，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，室温是约25℃，压力是大气压或接近大气压。

实施例1：用于治疗CSCC的西米普利单抗的研究

本研究是一项多中心、非介入性、纵向生存率队列研究，研究对象为在真实世界(real-world)临床环境中(即，在介入性临床试验之外)接受市售西米普利单抗治疗的患有CSCC的成年患者。患者在参加研究后被随访长达3年。该研究旨在收集关于接受西米普利单抗的患有CSCC的成年患者的特征和生存率的长期数据，并描述真实世界中的使用模式，以及西米普利单抗对CSCC的有效性。

西米普利单抗是一种针对PD-1受体的高亲和力、人、铰链稳定化的IgG4单克隆抗体，可有效阻断PD-1与PD-L1及PD-L2的相互作用。西米普利单抗包含具有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的重链以及具有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链；包含SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR氨基酸序列对；以及分别包含SEQ ID NO：3-8的重链和轻链CDR序列(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3)，如本文所述。也参见US 9987500。

先前对患有不适合进行治愈性手术或治愈性放射的转移性(淋巴结或远处)CSCC或laCSCC的患者进行的西米普利单抗研究(NCT012383212和NCT01760498)排除了在5年内需要使用免疫抑制剂进行系统性治疗的自身免疫性疾病；实体器官移植史；以及人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎感染的患者。因此，由于这些患者被排除在注册研究之外(例如，慢性淋巴细胞白血病[CLL]，免疫受损)，之前缺乏晚期CSCC关键人群的数据；因此，需要扩展关于晚期CSCC治疗结果的可用临床证据。

目的：本研究的目的包括：(i)描述在真实世界临床环境中，每3周(Q3W)施用350mg西米普利单抗治疗晚期CSCC患者的有效性；(ii)根据在真实世界临床环境中接受西米普利单抗治疗的晚期CSCC患者中免疫相关不良事件(irAE)、输注相关反应(IRR)和治疗相关的严重不良反应(SAR)的发生率，评价西米普利单抗的安全性；(iii)描述患者体验，包括患者报告的生活质量(QOL)和功能状态，以及临床医生报告的CSCC患者在真实世界环境中的表现状态；(iv)描述可能与接受西米普利单抗治疗的CSCC患者的健康相关结果相关的基线特征；(v)描述在真实世界环境中接受西米普利单抗治疗CSCC的患者；(vi)描述西米普利单抗用于CSCC的真实世界的使用模式；(vii)调查西米普利单抗在CSCC患者中的长期效果和有效性；(viii)根据现有数据，描述西米普利单抗在免疫抑制和具有免疫能力的晚期CSCC患者中的有效性，无论其病因如何；(ix)根据现有数据，描述CSCC在接受放射治疗后使用西米普利单抗的有效性；以及(x)根据现有数据，描述在晚期CSCC中，西米普利单抗作为一线(1L)或后期全身治疗的有效性，无论其病因如何。

研究描述：有效性患者群体将是那些接受了西米普利单抗治疗并由医生评估了响应(疾病稳定[SD]、部分响应[PR]、完全响应[CR]、进展性疾病[PD])的患者。本研究对每位患者的随访时间将长达36个月。在每个参与点，所有目前正在真实世界环境中接受西米普利单抗治疗的CSCC患者，或者将在真实世界环境中开始使用西米普利单抗治疗的患者，都将接受筛查，并有机会参与研究，直到达到招募目标。将在多达100个研究地点招募最少250名患者，目标为350名患者。注册人数不超过500名患者。每位患者在完成3年随访或死亡时将被视为完成了研究。

研究人群：本研究中的患者包括年龄≥18岁的男性和女性，这些男性和女性近期开始或计划开始在真实世界环境中使用市售的西米普利单抗治疗CSCC。参与网站将招募在介入性临床试验之外的真实世界环境中接受西米普利单抗治疗的患者。符合所有入选标准、不符合任何排除标准(见下文)并签署知情同意的患者将被纳入研究。

纳入标准：患者必须满足以下所有有资格被纳入研究的标准：(1)18岁；(2)根据批准的处方信息，有资格接受西米普利单抗治疗并因晚期CSCC开出西米普利单抗处方，(a)在R2810-ONC-1540临床试验中完成西米普利单抗治疗后继续使用西米普利单抗治疗的患者有资格在真实世界环境中开始西米普利单抗治疗时参与本研究；(b)为了前瞻性数据收集的完整性和简便性，建议患者在服用第三剂西米普利单抗前登记；(3)愿意并能够遵守晚期CSCC的标准临床护理；(4)能够理解和完成与研究相关的问卷；(5)提供签署的知情同意。

排除标准：如果患者符合以下任何标准，则不符合研究资格：(1)因CSCC以外的适应症接受西米普利单抗治疗；(2)任何可能干扰患者参与研究的能力的情况，(例如，不稳定的社会状况(诸如无家可归)或导致随访不可靠的精神疾病，诸如精神分裂症、晚期抑郁症、活性物质滥用或严重认知障碍或其它共患病)，这些情况会可预见地限制对预期治疗计划的依从性，或阻止患者充分完成QOL评估；(3)患者同时参与任何研究，包括服用任何研究药物(包括西米普利单抗)或手术(包括生存随访)。

患者体验评估:

健康相关的生活质量，包括功能状态和疾病相关症状，将通过以下措施在基线和随访时获取：欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)生活质量问卷核心模块30(EORTC QLQ-C30)和老年癌症患者模块(EORTC QLQ-eld 14)；皮肤护理指数(SCI)；通过疼痛数字评定量表(NRS)测量的疼痛；以及日晒行为清单(SEBI)。将收集以下信息以确定研究资格或描述基线人群的特征：人口统计学、医疗/手术史和SEBI问卷的完成情况。

SEBI是一个简单的自我管理问卷，提供了过去和现在的日晒(sun exposure)以及当前日晒的有用测量，其用于皮肤癌发病率和风险修正的研究(Jennings等人,J Eur AcadDermatol Venereol,2013；27(6):706-15)。患者将仅在基线时完成本研究。

SCI是一个15项疾病特异性QOL工具，经证实适用于面颈部非黑色素瘤皮肤癌患者(NMSC)。它用于评估NMSC患者的行为矫正和风险认知(Rhee等人,Arch Facial PlastSurg,2006；8(5):314-8)。患者将在知情同意时完成该评估，然后在第3、5和8周期的第1天完成，然后在前2年中每3个月完成一次，在第3年中每6个月完成一次。SCI下的评估措施包括：3个量表(情绪、社交、外表)。

疼痛NRS是一个简单的评估工具，患者将完成报告在过去一周最严重的疼痛和平均疼痛。患者将在治疗前、进行其它测试或程序前以及讨论其健康状况前完成疼痛NRS问卷(Williamson等人,J Clin Nurs,2005；14(7):798-804)。如下所述，通过疼痛NRS在患者基线访视时以及治疗周期的第1天将重复测量疼痛。

如下所述，通过EORTC QLC-C30和EORTC QLQ-ELD14，在基线访视时以及在治疗周期的第1天将重复测量患者的QOL。EORTC QLQ-C30下的评估措施包括：总体健康状况，5个功能量表(身体、角色、情绪、认知、社会)、3个症状量表、6个个体症状。EORTC QLQ-ELD14下的评估措施包括：5个量表(流动性、对他人的担忧、对未来的担忧、维持目的、疾病负担)。

对于SCI、疼痛NRS、EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-ELD14，患者必须在第3、5、8、13、17、21、25、29、33、41和49周期治疗施用前完成所有问卷。如果患者停止使用西米普利单抗，但继续参与研究，则应在大约每3个月一次的SOC随访时完成问卷调查。每次输注西米普利单抗被视为一个治疗周期。

其它程序和评估：本研究中进行的其它程序和评估包括：体检；东方肿瘤合作组织(ECOG)评估；目标历史/系统审查(ROS)；以及西米普利单抗IV施用(至少需要一剂)。本研究中可能进行的其它程序和评估包括：血液学和血液化学；放射疾病评估(使用RECIST 1.1或WHO标准的CT、PET或MRI扫描或X射线)；医学摄影；临床疾病评估；合并用药；西米普利单抗启动后的其它CSCC干预；以及SAR/irAE/IRR。

不良事件和不良反应：

不良事件(AE)是服用研究药物的患者出现的任何不良医疗事件，其可能与研究药物有因果关系，也可能没有因果关系。因此，AE是指与使用研究药物暂时相关的任何不良及意外的体征(包括异常的实验室检查结果)、症状或疾病，无论是否被认为与研究药物有关(ICH E2A Guideline.Clinical Safety Data Management:Definitions and Standardsfor Expedited Reporting,1994年10月)。

不良反应被定义为怀疑与药品有关的不良事件。这意味着药品和不良事件之间的因果关系至少是合理的可能性。(ICH E2A Guideline.Clinical Safety DataManagement:Definitions and Standards for Expedited Reporting,1994年10月)。

严重不良事件(SAE)是指在任何剂量下发生的任何不良医疗事件，该不良医疗事件：(i)导致死亡——包括所有死亡，甚至包括那些看起来与研究药物完全无关的死亡(例如，患者为乘客的车祸)；(ii)危及生命——事件发生时，患者面临直接死亡风险。这不包括以更严重的形式发生的可能导致死亡的AE；(iii)需要住院或延长现有住院。住院病人的住院被定义为入院或急诊室超过24小时。延长现有住院被定义为住院停留长于该事件的最初预期，或由于出现新的AE而延长；(iv)导致持续或严重残疾/机能不全(个人正常生活功能的能力的严重破坏)；(v)是先天性异常/出生缺陷；(vi)属于重要医疗事件——重要医疗事件可能不会立即危及生命或导致死亡或住院，但可能会危及患者或可能需要干预以防止上述其它严重后果之一(例如，因过敏性支气管痉挛而在急诊室或家中接受重症监护治疗(intensive treatment)；未导致住院的血液恶液质或惊厥；或药物依赖性或药物滥用的发展)。然而，预先计划的(签署ICF前)程序(procedures)、因病情程度不会恶化的先存症状而需要住院的治疗以及因姑息治疗或社会护理而入院的治疗不属于严重不良事件；并且，仅因与潜在恶性肿瘤的典型进展一致的表现而住院或死亡不属于严重不良事件。

严重不良反应(SAR)是指与治疗相关且符合任何严重不良事件标准的药物不良反应(ADR)。

免疫相关不良事件(irAE)是指不具有与抗PD-1/PD-L1(包括西米普利单抗)和其它免疫检查点抑制剂治疗有关的其它已知病因的AE；并且符合免疫现象。免疫相关AE可能是严重的或致命的，可发生在任何器官系统或组织中。虽然irAE通常在用PD-1/PD-L1封闭抗体治疗期间出现，但irAE也可在停用PD-1/PD-L1封闭抗体后出现。irAE的实例包括但不限于肺炎、结肠炎、肝炎、免疫性皮肤反应、免疫性内分泌疾病(甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、甲状腺炎、垂体炎、1型糖尿病)、肾炎、脑炎、脑膜炎、格林-巴利综合征、重症肌无力等。更多详情，请参见批准的USPI。

输注相关反应(IRR)被定义为在西米普利单抗输注期间或输注完成后24小时内发生的任何ADR。体征和症状通常在药物输注期间或输注后24小时内出现，通常在发病24小时内完全消失。IRR的常见症状包括发热、寒战、咳嗽、心动过速、低血压、喘息和皮疹。IRR的其它严重形式可能包括过敏反应和休克。AE和IRR的严重程度使用当前的NCI-CTCAE v5.0分级系统进行分级，如果没有在NCI-CTCAE v5.0中列出，则根据表1进行分级。

表1：不良事件严重性等级

疗效结果将根据ORR、DCR、DOR、响应时间、PFS、OS、TTTF和DSD进行评估(表2)。ORR、DCR、DSD、CR、PR和SD将按照患者人数和百分比以及95％ CI进行报告。DOR和TTTF将通过中位数和极差进行总结，并通过卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)方法进行展示。PFS和OS将通过中位数(如果观察到)进行总结，并通过卡普兰-迈耶方法显示。将在里程碑时间点报告PFS和OS比率(3个月、6个月、9个月、12个月以及此后每6个月报告一次，直至36个月)。

表2：疗效结果

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亚组分析：对于ORR、PFS、DOR和OS结果，将对以下亚组进行分析：(i)患有晚期CSCC的免疫抑制患者，无论其病因如何；(ii)患有晚期CSCC的非免疫抑制患者，无论其病因如何；(iii)患有晚期CSCC的免疫受损的患者，无论其病因如何；(iv)使用西米普利单抗作为一线(1L)治疗的患者；(v)使用西米普利单抗作为二线(2L)或更后线(later-line)治疗的患者；(vi)之前接受过放射治疗的患者。

实施例2：在患有晚期CSCC的免疫抑制和/或免疫受损患者中的西米普利单抗治疗的研究结果

本实施例提供了对患有晚期CSCC的免疫抑制和/或免疫受损的(IS/IC)患者进行的西米普利单抗-rwlc生存率和流行病学(C.A.S.E.)研究的结果。这些患者患实体瘤和皮肤恶性肿瘤的风险增加。关于免疫检查点抑制剂(ICI)在这些患者中的安全性和有效性的数据有限，因为它们经常被排除在临床试验之外。本实施例描述了在C.A.S.E.研究(NCT03836105)中纳入的一组患有晚期CSCC的免疫抑制和/或免疫受损的患者的安全性和有效性结果。

本研究的目的包括：(i)描述每3周施用一次(Q3W)的350mg西米普利单抗在真实世界临床环境中治疗晚期CSCC患者的有效性；(ii)根据真实世界临床环境中晚期CSCC患者的治疗相关的免疫相关不良事件(irAE)、输注相关反应(IRR)和治疗相关严重不良反应(TSAR)的发生率，评估西米普利单抗的安全性；以及(iii)调查西米普利单抗在CSCC患者中的长期有效性和生活质量(QoL)。

方法：C.A.S.E.是一项前瞻性、真实世界、多中心、非介入性的纵向研究，评估使用西米普利单抗治疗晚期CSCC患者的有效性、安全性、生活质量和生存率。这项研究的设计示意图如图1所示。按照常规标准护理，患者每3周静脉注射一次西米普利单抗350mg。收集患者人口统计资料、疾病特征、免疫抑制和相关病史。免疫抑制方案因患者而异。研究者对客观响应率(ORR)、安全性和耐受性进行了评估。

所有根据临床判断接受晚期CSCC治疗的患者都包括在本研究中。IS/IC患者被确定为在病史中具有以下一种或多种诊断：同种异体骨髓移植、实体器官移植、人类免疫缺陷病毒(HIV)、炎症性肠病、白血病、狼疮、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、多发性硬化、银屑病或银屑病关节炎、类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、骨髓增殖性疾病以及使用强的松的慢性阻塞性肺病(COPD)。临床活动和安全性终点包括客观响应率(ORR)、疾病控制率(DCR)、治疗相关irAE、IRR和TSAR。

结果：138名患者参加了C.A.S.E.研究，其中30名患者是基于临床报告的共患病和/或药物使用的IS/IC。对于30名IS/IC患者，中位年龄为75.7岁[范围：50-90]，80％为男性(表3)。

表3：基线人口统计、肿瘤特征和既往治疗

1L，一线；2L，二线；ECOG，东方肿瘤合作组织。

研究人群包括6名接受实体器官移植的IS/IC患者(n＝6，20％)，14名血液恶性肿瘤患者(n＝14，47％)和10名自身免疫性疾病患者(n＝10，33％)(表4)。

9名患者的暴露持续时间≥48周(图2)。西米普利单抗暴露的持续时间中位数为21.6周(四分位差范围：9.9-48.1，范围：0-83)。

表4：患者的个人IS/IC详细信息

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CLL，慢性淋巴细胞白血病；F，女；M，男；N/A，不可用；NHL，非霍奇金淋巴瘤。

治疗周期的中位数为6.5(表5)。

表5：治疗周期数

Q，四分位数；SD，标准偏

差

如表6所示，ORR为45.5％(95％置信区间[CI]：24.4-67.8)。DCR为63.6％(95％CI：40.7-82.8)。

表6：对西米普利单抗的肿瘤响应

*八名患者被排除在分析之外，因为知情同意和研究招募是在第三剂西米普利单抗后获得的。八名患者中有六名对治疗有响应(两名患者在招募后有响应，四名患者在招募前有响应)。

6名惰性CLL患者中有2名部分响应，另外2名疾病稳定，2名患者响应评估尚未完成。一名患者因不良事件停止治疗，八名患者因任意原因(包括死亡或退出研究)停止治疗。报告四人死亡；无一例被认为与西米普利单抗相关或可归因于西米普利单抗(一例死于败血症，一例死于缺氧，一例死于肺炎，一例死于不明原因)。

总共有6名患者(20％)经历了任一级别的治疗相关irAE，无论其归因如何。患者经历的irAE包括疲劳、前额和胸部瘙痒、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、血肌酐升高、淋巴细胞计数降低、甲状腺功能减退和急性肾衰竭。报告了一个TSAR。没有IRR。没有报告治疗相关的死亡。

结论：在真实世界临床环境中，在免疫抑制和/或免疫受损的晚期CSCC患者队列中，西米普利单抗的安全性、耐受性和有效性与排除这些患者的临床试验中观察到的结果一致。该队列的ORR为45.5％，不包括第三剂西米普利单抗后招募的患者。

实施例3：C-POST 3期，高风险CSCC患者手术和放射治疗后辅助西米普利单抗与安慰剂的随机双盲研究

本实施例涉及一项计划研究，旨在根据手术和临床病理结果，评估西米普利单抗作为高风险CSCC患者的辅助治疗，这些患者完成了手术和术后RT(最低总剂量50Gy，在随机化前10周内)(NCT03969004)。这项研究开放招募。

具有至少一个以下高风险特征的患者符合条件：(1)淋巴结疾病，具有(a)包膜外扩散和至少一个淋巴结≥20mm或(b)至少三个淋巴结在外科病理学报告中呈阳性，无论包膜外扩散如何；(2)移行转移；(3)T4病变；(4)神经周侵袭；以及(5)具有至少一种其它风险因素的复发性CSCC。CSCC累及至少三个淋巴结的患者(特征1b)被包括在资格标准中。这些标准允许未接受积极治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者入选。

该研究预计将招募来自南美洲、北美洲、欧洲和亚太地区约100个地点的412名患者。该研究的一个主要目的是比较在手术和放射治疗(RT)后接受辅助性西米普利单抗治疗的高风险CSCC患者相对于接受安慰剂治疗的高风险CSCC患者的无病生存率(DFS)。次要目标包括：比较在手术和RT后接受辅助性西米普利单抗治疗的高风险CSCC患者相对于接受安慰剂治疗的高风险CSCC患者的总生存率(OS)；比较辅助西米普利单抗与安慰剂对手术和RT后患者局部复发(FFLRR)的影响；比较辅助西米普利单抗与安慰剂对手术和RT后患者无远处复发(FFDR)的影响；比较辅助西米普利单抗与安慰剂对手术和RT后第二原发性CSCC肿瘤(SPT)累积发病率的影响；评估手术和RT后高风险CSCC患者中辅助西米普利单抗和安慰剂的安全性；并评估人血清中西米普利单抗的药代动力学和免疫原性。

研究设计：本研究是一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心、3期研究，其比较西米普利单抗与安慰剂作为CSCC患者的辅助治疗，这些患者具有与疾病复发高风险相关的特征，并已完成手术和术后RT。理想情况下，如果可行，术后RT应在手术后4至6周左右开始。研究人群包含具有外科病理学高风险特征的CSCC患者，他们已完成手术和术后放射RT。

这项研究分为两部分。在第1部分(盲法)中，在长达28天的筛选期后，患者被随机1:1分配接受为期12周的每3周静脉注射一次西米普利单抗350mg或安慰剂，然后每6周静脉注射一次西米普利单抗700mg或安慰剂，持续36周，总治疗期长达48周。患者将接受治疗后随访，直至疾病复发或研究结束。研究的第1部分支持主要终点。在任选的第2部分(非盲)中，安慰剂组中出现疾病复发的患者以及西米普利单抗组中在完成第1部分中的48周治疗后出现疾病复发≥3个月的患者有资格接受长达96周的开放标签西米普利单抗350mg Q3W。图3显示了研究盲法部分(第1部分)的设计概述。第2部分为复发后的附加西米普利单抗治疗提供了机会，但不影响DFS的主要终点。

第1部分中的指定治疗：具有外科病理学高风险特征、已完成术后RT并在筛查评估后符合条件的患者将被随机1:1至西米普利单抗或安慰剂。两个治疗组的治疗时间表都是Q3W治疗12周，然后Q6W治疗36周。被随机到西米普利单抗的患者将接受西米普利单抗350mgIV，Q3W，持续12周，随后接受700mg，Q6W，持续36周。被随机到安慰剂的患者将以相同的计划频率接受治疗，Q3W持续12周，然后Q6W持续36周。两组都将接受总持续时间48周的治疗，或直至出现不可接受的毒性、疾病复发、死亡或撤回同意。首剂西米普利单抗或安慰剂将在随机的5天内(不包括随机当天)施用。随机将在RT结束后的2至10周内进行。患者将在每次接受西米普利单抗或安慰剂治疗前接受临床评估。

第1部分中的治疗后随访：由于计划的48周治疗期结束或任何其它原因(例如，疾病复发或需要停药的不良事件(AE))导致的治疗中断后，随访期开始。在最初2年的随访中，患者每4个月接受一次临床和放射学评估。在随访的第三年及之后，患者将每6个月接受一次临床和放射学评估。

第2部分(后续西米普利单抗治疗)：对于在本研究第1部分期间出现疾病复发的患者，如果符合疾病复发的要求，则有可能在第2部分中进行任选的后续西米普利单抗治疗。对于在第1部分中被分配到安慰剂的患者，在第2部分中有一个“交叉(crossover)”到西米普利单抗的选项。对于在第1部分中被分配到西米普利单抗的患者，在第2部分中有一个西米普利单抗“再治疗”选项。第2部分中的西米普利单抗治疗仅适用于研究中首次复发的患者。进入第2部分的患者可接受350mg西米普利单抗，Q3W，持续直至96周，或直至疾病进展、不可接受的毒性、同意书撤销、死亡或失访。如果满足以下条件，则在完成西米普利单抗治疗后经历疾病复发≥3个月的西米普利单抗组患者可以考虑进行后续的西米普利单抗治疗：在完成48周的计划西米普利单抗治疗后疾病复发≥3个月(90天±3天)的记录(即使在48周的治疗期间错过了1剂或多剂计划的西米普利单抗治疗)；之前的西米普利单抗因不可接受的毒性而未被停用；重复筛选程序，并继续符合研究资格标准(选择资格标准除外)。

研究人群：目标患者人群将由接受过手术切除然后RT的成年高风险CSCC患者组成。

纳入标准：患者必须满足以下标准才有资格被纳入研究：(1)男和女≥18岁(仅限日本，男和女≥21岁)；(2)切除病理学确认的CSCC的患者(仅原发性CSCC病变，或原发性CSCC伴淋巴结受累，或CSCC淋巴结转移伴随先前在引流淋巴结梯队中治疗的已知原发性CSCC病变)，伴有对所有疾病进行肉眼大体切除；(3)高风险CSCC，定义为以下至少1种：(a)淋巴结疾病，具有(i)包膜外延伸(ECE)*且至少1个淋巴结在外科病理学报告上≥20mm，和/或(ii)在外科病理学报告上≥3个淋巴结阳性，无论ECE如何，其中ECE定义为通过淋巴结包膜延伸至周围结缔组织，伴有或不伴有相关的基质反应。明显的总ECE证据(临床检查时定义为皮肤侵袭、肌肉组织浸润/固定到邻近结构)是一个足够高的阈值，可以将这些分类为ECE阳性(AJCC，2017年)；(b)移行转移(ITM)，定义为距离原发病灶>2cm但不超出区域淋巴结盆的皮肤或皮下转移(Leitenberger，2016)；(c)T4病变，包括HN病变(AJCC，2017年)和非HN病变(UICC,Manual of Clinical Oncology,O'Sullivan B等人,第9版,2015年)；(d)神经周侵袭(PNI)，定义为对指定神经的临床和/或放射学累及(UICC，2015年)；(e)复发性CSCC，定义为在先前切除的肿瘤区域内出现的CSCC，加上以下至少一个附加特征(AJCC，2017年)：≥N2b疾病与复发性病变相关；标称≥T3(从正常邻近上皮颗粒层测量，复发性病变直径≥4cm或轻微骨侵蚀或深度侵袭>6mm)；低分化组织学，复发病灶直径≥20mm。必须通过最终缺损的最大半径的径向测量，记录复发肿瘤在先前切除的CSCC的区域内，该最大半径从最初手术伤口的估计中心测量；(4)在随机的2至10周内完成治疗意图的术后RT(同步放化学疗法是可接受的)。患者必须已经接受了与先前主要疾病部位50Gy的最小生物等效剂量(BED)(对于头颈部原发部位和非头颈部原发部位；(5)东方肿瘤合作组织体力状态(ECOGPS)≤1；(6)肝功能充足：(a)总胆红素≤1.5x正常值上限(ULN)；转氨酶(天冬氨酸转氨酶[AST]和丙氨酸转氨酶[ALT])≤3x ULN；碱性磷酸酶(ALP)≤2.5xULN；(7)肾功能充足：血清肌酐≤1.5x ULN或按科克罗夫特(Cockcroft)和高尔特(Gault)方法估计肌酐清除率(CrCl)>30mL/min；(8)骨髓功能充足：(a)血红蛋白≥9.0g/dL；(b)中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.0×10⁹/L；(c)血小板计数≥75×10⁹/L；(9)必须愿意并能够提供由研究患者或法律上可接受的代表签署的知情同意，如卫生当局和机构指南所规定；(10)放射治疗的毒性必须达到1级或更低，但下列毒性必须达到2级或更低：味觉障碍、疲劳、口腔干燥、牙关紧闭、脱发、纤维化、口咽粘膜炎、皮炎、皮肤溃疡或辐射场水肿(edema in radiated field)；(11)愿意并能够遵守门诊和研究相关程序；(12)能够理解并完成与研究相关的问卷。

排除标准：符合以下任何标准的患者将被排除在本研究之外：(1)发生在非皮肤部位的鳞状细胞癌(SCC)(例如，干红唇[唇红]、口腔、口咽、鼻窦、喉、下咽、鼻咽、唾液腺、鼻粘膜、肛门生殖器区域或原发灶不明的SCC淋巴结转移)。对于腮腺SCC患者，如果研究者的印象是当前的腮腺疾病源于先前的皮肤病变，则此类患者不被视为“未知原发性”。此类患者可以参加研究筛选；(2)随机之日起3年内除局限性CSCC以外的并发恶性肿瘤和/或除局限性CSCC以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计的肿瘤除外，诸如充分治疗(BCC)的皮肤、宫颈原位癌或乳腺导管原位癌，或低风险早期前列腺腺癌(T1-T2_aN0M0和Gleason评分≤6，前列腺特异性抗原(PSA)≤10ng/mL)，其管理计划为积极监测，或仅生化复发的前列腺癌，其记录的PSA倍增时间>12个月，其管理计划是积极监测(D'Amico，2005；Pham，2016)；(3)血液系统恶性肿瘤患者(注：慢性淋巴细胞白血病[CLL]患者，如入组6个月内未要求进行CLL系统性治疗，不排除)；(4)有远处转移CSCC(内脏或远处淋巴结)病史的患者，除非无病间隔期至少为3年(根据排除标准2，在登记前被切除和放射的引流淋巴结盆中的区域性淋巴结病变不排除在外)；(5)目前或最近(随机分组之日起5年内)有需要进行系统性免疫抑制治疗的明显自身免疫性疾病的证据，这可能表明存在免疫相关不良事件(irAE)的风险。以下不排除在外：白癜风、已解决的儿童哮喘、1型糖尿病、仅需要激素替代的残余甲状腺功能减退或不需要全身治疗的银屑病；(6)在随机化日期后4周内或五个半衰期内(以较长者为准)参与了研究药物或研究器械的研究，但不排除接受或参与涉及研究用免疫PET(immunoPET)试剂治疗的研究的患者；(7)在随机化日期的28天内接受了活疫苗；(8)之前曾接受过CSCC全身性抗癌免疫疗法。免疫调节剂的实例包括但不限于CTLA-4、4-1BB(CD137)或OX-40的阻断剂、治疗性疫苗、抗PD-1/PD-L1或PI3Kδ抑制剂；(9)在服用首剂西米普利单抗/安慰剂前4周内，免疫抑制皮质类固醇剂量(>10mg强的松每日或等效剂量)。不排除需要短期服用类固醇的患者(例如，因对造影剂过敏而进行影像评估的预防措施)。不排除因生理替代(即，肾上腺功能不全)而服用类固醇的人；(10)在随机化日期后4周内接受了经批准的抗癌全身疗法治疗，或尚未从任何急性毒性中恢复(即，≤1级或基线)，除了纳入标准6-8中所述的实验室变化。不排除接受双膦酸盐或地舒单抗治疗的患者；(11)先前的同种异体干细胞移植或自体干细胞移植；(12)由于药物相关毒性而永久停止抗癌免疫调节疗法的患者；(13)筛查/登记前一年的脑炎、脑膜炎或失控性癫痫发作；(14)随机化日前6个月内患有心肌梗死的患者；(15)在随机化日期后2周内需要住院和/或静脉注射抗生素治疗的任何感染；(16)活动性肺结核；(17)不受控制地感染人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎病毒(HBV或丙型肝炎病毒)感染；或诊断为免疫缺陷。允许感染已得到控制(病毒载量(HIV RNA PCR)检测不到，CD4计数高于350，自发或接受稳定抗病毒治疗)的已知HIV感染患者。对于艾滋病毒感染得到控制的患者，将按照当地标准进行监测。筛查时将对患者进行HBV病毒和丙肝病毒检测。允许感染已得到控制的HBV患者(乙肝表面抗原阳性；HepBsAg+)(血清HBV DNA PCR低于检测限并接受HBV抗病毒治疗)。感染已得到控制的患者必须接受HBV DNA的定期监测。在研究药物的最后一次施用后，患者必须继续接受抗病毒治疗至少6个月。允许感染已得到控制的HCV抗体阳性(HCV Ab+)的患者(通过PCR检测不到HCVRNA，或者是自发的，或者是对先前成功的抗HCV治疗的响应)；(18)过去5年内免疫相关肺炎的病史；(19)间质性肺病(例如，特发性肺纤维化、机化性肺炎)或需要免疫抑制剂量的糖皮质激素辅助治疗的活动性非感染性肺炎病史。只要肺炎在随机分组日期前≥6个月消退，则允许有放射性肺炎病史；(20)记录的过敏反应或由抗体治疗引起的急性超敏反应的历史；(21)已知对西米普利单抗药品中的任何赋形剂超敏或过敏；(22)有实体器官移植史的患者(不排除先前有角膜移植史的患者)；(23)研究者认为，由于高安全风险和/或影响研究结果解释的可能性，使患者不适合参与临床试验的任何医学并发症、体检结果、代谢功能障碍或临床实验室异常；(24)已知会干扰参与研究要求的精神疾病或物质滥用疾病；(25)临床研究团队成员或其直系亲属；(26)筛查/基线访视时血清β-人绒毛膜促性腺激素(HCG)妊娠试验呈阳性的女性。如果呈阳性，患者必须通过超声波排除怀孕；(27)哺乳期妇女；(28)具有生育能力的女性(WOCBP)*或其伴侣为WOCBP的性活跃男性**，他们在研究治疗的第一剂药物之前、研究期间以及最后一剂药物后至少180天内不愿意采取高效避孕措施。*对妇女高度有效的避孕措施包括：(a)在筛查前2个或2个以上月经周期中，稳定使用联合(含雌激素和孕激素)激素避孕(口服、阴道内、经皮)或仅含孕激素的激素避孕(口服、注射、植入)并抑制排卵；(b)宫内节育器(IUD)；子宫内激素释放系统(IUS)；(c)双侧输卵管结扎；(d)输精管切除的伴侣^￥和/或；(e)性节制*具有生育能力的妇女被定义为只有一次月经、尚未绝经或手术绝育的女性，如下所示。绝经后状态被定义为12个月没有月经，没有其它医学原因。绝经后范围内的高卵泡刺激素(FSH)水平可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的妇女的绝经后状态。然而，如果没有12个月的闭经，单次FSH测量不足以确定绝经后状态的发生。以上定义是根据临床试验促进小组(CTFG)的指导，对于有记录的子宫切除术或输卵管结扎术的妇女，不需要进行妊娠试验和避孕。**要求有WOCBP伴侣的男性研究参与者使用避孕套，除非他们输精管结扎^￥或性节制/>只有在被定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交时，性节制才被认为是高度有效的方法。定期节欲(日历、体温调节、排卵后方法)、截断(withdrawal)(中断性交)、仅杀精剂和哺乳期闭经方法(LAM)都是不可接受的避孕方法。女用避孕套和男用避孕套不能一起使用。^￥输精管切除术后的伴侣或输精管切除术后的研究参与者必须接受过手术成功的医学评估。

研究治疗：西米普利单抗将以无菌一次性小瓶中的液体形式提供。每个小瓶将含有浓度为50mg/mL的西米普利单抗。安慰剂将采用与西米普利单抗所使用相同的配方制备，但不添加活性物质。安慰剂将以无菌一次性小瓶中的液体形式提供，施用方式与西米普利单抗相同。每3周在门诊环境中以30分钟(±10分钟)IV的方式施用西米普利单抗350mg或安慰剂。周期长度为12周(一个Q3W周期4次研究治疗)。在第一个周期后(12周后)，该方案将改为安慰剂Q6W或西米普利单抗700mg IV，作为30分钟(±10分钟)IV输注(Q6W时时，为36周)，总共48周。本研究第1部分的计划治疗期为48周。

治疗分配方法：根据中心随机方案，大约412名患者将以1:1的比例以盲法随机接受西米普利单抗或安慰剂。随机将被分层为：切除的高风险肿瘤的解剖区域：HN与非HN；地理区域：北美vs澳洲/新西兰vs世界其它地区(ROW)；高风险特征(淋巴结的(nodal)与仅非淋巴结的(exclusively non-nodal))。例如，如果患者符合淋巴结以及非淋巴结特征的高风险标准，他们将被考虑在淋巴结层中；ECOGPS：0比1；CLL病史：存在或不存在。分层因素“高风险特征”、“ECOGPS”和“CLL病史”仅用于平衡治疗分配，不会包括在主要终点分析的统计模型中。

伴随药物和程序：从知情同意之时起至最后一次研究治疗后90天内进行的任何治疗(西米普利单抗或安慰剂)将被视为伴随药物。这包括研究前开始的和研究期间正在进行的药物治疗，以及在随访期内开始的治疗相关AE的任何疗法。

禁用药物和程序：在参与本研究(不包括生存随访)时，患者从知情同意之时到随访期结束不得接受以下任何药物，除非下文另有规定：除西米普利单抗或安慰剂外，用于治疗肿瘤的标准或研究药物，下文允许的除外；阻断PD-1/PD-L1途径的药物(本研究中指定接受西米普利单抗的患者除外)；放射治疗；研究药物末次施用后至少3个月的活疫苗。

允许的药物和程序：在以下条件下，将允许以下药物和程序：治疗AE和/或irAE所需的任何药物，包括全身性皮质类固醇；用于生理替代的全身性皮质类固醇(即使>10mg/天强的松当量)；用于预防或治疗非自身免疫性疾病的皮质类固醇短期疗程；口服避孕药、激素替代疗法或其它维持疗法可以继续；癌前病变或BCC病变的手术切除；研究者在与主办方协商后，可根据个人情况允许使用其它药物和程序；因为这是一项辅助研究，所以不计划进行手术。但是，如果研究者认为个别患者有任何紧急医疗问题的手术临床指征，这是允许的。

研究程序

筛选/基线时执行的程序：以下程序将仅用于确定研究资格或描述基线人群的特征：血清β-HCG(试验必须在首次施用前≤72小时完成)；HBV、HCV和HIV筛查；凝血试验(国际标准化比值[INR]和活化部分凝血活酶时间[aPTT])；身高测量；记录病史/肿瘤病史和术后RT信息；基线放射性肿瘤评估：基线成像将与研究中的肿瘤评估相一致；基线循环肿瘤DNA(ctDNA)检测；术后放射治疗。

疗效程序：在大约1年(48周)的计划治疗期间，患者在筛选时及每个12周周期结束时接受影像学评估。在每次影像学评估中，需要对胸部、腹部和骨盆进行以下影像学检查。对于切除病变位于HN的患者，将获得颈部成像。选项如下：胸部/腹部/骨盆CT扫描(或胸部CT和腹部/骨盆MRI)；对于HN初选：颈部CT和/或MRI；根据临床指征，其它CT和/或MRI。

复发被定义为出现一个或多个局部或远处的新CSCC病变(不包括SPT)。除非活检被认为具有不可接受的安全性风险，否则在所有疑似疾病复发的病例中，应通过活检获得CSCC的组织学或细胞学证据，从而证实影像学上的复发证据。

局部区域复发：任何以下部位的疾病复发：对于HN CSCC，锁骨以上淋巴结或软组织复发；对于非HN CSCC，切除肿瘤的第一引流淋巴结盆(或第一引流淋巴结盆内相关的软组织)内的复发；移行转移，定义为距离原发性病变>2cm但不超出区域淋巴结盆的皮肤或皮下转移。

远处复发：任何以下疾病复发部位：对于HN CSCC，锁骨下淋巴结复发；对于非HNCSCC，超出切除肿瘤床的第一引流淋巴结盆的复发。2个淋巴结盆的复发将被视为远处复发，即使是相邻的(即2个纵隔淋巴结盆、2个盆腔淋巴结盆)；非淋巴结组织(包括但不限于肺、肝、骨、脑)中的复发；向表皮转移，定义为真皮中远处病变且没有表皮受累(epidermalinvolvement)。

活检以记录复发疾病或新的皮肤病变：在所有疑似复发或疑似SPT的病例中，应尝试进行活检以获得CSCC的组织学或细胞学证据，除非研究者认为活检构成不可接受的安全风险(例如，脑部病变)。对于SPT，如果活检CSCC阳性，建议手术切除病变(如有可能)(除非活检是切除的)。

新皮肤病变的特征：在CSCC中，最常见的转移部位是淋巴结和肺(Hillen等人,EurJ Cancer 2018；96:34-43)。皮肤中的新CSCC病变通常不是转移性病变。除了罕见的例外，皮肤中的新CSCC损伤是由于慢性UV介导的皮肤损伤的区域性癌变而形成的新的原发性肿瘤(Christensen,F1000Res；7:2018)。在先前的晚期CSCC的随机试验中，复发性皮肤病和SPT被认为是不同的实体(Brewster等人,J Clin Oncol 2007；25(15):1974-78)。在这项研究中，SPT是皮肤中的非转移性CSCC病变，其可以通过局部疗法作为常规临床实践的一部分来管理。然而，在两种情况下，CSCC患者的新皮肤损伤可能代表转移性疾病：(1)向表皮转移(EDM)，定义为真皮中远处病变且没有表皮受累(Skala等人,Histopathology 2018；72(3):472-480；Weidner等人,Arch Dermatol 1985；121(8):1041-1043)。尽管在黑色素瘤文献中对EDM有很好的描述，但在CSCC患者中这是一种极不典型的复发模式。然而，EDM可能发生在CSCC患者中，因为已经描述了来自内部器官的鳞状细胞癌的皮肤转移(Bornkessel等人,AmJ Dermatopathol 2006；28(3):220-222.；Plataniotis等人,Br J Dermatol 1999；141(3):579-580)。

移行转移被定义为与原发性肿瘤不同且发生在第一淋巴结盆附近的皮肤结节(Xu等人,Head Neck 2018；40(7):1406-14)。值得注意的是，并非所有发生在第一淋巴结盆附近皮肤的CSCC病损都是ITM。由于长期日晒，日晒的皮肤中的新损害可能代表SPT。将基于病变的整体临床表现来决定是否将此类病变称为SPT或ITM。这些ITM通常是皮下或真皮丘疹，偶尔具有外生性特征(Carucci等人,Dermatol Surg 2004；30(4Pt 2):651-655)。

在本研究中，研究期间皮肤上出现的新CSCC病损将被归类为SPT，除非该病损代表ITM或EDM。第二原发性CSCC肿瘤不计入DFS终点事件。出现ITM或EDM的患者将被视为经历了DFS事件。研究期间出现的第二原发性CSCC肿瘤应采用手术或其它允许的局部疗法进行治疗。本研究中允许用于SPT的非手术局部模式为：局部5-氟尿嘧啶、局部咪喹莫特和局部氨基酮戊酸或氨基酮戊酸甲酯的光动力疗法(Christensen，2018)。对于研究过程中切除的任何皮肤损伤，将记录以下信息：组织学诊断、最大直径以及研究者对损伤是否代表SPT或疾病复发(ITM或EDM)的印象。

患者报告的结果：健康相关的生活质量将使用EORTC QLQ-C30和EQ-5D-3L验证的自我管理的患者问卷进行测量。EORTC QLQ-C30涵盖全球健康状况/生活质量、功能量表(身体、角色、情感、认知和社会)和症状量表(疲劳、恶心和呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘、腹泻和财务影响)等领域。EQ-5D-3L是一种有效的措施，涵盖5个项目(流动性、自理、日常活动、疼痛/不适、焦虑/抑郁)和1个视觉模拟量表。在给定的研究访视中进行任何研究程序之前，将要求患者完成两份问卷。

统计分析：该研究的结果被期望显示，与安慰剂相比西米普利单抗延长DFS。全分析集(FAS)包括所有随机化的患者。这是意向性治疗人群。FAS基于(随机)分配的治疗。将使用FAS分析疗效终点。安全性分析集(SAF)包括接受任何研究药物的所有随机化的患者；它基于所接受的治疗(如被治疗)。将使用SAF分析治疗依从性/施用和所有临床安全性变量。PK分析人群包括接受任何研究药物且在接受第一剂研究药物后至少有1个非缺失(non-missing)结果的所有患者。抗药物抗体(ADA)分析集包括接受任何研究药物且在第一次研究施用后至少有1个非缺失ADA结果的所有患者。

实施例4：在真实世界环境中对晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC)患者进行的西米普利单抗研究

本实施例描述了在实施例2中描述的C.A.S.E.研究(NCT03836105)中招募的晚期CSCC患者中，西米普利单抗的其它人口统计学、有效性和安全性结果。

方法：C.A.S.E.是一项前瞻性、真实世界、多中心的研究，旨在评估使用西米普利单抗治疗晚期CSCC患者的有效性、安全性、疾病进展、生存率和生活质量。按照常规标准护理，患者接受每3周一次静脉注射西米普利单抗350mg。收集人口统计学、疾病特征、疗效和生活质量数据。研究者对客观响应率(ORR)、生存率和安全性进行了评估。提供了来自西米普利单抗治疗的晚期CSCC患者的真实世界一般人群(general population)的数据。

结果：188名患者被纳入C.A.S.E研究；平均年龄为76.0岁(范围：33.0-98.0岁)；76.9％为男性；以及90.9％是白人；且36名(19.1％)患者被认为是免疫受损的(IC)或免疫抑制的(IS)。所有患者的西米普利单抗暴露的持续时间中位数为22.1周(四分位数[Q]1-Q3：9.1-46.4，范围：0-117)。对第3周期前招募的患者(n＝164)进行了疗效评估，其中可确定明确的治疗结果。ORR为42.1％(95％置信区间[CI]：34.4％-50.0％)。IC/IS人群(n＝27)的ORR为44.4％(95％CI：25.5％-64.7％)，因此疗效似乎与一般人群相似。对研究中包括的所有患者进行了安全性评估；8名(4.3％)患者出现了治疗相关的严重不良事件；以及47名(25.3％)患者出现了治疗相关的免疫相关不良事件。总共有95名(48.2％)患者停止治疗，最常见的原因是医生决定(22名[11.2％])。未观察到导致死亡的治疗相关AE。IC/IS患者对西米普利单抗耐受性良好。

在对晚期CSCC患者的真实世界研究中，西米普利单抗的安全性、耐受性和有效性与注册临床试验(NCT02383212和NCT02760498)中观察到的结果一致。

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本发明的范围不受本文所述的具体实施方案的限制。实际上，根据前面的描述和附图，除了本文所述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。此类修改旨在落入所附权利要求的范围内。

序列表

<110> 瑞泽恩制药公司（Regeneron Pharmaceuticals, Inc.）

赛诺菲生物技术公司（Sanofi Biotechnology）

<120> 通过施用PD-1抑制剂治疗免疫抑制或免疫受损患者的癌症的方法

<130> 179227.02602; 10932WO01

<160> 10

<170> FastSEQ for Windows Version 4.0

<210> 1

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCVR

<400> 1

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe

20 25 30

Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 2

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCVR

<400> 2

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg

100 105

<210> 3

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCDR1

<400> 3

Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe Gly

1 5

<210> 4

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCDR2

<400> 4

Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr

1 5

<210> 5

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HCDR3

<400> 5

Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 6

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR1

<400> 6

Leu Ser Ile Asn Thr Phe

1 5

<210> 7

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR2

<400> 7

Ala Ala Ser

1

<210> 8

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LCDR3

<400> 8

Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe Thr

1 5

<210> 9

<211> 444

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> HC

<400> 9

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe

20 25 30

Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 10

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> LC

<400> 10

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

Claims (44)

1.一种治疗或抑制肿瘤生长的方法，其包含：

(a)选择患有癌症的患者，其中所述患者是免疫抑制的或免疫受损的；以及

(b)向所述患者施用治疗有效量的程序性死亡-1(PD-1)抑制剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自肛门癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌和子宫癌。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症是皮肤癌。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述皮肤癌选自皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、基底细胞癌(BCC)、默克尔细胞癌和黑色素瘤。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述皮肤癌是CSCC。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述皮肤癌是转移性或局部晚期CSCC，并且所述患者不是治愈性手术或治愈性放射的候选者。

7.根据权利要求4所述的方法，其中所述皮肤癌是BCC。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述皮肤癌是转移性或局部晚期BCC，并且其中所述患者先前已经用hedgehog途径抑制剂(HHI)治疗过，或者HHI不适合其治疗。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述患者因实体器官移植史而免疫受损或免疫抑制。

10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述患者因自身免疫疾病或病症而免疫受损或免疫抑制。

11.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述患者因血液恶性肿瘤而免疫受损或免疫抑制。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤包含血癌。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述血癌是慢性淋巴细胞白血病。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中在所述PD-1抑制剂的施用之前，所述患者已经历了手术切除及随后的放射治疗。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症是CSCC，并且所述患者具有选自以下的至少一种高风险特征：(1)淋巴结疾病，其具有(a)包膜外扩散和至少一个≥20mm的淋巴结或(b)至少三个阳性淋巴结；(2)移行转移；(3)T4病变；(4)神经周侵袭；以及(5)具有至少一种其它风险因素的复发性CSCC。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是特异性结合PD-1、PD-L1或PD-L2或其生物等效物的抗体或其抗原结合片段。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是抗体或其抗原结合片段，或其生物等效物，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合PD-1并且包含SEQ IDNO：1的重链可变区(HCVR)中包含的三个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和SEQ ID NO：2的轻链可变区(LCVR)中包含的三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ IDNO：5的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的LCDR2以及具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的LCDR3。

19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含HCVR，所述HCVR包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列。

20.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含LCVR，所述LCVR包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列。

21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR氨基酸序列对。

22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含重链和轻链，其中所述重链具有SEQ ID NO：9的氨基酸序列。

23.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含重链和轻链，其中所述轻链具有SEQ ID NO：10的氨基酸序列。

24.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包含重链和轻链，其中所述重链具有SEQ ID NO：9的氨基酸序列，并且所述轻链具有SEQ ID NO：10的氨基酸序列。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是西米普利单抗或其生物等效物。

26.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO：1具有90％序列同一性的HCVR。

27.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO：2具有90％序列同一性的LCVR。

28.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO：1具有90％序列同一性的HCVR以及与SEQ ID NO：2具有90％序列同一性的LCVR。

29.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体，其选自西米普利单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单抗、MEDI0608、BI 754048、PF-06371548、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、JNJ-63313240和MCLA-134。

30.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是选自以下的抗PD-L1抗体：REGN3504、阿维鲁单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、MDX-1105、LY3300054、FAZ053、STI-1014、CX-031、KN035和CK-301。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂的施用促进所述患者中的肿瘤消退、减少肿瘤细胞负荷、减少肿瘤负担和/或防止肿瘤复发。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂的施用导致至少一种效应，所述效应选自总响应率、无进展生存期、总生存期、完全响应率、部分响应率和疾病稳定中的一种或多种的增加。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂的施用不会导致与所述患者的免疫抑制或免疫受损状况相关的不良事件。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂作为单一疗法施用。

35.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂与附加的治疗剂或疗法组合施用，所述治疗剂或疗法选自手术、放射、抗病毒疗法、光动力疗法、HHI疗法、咪喹莫特、程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG3)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白-3(TIM3)抑制剂、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)抑制剂、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)抑制剂、CD38抑制剂、CD47抑制剂、另一种T细胞共抑制剂或配体的拮抗剂、CD20抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、CD28激活剂、血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂、血管生成素-2(Ang2)抑制剂、转化生长因子β(TGFβ)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、共刺激受体的激动剂、肿瘤特异性抗原的抗体、疫苗、增加抗原呈递的佐剂、溶瘤病毒、细胞毒素、化学疗法剂、基于铂的化学疗法、酪氨酸激酶抑制剂、IL-6R抑制剂、IL-4R抑制剂、IL-10抑制剂、细胞因子、抗体药物缀合物(ADC)、嵌合抗原受体T细胞、抗炎药、非甾体抗炎药(NSAID)和膳食补充剂。

36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以一个或多个剂量施用，其中每个剂量每两周、三周、四周、五周或六周施用一次。

37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以两个或更多个剂量施用，其中每个剂量每三周施用一次。

38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以5mg至800mg的剂量施用。

39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以200mg、250mg、350mg或700mg的剂量施用。

40.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以1mg/kg至20mg/kg患者体重的剂量施用。

41.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂以1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg患者体重的剂量施用。

42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述PD-1抑制剂通过静脉内或皮下施用。

43.程序性死亡1(PD-1)抑制剂，用于在治疗或抑制肿瘤生长的方法中的用途，所述方法包含：

(a)选择患有癌症的患者，其中所述患者是免疫抑制的或免疫受损的；以及

(b)向所述患者施用治疗有效量的程序性死亡-1(PD-1)抑制剂。

44.一种试剂盒，其包含程序性死亡1(PD-1)抑制剂和书面说明，用于使用治疗有效量的PD-1抑制剂治疗或抑制免疫抑制或免疫受损的癌症患者中的肿瘤生长。