JP2020508636A - IFN−γ誘導性制御性T細胞転換性抗癌(IRTCA)抗体およびその使用 - Google Patents
IFN−γ誘導性制御性T細胞転換性抗癌(IRTCA)抗体およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2017年2月10日に出願された米国特許出願第62/457,422号に基づく優先権およびその恩典を主張し、前記特許出願の開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書は配列表(2018年2月9日に「2012994-0030_SL.txt」という名称の.txtファイルとして電子提出されたもの)に言及する。この.txtファイルは2018年2月9日に作成され、サイズは19,405バイトである。この配列表の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
癌は今なお世界の主要死因のうちの1つである。最近の統計では、世界人口の13%が癌で死亡すると報告されている。国際癌研究機関(International Agency for Research on Cancer)(IARC)の推計によると、2012年には、世界中で1410万例の新規癌症例および820万例の癌死症例があった。世界負荷は、2030年までに、人口増加および加齢や、喫煙、不健康な食事および運動不足などのリスク因子への曝露により、新規癌症例2170万例および癌死症例1300万例に拡大すると予想されている。さらに、痛みと癌処置の医療費とは、癌患者にとっても、その家族にとっても、生活の質が低減する原因になる。なによりも、癌が、改良された処置方法を至急見いだす必要のある疾患であることは、明らかである。
本開示は特に、ヒト活性化誘導性TNFRファミリー受容体(activation-inducible TNFR family receptor)(AITR)ポリペプチドに結合する抗体およびそれらのフラグメントを提供する。いくつかの態様において、本発明は、(a)SEQ ID NO:8または24の配列を含む重鎖CDR1、SEQ ID NO:9または25の配列を含む重鎖CDR2ならびにSEQ ID NO:10、14、15、16および17から選択される少なくとも1つの配列を含む重鎖CDR3と、(b)SEQ ID NO:11の配列を含む軽鎖CDR1、SEQ ID NO:12の配列を含む軽鎖CDR2およびSEQ ID NO:13または18の配列を含む軽鎖CDR3とを含む、IFN-γ誘導性制御性T細胞転換性抗癌(IFN-γ-Inducible Regulatory T Cell Convertible Anti-Cancer)(IRTCA)抗体および/またはそれらの抗原結合性フラグメントであって、SEQ ID NO:8の配列を含む重鎖CDR1、SEQ ID NO:9の配列を含む重鎖CDR2、SEQ ID NO:10の配列を含む重鎖CDR3、SEQ ID NO:11の配列を含む軽鎖CDR1、SEQ ID NO:12の配列を含む軽鎖CDR2およびSEQ ID NO:13の配列を含む軽鎖CDR3のそれぞれを含むことのない、IRTCA抗体またはそれらの抗原結合性フラグメントを提供する。
以下の説明では、組換えDNAおよび免疫学において使用されるいくつかの用語が、広く利用される。明細書および特許請求の範囲は、そのような用語に与えられる範囲を含め、より明確にかつ一貫して理解されるように、以下の定義が与えられる。
本発明は、制御性T細胞をTH1様細胞に転換するための抗AITR抗体に関する。例えば、ここに提供する改変された抗体は、ヒトAITRの細胞外ドメイン内のエピトープを特異的に認識する親抗体と比較して抗原アフィニティーを強化するために、修飾されている。具体的には、本明細書に記載するように、本発明者らは、ヒトAITRに対して改良されたアフィニティーを持ついくつかの例示的抗体を作出した。注目すべきことに、これらの例示的抗AITR抗体は、制御性T細胞(Treg細胞)をTH1細胞に転換し、一定のT細胞サイトカイン分泌の量を制御する能力を有する。したがって本開示は、基準抗体より改良された特性を持つ改変された抗AITR抗体を提供すると共に、これらの抗体がインビトロおよびインビボで驚くほど有益な活性を有することを実証する。
ヒト活性化誘導性腫瘍壊死因子受容体(activation-inducible tumor necrosis factor receptor)(AITR)はTNFRスーパーファミリーのメンバーであり、GITR(グルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質)、TNFRSF18(TNF受容体スーパーファミリーメンバー18)またはCD357としても知られている(Kwon et al., J Biol Chem, 274:6056-6061, 1999)。AITRは、Treg細胞(制御性T細胞)および活性化T細胞において、特に高いレベルで発現する。AITRとは、細胞によって天然に発現される任意の変種、アイソフォームおよびホモログを指し、具体的にはヒトAITRを意味しうるが、それに限定されるわけではない。AITRに関する情報は、NCBI GenBankなどの公知データベースから入手することができ、その一例としてNP_004186を挙げることができるが、それに限定されるわけではない。AITRの刺激は、制御性T細胞の免疫抑制機能を減少させ、Teff細胞(エフェクターT細胞)活性を促進するユニークな細胞内シグナルを生成する(Shimizu et al, Nat Immunol., 3:135-142, 2002)。それゆえに、免疫腫瘍学の観点からは、AITRシグナルは腫瘍に対するヒト免疫を増加させ、癌細胞死を誘導する(Sakaguchi, Cell, 101:455-458, 2000)。
本開示は、少なくとも一部において、インビトロおよび/またはインビボで顕著かつ予想外に優れた特徴を呈する改変された抗AITR抗体(本明細書ではIFN-γ誘導性制御性T細胞転換性抗癌mAb(IRTCA)ともいう)およびそれらのフラグメントを提供する。例えば、特定の本願抗体は、基準抗AITR抗体と比較して、増加したアフィニティーを有する。
本開示は、本開示のIRTCA抗体およびそれらのフラグメントをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。本明細書に記載するIRTCA抗体およびそれらのフラグメントは、核酸分子から、当技術分野に公知の分子生物学的方法を使って生産しうる。本開示の核酸として、例えばDNAおよび/またはRNAが挙げられる。
本発明の抗体および抗原結合性フラグメントは、以後の安定な抗体または抗体フラグメントの形成を可能にする当技術分野において公知の任意の技法によって、調製および/または精製されうる。
本開示は、改変された抗体および抗原結合性フラグメントが、例えば癌などの特定の疾患の診断、予防および/または処置に役立ちうるという認識を包含する。ここに提供されるIRTCA抗体または抗原結合性フラグメントはいずれも、治療方法において使用されうる。例えば本開示のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメントは、例えば悪性疾患(例: 癌)の処置において、免疫治療剤として使用することができる。
いくつかの態様では、AITRポリペプチドのエピトープに特異的に結合する抗体および抗原結合性フラグメントを含む組成物が、ここに提供される。本開示の組成物(例:IRTCA抗体または抗体フラグメントを送達する組成物)は、前述の調整、処置または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者への本願IRTCA抗体または抗体フラグメントの送達に使用するための任意の適切な有効量の組成物を含みうる。本開示の方法(例:細胞をIRTCA抗体または抗体フラグメントと接触させる工程を含む方法)によって生成させた転換細胞集団(例:TH1様細胞への転換)を含む組成物も、ここに提供される。
本開示は、少なくとも1種の本明細書に記載のIRTCA抗体または抗体フラグメントで満たされた1つまたは複数の溶液を含む、薬学的パックおよび/またはキットを、さらに提供する。キットは、例えば治療方法、診断方法、細胞増殖および/または細胞単離方法などを含む応用可能な任意の方法において、使用しうる。そのような容器には、任意で、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって指定された形式で、(a)ヒト投与のための製造、使用または販売の、当該器官による承認、(b)使用説明、またはその両方を反映した告知を添付することができる。
この実施例では例示的IRTCA抗体の生産を述べる。モノクローナル抗体(mAb)IRTCA-Aをテンプレートとして使用し、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を使って重鎖可変領域遺伝子および軽鎖可変領域遺伝子ならびにヒト定常領域遺伝子をそれぞれ増幅してから、Sfi-1制限酵素での処理、ライゲーション、発現ベクターへの挿入を行った。大腸菌における発現がペリプラズム領域への局在化をもたらしうるように、細菌ペリプラズム領域への移送を媒介するpelBリーダー配列を重鎖遺伝子の上流に挿入し、分泌を誘導するシグナルペプチドを軽鎖遺伝子に挿入した。天然Fabとの構造的同一性が維持されうるように、IRTCA可変領域の特異的配列を軽鎖のヒトカッパ鎖に接続し、重鎖のヒト定常領域と接続することで、クローニングを行った(図1パネルa参照)。本発明において使用されるAITR(hGITR)由来エピトープのアミノ酸配列は'HCGDPCCTTC'(SEQ ID NO:19)である。これは、AITR(hGITR)中の細胞外ドメインの第55〜第64アミノ酸に対応する。
1つのヌクレオチドで部位特異的変異導入の技法を使って、親IRTCA-A可変領域のCDR3領域のすぐ上流に、アンバー停止コドンを生成させた(すなわちIRTCA-A:TGC→TGA)。CDR3ランダム化ライブラリーを構築するために、IRTCA-Aにおいて、親型軽鎖の89番目のシステインと親型重鎖の96番目のシステインを停止コドンに変異させた。設計のためのスクリーニングが効率よく達成されうるように、遺伝子発現頻度を低下させると共に、汚染を防止するために、親配列の選択を防止した(図1パネルb)。
停止コドンが挿入されたIRTCA-Aの親塩基配列を含むFabをテンプレートとして使用して、CDR3領域におけるランダム変異が得られるように、ランダムPCRを行った(図2)。
製作されたFab(抗原結合性フラグメント)ライブラリーを、4回繰り返して、固定GST-AITR抗原による選択プロセスに付した。IRTCA-Aに関して、反復パニングを行った後に、強い陽性シグナルを持つ17の重鎖クローンと33の軽鎖クローンを得た。アフィニティーの増加はKoff値を低減するので、SPR(表面プラズモン共鳴)に基づいてKoffを測定するために、合計50のクローンから47のFabを選択して精製した(図3および図4参照)。値が減少している5つ(4つの重鎖、1つの軽鎖)のFabについて、それぞれのKD値をSPR(表面プラズモン共鳴)で測定した(表2参照)。
TH1細胞はさまざまなTH(ヘルパーT)細胞タイプの中で最も効率のよい抗癌能を有すると評価され、Treg細胞およびTH2細胞は、腫瘍の周囲に免疫抑制環境を作り出すことによって腫瘍形成を促進することが知られている。Treg細胞は、サプレッサーT細胞でもあること、そして自己免疫疾患および過剰な免疫応答を抑制するために自己抗原に対する耐性を担っていることが知られている(Sakaguchi et al, Cell, 133:775-787, 2008)。したがってTreg細胞は、この理由から、自己免疫疾患の処置に役立ちうる。逆に、これは腫瘍細胞に対する免疫系の活性を弱めるので、患者の抗癌能を減少させることになる。それにもかかわらず、FoxP3の発現が不安定なTreg細胞の中のいくつかのサブグループは、エフェクターメモリー表現型に転換されうる(Zhou et al, Nature immunology, 10:1000-1007, 2009)。加えて、VHL(フォンヒッペル・リンダウ)を欠くTreg細胞の特性は固定されておらず、特定の免疫環境では変化を起こしうる。例えば、これは、IFN-γを生産するTeff細胞(エフェクターT細胞)に転換されうる(Lee et al, Immunity, 42:1062-1074, 2015)。それゆえに、Treg細胞に基づく免疫制御は効果的な腫瘍抑制の手段になり、Treg細胞を除去しまたはTeff細胞に転換する技術は、免疫細胞による抗癌処置の究極の目標である。
この実施例では、サイトカイン分泌を含む、CD4+T細胞に対する親和性成熟IRTCA-A系列抗体の効果を述べる。
IRTCA-Aの結合アフィニティーを増加させたmAbがTreg細胞に及ぼす影響を決定するために、CD4+CD25highFOXP3+Treg細胞を単離し、IRTCA-A1、A10、A12、A14およびA15で処理した。
この実施例では、ヒト末梢血単核球(PBMC)およびヒト結腸直腸癌細胞を投与した後のNOD-SCIDマウスに対する抗AITR抗体の抗腫瘍効果を述べる。
この実施例では、カニクイザルにおける例示的抗AITR抗体による処置の効果を述べる。この研究には、およそ25〜35歳で体重がおよそ2〜3kgのカニクイザル(Macaca fascicularis)7匹を使用した。対照群には1匹の雌ザルを含め、これには39mL/kgの投与体積を与えた。低用量群には1匹の雄ザルおよび1匹の雌ザルを含め、これらのそれぞれには、22.5mg/kgのH1F1投薬量を2.3mg/kgの濃度および9.75mL/kgの投与体積で与えた。中用量群には1匹の雄ザルおよび1匹の雌ザルを含め、これらのそれぞれには、45mg/kgのH1F1投薬量を2.3mg/kgの濃度および19.5mL/kgの投与体積で与えた。高用量群には1匹の雄ザルおよび1匹の雌ザルを含め、これらのそれぞれには、90mg/kgのH1F1投薬量を2.3mg/kgの濃度および39mL/kgの投与体積で与えた。
この実施例では、最適化された抗AITR抗体の生産を述べる。
Expi293細胞を125mLエルレンマイヤーフラスコに入れ、8%CO2培養器中、回転下(125rpm)、37℃において、Expi293発現培地で培養した。細胞を、フラスコ中、2〜2.5×106細胞/mlで培養した。-1日目に、細胞(フラスコあたり2×106細胞/ml)を、125mLエルレンマイヤーフラスコ中の30mlのExpi293発現培地に調製した。0日目に、Opti-MEM培地を37℃の培養器で約30分間予熱した。チューブ1およびチューブ2を用意し、予熱したOpti-MEM培地1.5mLを各チューブに加えた。30μgのDNA(HC:15μg、LC:15μg)をチューブ1に加えて、よく混合した。80μLのExpifectamine293試薬をチューブ2に加えて、よく混合した。室温で5分間の反応後に、チューブ2の内容物をチューブ1に加えて、よく混合した。その混合物を室温で20分間反応させた。チューブ中の混合物が濁ったのが確認されたら、3mLのDNA-複合体をフラスコからとって、滴下した。添加後に、それを培養器で回転させながら18〜20分間培養し、Expifectamine293トランスフェクションキットに用意されているエンハンサー1およびエンハンサー2を加えた。それを回転下で約7日間培養した。下記表11に、変異体抗AITR抗体の作出に使用した重鎖(HC)可変ドメインおよび軽鎖(LC)可変ドメインを要約する。下記表12は、変異体抗AITR抗体に対応する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインならびにCDR SEQ ID NOを含む。
クロマトグラフィーカラム調製
カラム(体積20ml)を20%エタノールで満たし、1回洗浄した。カラムを結合緩衝液で満たし、1回洗浄した。ピペットを使って、残りの緩衝液をカラムから完全に除去した。3〜5mlの20%エタノールを加え、1mlのMabSelect SuRe LXレジンをゆっくり加えた。この手順中は、溶出するエタノールの量をチェックした。20%エタノールのすべてが排液され、Select SuRe LXレジンが2mlに達するまで、この手順を続けた。
トランスフェクトExpi293細胞から得た抗体混合物を遠心分離し(10,000rpm、10分)、細胞および不純物をペレット化した(10,000rpm、10分)。0.22μmシリンジフィルタを使って上清を濾過した。
MabSelect SuRe LXが充填されたカラムに満した20%エタノールを完全に排液し、カラムを18mlの結合緩衝液(Binding buffer)で1回洗浄した。全抗体混合物を負荷した。カラムを18mlの結合緩衝液で1回洗浄した。緩衝液が完全に排液されたら、100μlの中和緩衝液が入っている1.5mlチューブをカラムの下に置き、カラムに結合している抗体を、毎回1mlの溶出緩衝液(Elution buffer)を使って精製した。
Mab select SURE(1ml)カラムをFPLCに接続し、緩衝液A(buffer A)(1×PBS)で安定化した。もはやピークが検出されなくなるまで安定化した後、試料を1ml/分の流速でカラムに適用することによって、抗体結合を行った。UVグラフがおよそ1500mAUから2000mAUに増加して、10mAU未満に減少するまで、緩衝液Aをカラムに適用する。この後、緩衝液B(Buffer B)(0.1Mグリシン、pH3.0)を適用することによって抗体を溶出させ、溶出ピークをUVグラフによって確認した。適当なピークのフラクションを得た。
抗体精製後に、呈色反応のために5μlのブラッドフォード溶液(Bradford solution)を溶出した試料250μlに加え、4ユニットのAmicon Ultraフィルタを使って、抗体生成物を1〜1.5mlの体積まで濃縮した。濃縮された抗体生成物を、透析装置の、43mlの1×DPBSが入っているコニカルチューブに加え、振とう機を使って透析した(120rpm、2時間)。新しい1×DPBSで置き換えることにより、この工程を2回繰り返した。抗体生成物を透析装置からSpin-X遠心分離チューブフィルタユニットに移し、遠心分離し(10000rpm、2分)、2ml保存用ガラス瓶に入れ、使用するまで-20℃および-80℃で保存した。
改良型抗AITR抗体のAITR結合アフィニティーの決定
AITRを過剰発現する細胞株を、5%CO2培養器中、37℃において、完全培地(H-DMEM+10%FBS+1×ペニシリン-ストレプトマイシン)で培養した。細胞株の形態、数および成長速度を監視しながら、3日ごとに継代培養を行った。
この実施例では、親抗体H1F1によって認識されるAITR抗原に結合する変異体抗AITR抗体の能力を評価する。AITRに結合する変異体抗AITR抗体の能力を決定するために表面プラズモン共鳴を使用した。
この実施例では、変異体抗AITR抗体を、nTreg細胞をTH1細胞に転換するそれらの能力について試験した。
この実施例では、変異体抗AITR抗体を、誘導性Treg細胞(iTreg)をTH1細胞に転換するそれらの能力について試験した。
この実施例では、固定化変異体抗AITR抗体を、誘導性Treg細胞(iTreg)をTH1細胞に転換するそれらの能力について試験した。
この実施例では、変異体抗AITR抗体を、Teff細胞をTH1細胞に転換するそれらの能力について試験した。
当業者は、本明細書に記載した本発明の具体的態様の数多くの等価物を認識し、または日常的な実験を使って確認することができるであろう。本発明の範囲を上記の説明に限定する意図はなく、むしろ本発明の範囲は添付の特許請求の範囲に示すとおりである。
Claims (38)
- (a)SEQ ID NO:8または24の配列を含む重鎖CDR1、SEQ ID NO:9または25の配列を含む重鎖CDR2、ならびにSEQ ID NO:14、15、16および17から選択される少なくとも1つの配列を含む重鎖CDR3と、
(b)SEQ ID NO:11の配列を含む軽鎖CDR1、SEQ ID NO:12の配列を含む軽鎖CDR2、およびSEQ ID NO:13または18の配列を含む軽鎖CDR3と
を含む、IFN-γ誘導性制御性T細胞転換性抗癌(IFN-γ-Inducible Regulatory T Cell Convertible Anti-Cancer)(IRTCA)抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、
SEQ ID NO:8の配列を含む重鎖CDR1、SEQ ID NO:9の配列を含む重鎖CDR2、SEQ ID NO:10の配列を含む重鎖CDR3、SEQ ID NO:11の配列を含む軽鎖CDR1、SEQ ID NO:12の配列を含む軽鎖CDR2、およびSEQ ID NO:13の配列を含む軽鎖CDR3のそれぞれを含むことはない、IRTCA抗体またはその抗原結合性フラグメント。 - 以下のいずれか1つを含む、請求項1記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメント:
(a)SEQ ID NO:3、4、5、6、20および21から選択される配列と少なくとも90%同一な配列を含む重鎖可変ドメイン、
(b)SEQ ID NO:7、22および23から選択される配列と少なくとも90%同一な配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
(c)SEQ ID NO:3、4、5、6、20および21から選択される配列と少なくとも90%同一な配列を含む重鎖可変ドメインならびにSEQ ID NO:7、22および23から選択される配列と少なくとも90%同一な配列を含む軽鎖可変ドメイン。 - 以下のいずれか1つを含む、請求項1記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメント:
(a)SEQ ID NO:3、4、5、6、20および21から選択される配列と少なくとも98%同一な配列を含む重鎖可変ドメイン、
(b)SEQ ID NO:7、22および23から選択される配列と少なくとも98%同一な配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
(c)SEQ ID NO:3、4、5、6、20および21から選択される配列と少なくとも98%同一な配列を含む重鎖可変ドメインならびにSEQ ID NO:7、22および23から選択される配列と少なくとも98%同一な配列を含む軽鎖可変ドメイン。 - 以下のいずれか1つを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメント:
(a)SEQ ID NO:3、4、5、6、20および21から選択される配列を含む重鎖可変ドメイン、
(b)SEQ ID NO:7、22および23から選択される配列を含む軽鎖可変ドメイン、または
(c)SEQ ID NO:3、4、5、6、20および21から選択される配列を含む重鎖可変ドメインならびにSEQ ID NO:7、22および23から選択される配列を含む軽鎖可変ドメイン。 - ヒト活性化誘導性腫瘍壊死因子受容体(activation-inducible TNFR family receptor)(AITR)分子に対して1×10-7〜1×10-12Mの結合アフィニティー(KD)を有する、請求項1〜4のいずれか一項記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメント。
- ヒトAITRポリペプチドの細胞外ドメイン内のエピトープに結合する、請求項1〜5のいずれか一項記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメント。
- ヒトAITRポリペプチドの細胞外ドメイン内のエピトープがSEQ ID NO:19を含む、請求項6記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメント。
- 抗体が、IgG1またはその変種、IgG2またはその変種、IgG4またはその変種、IgAまたはその変種、IgEまたはその変種、IgMまたはその変種、およびIgDまたはその変種から選択される免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項1〜7のいずれか一項記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメント。
- 抗体がヒトIgG1であるか、ヒトIgG1を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメント。
- IgG1がSEQ ID NO:26と少なくとも95%同一な配列であるか、SEQ ID NO:26と少なくとも95%同一な配列を含む、請求項9記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメント。
- モノクローナル抗体である、請求項1〜10のいずれか一項記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメント。
- 抗体フラグメントが、Fabフラグメント、Fab'フラグメント、F(ab')2フラグメント、Fvフラグメント、ジスルフィド結合したFvフラグメント、scFvフラグメント、単一ドメイン抗体、ヒューマボディ(humabody)、ナノボディ、またはダイアボディである、請求項1〜8のいずれか一項記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメント。
- 請求項1〜12のいずれか一項記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメントをコードする、核酸分子。
- 請求項13記載の核酸分子を含む、組換えベクター。
- 請求項15記載の組換えベクターおよび/または請求項13記載の核酸分子を含む、宿主細胞。
- 細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、または哺乳動物細胞から選択される、請求項15記載の宿主細胞。
- 大腸菌(E.coli)、P.パストリス(P.pastoris)、Sf9、COS、HEK293、Expi293、CHO-S、CHO-DG44、CHO-K1、および哺乳動物リンパ球からなる群より選択される、請求項16記載の宿主細胞。
- (a)請求項1〜12のいずれか一項記載のIRTCA抗体もしくは抗原結合性フラグメント、請求項14記載の核酸分子、請求項14記載の組換えベクター、または請求項15記載の宿主細胞と、
(b)薬学的に許容される担体と
を含む、薬学的組成物。 - 請求項1〜12のいずれか一項記載のIRTCA抗体もしくは抗原結合性フラグメント、請求項13記載の核酸、または請求項14記載の組換えベクターを含むかまたはそれを送達する組成物を、対象に投与する工程
を含む、処置を必要とする対象を処置する方法。 - 請求項1〜12のいずれか一項記載のIRTCA抗体もしくは抗原結合性フラグメント、請求項13記載の核酸、または請求項14記載の組換えベクターを含むかまたはそれを送達する組成物を、対象に投与する工程
を含む、免疫応答の誘導を必要とする対象において免疫応答を誘導する方法。 - 請求項1〜12のいずれか一項記載のIRTCA抗体もしくは抗原結合性フラグメント、請求項13記載の核酸、または請求項14記載の組換えベクターを含むかまたはそれを送達する組成物を、対象に投与する工程
を含む、免疫応答の強化または免疫細胞の活性の増加を必要とする対象において免疫応答を強化するかまたは免疫細胞の活性を増加させる方法。 - 対象が癌を有するか、または癌を発症するリスクがある、請求項19〜21のいずれか一項記載の方法。
- 癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ファロピウス管癌、胆嚢癌、胃腸癌、頭頸部癌、血液癌、咽頭癌、肝癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、原発性腹膜癌、唾液腺癌、肉腫、胃癌、甲状腺癌、膵癌、腎細胞癌、膠芽腫、および前立腺癌から選択される、請求項22記載の方法。
- 対象が、両方による処置を受けるように、電離放射線、化学療法剤、抗体剤、および細胞ベースの治療から選択される1種または複数種の追加抗癌治療を施されたかまたは施される予定である、請求項19〜23のいずれか一項記載の方法。
- 1種または複数種の追加抗癌治療が、免疫チェックポイント阻害剤、IL-12、GM-CSF、抗CD4剤、シスプラチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)阻害剤、またはシクロホスファミドを含む、請求項24記載の方法。
- 治療的処置を必要とする対象の治療的処置のためのIRTCA抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量を決定する方法であって、
(a)対象由来の生物学的試料における分泌IFN-γの測定値を用意または取得する工程であって、前記対象が、ある量の請求項1〜12のいずれか一項記載のIRTCA抗体もしくはその抗原結合性フラグメントを含むかまたはそれを送達する組成物を投与されている、工程と、
(b)前記分泌IFN-γの測定値を基準値と比較する工程と
を含み、
前記分泌IFN-γの測定値が基準値より高いかまたは低い場合には、投与されるIRTCA抗体またはその抗原結合性フラグメントの量を調節し、それによって、対象の治療的処置のための用量を決定する、前記方法。 - 治療的処置を必要とする対象の治療的処置のためのIRTCA抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量を決定する方法であって、
(a)対象由来の生物学的試料におけるTreg細胞集団の測定値を用意または取得する工程であって、前記対象が、ある量の請求項1〜12のいずれか一項記載のIRTCA抗体もしくはその抗原結合性フラグメントを含むかまたはそれを送達する組成物を投与されている、工程と、
(b)前記Treg細胞集団の測定値を基準値と比較する工程と
を含み、
前記Treg細胞集団の測定値が基準値より高いかまたは低い場合には、投与されるIRTCA抗体またはその抗原結合性フラグメントの量を調節し、それによって、対象の治療的処置のための用量を決定する、前記方法。 - 基準値が、1人もしくは複数人の健常対象に由来する値または1人もしくは複数人の癌と診断された対象に由来する値を含む指標値を含む、請求項26または27記載の方法。
- 生物学的試料が、全血、血漿、腫瘍組織、または血清の試料である、請求項26、27または28記載の方法。
- 対象が癌を有するか、または癌を発症するリスクがある、請求項26〜29のいずれか一項記載の方法。
- 癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ファロピウス管癌、胆嚢癌、胃腸癌、頭頸部癌、血液癌、咽頭癌、肝癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、原発性腹膜癌、唾液腺癌、肉腫、胃癌、甲状腺癌、膵癌、腎細胞癌、膠芽腫、および前立腺癌から選択される、請求項30記載の方法。
- T細胞を請求項1〜12のいずれか一項記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメントと接触させる工程を含む、インビボまたはインビトロでT細胞によるIFN-γの分泌を増加させるための方法。
- T細胞を請求項1〜12のいずれか一項記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメントと接触させる工程を含む、インビボまたはインビトロでT細胞によるTGF-βの分泌を減少させるための方法。
- T細胞を請求項1〜12のいずれか一項記載のIRTCA抗体または抗原結合性フラグメントと接触させる工程を含む、T細胞を1型ヘルパーT(TH1)細胞に転換する方法。
- AITRに対する抗体またはその抗原結合性フラグメントのアフィニティーを検証する方法であって、
T細胞を、請求項1〜12のいずれか一項記載のIRTCA抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させる工程と、
前記T細胞からのサイトカイン分泌を測定する工程と
を含み、サイトカイン分泌が、IRTCA抗体の免疫応答強化、抗癌効果、および/または抗腫瘍効果と相関する、前記方法。 - T細胞がAITRタンパク質を発現する、請求項32〜35のいずれか一項記載の方法。
- T細胞が制御性T細胞(Treg細胞)である、請求項32〜36のいずれか一項記載の方法。
- T細胞がエフェクターT細胞(Teff細胞)である、請求項32〜36のいずれか一項記載の方法。
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