BRPI0613783A2 - tratamento de cáncer - Google Patents

Abstract

TRATAMENTO DE CáNCER. A presente invenção fornece composições de material, kits e métodos para seu uso no tratamento de câncer. Em particular, a invenção fornece composições e métodos para tratar câncer em um indivíduo inibindo-se uma poli-PAD-ribose polimerase, como também fornecendo formulações e modos para administrar tais composições.

Description

"TRATAMENTO DE CÂNCER"

Referência cruzada

Este pedido está relacionado a e reivindica prio-ridade ao Pedido Provisório U.S. No. 60/700.446, depositadoem 18 de julho de 2005, que está aqui incorporado por refe-rência em sua totalidade.

Antecedentes da invenção

O câncer é uma ameaça séria para sociedade moder-na. Os crescimentos cancerosos malignos, devido às suas ca-racteristicas únicas, propõem desafios sérios para medicinamoderna. Suas características incluem proliferação de célulaincontrolável que resulta no crescimento desregulado do te-cido maligno, uma capacidade de invadir tecidos locais e atémesmo remotos, a falta de diferenciação, falta de sintomasdetectáveis e mais significantemente, a falta de terapia e-fetiva e prevenção.

O câncer pode se desenvolver em qualquer tecido dequalquer órgão em qualquer idade. A etiologia do câncer nãoé definida claramente porém os mecanismos tal como susceti-bilidade genética, distúrbios de quebra de cromossomo, ví-rus, fatores ambientais e distúrbios imunológicos todos têmsido ligados a uma transformação e crescimento de célula ma-ligna. O câncer abrange uma ampla categoria de condições mé-dicas, afetando milhões de indivíduos mundialmente. As célu-Ias de câncer podem surgir em quase todo tecido e/ou órgãodo corpo. O câncer se desenvolve quando as células em umaparte do corpo começam a crescer ou se diferenciar fora docontrole. Todos os tipos de câncer começam com o crescimentode fora de controle de células anormais.

Há muitos tipos de câncer, incluindo, mama, pul-mão, ovariano, bexiga, próstata, pancreático, cervical, eleucemia. Atualmente, alguns dos principais tratamentos dis-poniveis são a cirurgia, terapia de radiação, e quimiotera-pia. A cirurgia é freqüentemente uma medida drástica e podeter conseqüências sérias. Por exemplo, todos os tratamentospara câncer ovariano podem resultar em infertilidade. Algunstratamentos para câncer cervical e câncer de bexiga podemcausar infertilidade e/ou disfunção sexual. Os procedimentoscirúrgicos para tratar câncer pancreático podem resultar naremoção parcial ou total do pâncreas e podem acarretar ris-cos significantes ao paciente. A cirurgia de câncer de mamainvariavelmente envolve a remoção de parte ou todo o seio.

Alguns procedimentos cirúrgicos para câncer prostático acar-retam o risco de incontinência urinária e impotência. Osprocedimentos para pacientes de câncer do pulmão têm fre-qüentemente dor pós-operatória significante, uma vez que ascostelas devem ser cortadas para acessar e remover o tecidopulmonar canceroso. Além .disso, os pacientes que têm tantocâncer do pulmão quanto outra doença pulmonar, tal como en-fisema ou bronquite crônica, tipicamente sofrem um aumentoem sua deficiência de respiração seguinte à cirurgia.

A terapia de radiação tem a vantagem de matar ascélulas de câncer porém também danifica o tecido não cance-roso. A quimioterapia envolve a administração de várias dro-gas anticâncer a um paciente, porém freqüentemente é acompa-nhada por efeitos colaterais adversos.Mundialmente, mais de 10 milhões de pessoas sãodiagnosticados com câncer todos os anos e é estimado que es-te número cresça para 15 milhões de novos casos todo o anoaté 2020. o câncer causa seis milhões de mortes todos os a-nos ou 12% das mortes mundialmente. Permanece uma necessida-de para métodos que podem tratar câncer. Estes métodos podemfornecer a base para composições farmacêuticas úteis na pre-venção e tratamento de câncer nos humanos e outros mamíferos.

Uma série de drogas antitumor foi identificada.

Estas drogas incluem compostos nitro e nitroso e seus meta-bólitos, que são o assunto da Patente U.S. No. 5.464.871 e-mitida em 7 de novembro de 1995, intitulada "Aromatic Nitroand Nitroso Compounds and their Metabolites Useful as Anti-viral and Anti-tumor Agents," Patente No. 5.670.518 emitidaem 23 de Setembro de 1997, intitulada "Aromatic Nitro andNitroso Compounds and their Metabolites Useful as Anti-viraland Antitumor Agents", Patente No. 6.004.978 emitida em 21de dezembro de 1999, intitulada "Methods of Treating Câncerwith Aromatic Nitro. and Nitroso Compounds and their Metabo-lites", as descrições dos quais estão incorporadas aqui porreferência.

Sumário da invenção

A presente invenção geralmente se refere aos méto-dos de tratamento de doenças tumorigênicas que usam compos-tos de nitrobenzamida aromáticos e seus metabólitos. Maisespecificamente, se- refere ao uso do composto nitro 4-iodo-3-nitrobenzamida ou um sal, solvato, isômero, tautômero, me-tabólito, análogo, ou pró-droga destes na supressão e inibi-ção do crescimento de tumor em um mamífero.

Em um aspecto da invenção, um método para trata-mento de câncer e distúrbios associados com câncer é forne-cido compreendendo a administração de composições farmacêu-ticas que compreendem um composto da fórmula (Ia) com um oumais agentes farmacologicamente ativos adicionais. Em outroaspecto, um método para tratamento de câncer e distúrbiosassociados com câncer é fornecido compreendendo administraruma combinação de um composto da fórmula (Ia) e sulfoximinade butionina (BSO) . 0 composto da fórmula (Ia) também podeser administrado em combinação com um composto de benzopiro-na da fórmula (II), com ou.sem BSO.

Em algumas modalidades preferidas, os cânceres sãocâncer ovariano, câncer do endométrio, câncer cervical, cân-cer pancreático, câncer de bexiga, câncer de olho, câncer desistema nervoso central, câncer de rim, câncer da tiróide, eum câncer do- pulmão. Em algumas modalidades preferidas, oscânceres são carcinoma ductal da glândula mamária, carcinomapeito que infiltrante da mama tipo lobular, carcinoma intra-ductal da mama, carcinoma mucinoso da mama, leucemia promie-locitica no sangue periférico, um adenocarcinoma ovariano,um adenocarcinoma ovariano que migrou na cavidade abdominal,um adenocarinoma prostático, um carcinoma de célula transi-cional da bexiga, um carcinoma epitelóide em um duto pancre-ático, um adenocarcinoma em um duto pancreático, um adeno-carcinoma no · epitélio cervical, e um câncer do pulmão. Emalgumas modalidades preferidas, os cânceres são carcinomainfiltrante da mama de tipo lobular, carcinoma intraductalda mama e carcinoma mucinoso da mama. Em algumas modalidadespreferidas, os cânceres são câncer de cólon, câncer prostá-tico, câncer do fígado, leucemia, glioma, e melanoma.

Em algumas modalidades preferidas do aspecto dapresente invenção acima mencionada, o tratamento também com-preende cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia, tera-pia de gene, imunoterapia, ou uma combinação destes. Em al-gumas modalidades preferidas, a administração do composto éintravenosa. Em algumas modalidades preferidas, uma moléculade poli-ADP-ribose polimerase (PARP) é inibida pelo compostoda presente invenção. Em algumas modalidades preferidas, umacélula de tumor passa por apoptose, controle do ciclo de cé-lula e/ou necrose no indivíduo após a administração do com-posto da presente invenção.

Esta invenção se refere às composições em questãoe composições farmacêuticas, e aos métodos para seu uso notratamento de câncer. Por exemplo, uma composição da inven-ção pode ser uma combinação de dois ou mais compostos des-critos aqui e/ou uma combinação de duas ou mais formas de umcomposto descrito aqui. Uma composição farmacêutica da in-venção pode ser uma composição adequada para administração aum indivíduo.

Breve descrição das figuras

Fig. 1 descreve o efeito de um composto de nitro-benzamida na linhagem de célula de câncer de mama, com e semo co-tratamento de sulfoximina de butionina (BSO).

Fig. 2 descreve o efeito de compostos de nitroben-zamida e benzopirona nas linhagens de célula de câncer ova-riano Ovcar3 e Skov3, com e sem o co-tratamento de BSO.

Figs. 3A e 3B descrevem o efeito de compostos denitrobenzamida e benzopirona em uma linhagem de célula decâncer do pulmão, com e sem o co-tratamento de BSO.

Fig. 4 descreve o efeito de compostos de nitroben-zamida e benzopirona em uma linhagem de célula de câncer dopulmão, com e sem o co-tratamento de BSO.

Fig. 5 descreve o efeito de uma combinação de ni-trobenzamida na linhagem de célula de câncer da bexiga TUCC-SUP.

Fig. 6 descreve o efeito de compostos de nitroben-zamida e benzopirona em uma linhagem de célula de câncerprostático, com e sem o co-tratamento de BSO.

Fig. 7 descreve o efeito de compostos de nitroben-zamida e benzopirona em uma linhagem de célula de câncerprostático, com e sem o co-tratamento de BSO.

Fig. 8 descreve o efeito de compostos de nitroben-zamida e benzopirona em uma linhagem de célula de câncerpancreático, com e sem o co-tratamento de BSO.

Fig. 9 descreve o efeito de compostos de nitroben-zamida e benzopirona em uma linhagem de célula de câncerpancreático, com e sem o co-tratamento de BSO.

Fig. 10 descreve o efeito de compostos de nitro-benzamida e benzopirona em uma linhagem de célula de câncerpancreático, com e sem o co-tratamento de BSO.

Fig. 11 descreve o efeito de compostos de nitro-benzamida e benzopirona em uma linhagem de célula de câncercervical, com e sem o co-tratamento de BSO.

Fig. 12 descreve o efeito de compostos de nitro-benzamida e benzopirona em um modelo de câncer de mama sub-cutâneo in vivo, com e sem o co-tratamento de BSO.

Fig. 13 descreve o efeito de 4-Iodo-3-nitrobenzamidaem modelo de xenoenxerto de 0VCAR3 (adenocarcinoma ovarianohumano) em camundongos nus.

Fig. 14 descreve o efeito em peso corpóreo durantea avaliação de 4-Iodo-3-nitrobenzamida em modelo de xenoen-xerto de OVCAR3 (adenocarcinoma ovariano humano) em camun-dongos nus.

Fig. 15 descreve o efeito de 6-amino-5-iodo-2H-l-benzopiran-2-ona (BP) em xenoenxertos de camundongos nus decâncer mamário (MDA MB 231).

Fig. 16 descreve o efeito de 6-amino-5-iodo-2H-l-benzopiran-2-ona (BP) e 4-Iodo-3-nitrobenzamida (BA) em xe-noenxertos de camundongos nus de câncer mamário (MDA MB 231).

Descrição detalhada da invenção

Definições

"Composto(s) de nitrobenzamida" significa um com-da fórmula (Ia)em que Ri, R2, R3, R4, e R5 são, independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi,amino, nitro, iodo, (Ci-Cg) alquila, (Ci-Cô) alcóxi, (C3-C7) ci-cloalquila, e fenila, em que pelo menos dois dos cinco subs-tituintes de Ri, R2, R3, R4, e R5 sempre são hidrogênio, pelomenos um dos cinco substituintes sempre é nitro, e pelo me-nos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sem-pre iodo, e sais, solvatos, isômeros, tautômeros, metabóli-tos, análogos, ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveisdestes. Ri, R2, R3, R4, e R5 também podem ser um haleto talcomo cloro, fluoro, ou bromo.

"Cirurgia" significa qualquer procedimento tera-pêutico ou diagnóstico que envolve a ação metódica da mão ouda mão com um instrumento, no corpo de um mamífero humano ououtro, para produzir um efeito curativo, medicinal ou diag-nóstico.

"Terapia de radiação" significa expor um pacientea radiação de alta energia, incluindo sem limitação de ra-diografias, raios gama, e nêutrons. Este tipo de terapia in-clui sem limitação terapia de feixe externo, terapia de ra-diação interna, radiação de implante, braquiterapia, terapiade radiação sistêmica, e radioterapia.

"Quimioterapia" significa a administração de umaou mais drogas anticâncer tal como, agentes quimioterapêuti-cos antineoplásicos, agentes quimiopreventivos e/ou outrosagentes a um paciente de câncer através de vários métodos,incluindo intravenoso, oral, intramuscular, intraperitoneal,intravesical, subcutâneo, transdérmico, bucal, ou inalaçãoou na forma de um supositório.

A quimioterapia pode ser dada antes da cirurgiapara encolher um tumor grande antes de um procedimento ci-rúrgico para removê-lo, após a cirurgia ou terapia de radia-ção para prevenir o crescimento de qualquer célula de câncerrestante no corpo.

Os termos "quantidade efetiva" ou "quantidade far-maceuticamente efetiva" se referem a uma quantidade não tó-xica porém suficiente do agente para fornecer o resultadobiológico, terapêutico, e/ou profilático desejado. Tal re-sultado pode ser a redução e/ou alivio dos sinais, sintomas,ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração deseja-da de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade e-fetiva" para uso terapêutico é a quantidade de um compostode nitrobenzamida como descrito aqui per se ou uma composi-ção compreendendo o composto de nitrobenzamida aqui exigidopara fornecer uma diminuição clinicamente significante emuma doença. Uma quantidade efetiva apropriada em qualquercaso individual pode ser determinada por alguém de experiên-cia ordinária na técnica empregando experimentação rotineira.

Por "farmaceuticamente aceitável" ou "farmacologi-camente aceitável" é entendido um material que não seja bio-logicamente ou de outro modo indesejável, isto é, o materialpode ser administrado a um indivíduo sem causar qualquer e-feito biológico indesejável ou interagir de uma maneira da-nosa com quaisquer dos componentes da composição na qual es-tá contido.O termo "tratando" e seus equivalentes gramaticaiscomo empregados aqui incluem obter um beneficio terapêuticoe/ou um beneficio profilático. Por beneficio terapêutico éentendida a erradicação ou melhora do distúrbio subjacentesendo tratado. Por exemplo, em um paciente com câncer, bene-ficio terapêutico inclui erradicação ou melhora do câncersubjacente. Além disso, um beneficio terapêutico é obtidocom a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fi-siológicos associados com o distúrbio subjacente tal que umamelhora seja observada no paciente, apesar do fato do paci-ente ainda poder ser afligido com o distúrbio subjacente.

Para beneficio profilático, um método da invenção pode serrealizado em, ou uma composição da invenção administrada aum paciente em risco de desenvolver câncer, ou a um pacientereportando um ou mais dos sintomas fisiológicos de tal con-dição, embora uma diagnose da condição possa não ter sidofeita.

Compostos de Nitrobenzamida

Os compostos úteis na presente invenção são daFórmula (Ia)

<formula>formula see original document page 11</formula>em que R1, R2, R3, R4, e R5 são, independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi,amino, nitro, iodo, (Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alcóxi, (C3-C7)cicloalquila, fenila, em que pelo menos dois dos cinco subs-tituintes de Ri, R2, R3, R4, e R5 sempre são hidrogênio, pelomenos um dos cinco substituintes sempre é nitro, e pelo me-nos um substituent posicionado adjacente a um nitro sempre éiodo, e sais, solvatos, isômeros, tautômeros, metabólitos,análogos, ou pró-drogas destes farmaceuticamente aceitáveis.

R1, R2, R3, R4, e R5 também podem ser um haleto tal como clo-ro, fluoro, ou bromo.

Uma combinação preferida da fórmula Ia é

<formula>formula see original document page 12</formula>

- 4-iodo-3-nitrobenzamida (BA)

A presente invenção prover a subsistência do usodos compostos de nitrobenzamida supracitados para o trata-mento de cânceres de mama, incluindo um carcinoma ductal emuma glândula mamária, outras formas de leucemia que incluemleucemia promileocitica aguda no sangue periférico, câncerovariano, câncer do pulmão, câncer de bexiga, câncer prostá-tico, câncer pancreático, e câncer cervical, como também ou-tros tipos de câncer descritos aqui (Patente U.S. No.5.464.871, Patente U.S. No. 5.670.518, e Patente U.S. No.6.004.978 estão aqui incorporadas por referência em sua to-talidade). A presente invenção também fornece o uso do com-posto de nitrobenzamida supracitado para o tratamento de po-pulação de paciente resistente ao Gleevac (Imanitib Mesyla-te). Gleevec é um inibidor de tirosina cinase.

Em algumas modalidades preferidas, o composto denitrobenzamida da presente invenção é empregado para o tra-tamento de câncer de mama, particularmente, carcinoma ductalda glândula mamária, carcinoma infiltrante da mama de tipolobular, carcinoma intraductal da mama e carcinoma mucinosoda mama. Em algumas modalidades preferidas, os compostos denitrobenzamida da presente invenção são empregados para otratamento de câncer ovariano e endometrial. Em ainda outrasmodalidades preferidas, os compostos de nitrobenzamida dapresente invenção são empregados para o tratamento de pulmãoe câncer de cólon.

Em algumas modalidades preferidas, os compostos denitrobenzamida da presente invenção são empregados para otratamento de câncer de bexiga e próstata. Em algumas moda-lidades preferidas, os compostos de nitrobenzamida da pre-sente invenção são empregados para o tratamento de câncer defígado e pancreático. Em algumas modalidades preferidas, oscompostos de nitrobenzamida da presente invenção são empre-gados para o tratamento de leucemia, cervical, glioma, e me-lanoma.Em ainda outras modalidades preferidas, os compos-tos de nitrobenzamida da presente invenção são empregadospara o tratamento de cânceres derivados de células tronco.

Em câncer de mama e outras malignidades, uma proporção decélulas de tumor - Células tronco de câncer'- tem a capaci-dade de proliferação extensa e passagem do tumor. Uma alte-ração no fato e crescimento de célula tronco pode desempe-nhar um papel na tumorigênese. As células tronco epiteliaistêm um período de vida pelo menos tão longo quanto aquele doorganismo, e desse modo elas são consideradas serem suscep-tíveis aos golpes genéticos múltiplos que crescentemente po-dem resultar na formação de tumor. Muitos cânceres, tal comoaqueles da pele e cólon, surgem em tecidos que são constan-temente enchidos com células ao longo da vida. Porém as mu-tações cruciais que conduzem à doença são prováveis de teremocorrido durante o período formativo do tecido, quando celassão divididas exponencialmente.

O compartimento de célula tronco, agora identifi-cado virtualmente em todo tecido, pode ser definido como umsubconjunto de células raras, dotado com a prerrogativa ex-clusiva de auto-renovação e persistência ao longo da vida doorganismo, em contraste com células diferenciadas, que for-mam o volume do tecido, porém normalmente caracterizam umcomportamento pós-mitótico e um período de vida curto. O fa-to que várias mutações são necessárias para uma célula setornar cancerosa, pode sugerir que em muitos tecidos as mu-tações podem se acumular em células tronco. Como as célulastronco se auto-renovam, segue que elas podem ser derivadasou de células tronco normais de auto-renovação, ou de célu-las mais diferenciadas que adquirem propriedades peculiaresde células tronco. Consistentemente, um tumor pode ser con-cebido como um tecido, incluindo ambas "células diferencia-das", e um subconjunto de "células tronco de câncer" quemantêm a massa de tumor e são provavelmente responsáveis pe-la formação de tumores secundários (metástase). Conseqüente-mente, as nitrobenzamidas da presente invenção podem ser em-pregadas para alvejar os cânceres derivados de células tronco.

A presente invenção descreve uma farmacologia nãoclinica de 4-iodo-3-nitrobenzamida (BA) em tumor humano ecélulas primárias normais e também em camundongos, ratos, ecachorros. BA in vitro inibiu a proliferação de uma varieda-de de células de tumor humanas incluindo peito, cólon, prós-tata, cerviz, pulmão, ovariano, melanoma, linfoma, e leuce-mia. BA in vivo foi avaliado em vários modelos de animal decarcinogênese. A administração uma vez diariamente ou duasvezes semanalmente de BA inibe o crescimento de tumor no mo-delo de xenoenxerto de adenocarcinoma ovariano humano, em am-bos camundongos de SCID e nus, e positivamente afeta a taxade sobrevivência de animais expostos à droga dada diáriamen-te ou duas vezes semanalmente.

A dosagem duas vezes semanalmente de BA durante 3semanas seguida por um período de isolapamento de uma semanaé com base nos resultados da avaliação pre-clínica da-eficá-cia e segurança de BA.

Foi reportado que os compostos de nitrobenzamidatêm citotoxicidade seletiva em células de câncer malignasporém não em células de câncer não malignas. Veja Rice e ou-tros, Proc. Natl. Acad. Sd. USA 89:7703-7707 (1992). Em umamodalidade, os compostos de nitrobenzamida utilizados nosmétodos da presente invenção podem exibir toxicidade maisseletiva para células de tumor do que células de não tumor.

Foi reportado que a tumorgenicidade de compostosde nitrobenzamida e nitrososbenzamida é aumentada quando BSOé co-administrado às células de câncer. Veja Mendeleyev eoutros, Biochemical Pharmacol. 50(5):705-714 (1995). A sul-foximina de butionina (BSO) inibe a enzima gama-glutamilcisteína sintetase na biosintese de glutationa, queé em parte responsável pela resistência celular a quimiote-rapia. Veja, Chen e outros, Chem Biol Interact. 2 4 de abril;111-112:263-75 (1998). A invenção também fornece um métodopara tratar câncer que compreende a administração de um com-posto de benzopirona e/ou nitrobenzamida em combinação com BSO.

Além de BSO, outros inibidores de gama-glutamilcisteina sintetase podem ser empregado.s em combina-ção com compostos de nitrobenzamida e/ou benzopirona. Outrosanálogos adequados de BSO incluem, porém não estão limitadosa, sulfoximina de protionina, sulfoximina de metionina, sul-foximina de etionina, sulfoximina de butionina de metila, γ-glutamil-a-aminobutirato e γ-glutamilcisteína.

Compostos de Benzopirona

Em algumas modalidades, os compostos^ de benzamidasão administrados em combinação com compostos de benzopironada fórmula II. Os compostos de benzopirona da fórmula IIsão,

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que Ri, R2, R3 e R4 são independentemente sele-cionados do grupo que consiste em H, halogênio, hidróxi op-cionalmente substituído, amina opcionalmente substituída,alquila inferior opcionalmente substituída, fenila opcional-mente substituída, heteroarila C4-Ci0 opcionalmente substitu-ída e cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída ou umsal, solvato, isômero, tautômeros, metabólitos, ou pró-drogadestes (Patente U.S. No. 5.484.951 está incorporada aqui porreferência em sua totalidade).

Em uma modalidade preferida, a. invenção se refereao seguinte composto de benzopirona da fórmula II

<formula>formula see original document page 17</formula>Mecanismo de Compostos de Nitrobenzamida

Não pretendendo estar limitado por um mecanismo deação, acredita-se que os compostos descritos aqui têm pro-priedades anticâncer através da modulação de uma enzima depoli(ADP-ribose) polimerase. O mecanismo da droga de açãoestá relacionado com a sua capacidade de atuar como um li-gando para a enzima nuclear poli(ADP-ribose) polimerase(PARP-I). Veja Mendeleyev e outros, supra, (1995). PARP-I éexpresso no núcleo e catalisa a conversão de dinucleotideode adenina de β-nicotinamida (NAD+) em nicotinamida e poli-ADP-ribose (PAR). 0 papel de PARP-I em condições homeostáti-cas parece ser limitado à transcrição e reparo de DNA. En-tretanto, quando a tensão celular causa danos ao DNA, a ati-vidade PARP-I aumenta dramaticamente, que parece ser neces-sário para integridade genômica. Shallf e outros, Mutat Res.30 de Junho;460(1):1-15 (2000).

Uma das funções de PARP-I é sintetizar o biopolí-mero, poli(ADP-ribose). Ambos o poli(ADP-ribose) e PARP-Iforam ligados ao reparo de reparo ;de DNA, apoptose, a manu-tenção de estabilidade genômica, e.carcinogênese. Veja Masu-tani e outros, Genes, Chromosomes, e Câncer 38:339-348(2003). PARP-I desempenha um papel no reparo de DNA, especi-ficamente reparo de excisão de base (BER). BER é um mecanis-mo de proteção em células de mamífero para quebra de DNA debase única. PARP-I se liga às extremidades dos fragmentos deDNA através de seus domínios de dedo de zinco com grande a-finidade e desse modo atua como um senso de dano de DNA.Gradwohl e outros, Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 87:2990-2994(1990); Murcia e outros, Trends Biochem Sei 19: 172-176(1994). Uma quebra no DNA ativa uma resposta de ligação porPARP-I ao sitio da quebra. PARP-I então aumenta sua ativida-de catalítica, várias centenas de vezes (Veja, Simonin e ou-tros, J Biol Chem 278: 13454-13461 (1993)) e começa a con-verter poli ADP-ribosilação de si mesmo (Desmarais e outros,Biochim Biophys Acta 1078: 179-186 (1991)) e proteinas deBER, tal como DNA-PKcs e a proteína de sustentação molecularXRCC-I. Veja Ruscetti e outros, J. Biol. Chem. 5 de junho;273(23):14461-14467 (1998) e Masson e outros, Mol Cell Bi-ol.; Junho; 18 (6) :3563-71 (1998). As proteínas de BER são ra-pidamente recrutadas para o local de dano de DNA. El-Kaminsye outros, Nucleie Aeid Res. 31(19):5526 - 5533 (2003); Okanoe outros, Mol Cell Biol. 23(11):3974-3981 (2003). PARP-I'sse dissociam do sítio de quebra de DNA porém permanece naredondeza do evento de reparo de DNA.

A inibição da atividade de uma molécula de PARPinclui reduzir a atividade destas moléculas. 0 termo "inibe"e suas conjugações gramaticais, tal como "inibidor", não épretendido requerer redução.completa na atividade de PARP.

Tal redução é preferivelmente pelo menos cerca de 50%, pelomenos cerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, e mais preferi-velmente por pelo menos cerca de 95% da atividade da molécu-la na ausência do efeito inibidor, por exemplo, na ausênciade um inibidor, tal como composto de nitrobenzamida da in-venção. Mais pref erivelmente·, o termo se refere a uma redu-ção observável ou mensurável na atividade. Nos cenários detratamento, preferivelmente a inibição é suficiente paraproduzir um beneficio profilático e/ou terapêutico na condi-ção sendo tratada. A frase "não inibe" e suas conjugaçõesgramaticais não requerem uma falta completa de efeito na a-tividade. Por exemplo, se refere às situações onde há menosdo que cerca de 20%, menos do que cerca de 10%, e preferi-velmente menos do que cerca de 5% de redução na atividade dePARP na presença de um inibidor tal como um composto de ni-trobenzamida da invenção.

Usos dos compostos de benzamida

Tipos de Câncer

A invenção fornece métodos para tratar vários cân-ceres ou tumores específicos. Por exemplo, os tipos de cân-cer incluem câncer cortical adrenal, câncer anal, anemia a-plástica, câncer de dueto de bílis, câncer de bexiga, câncerósseo, metástase de osso, tumores cerebrais de CNS de Adul-to, tumores cerebrais de CNS de Criança, câncer de mama, Do-ença de Castleman, câncer cervical, linfoma de não Hodgkinde Infância, câncer de cólon e reto, câncer endometrial,câncer de esôfago, família de Ewing de tumores, câncer deolho, câncer de visícula biliar, tumores carcinóides gastro-intestinais, tumores estromais gastrointestinais, doençatrofoblástica gestacional, doença de Hodgkin, sarcoma de Ka-posi, câncer de rim, câncer laríngeo e hipofaríngeo, leuce-mia linfocítica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia decriança, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóidecrônica, câncer do fígado, câncer do pulmão, tumores carci-nóides pulmonares, o linfoma de não Hodgkin, câncer de mamamasculino, mesotelioma maligno, mieloma múltiplo, síndromemielodisplásico, câncer da cavidade nasal e paranasal, cân-cer nasofaringeo, neuroblastoma, cavidade oral e câncer oro-faringeo, osteossarcoma, câncer ovariano, câncer pancreáti-co, câncer peniano, tumor pituitário, câncer prostático, re-tinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivai,sarcoma (câncer de tecido macio de adulto), câncer de pelede melanoma, câncer de pele de não melanoma, câncer de estô-mago, câncer testicular, câncer de timo, câncer da tiróide,sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, e macroglo-bulinemia de Waldenstrom.

O carcinoma da glândula tiróide é a malignidademais comum do sistema endócrino. O carcinoma da glândula ti-róide inclui tumores diferenciados (papilar ou folicular) etumores pobremente diferenciados (medular ou anaplásico). Oscarcinomas da vagina incluem carcinoma de célula escamosa,adenocarcinoma, melanoma e sarcoma. Câncer testicular é am-plamente dividido em tipos de seminoma e não seminoma.

Timomas são tumores epiteliais do timo, que podemou não podem ser extensivamente infiltrados por linfócitosnão neoplásico.. 0 termo timoma é habitualmente empregado pa-ra descrever neoplasmas que mostram nenhuma atipia evidentedo componente epitelial. Um tumor epitelial timico que exibeatipia citológica de corte claro e características histoló-gicas não mais específicas ao timo, é conhecido como um car-cinoma tímico (também conhecido como timoma tipo C).

0 método fornecido pela invenção pode compreendera administração· dos compostos de benzamida em combinação comoutras terapias. A escolha da terapia que pode ser co-administrada com as composições da invenção dependerá, emparte, da condição sendo tratada. Por exemplo, para tratarleucemia mielóide aguda, um composto de benzamida de algumasmodalidades da invenção pode ser empregado em combinação comterapia de radiação, terapia de anticorpo monoclonal, quimi-oterapia, transplantação de medula óssea, terapia de gene,imunoterapia, ou uma combinação.

Câncer de Mama

Em um aspecto, a invenção fornece um método paratratar câncer de mama, preferivelmente um carcinoma ductalem tecido de dueto em uma glândula mamária.

Vários tipos de câncer de mama existem os quaispodem ser tratados pelos métodos fornecidos pela invenção.Um carcinoma lobular in situ, e um carcinoma ductal in situsão cânceres de mama que se desenvolveram nos lóbulos e due-tos, respectivamente, porém não expandiram para o tecidograxo ao redor da mama ou para outras áreas do corpo. Umcarcinoma lobular infiltrante (ou invasivo) e um carcinomaductal são cânceres que se desenvolveram nos lóbulos e duc-tos, respectivamente, e se expandiram para o tecido graxo damama e/ou de outras partes do corpo. Outros cânceres da mamaque se beneficiariam do tratamento pelos métodos fornecidospela invenção "são carcinomas medulares, carcinomas colóides,carcinomas tubulares, e câncer de mama inflamatório.

Os tratamentos disponíveis para pacientes de cân-cer de mama são cirurgia, imunoterapia, terapia de radiação,quimioterapia, terapia endócrina, ou uma combinação destes.Uma lumpectomia e uma mastectomia são dois possíveis proce-dimentos cirúrgicos disponíveis para pacientes de câncer demama.

A quimioterapia utiliza os agentes anti-tumor paraimpedir as células de câncer de se multiplicarem, invadir,metastizar e matar um paciente. Várias drogas estão disponí-veis para tratar câncer de mama, incluindo drogas citotóxi-cas tal como doxorubicina, ciclofosfamida, metotrexato, pa-clitaxel, tiotepa, mitoxantrona, vincristina, ou combinaçõesdestes. A terapia endócrina pode ser um tratamento efetivoonde o tecido de mama restante retém a sensibilidade endó-crina. Os agentes administrados para esta terapia incluemtamoxifen, acetato de megestrol, aminoglutetimida, fluoxi-mesterona, leuprolida, goserelina, e prednisona.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para pacientes de câncer de mama, por ad-ministração de um composto de nitrobenzamida ou uma combina-ção de administração de um composto de nitrobenzamida e ci-rurgia, terapia de radiação, quimioterapia, ou terapia endó-crina.

Câncer Ovariano

Em outro aspecto, a invenção fornece um método pa-ra tratar câncer ovariano, incluindo tumores ovarianos epi-teliais. Preferivelmente, a invenção fornece um método paratratar um câncer ovariano selecionado do seguinte: um adeno-carcinoma no ovário e um adenocarcinoma que tenha migrado doovário na cavidade abdominal. A cirurgia, imunoterapia, qui-mioterapia, terapia de hormônio, terapia de radiação, ou umacombinação destes são alguns possíveis tratamentos disponí-veis para câncer ovariano. Alguns possíveis procedimentoscirúrgicos incluem diminuição do volume, e uma ooforectomiaunilateral ou bilateral e/ou uma salpigectomia unilateral oubilateral.

As drogas anticâncer que podem ser empregadas in-cluem ciclofosfamida, etoposídeo, altretamina, e ifosfamida.

A terapia de hormônio com a droga tamoxifen pode ser empre-gada para encolher os tumores ovarianos. A terapia de radia-ção pode ser terapia de radiação de feixe externo e/ou bra-quiterapia.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para pacientes de câncer ovariano, poradministração de um composto de nitrobenzamida ou uma combi-nação de administração de um composto de nitrobenzamida ecirurgia, terapia de radiação, terapia endócrina de quimio-terapia, ou uma combinação destes.

Câncer Cervical

Em outro aspecto, a invenção fornece um método pa-ra tratar câncer cervical, preferivelmente um adenocarcinomana cerviz epitelial. Dois tipos principais deste câncer e-xistem: carcinoma de célula escamosa e adenocarcinomas. 0primeiro constitui cerca de 80-90% de todos os cânceres cer-vicais e se desenvolve onde ectocerviz (porção mais próximaà vagina) e a endocerviz (porção mais próxima ao útero) seunem. O último se desenvolve nas células de glândula produ-toras de mucosa da endocervis. Alguns cânceres cervicais têmcaracterísticas de ambos destes e são chamados carcinomasadenoescamosos ou carcinomas misturados.Os tratamentos principais disponíveis para câncercervical são cirurgia, imunoterapia, terapia de radiação equimioterapia. Algumas possíveis opções cirúrgicas são crio-cirurgia, uma histerectomia, e uma histerectomia radical. Aterapia de radiação para pacientes de câncer cervical incluiterapia de radiação de feixe externo ou braquiterapia. Asdrogas anticâncer, que podem ser administradas como parte daquimioterapia para tratar câncer cervical, incluem cisplati-na, carboplatina, hidroxiuréia, irínotecan, bleomicina, vin-crinstina, mitomicina, ifosfamida, fluorouracil, etoposídeo,metotrexato, e combinações destes.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para pacientes de câncer cervical, poradministração de um composto de nitrobenzamida ou uma combi-nação de administração de um composto de nitrobenzamida ecirurgia, terapia de radiação, quimioterapia, ou uma combi-nação destes.

Câncer Prostático

Em um outro aspecto, a invenção fornece métodospara tratar câncer prostático, preferivelmente um câncerprostático selecionado dos seguintes: um adenocarcinoma ouum adenocarinoma que migrou para o osso. 0 câncer prostáticose desenvolve no órgão prostático em homens, o qual cerca aprimeira parte da uretra. A próstata tem vários tipos de cé-lula porém 99% de tumores são adenocarcinomas que se desen-volvem nas células glandulares responsáveis pela geração dofluido seminal.

A cirurgia, imunoterapia, terapia de radiação,criocirurgia, terapia de hormônio, e quimioterapia são al-guns tratamentos disponíveis para pacientes de câncer pros-tático. Os possíveis procedimentos cirúrgicos para tratarcâncer prostático incluem prostatectomia retropúbica radi-cal, uma prostatectomia perineal radical, e uma prostatecto-mia radical laparscópica. Algumas opções de terapia de radi-ação são radiação de feixe externo, incluindo terapias deradiação conformai tri dimensional, terapia de radiação deintensidade modulada, e terapia de radiação de feixe de pró-ton conformai. A braquiterapia (implantação de semente outerapia de radiação intersticial) também é um método dispo-nível de tratamento para câncer prostático. A criocirurgia éoutro possível método empregado para tratar as células decâncer prostático localizadas.

A terapia de hormônio, também chamada terapia deprivação de andrógeno ou terapia de supressão de andrógeno,pode ser empregada para tratar câncer prostático. Vários mé-todos desta terapia estão disponíveis incluindo uma orquiec-tomia na qual os testículos, onde são produzidos 90% de an-drógeno, são removidos. Outro método é a administração deanálogos de hormônio de liberação de hormônio luteinizante(LHRH) para reduzir os níveis de andrógeno. Os análogos deLHRH disponíveis incluem leuprolida, goserelina, triptoreli-na, e histrelina. Um antagonista de LHRH também pode ser ad-ministrado, tal como abarelix.

0 tratamento com um agente antiandrógeno que blo-queia a atividade de andrógeno no corpo é outra terapia dis-ponível. Tais agentes incluem flutamida, bicalutamida, e ni-lutamida. Esta terapia é tipicamente combinada com adminis-tração de análogo de LHRH ou uma orquiectomia, que é chamadade um bloqueio de andrógeno combinado (CAB).

A quimioterapia pode ser apropriada onde um tumorprostático tenha se expandido para fora da glândula prostá-tica e o tratamento de hormônio não tenha sido efetivo. Asdrogas anticâncer tal como doxorubicina, estramustina, eto-posideo, mitoxantrona, vinblastina, paclitaxel, docetaxel,carboplatina, e prednisona podem ser administradas para re-duzir a velocidade do crescimento de câncer prostático, re-duzir os sintomas e melhorar a qualidade de vida.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para pacientes de câncer prostático, poradministração de um composto de nitrobenzamida ou uma combi-nação de administração de um composto de nitrobenzamida ecirurgia, terapia de radiação, quimioterapia, terapia dehormônio, ou uma combinação destes.

Câncer Pancreático

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos paratratar câncer pancreático, preferivelmente um câncer pancre-ático selecionado dos seguintes: um carcinoma epitelióide notecido de duto pancreático e um adenocarcinoma em um dutopancreático.

O tipo mais comum de câncer pancreático é um ade-nocarcinoma, que ocorre no revestimento do dueto pancreáti-co. Os possíveis tratamentos disponíveis para câncer pancre-ático são cirurgia, imunoterapia, terapia de radiação, equimioterapia. As possíveis opções de tratamento cirúrgicoincluem uma pancreatectomia distai ou total e uma pancreati-coduodenectomia (procedimento de Whipple).

A terapia de radiação pode ser uma opção para pa-cientes de câncer pancreáticos, especificamente radiação defeixe externo onde a radiação é focada no tumor por uma má-quina fora do corpo. Outra opção é a radiação de feixe deelétron intraoperativa administrada durante uma operação.

A quimioterapia pode ser empregada para tratar ospacientes de câncer pancreáticos. As drogas anticâncer apro-priadas incluem 5-fluorouracil (5-FU), mitomicina, ifosfami-da, doxorubicina, esteptozocina, clorozotocina, e combina-ções destes.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para pacientes de câncer pancreático, poradministração de um composto de nitrobenzamida ou uma combi-nação de administração de um composto de nitrobenzamida ecirurgia, terapia de radiação, ou quimioterapia.

Câncer de Bexiga

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos paratratar câncer de bexiga, preferivelmente um carcinoma de cé-lula transitória na bexiga urinária. Os cânceres de bexigasão carcinomas uroteliais (carcinomas de célula transitória)ou tumores nas células uroteliais que revestem a bexiga. Oscasos restantes de câncer de bexiga são carcinomas de célulaescamosa, adenocarcinomas, e cânceres de célula pequena. Vá-rios subtipos de carcinomas uroteliais existem, dependendose eles são não invasivos ou invasivos e se eles são papila-res, ou planos. Os tumores não invasivos estão no urotélio,a camada mais profunda da bexiga, ao mesmo tempo em que ostumores invasivos se expandem do urotélio para camadas maisprofundas da parede muscular principal da bexiga. Os carci-nomas uroteliais papilares invasivos são projeções tipo dedodelgado que se ramificam no centro oco da bexiga e tambémcrescem para fora na parede da bexiga. Os tumores uroteliaispapilares não invasive se desenvolvem em direção ao centroda bexiga. Ao mesmo tempo em que um tumor urotelial planonão invasivo, (também chamado um carcinoma plano in situ) éconfinado à camada de células mais próximas à parte oca in-terna da bexiga, um carcinoma de urotelial plano invasivoinvade a camada mais profunda da bexiga, particularmente acamada de músculo.

Para tratar câncer de bexiga, cirurgia, terapia deradiação, imunoterapia, quimioterapia, ou uma combinaçãodestes podem ser aplicados. Algumas possíveis opções cirúr-gicas são uma ressecção transuretral, uma cistectomia, ouuma cistectomia radical. A terapia de radiação para câncerde bexiga pode incluir radiação de feixe externo e braquite-rapia.

A imunoterapia é outro método que pode ser empre-gado para tratar um paciente de câncer de bexiga. Tipicamen-te isto é intravesicalmente realizado, que é a administraçãode um agente de tratamento diretamente na bexigaatravés deum cateter. Um método é Bacillus Calmete-Guerin (BCG) ondeuma bactéria às vezes empregada na vacinação de tuberculoseé diretamente dada à bexiga por um cateter. 0 corpo montauma resposta imune para a bactéria, desse modo atacando ematando as células de câncer.

Outro método de imunoterapia é a administração deinterferonas, glicoproteinas que modulam a resposta imune.Interferon alfa é geralmente empregado para tratar câncer debexiga.

As drogas anticâncer que podem ser empregadas emquimioterapia para tratar câncer de bexiga incluem titepa,metotrexato, vinblastina, doxorubicina, ciclofosfamida, pa-clitaxel, carboplatina, cisplatina, ifosfamida, gemcitabina,ou combinações destes.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico aos pacientes de câncer de bexiga, poradministração de um composto de nitrobenzamida ou uma combi-nação de administração de um composto de nitrobenzamida ecirurgia, terapia de radiação, imunoterapia, quimioterapia,ou uma combinação destes.

Leucemia Mielóide Aguda

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos paratratar leucemia mielóide aguda (AML), preferivelmente leuce-mia promileocitica aguda em sangue periférico. AML começa namedula óssea mas pode se expandir para outras partes do cor-po incluindo os linfonodos, fígado, baço, sistema nervosocentral, e testículos. Agudo significa que se desenvolve ra-pidamente e pode ser fatal se não tratado dentro de algunsmeses. AML é caracterizada por células de medula óssea ima-turas, normalmente granulócitos ou monócitos, que continuamse reproduzindo e se acumulando.

AML pode ser tratada disso por imunoterapia, tera-pia de radiação, quimioterapia, transplante de célula troncodo sangue periférico ou medula óssea, ou uma combinação des-tes. A terapia de radiação inclui radiação de feixe externoe pode ter efeitos colaterais. As drogas anticâncer que po-dem ser empregadas em quimioterapia para tratar AML incluemcitarabina, antraciclina, antracenediona, idarubicina, dau-norubicina, idarubicina, mitoxantrona, tioguanina, vincris-tina, prednisona, etoposideo, ou uma combinação destes.

A terapia de anticorpo monoclonal pode ser empre-gada para tratar os pacientes de AML. As moléculas pequenasou substâncias químicas radioativas podem ser presas a estesanticorpos antes da administração a um paciente para forne-cer um meio de matar as células de leucemia no corpo. 0 an-ticorpo monoclonal, gemtuzumab ozogamicina, que liga CD33 emcélulas AML, podem ser empregados para tratar os pacientesde AML incapazes de tolerar regimes de quimioterapia anteriores.

0 transplante de medula óssea ou célula tronco dosangue periférico pode ser empregado para tratar os pacien-tes de AML. Alguns possíveis procedimentos de transplantesão um transplante autólogo ou alogênico.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico aos pacientes de leucemia, por adminis-tração de um composto de nitrobenzamida ou uma combinação deadministração de um composto de nitrobenzamida, cirurgia,terapia de radiação, quimioterapia, ou terapia de transplan-tação.

Há outros tipos de leucemia que também pode sertratado pelos métodos fornecidos pela invenção, incluindoporém não limitado a, Leucemia Linfocitica Aguda, LeucemiaMielóide Aguda, Leucemia Linfocitica Crônica, Leucemia Mie-lóide Crônica, Leucemia de Célula Pilosa, Mielodisplasia, eDistúrbios Mieloproliferativos.

Câncer do Pulmão

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos paratratar câncer do pulmão. O tipo mais comum de câncer do pul-mão é o câncer do pulmão de célula não pequena (NSCLC), queé responsável por cerca de 80-85% dos cânceres do pulmão e édivididos em carcinomas de célula escamosa, adenocarcinomas,e carcinomas não diferenciados de célula grande. Câncer dopulmão de célula pequena responde por 15-20% dos cânceres dopulmão.

As opções de tratamento para câncer do pulmão in-cluem cirurgia, imunoterapia, terapia de radiação, quimiote-rapia, terapia fotodinâmica, ou uma combinação destes. Algu-mas possíveis opções cirúrgicas para tratamento de câncer dopulmão são uma ressecção segmentar ou em cunha, uma lobecto-mia, ou um pneumonectomia. A terapia de radiação pode serterapia de radiação de feixe externo ou braquiterapia.

Algumas drogas anticâncer que podem ser empregadasna quimioterapia para tratar câncer do pulmão incluem cis-platina, carboplatina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina,vinorelbina, irinotecan, etoposídeo, vinblastina, gefitinib,ifosfamida, metotrexato, ou uma combinação destes; A terapiafotodinâmica (PDT) pode ser empregada para tratar1os pacien-tes de câncer do pulmão.Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico aos pacientes de câncer do pulmão, poradministração de um composto de nitrobenzamida ou uma combi-nação de administração de um composto de nitrobenzamida ecirurgia, terapia de radiação, quimioterapia, terapia foto-dinâmica, ou uma combinação destes.

Câncer de Pele

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos paratratar câncer de pele. Há vários tipos de câncer que começamna pele. Os tipos mais comuns são carcinoma de células ba-sais e carcinoma de célula escamosa que são cânceres de pelede não melanoma. A ceratose actinica é uma condição de peleque às vezes se desenvolve em carcinoma de célula escamosa.Os cânceres de pele de não melanoma raramente se expandempara outras partes do corpo. Melanoma, a forma mais rara decâncer de pele, é mais provável de invadir os tecidos próxi-mos e se expandir para outras partes do corpo. Tipos dife-rentes de tratamento estão disponíveis para pacientes comcâncer de pele de melanoma e não melanoma e: ceratose actíni-ca incluindo cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia eterapia fotodinâmica. Algumas possíveis opções cirúrgicaspara tratamento de câncer de pele são cirurgia micrográficade Mohs, excisão simples, electrodessicação e curetagem,criocirurgia, cirurgia a laser. A terapia de radiação podeser terapia de radiação de feixe externo ou braquiterapia.Outros tipos de tratamentos que estão sendo testados em ex-periências clínicas são terapia biológica ; ou imunoterapia,quimioimunoterapia, quimioterapia tópica com fluorouracil eterapia fotodinâmica.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para pacientes de câncer de pele, por ad-ministração de um composto de nitrobenzamida ou uma combina-ção de administração de um composto de nitrobenzamida e ci-rurgia, terapia de radiação, quimioterapia, terapia fotodi-nâmica, ou uma combinação destes.

Câncer de Olho, Retinoblastoma

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos paratratar retinoblastoma de olho. A retinoblastoma é um tumormaligno da retina. Embora a retinoblastoma possa ocorrer emqualquer idade, ela ocorre mais freqüentemente em criançasmais jovens, normalmente antes da idade de 5 anos. 0 tumorpode estar em um olho somente ou em ambos os olhos. A reti-noblastoma normalmente é limitada ao olho e não se expandepara o tecido mais próximo ou outras partes do corpo. As op-ções de tratamento que tentam curar o paciente e preservar avisão incluem enucleação (cirurgia para remover o olho), te-rapia de radiação, crioterapia, fotocoagulação, imunoterapi-a, termoterapia e quimioterapia. A terapia de radiação podeser terapia de radiação de feixe externo ou braquiterapia.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para pacientes de retinoblastoma de olho,por administração de um composto de nitrobenzamida ou umacombinação de administração de um composto de nitrobenzamidae cirurgia, terapia de radiação, crioterapia, fotocoagula-ção, termoterapia e quimioterapia, ou· uma combinação destes.

Câncer de Olho, Melanoma Intra-OcularEm outro aspecto, a invenção fornece métodos paratratar melanoma intra-ocular (olho). Melanoma intra-ocular,um câncer raro, é uma doença na qual são encontradas célulasde câncer na parte do olho chamada úvea. A úvea inclui a í-ris, o corpo ciliar, e a coróide.

Melanoma intra-ocular ocorre freqüentemente empessoas que são de meia-idade. Os tratamentos para melanomaintra-ocular incluem cirurgia, imunoterapia, terapia de ra-diação e terapia a laser.

A cirurgia é o tratamento mais comum de melanomaintra-ocular. Algumas possíveis opções cirúrgicas são iri-dectomia, iridotrabeculectomia, iridociclectomia, coroidec-tomia, enucleação e exenteração orbital. A terapia de radia-ção pode ser terapia de radiação de feixe externo ou braqui-terapia. A terapia a laser pode ser um feixe intensamentepoderoso de luz para destruir o tumor, termoterapia ou foto-coagulação.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para pacientes de melanoma intra-ocular,por administração de um composto de nitrobenzamida ou umacombinação da administração de um composto de nitrobenzamidae cirurgia, terapia de radiação e terapia a laser, ou umacombinação destes.

Câncer do Endométrio

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos paratratar câncer do endométrio. 0·câncer endometrial é um cân-cer que começa no endométrio, o revestimento interno do útero.Alguns dos exemplos do câncer de útero e endomé-trio incluem, porém não estão limitados a, adenocarcinomas,adenoacantomas, carcinomas adenoescamosos, adenocarcinomassorosos papilares, adenocarcinomas de célula clara, sarcomasuterinos, sarcomas estromais, tumores mesodermais misturadosmalignos, e leiomiosarcomas.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para pacientes de câncer de endométrio,por administração de um composto de nitrobenzamida ou umacombinação de administração de um composto de nitrobenzamidae cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia, terapia degene, terapia fotodinâmica, terapia de antiangiogênese, eimunoterapia, ou uma combinação destes.

Câncer do Figado

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos paratratar câncer do fígado primário (câncer que começa no fíga-do). 0 câncer do fígado primário pode ocorrer em adultos ecrianças. Tipos diferentes de tratamentos estão disponíveispara pacientes com câncer do fígado primário. Estes incluemcirurgia, imunoterapia, .terapia de radiação, quimioterapia einjeção de etanol percutânea. Os tipos de cirurgia que podemser empregados são criocirurgia, hepatectomia parcial, hepa-tectomia total e separação de radiofreqüência. A terapia deradiação pode ser terapia de radiação de feixe externo, bra-quiterapia, radiossensibilizadores ou anticorpos radiorrotu-lados. Outros tipos de tratamento incluem terapia de hiper-termia e imunoterapia.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para pacientes de câncer de fígado, poradministração de um composto de nitrobenzamida ou uma combi-nação de administração de um composto de nitrobenzamida ecirurgia, terapia de radiação, quimioterapia, injeção de e-tanol percutânea, terapia de hipertemia e imunoterapia, ouuma combinação destes.

Câncer de Rim

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos paratratar câncer de rim. 0 câncer de rim (também chamado câncerde célula renal ou adenocarcinoma renal) é uma doença naqual são encontradas células malignas no revestimento de tú-bulos no rim. O câncer de rim pode ser tratado por cirurgia,terapia de radiação, quimioterapia e imunoterapia. Algumaspossíveis .opções cirúrgicas para tratar câncer de rim sãonefrectomia parcial, nefrectomia simples e nefrectomia radi-cal. A terapia de radiação pode ser terapia de radiação defeixe externo ou braquiterapia. O transplante de célulatronco pode ser empregado para tratar câncer de rim.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para pacientes de câncer de rim, por ad-ministração de um composto de nitrobenzamida ou uma combina-ção de administração de um composto de nitrobenzamida e ci-rurgia, terapia de radiação, quimioterapia, imunoterapia etransplante de célula tronco, ou uma combinação destes.

Câncer da Tiróide

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos paratratar câncer da tiróide. 0 câncer da tiróide é uma doençana qual as células de câncer (maligno) são encontradas nostecidos da glândula da tiróide. Os quatro tipos principaisde câncer da tiróide são papilares, foliculares, medulares eanaplásicos. 0 câncer da tiróide pode ser tratado por cirur-gia, imunoterapia, terapia de radiação, terapia de hormônioe quimioterapia. A cirurgia é o tratamento mais comum decâncer da tiróide. Algumas possíveis opções cirúrgicas paratratamento de câncer da tiróide são lobectomia, tireoidecto-mia quase total, tireoidectomia total e dissecação de linfo-nodo. A terapia de radiação pode ser terapia de radiação ex-terna ou pode requerer influxo de um líquido que contenhaiodo radioativo. A terapia de hormônio usa hormônios paraimpedir as células de câncer de crescer. No tratamento decâncer da tiróide, os hormônios podem ser empregados paraimpedir o corpo de fabricar outros hormônios que poderiamfazer as células de câncer crescer.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico aos pacientes de câncer da tiróide, poradministração de um composto de nitrobenzamida ou uma combi-nação de administração de um composto de nitrobenzamida ecirurgia, cirurgia, terapia de radiação, terapia de hormônioe quimioterapia, ou uma combinação destes.

Cânceres Relacionados com AIDS

Linfoma relacionado com AIDS

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos paratratar linfoma relacionado com AIDS. 0 linfoma relacionadocom AIDS é uma doença na qual as células malignas se formamno sistema de linfa de pacientes que adquiriram síndrome deimunodeficiência (AIDS). AIDS é causada pelo vírus da imuno-deficiência humana (HIV), que ataca e debilita o sistema i-mune do corpo. 0 sistema imune é então incapaz de combater ainfecção e as doenças que invadem o corpo. As pessoas comdoença de HIV têm um risco aumentado de desenvolver infec-ções, linfoma, e outros tipos de câncer. Os linfomas sãocânceres que afetam os leucócitos do sistema de Iinfa. Oslinfomas são divididos em dois tipos gerais: o linfoma deHodgkin e o linfoma de não Hodgkin. Tanto o linfoma de Hodg-kin quanto o linfoma de não Hodgkin podem ocorrer em pacien-tes de AIDS, porém o linfoma de não Hodgkin é mais comum.

Quando uma pessoa com AIDS tem o linfoma de não Hodgkin, eleé chamado de um linfoma relacionado com AIDS. Os linfomas denão Hodgkin podem ser indolentes (crescimento lento) ou a-gressivos (crescimento rápido). 0 linfoma relacionado comAIDS é normalmente agressivo. Os três tipos principais delinfoma relacionado com AIDS são linfoma de célula B grandedifusa, linfoma imunoblástico de célula B e linfoma de célu-la não clivada pequena.

0 tratamento de linfoma relacionado com AIDS com-bina tratamento do linfoma com tratamento para AIDS. Os pa-cientes com AIDS têm os sistemas imunes debilitados e o tra-tamento pode causar dano adicional. Por isto, os pacientesque têm linfoma relacionado com AIDS normalmente são trata-dos com doses mais baixas de drogas do que os pacientes delinfoma que não têm AIDS. A terapia antirretrovirótica alta-mente- ativa (HAART) é empregada para reduzir a velocidade daprogressão de HIV. A medicina para prevenir e tratar infec-ções, que podem ser sérias, também é empregada. Os linfomasrelacionados com AIDS podem ser tratados por quimioterapia,imunoterapia, terapia de radiação e quimioterapia de doseelevada com transplante de célula tronco. A terapia de radi-ação pode ser terapia de radiação de feixe externa ou bra-quiterapia. Os linfomas relacionados podem ser tratados porterapia de anticorpo monoclonal.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para pacientes de linfoma relacionado comAIDS, por administração de um composto de nitrobenzamida ouuma combinação de administração de um composto de nitroben-zamida e quimioterapia, terapia de radiação e quimioterapiade dose elevada, ou uma combinação destes.

Sarcoma de Kaposi

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos paratratar o sarcoma de Kaposi. O sarcoma de Kaposi é uma doençana qual são encontradas células de câncer nos tecidos sob apele ou membranas mucosas que revestem a boca, nariz, e â-nus. O sarcoma de Kaposi clássico normalmente ocorre em ho-mens mais velhos de herança judaica, italiana, ou mediterrâ-nea. Este tipo de sarcoma de Kaposi progride lentamente, àsvezes durante 10 a 15 anos. 0 sarcoma de Kaposi pode ocorrerem pessoas que estão tomando imunossupressores. O sarcoma deKaposi em pacientes que têm a Sindrome de ImunodeficiênciaAdquirida (AIDS) é chamado o sarcoma de Kaposi epidêmico. Osarcoma de Kaposi em pessoas com AIDS normalmente se propagamais depressa do que outros tipos de sarcoma de Kaposi efreqüentemente é encontrado em muitas partes do corpo. Osarcoma de Kaposi pode ser tratado com cirurgia, quimiotera-pia, terapia de radiação e imunoterapia. A terapia de radia-ção externa é um tratamento comum do sarcoma de Kaposi. Al-gumas possíveis opções cirúrgicas para tratar o Sarcome deKaposi são excisão local, electrodessecação e curetagem, ecrioterapia.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para o sarcoma de Kaposi, por administra-ção de um composto de nitrobenzamida ou uma combinação deadministração de um composto de nitrobenzamida e cirurgia,quimioterapia, terapia de radiação e imunoterapia, ou umacombinação destes.

Cânceres Induzidos por Vírus

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos paratratar cânceres induzidos por vírus. Vários vírus comuns sãoclaramente ou prováveis fatores causais na etiologia de ma-lignidades específicas. Estes vírus ou normalmente estabele-cem latência ou poucos podem se tornar infecções persisten-tes. A oncogênese provavelmente está ligada um nível realça-do de ativação viral no anfitrião infectado, refletindo adose viral pesada ou controle imune comprometido. Os princi-pais sistemas de malignidade de vírus incluem vírus da hepa-tite B (HBV), vírus de hepatite C (HCV) , e carcinoma hepato-celular; vírus tipo 1 linfotrópico humano (HTLV-I) e linfo-ma/leucemia de célula T de adulto; e vírus do papiloma huma-no (HPV) e câncer cervical. Em geral, estas malignidades o-correm relativamente cedo na vida, tipicamente chegando aomáximo na meia idade ou mais cedo.

Carcinoma Hepatocelular Induzido por VírusA relação causai entre ambos HBV e HCV e carcinomahepatocelular ou câncer de fígado é estabelecida através deevidência epidemiológica substancial. Ambos parecem atuaratravés de réplica crônica no fígado causando a morte da cé-lula e regeneração subseqüente. Tipos diferentes de trata-mentos estão disponíveis para pacientes com câncer de fíga-do. Estes incluem cirurgia, imunoterapia, terapia de radia-ção, quimioterapia e injeção de etanol percutânea. Os tiposde cirurgia que podem ser empregados são criocirurgia, hepa-tectomia parcial, hepatectomia total e separação de radio-freqüência. A terapia de radiação pode ser a terapia de ra-diação de feixe externo, braquiterapia, radiossensibilizado-res ou anticorpos radiorrotulados. Outros tipos de tratamen-to incluem terapia de hipertermia e imunoterapia.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico aos pacientes de carcinoma hepatocelularinduzido por vírus, por administração de um composto de ni-trobenzamida ou uma combinação de administração de um com-posto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiação,quimioterapia, injeção de etanol percutânea, terapia de hi-pertemia e imunoterapia, ou uma combinação destes.

Linfoma/Leucemia de Célula T de Adulto Induzidapor Vírus

A associação entre HTLV-I e leucemia de célula Tde adulto (ATL) é firmemente estabelecido. Ao contrário deoutros vírus oncogênicos encontrados em todo o mundo, HTLV-Ié altamente geograficamente restrito, sendo encontrado prin-cipalmente no Japão sulista, no Caribe, África central e o-cidental, e as ilhas do Pacifico Sul. Evidência para causa-lidade inclui a integração monoclonal de genoma viral emquase todos os de ATL em portadores. Os fatores de risco pa-ra malignidade associada com HTLV-I parecem ser infecção pe-rinatal, carga viral elevada, e sendo do sexo masculino.

A leucemia de célula T de adulto é um câncer dosangue e medula óssea. Os tratamentos padrões para linfo-ma/leucemia de célula T de adulto são terapia de radiação,imunoterapia, e quimioterapia. A terapia de radiação podeser terapia de radiação de feixe externo ou braquiterapia.

Outros métodos para tratar Iinfoma/leucemia de célula T deadulto incluem imunoterapia e quimioterapia de dose elevadacom transplante de célula tronco.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para pacientes de leucemia de célula T deadulto, por administração de um composto de nitrobenzamidaou uma combinação de administração de um composto de nitro-benzamida e terapia de radiação, quimioterapia, imunoterapiae quimioterapia de dose elevada com transplante de célulatronco, ou uma combinação destes.

Câncer Cervical Induzido por Virus

A infecção da cerviz, com papilomavírus humano(HPV), é a causa mais comum de câncer cervical. Nem todas asmulheres com infecção de HPV, entretanto, desenvolverão cân-cer cervical. 0 câncer cervical normalmente se desenvolvelentamente com o passar do tempo. Antes do câncer aparecerna cerviz, as células da cerviz passam por mudanças conheci-das como displasia, na qual as células que não são normaiscomeçam a aparecer no tecido cervical. Depois, as células decâncer começam a crescer e se expandir mais profundamente nacerviz e para áreas circunvizinhas. Os tratamentos padrõespara cânceres cervicais são cirurgia, imunoterapia, terapiade radiação e quimioterapia. Os tipos de cirurgia que podemser empregados são conização, histerectomia total, salpingo-ooforectomia bilateral, histerectomia radical, exenteraçãopélvica, criocirurgia, cirurgia a laser e procedimento deexcisão eletrocirúrgica de alça. A terapia de radiação podeser terapia de radiação de feixe externo ou braquiterapia.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para câncer cervical de adulto, por admi-nistração de um composto de nitrobenzamida ou uma combinaçãode administração de um composto de nitrobenzamida e terapiade radiação, quimioterapia, ou uma combinação destes.

Cânceres de CNS

Os tumores da espinha dorsal e cérebro são oscrescimentos anormais do tecido encontrado dentro do crânioou da coluna vertebral óssea que são os componentes primá-rios do sistema nervoso central (CNS). Os tumores benignossão não cancerosos, e tumores malignos são cancerosos. 0 CNSfica alojado dentro de quadrantes rígidos, ósseos (isto é, ocrânio e coluna vertebral), assim qualquer crescimento anor-mal, quer benigno ou maligno, pode colocar pressão sobre ostecidos sensíveis e pode prejudicar a função. Os tumores quese originam no cérebro ou espinha dorsal são chamados tumo-res primários. A maioria dos tumores primários é causada pe-lo crescimento descontrolado entre as células que cercam esuportam os neurônios. Em um número pequeno de indivíduos,os tumores primários podem ser o resultado da doença genéti-ca especifica (por exemplo, neurofibromatose, esclerose tu-berosa) ou de exposição à radiação ou substâncias químicascausadoras de câncer. A causa da maioria dos tumores primá-rios permanece um mistério.

O primeiro teste para diagnosticar tumores da co-luna vertebral e cérebro é um exame neurológico. As técnicasde imageamento especiais (tomografia computadorizada, e ima-geamento de ressonância magnética, tomografia por emissão depósitrons) também são empregadas. Os testes de laboratórioincluem o EEG e a punção espinhal. Uma biópsia, um procedi-mento cirúrgico no qual uma amostra de tecido é tomada de umtumor suspeito, ajuda aos doutores a diagnosticar o tipo detumor.

Os tumores são classificados de acordo com o tipode célula da qual o tumor parece se originar. 0 tumor cere-bral primário mais comum em adultos vem de células no cére-bro chamadas astrócitos que compõe a barreira hematoencefá-Iica e contribui com a nutrição do sistema nervoso central.

Estes tumores são chamados gliomas (astrocitoma, astrocitomaanaplásico, ou glioblastoma multiforme) e responde por 65%de todos os tumores primários do sistema nervoso central.Alguns dos tumores são, porém não limitados a, oligodendro-glioma, Ependimoma, Meningioma, Linfoma, Schwanoma, e Medu-loblastoma.

Tumores Neuroepiteliais do CNS

Os tumores astrocíticos, tal como astrocitoma; as-trocitoma anaplásico (maligno), tal como hemisférico, dien-cefálico, ótico, tronco cerebral, cerebelar; glioblastomamultiforme; astrocitoma pilocitica, tal como hemisférica,diencefálica, ótica, tronco cerebral, cerebelar; astrocitomade célula gigante subependimário; e xantoastrocitoma pleo-mórfico. Os tumores oligodendrogliais, tal como oligodendro-glioma; e oligodendroglioma anaplásico (maligno). Os tumoresde célula ependimária, tal como ependimoma; ependimoma ana-plásicas; ependimoma mixopapilar; e subependimoma. Os glio-mas misturados, tal como oligoastrocitoma misturado; oligo-astrocitoma anaplásico (maligno); e outros (por exemplo e-pendimo-astrocitomas). Tumores neuroepiteliais de origem in-certa, tal como espongioblastoma polar; astroblastoma; e cé-rebro gliomatose. Tumores do plexo coróide, tal como papilo-ma de plexo coróide; e carcinoma de plexo coróide (papilomado plexo coróide anaplásico). Tumores neuronais e neuronais-gliais misturados, tal como gangliocitoma; gangliocitomadisplásico de cerebelo (Lhermitte-Duclos) ; ganglioglioma;ganglioglioma anaplásico (maligno); ganglioglioma desmoplá-sico infantil, tal como astrocitoma desmoplásico infantil;neurocitoma central; tumor neuroepitelial disembrioplásico;neuroblastoma olfatório (estesioneuroblastoma). Tumores doParênquima Pineal, tal como pineocitoma; pineoblastoma; epineocitoma/pineoblastoma misturados. Tumores com elementosneuroblásticos ou glioblásticos (tumores embrionários), talcomo meduloepitelioma; tumores neuroectodérmicos primitivoscom diferenciação multipotente, tal como meduloblastoma; tu-mor neuroectodérmico primitivo cerebral; neuroblastoma; re-tinoblastoma; e ependimoblastoma.

Outros Neoplasmos do CNS

Os Tumores da Região Selar, tal como adenoma pi-tuitário; carcinoma pituitário; e craniofaringioma. Os Tumo-res Hematopoiéticos, tal como linfomas malignos primários;plasmacitoma; e sarcoma granulocitico. Os Tumores de Célulade Germe, tal como germinoma; carcinoma embrionário; tumordo saco vitelino (tumor de seio endodérmico); coriocarcino-ma; teratoma; e tumores da célula de germe misturados. OsTumores das Meninges, tal como meningioma; meningioma atípi-ca; e meningioma anaplásica (maligna). Tumores não menigote-liais das meninges, tal como Mesenquimal Benigno; Mesenqui-mal Maligno; Lesões Melanociticas Primárias; Neoplasmas He-mopoiéticos; e Tumores de Histogênese Incerta, tal como he-mangioblastoma (hemangioblastoma capilar). Os Tumores deNervos Cranianos e Espinhais, tal como schwanoma (neurinoma,neurilemoma); neurofibroma; tumor da bainha do nervo perifé-rico maligno (schwanoma maligno), tal como epitelióide, me-senquimal divergente ou diferenciação epitelial, e melanóti-ca. Extensões locais de Tumores Regionais; tal como paragan-glioma (quimiodectoma); cordoma; codroma; condrossarcoma; ecarcinoma. Os tumores metastáticos, Tumores Não classifica-dos e Cistos e Lesões tipo Tumor, tal como cisto da fenda deRathke; Epidermóide; dermóide; cisto colóide do terceiroventrículo; cistos enterógenos; cistos neurogliais; tumor decélula granular (coristoma, pituicitoma); hamartoma neuronalhipotalâmico; herterotopia glial nasal; e granuloma de célu-la plasmática.Os quimioterapêuticos disponíveis são, porém nãolimitados, agentes de alquilação, tal como, Ciclofosfamida,Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, BCNU, CCNU, Decarbazina,Procarbazina, Busulfan, e Tiotepa; antimetabólitos tal como,Metotraxato, 5-Fluorouracil, Citarabina, Gemcitabina (Gem-zar®) , 6-mercaptopurina, β-tioguanina, Fludarabina, e Cla-dribina; antraciclinas, tal como, daunorubicina. Doxorubici-na, Idarubicina, Epirubicina e Mitoxantrona; antibióticostal como, Bleomicina; camptotecinas, tal como, irinotecan etopotecan; taxanos tal como, paclitaxel e docetaxel; e pla-tina tal como, Cisplatina, carboplatina, e Oxaliplatina.

Os tratamentos são cirurgia, terapia de radiação,imunoterapia, hipertermia, terapia de gene, quimioterapia, ecombinação de radiação e quimioterapia. Os médicos tambémpodem prescrever esteróides para reduzir a inchação dentrodo CNS.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para câncer cervical de adulto, por admi-nistração de um composto de nitrobenzamida ou uma combinaçãode administração de um composto de nitrobenzamida e.terapiade radiação, quimioterapia, ou uma combinação destes.

Câncer do PNS

0 sistema nervoso periférico consiste nos nervosque se ramificam fora do cérebro e medula espinhal. Estesnervos formam a rede de comunicação entre o CNS e as partesdo corpo. 0 sistema nervoso periférico é também subdivididono sistema nervoso somático e o sistema nervoso autônoma. 0sistema nervoso somático consiste em nervos que vão para apele e músculos e está envolvido com as atividades conscien-tes. O sistema nervoso autônomo consiste de nervos que co-nectam o CNS com os órgãos viscerais tal como o coração, es-tômago, e intestinos. Ele media as atividades inconscientes.

Os neuromas acústicos são crescimentos fibrososbenignos que se originam do nervo de equilíbrio, também cha-mado o oitavo nervo craniano ou nervo vestibulococlear. Es-tes tumores são não malignos, significando que eles não sepropagam ou metastizam para outras partes do corpo. A Ioca-lização destes tumores é profunda dentro do crânio, adjacen-te aos centros de cérebro vitais no tronco cerebral. Quandoos tumores aumentam, eles envolvem as estruturas circundan-tes que têm a ver com funções vitais. Na maioria dos casos,estes tumores crescem lentamente durante um período de anos.

O tumor de bainha de nervo periférico maligno(MPNST) é a contraparte maligna aos tumores de tecido maciobenignos tal como neurofibromas e schwanomas. É muito comumno tecido macio profundo, normalmente em proximidade imedia-ta de um tronco nervoso. Os sítios mais comuns incluem onervo ciático, plexo braquial, e plexo sarcal. 0 sintomamais comum é dor que normalmente incita uma biópsia. É umaneoplasma orbital rara, agressiva, e letal que normalmenteorigina-se de ramificações sensórias do nervo de trigeminalem adultos. 0 tumor PNS maligno se propaga ao longo dos ner-vos para envolver o cérebro, e a maioria dos pacientes morredentro de 5 anos de diagnose clínica. 0 MPNST·pode ser clas-sificado em três categorias principais com característicasepiteliódes, mesenquimais ou glandulares. Algum do MPNST in-clui porém não se limita a, schwanoma epitelióde malignosubcutâneo com diferenciação cartilaginosa, schwanoma malig-no glandular, tumor de bainha de nervo periférico malignocom diferenciação perineurial, epitelióde, tumor de bainhade nervo maligno cutâneo com características de rabdóide,MPNST epitelióide superficial, Tumor de Tritão (MPNST comdiferenciação rabdomioblástica), Schwanoma com diferenciaçãorabdomioblástica. Os casos de MPNST raros contêm múltiplostipos de tecido sarcomatoso, especialmente osteossarcoma,condrossarcoma e angiossarcoma. Estes às vezes foram indis-tinguíveis do mesenquimoma maligno de tecido macio.

Os outros tipos de cânceres de PNS incluem, porémnão se limitam a, citoma fibroso maligno, histiocitoma fi-broso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno, etumor de Mullerian misturado maligno.

Os tratamentos são cirurgia, terapia de radiação,imunoterapia, quimioterapia, e combinação de radiação e qui-mioterapia.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para cânceres PNS, por administração deum composto de nitrobenzamida ou uma combinação de adminis-tração de um composto de nitrobenzamida e terapia de radia-ção, quimioterapia, ou uma combinação destes.

Câncer Orofaringeo e da Cavidade Oral

A administração de pacientes com câncer do sistemanervoso central (CNS) permanece uma tarefa formidável. Oscânceres tal como, câncer hipofaríngeo, câncer laríngeo,câncer nasofaríngeo, câncer orofaringeo, e outros, têm sidotratados com cirurgia, imunoterapia, quimioterapia, combina-ção de quimioterapia e terapia de radiação. O etoposideo eactinomicina D, dois agentes de oncologia geralmente empre-gados que inibem a topoisomerase II, falham ao cruzar a bar-reira hematoencefálica em quantidades úteis.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para câncer orofaringeo e da cavidade o-ral, por administração de um composto de nitrobenzamida ouuma combinação de administração de um composto de nitroben-zamida e terapia de radiação, quimioterapia, ou uma combina-ção destes.

Câncer de Estômago

0 câncer de estômago é o resultado de alteraçõesda célula no revestimento do estômago. Há três tipos princi-pais de cânceres de estômago: linfomas, tumores estromaisgástricos, e tumores carcinóides. Os linfomas são cânceresdo tecido de sistema imune que são às vezes encontrados naparede do estômago. Os tumores estromais gástricos se desen-volvem a partir do tecido da parede de estômago. Os tumorescarcinóides são tumores de células produtoras de hormônio doestômago.

As causas de câncer de estômago continuam sendodebatidas. Uma combinação de hereditariedade e ambiente (di-eta, fumo, etc) são todos considerados desempenhar um papel.

As abordagens comuns para o tratamento incluem cirurgia, i-munoterapia, quimioterapia, terapia de radiação, combinaçãode quimioterapia e terapia de radiação ou terapia biológica.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para câncer de estômago, por administra-ção de um composto de nitrobenzamida ou uma combinação deadministração de um composto de nitrobenzamida e terapia deradiação, quimioterapia, ou uma combinação destes.

Câncer Testicular

Câncer testicular é câncer que tipicamente se de-senvolve em um ou ambos testículos em homens jovens. Os cân-ceres do testículo se desenvolvem em certas células conheci-das tal como células de germe. Os 2 tipos principais de tu-mores de célula de germe (GCTs) que ocorrem em homens sãoseminomas (60%) e não seminomas (40%). Os tumores podem tam-bém surgir nos tecidos produtores de hormônio e sustentado-res, ou estroma, dos testículos. Tais tumores são conhecidoscomo tumores estromais gonádicos. Os 2 tipos principais sãotumores de células de Leydig e tumores de células de Serto-Ii. Os tumores testiculares secundários são aqueles que co-meçam em outro órgão e então se propagam para o testículo. 0linfoma é o câncer testicular secundário mais comum.

As abordagens comuns para o tratamento incluem ci-rurgia, imunoterapia, quimioterapia, terapia de radiação,combinação de quimioterapia e terapia de radiação ou terapiabiológica. Várias drogas são tipicamente empregadas paratratar câncer testicular: Platinol (cisplatina), Vepesid ouVP-16 (etoposídeo) e Blenoxane (sulfato de bleomicina). Adi-cionalmente, Ifex (ifosamídeo), Velban (sulfato de vimblas-tina) e outros podem ser empregados.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para câncer de estômago, por administra-ção de um composto de nitrobenzamida ou uma combinação deadministração de um composto de nitrobenzamida e terapia deradiação, quimioterapia, ou uma combinação destes.

Câncer de Timo

O timo é um órgão pequeno localizado na porçãofrontal/superior de seu tórax, se estendendo da base da gar-ganta à frente do coração. O timo contém 2 tipos principaisde células, células epiteliais timicas e linfócitos. As cé-lulas epiteliais timicas podem dar origem as timomas e car-cinomas timicos. Os linfócitos, se no timo ou nos linfono-dos, podem se tornar malignos e se desenvolver em câncereschamados doença de Hodgkin e Iinfornas de não Hodgkin. O timotambém contém outro tipo muito menos comum de células chama-do de células de Kulchitsky, ou células neuroendócrinas, quenormalmente libera certos hormônios. Estas células podem darorigem a cânceres, chamados de carcinóides ou tumores carci-nóides que freqüentemente liberam o mesmo tipo de hormônios,e são similares a outros tumores que se originam de célulasneuroendócrino em outra parte no corpo.

As abordagens comuns para o tratamento incluem ci-rurgia, imunoterapia, quimioterapia, terapia de radiação,combinação de quimioterapia e terapia de radiação ou terapiabiológica. As drogas anticâncer que foram empregadas no tra-tamento de timomas e carcinomas timicos são doxorrubicina(Adriamicina), cisplatina, ifosfamida, e corticosteróides(prednisona). Freqüentemente, estas drogas são dadas em com-binação para aumentar sua efetividade. As combinações empre-gadas para trata câncer timico incluem cisplatina, doxorru-bicina, etoposideo e ciclofosfamida, e a combinação de cis-platina, doxorrubicina, ciclofosfamida, e vincristina.

Os métodos fornecidos pela invenção podem fornecerum efeito benéfico para câncer de estômago, por administra-ção de um composto de nitrobenzamida ou uma combinação deadministração de um composto de nitrobenzamida e terapia deradiação, quimioterapia, ou uma combinação destes.

Terapia de combinação

Um aspecto da invenção fornece métodos para trata-mento de câncer empregando combinações diferentes de regimesde tratamento. Por exemplo, tais combinações podem incluir,porém não estão limitadas a, uso de um ou mais dos compostosde nitrobenzamida junto com um ou mais dos vários agentesquimioterapêuticos anti-neoplásicos, agentes quimiopreventi-vos, e/ou agentes de limitação do efeito colateral.

Agentes Quimioterapêuticos Anti-Neoplásicos

Os agentes quimioterapêuticos anti-neoplásicos a-dequados para serem empregados na presente invenção incluem,porém não estão limitados a, agentes de alquilação, antime-tabólitos, agentes anti-neoplásicos naturais, agentes anti-neoplásicos hormonais, inibidores de angiogênese, reagentesde diferenciação, inibidores de RNA, agentes anticorpos ouimunoterapêuticos, agentes de terapia de gene, inibidoresenzimáticos de molécula pequena, modificadores de respostabiológica, e os agentes anti-metastáticos.

Agentes de Alquilação

Os agentes de alquilação são conhecidos por agirematravés da alquilação de macromoléculas tal como o DNA decélulas de câncer, e são eletrófilos normalmente fortes. Es-ta atividade pode romper a divisão de célula e síntese deDNA. Os exemplos de reagentes de alquilação adequados para ouso aqui incluem mostardas de nitrogênio e seus análogos ederivados incluindo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambuci-la, estramustina, cloridrato de mecloretamina, melfalan, emostarda de uracila. Os outros exemplos de agentes de alqui-lação incluem sulfonatos de alquila (por exemplo, busulfan),nitrosouréias (por exemplo, carmustina, lomustina, e estrep-tozocina), triazenos (por exemplo, dacarbazina e temozolomi-da), etileniminas/metilmelaminas (por exemplo, altretamina etiotepa), e derivado de metilidrazina (por exemplo, procar-bazina). Incluídas no grupo de agente de alquilação estão asdrogas contendo platina tipo alquilantes, compreendendo car-boplatina, cisplatina, e oxaliplatina.

Antimetabólitos

Os agentes anti-neoplásicos antimetabólicos estru-turalmente se assemelham aos metabólitos naturais, e estãoenvolvidos em processos metabólicos normais de células decâncer tal como a síntese de ácidos nucléicos e proteínas.Eles se diferenciam o suficiente dos metabólitos naturais afim de que eles interfiram com os processos metabólicos decélulas de câncer. Os agentes anti-neoplásicos antimetabóli-cos adequados a serem empregados na presente invenção podemser classificados de acordo com o processo metabólico queeles afetam, e podem incluir, porém não estão limitadas a,análogos e derivados de ácido fólico, pirimidinas, purinas,e citidina. Os membros do grupo de ácido fólico de agentesadequados para o uso aqui incluem, porém não estão limitadosa, metotrexato (ametopterina) , pemetrexed e seus análogos ederivado. Os agentes de pirimidina adequados para uso aquiincluem, porém não estão limitados a, citarabina, floxuridi-na, fluorouracila (5-fluorouracila), capecitabina, gencita-bina, e seus análogos e derivados. Os agentes de purinas a-dequados para o uso incluem, porém não estão limitados a,mercaptopurina (6-mercaptopurina) , pentostatina, tioguanina,cladribina, e seus análogos e derivados. Os agentes de citi-dina adequados para o uso aqui incluem, porém não estão li-mitados a, citarabina (arabinosideo de citosina) , azacitidi-na (5-azacitidina) e seus análogos e derivado.

Agentes Anti-Neoplásicos Naturais

Os agentes anti-neoplásicos naturais compreendemagentes anti-mitóticos, agentes anti-neoplásicos antibióti-cos, análogos de camptotecina, e enzimas. Os agentes anti-mitóticos adequados para o uso aqui incluem, porém não estãolimitados a, alcalóides de vinca, tal como vimblastina, vin-cristina, vindesina, vinorelbina, e seus análogos e deriva-dos. Eles são derivados da planta pervincle de Madagáscar esão normalmente específicos do ciclo de células para a faseM, se ligando a tubulina nos microtúbulos de células de cân-cer. Os outros agentes antimitóticos adequados para o usoaqui são as podofilototoxinas que incluem, porém não estãolimitadas a etoposídeos, teniposideos, e seus análogos e de-rivados. Estes reagentes predominantemente alvejam a fase G2e-depois a fase S do ciclo de célula.

Também incluídos entre os agentes anti-neoplásicosnaturais estão os agentes anti-neoplásicos antibióticos. Osagentes anti-neoplásicos antibióticos são drogas antimicro-bianas que têm propriedades antitumor normalmente através dainteração com DNA de célula de câncer. Os agentes anti-neoplásicos antibióticos adequados para o uso aqui incluem,porém não estão limitados a, belomicina, dactinomicina, do-xorrubicina, idarrubicina, epirubicina, mitomicina, mitoxan-trona, pentostatina, plicamicina, e seus análogos e derivado.

A classificação de agente anti-neoplásico naturaltambém inclui análogos de camptotecina e derivados que sãoadequados para o uso aqui e incluem camptotecina, teniposi-deo, e irinotecano. Estes agentes atuam principalmente alve-jando-se a topoisomerase de enzima nuclear I. Outras sub-classes sob os agentes anti-neoplásicos naturais é a enzima,L-asparaginase e seus variantes. A L-asparaginase atua pri-vando-se algumas células de câncer de L-asparagina catali-sando-se a hidrólise de asparagina circulante parar ácidoaspártico e amônia.

Agentes Anti-Neoplásicos Hormonais

Os agentes anti-neoplásicos hormonais atuam predo-minantemente em células de câncer dependente de hormônio as-sociadas com tecido prostático, tecido da mama, tecido endo-metrial, tecido ovariano, linfoma, e leucemia. Tais tecidospodem ser responsivos a e dependentes de tais classes de a-gentes como glicocorticóides, progestinas, estrogênios, eandrógenos. TVmbos análogos e derivados que são agonistas ouantagonistas são adequados para o uso na presente invençãopara tratar tumores. Os exemplos de agonistas/antagonistasde glicocorticóide adequados para o uso aqui são dexametasona,Cortisol, corticosterona, prednisona, mifepristona (RU486),seus análogos e derivados. A subclasse de agonista/ antago-nista de progestina de agentes adequados para o uso aqui in-clui, porém não está limitado á idroxiprogesterona, medroxi-progesterona, acetatos de megestrol, mifepristona (RU486),ZK98299, seus análogos e derivados. Os exemplos da subclassede agonista/antagonista de estrogênio de agentes adequadospara o uso aqui incluem, porém não estão limitados a, estro-gênio, tamoxifeno, toremifena, RU58668, SR16234, ZD164384,ZK191703, fulvestrant, seus análogos e derivados. Os exem-plos de inibidores de aromatase adequados para o uso aqui,que inibem a produção de estrogênio, incluem, porém não es-tão limitados a, androstenediona, formestana, exemestana,aminoglutetimida, anastrozol, letrozol, seus análogos e de-rivados. Os exemplos da subclasse de agonista/antagonista deandrógeno de agentes adequados para o uso aqui incluem, po-rém não estão limitados a, testosterona, diidrotestosterona,fluoximesterona, testolactona, enantato de testosterona,propionato de testosterona, agonistas/antagonistas de hormô-nio de liberação de gonadotropina (por exemplo, leuprolida,goserelina, triptorelina, buserelina) , dietilestilbestrol,abarelix, ciproterona, flutamida, nilutamida, bicalutamida,seus análogos e derivados.

Inibidores de Angiogênese

Os inibidores de angiogênese trabalham inibindo-sea vascularização de tumores. Os inibidores de angiogêneseabrangem uma ampla variedade de agentes incluindo agentes demolécula pequena, agentes de anticorpo, e agentes que alve-jam a função de RNA. Os exemplos de inibidores de angiogêne-se adequados para o uso aqui incluem, porém não estão Iimi-tados a, ranibizumab, bevacizumab, SU11248, PTK787, ZK222584,CEP-7055, angiozima, dalteparina, talidomida, suramina, CC-5013, Fosfato de combretastatina A4, LY317615, isoflavonasde soja, AE-941, interferon alfa, PTK787/ZK 222584, ZD6474,EMD 121974, ZD6474, LADRAM 543-9006, celecoxib, hidrobrometode halofuginona, bevacizumab, seus análogos, variantes, ouderivados.

Reagentes de Diferenciação

Os agentes de diferenciação inibem o crescimentode tumor através de mecanismos que induzem as células decâncer a se diferenciarem. Uma tal subclasse destes agentesadequados para o uso aqui inclui, porém não está limitada a,análogos de vitamina A ou retinóides, e agonistas receptoresativados por proliferador de peroxissoma (PPARs). Os reti-nóides adequados para o uso aqui incluem, porém não estãolimitados a, vitamina A, vitamina A de aldeido (retinal),ácido retinóico, fenretinida, ácido 9-cis-retinóide, ácido13-cis-retinóide, ácido todo-trans-retinóico, isotretinoina,tretinoina, palmitato de retinila, seus análogos e deriva-dos. Os agonistas de PPARs adequados para o uso aqui inclu-em, porém não estão limitados a, troglitazona, ciglitazona,tesaglitazar, seus análogos e derivados.

Inibidores de RNA

Certos agentes de inibição de RNA podem ser utili-zados para inibir a expressão ou tradução de RNA mensageiro("mRNA") que está associado com um fenótipo de câncer. Osexemplos de tais agentes adequados para o uso aqui incluem,porém não estão limitados a, RNA de interferência curta("siRNA"), ribozimas, e oligonucleotideos de anti-sentido.Os exemplos específicos de agentes de inibição de RNA ade-quados para o uso aqui incluem, porém não estão limitados a,Cand5, Sirna-027, fomivirsena, e angiozima.

Agentes Anticorpos/Imunoterapêutico

Os agentes anticorpos ligam alvos expressos sele-tivamente em células de câncer e podem ou utilizar um conju-gado para a matar a célula associada com o alvo, ou eliciara resposta imune do corpo para destruir as células de cân-cer. Os agentes imunoterapêuticos podem ser compreendidos deanticorpos policlonais ou monoclonais. Os anticorpos podemser compreendidos componentes de animal não humano (por e-xemplo, camundongo) e humanos, ou ser compreendido de compo-nentes totalmente humano ("anticorpos humanizados"). Os e-xemplos de agentes imunoterapêuticos monoclonais adequadospara o uso aqui incluem, porém não estão limitados a, ritu-ximab, tosibtumomab, ibritumomab que alvejam a proteína CD-20. Os outros exemplos adequados para o uso aqui incluemtrastuzumab, edrecolomab, bevacizumab, cetuximab, anticorposde antígeno carcinoembrionário, gemtuzumab, alemtuzumab, ma-patumumab, panitumumab, EMD 72000, TheraCIM hR3, 2C4, HGS-TR2J, e HGS-ETR2.

Agentes de Terapia de Gene

Os agentes de terapia de gene incluem cópias degenes em uma série especifica de uma célula do paciente, epode alvejar tanto as células de câncer quanto de não cân-cer. O objetivo da terapia de gene pode ser substituir osgenes alterados com genes funcionais, estimular uma respostaimune do paciente ao câncer, produzir células de câncer maissensíveis à quimioterapia, colocar genes "suicidas" em célu-las de câncer, ou inibir a angiogênese. Os genes podem serliberados para alvejar células empregando vírus, lipossomas,ou outros veículos ou vetores. Isto pode ser feito injetan-do-se a composição de veículos de gene no paciente direta-mente, ou ex vivo, com células infectadas sendo introduzidasnas costas em um paciente. Tais composições são adequadaspara o uso na presente invenção.

Inibidores Enzimáticos de Molécula Pequena

Certos agentes terapêuticos de molécula pequenasão capazes de alvejar a atividade enzimática de tirosinacinase ou sinais de transdução de sinal a jusante de certosreceptores de célula tal como receptor de fator de cresci-mento epidérmico ("EGFR") ou receptor de fator de crescimen-to endotelial vascular ("VEGFR"). Tal alvejamento através deterapêuticos de molécula pequena pode resultar em efeitosanticâncer. Os exemplos de tais agentes adequados para usoaqui incluem, porém não estão limitados a, imatinib, gefiti-nib, erlotinib, lapatinib, canertinib, ZD6474, sorafenib(BAY 43-9006), ERB-569, e seus análogos e derivados.

Modificadores de Resposta BiológicaCertas proteínas ou agentes de molécula pequenapodem ser empregados em terapias anticâncer através de efei-tos antitumor diretos ou através de efeitos indiretos. Osexemplos de agentes de atuação direta, adequados para o usoaqui incluem, porém não estão limitados a, reagentes de di-ferenciação tal como retinóides e derivados de retinóide. Osagentes adequados de atuação indireta para uso aqui incluem,porém não estão limitados a, agentes que modificam ou real-çam os sistemas imunes ou outros tal como interferonas, in-terleucinas, fatores de crescimento hematopoéticos (por e-xemplo, eritropoietina) , e anticorpos (monoclonais e poli-clonais).

Agentes Anti-metastáticos

O processo por meio do qual as células de câncerse propagam do sitio do tumor original para outros locais aoredor do corpo é chamada metástase de câncer. Certos agentestêm propriedades anti-metastáticas, designados para inibir apropagação de células de câncer. Os exemplos de tais agentesadequados para o uso aqui incluem, porém não estão limitadosa, marimastat, bevacizumab, trastuzumab, rituximab, erloti-nib, MMI-166, GRN163L, peptideos caçadores-assassinos, ini-bidores de tecido de metaloproteinases (TIMPs) , seus análo-gos, derivados e variantes.

Agentes Quimiopreventivos

Certos agentes farmacêuticos podem ser empregadospara prevenir ocorrências iniciais de câncer, ou prevenirrecaída ou metástase. A administração com tais agentes qui-miopreventivos em combinação com um ou mais outros agentesanticâncer incluindo os compostos de nitrobenzamida, podeatuar tanto para tratar quanto prevenir a recaída de câncer.Os exemplos de agentes quimiopreventivos adequados para ouso aqui incluem, porém não estão limitados a, tamoxifeno,raloxifeno, tibolono, bisfosfonato, ibandronato, moduladoresde receptor de estrogênio, inibidores de aromataso (letro-zol, anastrozol), agonistas de hormônio de liberação de hor-mônio luteinizante, goserelina, vitamina A, retinal, ácidoretinóico, fenretinida, ácido 9-cis-retinóide, ácido 13-cis-retinóide, ácido todo-trans-retinóico, isotretinoina, treti-nóide, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina D,vitamina E, inibidores de ciclooxigenase, drogas antiinfla-matórias não esteroidais (NSAIDs), aspirina, ibuprofeno, ce-lecoxib, polifenol, polifenol E, extrato de chá verde, ácidofólico, ácido glucárico, interferon-alfa, ditioletiona deanetol, zinco, piridoxina, finasterida, doxazosina, selênio,indol-3-carbinal, alfa-difluorometilornitina, carotenóides,beta-caroteno, licopeno, antioxidantes, coenzima QlO, flavo-nóides, quercetina, curcumina, catequinas, gaiato de epiga-locatequina, N-acetilcisteina, indol-3-carbinol, hexafosfatode inositol, isoflavonas, ácido glucânico, alecrim, soja,palmito de serra, e cálcio. Um exemplo adicional de agentesquimiopreventivos adequados para o uso na presente invençãosão as vacinas de câncer. Estas podem ser criadas através deimunização de um paciente com toda ou parte de um tipo decélula de câncer que é alvejada pelo processo de vacinação.

Agentes de Limitação de Efeito Colateral

0 tratamento de câncer com compostos de nitroben-zamida sozinhos ou em combinação com outros compostos anti-neoplásicos pode ser acompanhado por administração de agen-tes farmacêuticos que podem avaliar os efeitos colateraisproduzidos pelos agentes anti-neoplásicos. Tais agentes ade-quados para o uso aqui incluem, porém não estão limitados a,antiemético, agentes de anti-mucosite, agentes de controlede dor, agentes de controle de infecção, e agentes anti-anemia/anti-trombocitopenia. Os exemplos de anti-eméticosadequados para uso aqui incluem, porém não estão limitadosa, antagonistas receptores de 5-hidroxitriptamina 3, meto-clopramida, esteróides, lorazepam, ondansetrona, canabinói-des, seus análogos e derivados. Os exemplos de agentes anti-mucosite adequados para o uso aqui incluem, porém não estãolimitados a, palifermina (fator de crescimento de queratinó-cito), peptídeo-2 tipo glucagon, teduglutida, L-glutamina,amifostina, e fator de crescimento de fibroblasto 20. Os e-xemplos de agentes de controle de dor adequados para uso a-qui incluem, porém não estão limitados a, opióides, opiá-ceos, e compostos antiinflamatórios de não esteróides. Osexemplos de agentes empregados aqui para o controle de in-fecção, adequados para o uso incluem, porém não estão;Iimi-tados a, antibacterianos tal como aminoglicosídeos, penici-linas, cefaloesporinas, tetraciclinas, clindamicina, linco-micina, macrolideos, vancomicina, carbapenenos, monobactams,fluoroquinolonas, sulfonamidas, nitrofurantoinas, seus aná-logos e derivados. Os exemplos de agentes que podem trataranemia ou trombocitopenia associados com quimioterapia ade-quados para uso aqui incluem, porém não estão limitados a,eritropoetina, e trombopoietina. ·

Várias outras terapias adequadas para uso em com-binação com os compostos de nitrobenzamida e outros compos-tos descritos aqui estão também disponíveis. Por exemplo,veja Goodman & Gilman's The Pharmacological of TerapeuticsIlth ed. Brunton LL, Lazo JS, e Parker KL, ed. McGraw-Hill,New York, 2006.

Formulações, rotinas de administração, e doses e-fetivas

0 outro aspecto da presente invenção se refere ásformulações e rotinas de administração para composições far-macêuticas compreendendo um composto de nitrobenzamida. Taiscomposições farmacêuticas podem ser empregadas para tratarcâncer nos métodos descritos em detalhes acima.

Os compostos da fórmula Ia podem ser fornecidoscomo uma pró-droga e/ou podem ser permitidos para intercon-verter para uma forma de nitrosobenzamida in vivo após admi-nistração. Isto é, ou a forma de nitrobenzamida e/ou formade nitrosobenzamida, ou sais farmaceuticamente aceitáveispodem ser empregados no desenvolvimento de uma formulaçãopara o uso na presente invenção. Além disso, em: algumas mo-dalidades, o composto pode ser empregado em combinação comum ou mais outros compostos ou em uma ou mais outras formas.

Por exemplo, uma formulação pode compreender igualmente ocomposto de nitrobenzamida e as formas ácidas em proporçõesparticulares, dependendo das potências relativas de cada eda indicação pretendida. As duas formas podem ser formuladasjuntas, na mesma unidade de dosagem, por exemplo-, em um cre-me, supositório, comprimido, cápsula, ou pacote;de pó a serdissolvido em uma bebida; ou cada forma pode ser formuladaem uma unidade separada, por exemplo, dois cremes, dois su-positórios, dois comprimidos, duas cápsulas, um comprimido eum liquido para dissolver o comprimido, um pacote de pó e umliquido para dissolver o pó, etc.

Em composições compreendendo combinações de umcomposto de nitrobenzamida e outro agente ativo pode ser e-fetivo. Os dois compostos e/ou formas de um composto podemser formulados juntos, na mesma unidade de dosagem, por e-xemplo, em um creme, supositório, comprimido, cápsula, oupacote de pó a ser dissolvido em uma bebida; ou cada formapode ser formulada em unidades separadas, por exemplo, doiscremes, supositórios, comprimidos, duas cápsulas, um compri-mido e um liquido para dissolver o comprimido, um pacote depó e um liquido para dissolver o pó, etc.

0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" signifi-ca aqueles sais que mantêm a efetividade biológica e propri-edades dos compostos empregados na presente invenção, e quenão são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Porexemplo, um sal farmaceuticamente aceitável não interferecom o efeito benéfico do composto da invenção no tratamentode um câncer.

Os sais típicos são aqueles dos íons inorgânicos,tal como, por exemplo, sódio, potássio, cálcio e íons demagnésio. Tais sais incluem sais com ácidos inorgânicos ouorgânicos, tal como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico,ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido meta-nossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, áci-do fumárico, ácido sucínico, ácido láctico, ácido mandélico,ácido tartárico, ácido citrico, ácido málico ou maléico. A-lém disso, se os compostos empregados na presente invençãocontêm um grupo de carbóxi ou outro grupo ácido, eles podemser convertidos em um sal de adição farmaceuticamente acei-tável com bases inorgânicas ou orgânicas. Os exemplos de ba-ses adequadas incluem hidróxido de sódio, hidróxido de po-tássio, amônio, cicloexilamina, dicicloexil-amina, etanola-mina, dietanolamina e trietanolamina.

Para administração oral, os compostos podem serformulados facilmente combinando-se os compostos ativos comveículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na téc-nica. Tais veículos permitem os compostos da invenção seremformulados como comprimidos, incluindo comprimidos mastigá-veis, pílulas, drágeas, cápsulas, pastilhas, confeitos du-ros, líquidos, géis, xaropes, lamas, pós, suspensões, elixi-res, wafers, e outros, para ingestão oral por um paciente aser tratado. Tais formulações podem compreender veículosfarmaceuticamente aceitáveis incluindo diluentes sólidos oucargas, veículos aquosos estéreis e;vários solventes orgâni-cos não tóxicos. Geralmente, os compostos da invenção serãoincluídos em níveis de concentração variando de cerca de0,5%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 20%, ou cerca de30% a cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%ou cerca de 90% em peso da composição total de formas de do-sagem orais, em uma quantidade suficiente para fornecer umaunidade desejada de dosagem.

As suspensões aquosas podem conter um composto denitrobenzamida com excipientes farmaceuticamente aceitáveis,tal como um agente de suspensão (por exemplo, metil celulo-se), um agente umectante (por exemplo, lecitina, lisoleciti-na e/ou um álcool graxo de cadeia longa), bem como agentecorante, preservativos, agentes flavorizantes, e outros.

Em algumas modalidades, óleos ou solventes não a-quosos podem ser requeridos para conduzir os compostos nasolução, devido à, por exemplo, presença de porções lipofi-licas maiores. Alternativamente, emulsões, suspensões, ououtras preparações, por exemplo, preparações lipossômicas,podem ser empregadas. Com respeito às preparações lipossômi-cas, qualquer método conhecido para preparar lipossomas paratratamento de uma condição pode ser empregado. Por exemplo,veja Bangham e outros, J. MoI. Biol, 23: 238-252 (1965) eSzoka e outros, Proc. Natl Acad. Sci 75: 4194-4198 (1978),incorporado aqui por referência. Os ligandos podem tambémser ligados ao lipossomas para direcionar estas composiçõespara sítios particulares de atuação. Os compostos desta in-venção podem também ser integrados em gêneros alimentícios,por exemplo, creme de queijo,, manteiga, molho de salada, ousorvete para facilitar a solubilização, administração, e/oucomplacência em certas populações de pacientes.

As preparações farmacêuticas para o uso oral podemser obtidas como um excipiente sólido, opcionalmente moendouma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos,após adicionar auxiliares adequados, se desejado, para obtercomprimidos ou núcleos de drágeas. Os excipientes adequadossão, em particular, cargas ta:l como açúcares, incluindo Iac-tose, sacarose, manitol, ou sorbitol; elementos flavorizan-tes, preparações de celulose tal como, por exemplo, goma demilho, goma de trigo, goma de arroz, goma de batata, gelati-na, goma de tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinil pir-rolidona (PVP). Se desejado, os agentes desintegrantes podemser adicionados, tal como a polivinil pirrolidona reticula-da, ágar, ou ácido alginico ou um sal deste tal como algina-to de sódio. Os compostos podem também ser formuladas comouma preparação de liberação prolongada.

Os núcleos de drágeas podem ser fornecidos com re-vestimentos adequados. Para este propósito, soluções de açú-car concentradas podem ser empregadas, as quais podem opcio-nalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona,gel de carbopol, polietileno glicol, dióxido de titânio, so-luções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturasde solvente. A matéria corante ou pigmentos podem ser adi-cionados aos comprimidos ou revestimentos de drágea para i-dentificação ou caracterizar as combinações diferentes dedoses de composto ativo=.

As preparações farmacêuticas que podem ser empre-gadas oralmente incluem cápsulas de liberação controladafeitas de gelatina, bem como cápsulas macias, lacradas fei-tas de gelatina e um plastif icante, tal como glicerol ousorbitol. As cápsulas de liberação controlada podem conteros ingredientes ativos em mistura com cargas tal como lacto-se, aglutinantes tal como amidos, e/ou lubrificantes tal co-mo talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabi-lizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem serdissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tal como ó-Ieos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicol líqui-do. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados. Todasformulações para administração oral deveriam ser em dosagemadequada para administração.

Para injeção, os inibidores da presente invençãopodem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente emtampão fisiologicamente compatíveis tal como solução deHank, solução de Ringer, ou tampão de salina fisiológica.

Tais composições podem também incluir um ou mais excipien-tes, por exemplo, preservativos, solubilizantes, cargas, lu-brificantes, estabilizadores, albumina, e outros. Os métodosde formulação são conhecidos na técnica, por exemplo, comodescrito em Remington's Pharmaceutical Sciences, última edi-ção, Mack Publishing Co., Easton P. Estes compostos podemtambém ser formulados para administração transmucosal, admi-nistração bucal, para administração através de inalação, pa-ra administração· parental, para administração transdérmica,e administração retal.

Além das formulações previamente descritas, oscompostos podem ser formulados como uma preparação de depó-sito. Tais formulações de atuação longa podem ser adminis-tradas por implantação ou liberação transcutânea (por exem-plo, subcutaneamente ou intramuscularmente), injeção intra-muscular ou o uso de um emplastro transdérmico. Desse modo,por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiaispoliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como umaemulsão em um óleo aceitável) ou resinas de permuta de íon,ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, comoum sal moderadamente solúvel.

As composições farmacêuticas adequadas para o usona presente invenção incluem composições onde os ingredien-tes ativos estão presentes em uma quantidade efetiva, istoé, em uma quantidade efetiva para obter beneficio terapêuti-co e/ou profilático em pelo menos um dos cânceres descritosaqui. A quantidade efetiva atual para uma aplicação particu-lar dependerá da condição ou condições sendo tratadas, dacondição do indivíduo, da formulação, e da rotina de admi-nistração, bem como outros fatores conhecidos por aquelesversados na técnica. A determinação de uma quantidade efeti-va de um composto de nitrobenzamida está bem dentro das ca-pacidades daqueles versados na técnica, levando em conside-ração a descrição aqui, e será determinada empregando técni-cas de otimização rotineiras.

Exemplos

Exemplo 1

Estudos In Vitro - Análise de Citotoxicidade

Diferentes tipos de linhagem de célula de câncerde origem diferente ou células primárias foram semeados (5 χIO4) em placas de 48 cavidades, ou (2xl04) em placas de 96cavidades. As células foram cultivadas no meio apropriado.

As culturas foram mantidas em uma incubadora a 37°C em umaatmosfera umedecida de 95% de 02/5% de CO2. Após as célulasterem sido semeadas (24 horas), os meios foram removidos esubstituídos com meio de cultura na presença de várias con-centrações de IN02BA ou INH2BP, na presença ou não de 200μΜde BSO. Após 6 dias de incubação a 37°C, a viabilidade decélula foi medida empregando a Cell Titer-Bluc, Cell Viabi-Iity Assay (Promega)' (Veja O1Brien, J. e outros (2000) In-vestigation of the Alamar Blue (resazurin) fluorescent dyefor the assessment of mammalian cell cytotoxicity. Eur.J.Biochem.267, 5421-26 e Gonzalez, R.J. and Tarloff, J.B.(2001) Evaluation of hepatic subcellular fractions for Ala-mar Blue and MTT reductase). Este ensaio incorpora um indi-cador de crescimento fluorométrico/colorimétrico com base nadetecção através de redução de tintura vital. A citotoxici-dade é medida por inibição de crescimento.

A citotoxicidade foi também avaliada contando-se onúmero de células viáveis. As células foram colhidas lavan-do-se a monocamada com PBS, seguido por uma incubação breveem 0,25% de tripsina e 0,02% de EDTA. As células foram entãocoletadas, lavadas duas vezes por centrifugação e re-suspensas em PBS. A viabilidade e números de células foramdeterminados manchando-se um pequeno volume de suspensão decélula com uma solução salina azul de tripano 0,2% e exami-nando as células em um hemocitômetro. Veja Kerley-Hamilton eoutros (2005) p53-dominant transcriptional response to cis-platin in testicular germ cell tumor-derived human embyronalcarcinoma e Cheol e outros (2005) Induction of apoptosis andinhibition of cyclooxygenase-2 expression by N-methyl-N' -nitro-N-nitrosoguanidine in human leukemia cells.

Os resultados deste ensaio de proliferação de cé-lula(s) empregando linhagem de célula diferente são mostradosnas Figuras 1-10.Exemplo 2

Proliferação de Célula medida com BrdU-ELISA

As células foram incubadas na presença de váriasconcentrações da substância de teste (drogas) em um MP pretode 96 cavidades (grau de cultura de tecido; plano, fundoclaro) a um volume final de ΙΟΟμΙ/cavidade em uma atmosferaumedecida a 37°C. ΙΟμΙ/cavidade de solução de rotulação deBrdU foram adicionados se as células foram cultivadas emΙΟΟμΙ/cavidade (concentração final: ΙΟμΜ de BrdU) e as célu-Ias foram re-incubadas durante 2 a 24 horas adicionais a37°C (se as células foram cultivados em 20C^l/cavidade,2C^l/cavidade de solução de rotulação de BrdU) . O MP foicentrifugado a 300x g durante 10 minutos e o meio de rotula-ção foi removido com sucção empregando uma cânula. As célu-Ias foram secadas empregando um secador de cabelo durantecerca de 15 minutos ou, alternativamente, a 60°C durante 1h. 200μl/cavidade de FixDenat foram adicionados às células eincubados durante 30 minutos a 15-25°C. A solução de FixDe-nat foi removida completamente por agitação ou punção.ΙΟΟμΙ/cavidade de solução de trabalho anti-BrdU-POD foramadicionados. Isto foi incubado durante aproximadamente 90minutos a 15-25°C. Alternativamente, este período de incuba-ção foi variado entre 30-120 minutos, dependendo dos reque-rimentos individuais. O conjugado de anticorpo foi removidopor agitação e as cavidades foram enxaguadas três vezes com200-300μl/cavidades de solução de lavagem. A solução de la-vagem foi removida por punção. O fundo claro foi selado comuma lâmina adesiva preta e ΙΟΟμΙ/cavidade de solução desubstrato foram adicionados a cada cavidade com uma pipetade multi-canal. A emissão de luz das amostras foi medida emum luminômetro de microplaca com fotomultiplicador.

Os resultados deste ensaio de proliferação de cé-lula empregando drogas e linhagens de célula diferentes, sãomostrados na Figura 11.

Exemplo 3

Desígnio de Estudo

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* combinação de BP+BSO e BA

100 camundongos de NU/NU-nuBR femininos (CharlesRiver, 5-6 semanas) foram implantados com 0,72 mg de 17 pe-lotas de β-estradiol (humano), a orelha rotulada empregandoclipes e pesados 24-48 horas após a implantação de célula detumor. As células de tumor, BT474, (2 χ 10^7 célu-las/camundongo) foram injetadas no coxim gorduroso mamáriosubscapular (0,2 ml de volume). As medições de calibre come-çaram no dia 21 e três vezes semanalmente depois disso (Mon.Wed, Fri). Os animais foram segregados de acordo com a pre-sença e ausência de tumor e então através de volume de tu-mor. Os animais foram pesados duas vezes semanalmente come-çando na 3a semana pós-implantação (Mon e Fri.) . 0 tratamen-to de droga foi iniciado quando os tamanhos de tumor foram150-250 mm3 (L* W* Η) . A administração de veiculo e drogafoi BID através de gavagem (BP+ BSO) e SID por IP (BA) du-rante cinco dias. Houve um período de descanso de dois diasantes que o próximo ciclo começasse. Foi planejado que osanimais receberiam três ciclos (5 dias cada) a menos quehouvesse toxicidade inesperada. A perda de peso corporal queexcedeu 15% dos valores iniciais ou exibição de certos sin-tomas foi critérios para eutanásia do animal. A droga foiadministrada por gavagem e IP em volume de 5 ml/kg. A drogae veículo foram armazenados a 4°C em garrafa revestida delâmina. Os resultados desta experiência são mostrados na Fi-gura 12.

Exemplo 4

Os efeitos dos compostos foram avaliados em xeno-enxertos de células de câncer humanas ovarianas (OVCAR) emcamundongos nus.

0 camundongo NU/NU 37-BU-04-BAC feminino (CharlesRiver, 5-6 semanas) tiveram a orelha rotulada empregandoclipes e foram pesados 24-48 horas antes da implantação dacélula de tumor. As células de tumor 0vcar3 (5xl06 célu-las/camundongo) foram implantadas subcutaneamente no coximgorduroso mamário subscapular dos hospedeiros de camundongosnus femininos. As medidas de calibre começaram no dia 7 pós-implantação de células de tumor e 2 vezes semanalmente de-pois (Mon e Fri). Os animais foram segregados de acordo coma presença e ausência de tumor e então volume de tumor. Osanimais foram pesados uma vez uma semana. 0 tratamento dedroga começou quando os tamanhos foram 0,4-0,5 cm em diâme-tro maior. 4-Iodo-3-nitrobenzamida (BA) (em 50μ1 de 100% deDMSO/camundongo) e veiculo (50μ1 de 100% DMSO/camundongo)foram injetados duas vezes por IP por dia durante cinco di-as. Houve um período de dois dias de descanso antes que opróximo ciclo começasse.

Desígnio de estudo

<table>table see original document page 76</column></row><table>

Os resultados das experiências são mostrados nasFiguras 13 e 14.

Exemplo 5

O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia da6-amino-5-iodo-2H-l-benzopirano-2-ona (BP) cumarina analógi-ca em xenoenxertos de camundongo nu de câncer mamário (MDAMB 231).

Os camundongos femininos sofrendo de tumor foramtratados 5 dias por semana, segunda-feira até sexta-feira,com BP (dois níveis de dose). O estudo foi dividido em duastarefas: tarefa 1 foi testar o efeito de pré-tratar os ani-mais com BP antes de implantação de tumor, e tarefa 2 foitestar o efeito de iniciar o tratamento após os tumores te-rem sido formados. Para Tarefa 1, os camundongos nus femini-nos foram pré-tratados com BP (ou 300 ou 1000 mg/kg) duranteuma semana, as células de tumores foram então implantadassubcutaneamente, e o tratamento continuou durante 4-8 sema-nas com doses orais de óleo de milho: PEG 400 ou BP. Na Ta-refa 2, BP foi comparado com agentes quimioterápicos empre-gados clinicamente. Os camundongos femininos nus sofrendo detumores de 20-30 mm3 (MDA MB 231) foram tratados cinco vezespor semana com doses orais de óleo milho: PEG 400, BP, ouciclofosfamida (CTX, controle positivo para MDA MB 231). Otratamento para os tumores MDA MB 231 foi continuado até queos tumores de cada animal alcançassem > 1600 mm3 ou ulceras-sem. Alguns tumores MDA MB 231 na Tarefa 2 não alcançaram1600 mm3. O seguimento de regressão de tumores continuou du-rante 3 meses.

Os tumores mamários MDA MB 231 responderam ao tra-tamento com BP e CTX (controle positivo). Na Tarefa 1, BP a300 mg/kg e 1000 mg/kg pareceram prevenir a formação de tu-mor em 2/9 animais e 2/10 animais, respectivamente. Todos os8 animais de controle formaram tumores. Na Tarefa 2, o tra-tamento de animais com BP (1000 mg/kg ou 2000 mg/kg de pesocorporal), resultou na regressão de 3/5 tumores.

Métodos gerais

As células humanas de câncer mamário MDA MB 231foram injetadas subcutaneamente no flanco direito de camun-dongos femininos nus. Para Tarefa 1, BP foi administrado du-rante 5 dias sucessivos antes de implantação de célula detumor, e a administração de droga continuou 5 dias por sema-na durante 4-8 semanas depois. Para Tarefa 2, as células decâncer foram injetadas quando os tumores alcançaram um volu-me de tumor médio de 50-60 mm3, e os camundongos foram divi-didos em grupos de oito e tratados com óleo de milho: PEG400 (controle) , BP, ou CTX (MDA MB 231 controle positivo) .

Os volumes de tumores foram monitorados durante 90 dias (pa-ra MDA MB 231) após o inicio do tratamento.

Procedimentos experimentais

Linhagens de Células

MDA MB 231 é uma linhagem de célula de câncer ma-mário humano que foi estabelecida em 1973 de uma efusãopleural de um paciente que foi tratado com 5-FU, doxorrubi-cina, metotrexato, e CTX nos 3 meses antes da linhagem decélula ter sido iniciada. Esta linhagem é negativa de recep-tor de estrogênio e tem sido empregada na análise de drogasanticâncer que não são objetivas como antagonistas de hormô-nio. MDA MB 231 foi crescido em meio Eagle modificado deDulbecco (DMEM) com l,5g de NaHC03/L, 10% de soro bovino fe-tal (FBS), e 2 mM de L-glutamina e foi mantido a 37°C em umaincubadora umedecida a 5% de C02/ar. Os anticorpos não foramadicionados ao meio.Modelo de Tumor de Animal

Os camundongos femininos (nu/nu) nus NCr suíços,com 4-5 semanas de idade, foram comprados de Taconic (Ger-mantown, NY). Os animais foram hospedados três por gaiola emgaiolas de filtro tampados estéreis em um quarto limpo debarreiras comprado de Bio Bubble, Inc. (Fort Collins, CO).

Ao chegar, eles foram mantidos em quarentena durante quatrodias de trabalho antes do uso. A temperatura foi mantida a72 ± 15°C e umidade relativa a 35-70%, e um ciclo de 12 ho-ras de luz/escuridão foi empregado. Os camundongos foram a-limentados com ração para roedores estéril, autoclavável,

Purina certificada ad libitum. A água potável foi acidifica-da e autoclavada, e a água de fonte foi re-circulada, desio-nizada, tratado por UV, e filtrada em 5μπ\.

Após os animais terem sido liberados da quarente-na, os camundongos foram injetados subcutaneamente no flancodireito com células de 1 ou 5 χ IO6 de MDA MB 231 (0,1-ml devolume de injeção). Os camundongos para Tarefa 1 receberampré-tratamento durante 5 dias antes da injeção de célula. Asdimensões de tumor e peso corporal foram duas vezes semanal-mente medidas. Os calibres de Vernier foram empregados paramedir os tumores em três planos, e o volume de tumor (V) foicalculado como segue: V = [π] (χ χ y χ ζ)/6, onde χ, y, e ζforam as medições de tumor menos a espessura da pele. Aotérmino da experiência, os camundongos foram sacrificadospor inalação de CO2 seguido por deslocação cervical.

Farmacêuticos

BP foi feito em óleo de milho: PEG 400 (2:1, WV)em concentrações de 30 mg/ml e 100 mg/ml. A droga foi umasuspensão nestas concentrações. As drogas de controle posi-tivo foram feitas em salina tamponada de fosfato (PBS) e CTXem 15 mg/ml. Ambas as drogas foram filtradas-esterilizadas(filtro de 0,2 jim) antes do uso.

Protocolo de Tratamento

Para Tarefa 1, os camundongos a serem implantadoscom células de tumor MDA MB 231 foram pré-tratados durante 5dias com BP (300 ou 1000 mg/kg), e seguinte à injeção subcu-tânea da suspensão de célula, o tratamento de droga foi con-tinuado 5 dias por semana (segunda-feira até sexta-feira)durante um mínimo de 4 semanas.

Para Tarefa 2, após os volumes de tumor terem al-cançado um tamanho pré-determinado (volume de tumor médio de50-60 mm3), os camundongos foram divididos em grupos de tra-tamento de oito camundongos cada. Todos os tratamentos de BPforam administrados cinco vezes por semana (segunda-feiraaté sexta-feira) durante pelo menos 4 semanas. CTX foi admi-nistrado intraperitonealmente uma vez somente em uma dose; de150 mg/kg. Todos os tratamentos de BP foram administradosoralmente; a dosagem foi 1000 ou 2000 mg/kg para aqueles im-plantados com células MDA MB 231. Para cada tarefa, todos ostratamentos começaram no mesmo dia.

Os tumores foram medidos duas vezes semanalmentedurante pelo menos 9 semanas (MDA MB 231) após o primeirotratamento. O volume de tumor médio para cada grupo foi cal-culado para cada ponto do tempo. As comparações entre· osgrupos em tempos específicos foram feitas empregando um t-teste não pareadi, de duas caudas, e os resultados foram a-nalisadas empregando ensaio de variância (ANOVA). Para Tare-fa 2, os volumes de tumor individuais (V) foram expressoscomo uma fração do volume de tumor no Dia 0, o primeiro diade tratamento (V0). Para cada grupo, a média da relação V/VQfoi plotada como uma função de tempo após o tratamento. Aresposta ao tratamento foi medida de dois modos, dependendoda resposta de tumor ao tratamento. O tempo duplicação devolume de tumor (VDT) e tempo quadruplicação do volume (VQI)foram determinados para cada tumor por regressões linearesna plote de tempo como uma função do Iog (volume de tumor)em grupos onde há uma resposta ao tratamento. A demora docrescimento de tumor para cada grupo de tratamento foi de-terminada e comparações entre os grupos foram analisadas em-pregando ANOVA.

A toxicidade sistêmica foi avaliada de reduções nopeso corporal após o tratamento. Os camundongos foram sacri-ficados ao término do periodo de seguimento, ou antes quandoseus volumes de tumor alcançaram 1600 mm3 ou os tumores ul-ceraram.

Análise Estatística

A análise estatística como descrito acima foi rea-lizada empregando InStat (Graphpad Software, San Diego, CA).

Crescimento de tumor

Os tumores MDA MB 231 foram mensuráveis dentro de3 semanas de injeção de célula de tumor e cultivados maislentamente, com um tempo de duplicação de 7 dias. Estes va-lores foram calculados do grupo de controle. Os volumes detumor médios e pesos corporais no inicio do tratamento sãomostrados na Tabela 1 para Tarefa 1 e Tabela 2 para Tarefa 2.

Tabela 1

<table>table see original document page 82</column></row><table>

Tabela 2

<table>table see original document page 82</column></row><table>

Resposta de Tumor ao Tratamento

0 pré-tratamento de camundongos implantados comMDA MB 231 resultou na prevenção da formação de tumor em 1/9camundongos e regressão de um tumor pequeno que cresceu paraum tamanho de 10 mm3 antes de desaparecer. 0 pré-tratamentode camundongos, com 1000 mg/kg de BP, preveniu o crescimentodo tumor em 2/10 animais (20%), e um tumor que cresceu paraum tamanho de 195 mm3 até o dia 63 regrediu para 93 mm3 atéo dia 86, quando o estudo foi terminado. O tempo de sobrevi-vência médio de animais pré-tratados com 1000 mg/kg de BPfoi 115 dias, comparado com 72 dias no grupo de controle(p=0,01), se for assumido que os animais que não formaramtumor sobreviveram 6 meses (180 dias).

Os tumores de MDA MB 231 na Tarefa 2 responderam aambos os tratamentos. CTX (150 mg/kg) e BP (1000 ou 2000 mg)substancialmente diminuíram a velocidade do crescimento detumor, e o tratamento induziu regressões completas com ambasas drogas. Dois animais tratados com 1000 mg/kg de BP mos-traram nenhuma redução na taxa de crescimento dos tumorescomparado com os controles, considerando que 2 dos tumoresregrediram completamente. Os tumores implantados em todos ostrês animais no grupo de tratamento de 2000 mg/kg de BP, re-grediram. O tratamento foi interrompido no Dia 42, quando 2dos tumores regrediram completamente, : e um tumor relativa-mente grande começou a regredir (310 mm3 no Dia 31 a 163 mm3no Dia 45). Nenhum dos tumores que regrediu completamentecomeçou a crescer novamente durante o período de 3 meses se-guintes, porém o tumor que regrediu parcialmente começou acrescer novamente após o tratamento ter sido interrompido eter alcançado um tamanho de 1835 mm3 na hora em que a expe-riência foi terminada. Há uma tendência para aumentar o tem-po de sobrevivência em animais tratados com 2000 mg/kg deBP.Os resultados das experiências são mostrados nasFiguras 15 e 16.

Exemplo 6

Toxicologia Não Clinica

O programa de toxicologia não clinica suportando aaplicação de oncologia com 4-iodo-3-nitrobenzamida (BA) ,consistiu em estudos de toxicologia agudos (dose única), du-as semanas (dose múltipla), variação de dose, e dose múlti-pla (4 semanas) conduzidos em camundongos e cachorros nosquais BA foi administrado intravenosamente. Estes estudosempregaram BA formulado em beta-hidroxipropilciclodextrina(25%) (Kleptose).

Os estudos de 4 semanas definitivos envolveram aadministração duas vezes semanalmente de BA em doses tãograndes quanto 60 mg/kg/dia e incluíram as avaliações clíni-cas completas e/ou a avaliação microscópica de uma listacompleta de tecidos. 0 estudo de cachorro de dose múltiplaincluiu medições de eletrocardiografia e exames físicos in-cluindo taxa cardíaca, taxa respiratória, e avaliações detemperatura corporal. Os dados de toxicocinéticos também fo-ram coletados nos estudos de rato e cachorro de dose múlti-pla de 4-semanas. Além disso, dois estudos especiais foramconduzidos, um estudo de potencial hemolítico in vitro/ com-patibilidade de plasma com sangue e plasma de cachorro e hu-mano e um estudo de tolerância local IV no coelho. Um estudoinvestigativo de dose única foi também conduzido em ratospara avaliar a influência da taxa de dosagem nos efeitosneurocomportamentais induzidos por BA neste modelo.BA foi bem tolerado seguindo doses intravenosasúnicas tão grandes quanto 50 mg/kg em ratos e cachorros. Se-guindo doses intravenosas de bolo único de 100 mg/kg, sinaisclínicos, incluindo convulsões em ratos e ataxia em cachor-ros, foram notados. As doses repetidas de 100 mg/kg em ca-chorros causaram alterações clínicas que consistiram princi-palmente de salivação excessiva e reduções em peso corporale consumo de comida.

Exemplo 7

Título: Um estudo de escalação de dose, de rótulo

aberto, primeiro em humano de Fase 1 avaliando a segurança efarmacocinéticos de BA em indivíduos com tumores sólidos a-vançados.

Fase de Estudo: 1

Indicação: Tratamento de tumores sólidos avançados

Objetivo Principal: Avaliar a segurança, estabele-cer a dose tolerada máxima (MTD) e gerar perfis de farmaco-cinéticos de BA após administração IV em indivíduos adultoscom tumores sólidos avançados histologicamente documentadosque sejam refratários à terapia padrão ou para o qual nenhu-ma terapia padrão está disponível.

Objetivo(s) Secundário: Avaliar a resposta em in-divíduos de estudo (por critérios de RECIST) com doença men-surável. Para avaliar os perfis de segurança: alterações dolaboratório significantes e eventos adversos (AEs) não defi-nidos como uma toxicidade- de limitação de dose (DLT) .

Objetivo(s) Exploratório: Avaliar o efeito de tra-tamento em marcadores biológicos de estado de tumor.Desígnio do Estudo: Um estudo de escalação de doseseqüencial, de rótulo aberto, primeiro em humano, de fase 1designado para determinar a segurança, perfil de MTD e PKperfila de BA. BA será administrado duas vezes semanalmenteintravenosamente (dias 1 e 4 de cada semana) durante 3 sema-nas, seguido por um período livre de tratamento BA de umasemana por um ciclo de 28 dias. Um ciclo (dia 1 até 28) serádefinido como a fase de segurança do estudo durante a qual oMTD será determinado. 0 restante do estudo será denominado afase de manutenção. Os indivíduos podem participar deste es-tudo até que um indivíduo experimente uma intolerância dedroga ou progressão de doença.

A avaliação da segurança seguirá as normas forne-cidas no Câncer Therapy Evaluation Program Common Termino-Iogy Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versão 3.0, datadoem 30 de dezembro de 2003. A primeira avaliação de respostade tumor, para doença mensurável, será realizada durante asemana 8 do estudo/ e aproximadamente a cada 8 semanas porconseguinte. Os Critérios de Avaliação de Resposta modifica-dos em critérios de Tumores Sólidos (RECIST) serão emprega-dos para estabelecer a progressão da doença. Para doença nãomensurável, as melhores práticas médicas serão empregadaspara determinar o tempo de progressão de doença

Extremidade Primária e Extremidade Secundária: Ex-tremidades primárias sendo segurança/tolerabilidade para ca-racterizar os perfis de DLT e PK: meia vida de BA It1Z2) ,concentração observada máxima (Cmax) , área sob a curva detempo de concentração de plasma (AUC), e purificação (CL).Extremidades secundárias sendo resposta de tumor por crité-rios de RECIST; perfis de segurança: alterações de laborató-rio significantes e outros AEs (não definido como um DLT) .Exploratório sendo a redução nos níveis de célula de tumorcirculantes (CTC).

Tamanho da Amostra: quase 36 indivíduos são espe-rados para participar neste estudo. Os indivíduos do estudoserão designados para coortes seqüenciais de 1, 3, ou 6 in-divíduos a níveis de dose variantes. Quase 10 coortes de do-se pode ser necessário para definir o MTD.

Sumári o dos Critérios de Elegibilidade de Indivíduos:

Critérios de inclusão incluem: (a) >18 anos de i-dade com um tumor sólido avançado pa.tologicamente documenta-do, que é refratário ao tratamento padrão ou para o qual ne-nhuma terapia padrão está disponível, (b) estado de desempe-nho do Grupo de Cooperativa de Oncologia Oriental (ECOG) de< 2, e (c) contagem de neutrófilo absoluto (ANC) > 1,5 χ109/L (sem suporte de GCF dentro de 2 semanas de estudo dia1); contagem, de plaqueta > 100,0 χ 109/L (sem transfusãodentro de 2 semanas de estudo dia 1); e hemoglobina > 9,0g/dL (os agentes eritropoiéticos permitidos).

Critérios de Exclusão incluem: Indivíduos cadas-trados em outro dispositivo investigacional ou experiênciade droga, ou que esteja recebendo outros agentes investiga-cionais; malignidades hematológicas; metástases de cérebronão tratadas -ou sintomáticas requerendo tratamentos concor-rentes, incluindo, porém não limitados à cirurgia, radiação,e corticosteróides; história de distúrbio epiléptico; MIdentro de 6 meses de estudo do dia 1, angina instável, insu-ficiência cardíaca congestiva (CHF) com New York Heart Asso-ciation (NYHA) > classe II, hipertensão descontrolada,; te-rapia de anticoagulação concorrente ou anterior (dentro de 7dias de estudo do dia 1); medicamentos concomitantes especí-ficos (veja, Seção 4,2,3); creatinina de soro > 1,5 χ ULN;enzimas de fígado elevadas (AST/ALT)> 2,5 χ ULN, ou > 5,0 sesecundário a metástases do fígado, alcalino fosfatase > 2,5χ ULN ou > 5,0 se secundário ao fígado ou metástases de os-so; bilirrubina total > 1,5 χ ULN; quimioterapia sistêmicadentro de 28 dias de dia 1 de estudo (período de esgotamentode 42 para BCNU ou mitomicina C); terapia de radiação dentrode 28 dias do dia 1 de estudo; terapia de anticorpo para otratamento de uma malignidade subjacente dentro de 1 mês dodia 1 de estudo, e; quimioterapia concorrente com qualqueragente exceto terapia de radiação ou BA não é permitida aolongo do curso do estudo.

Administração e Dosagem de Produto Investigacio-nal: BA será fornecido em frascos de 10 mL de 10 mg/mL deconcentração. É estimado que quase 10 coortes de indivíduospossam ser necessários para determinar o MTD.

Dose inicial (Coorte A): Na coorte A, um único in-divíduo receberá BA duas vezes semanalmente em um nível dedose de 0,5 mg/kg com base no peso medido na avaliação. Seeste indivíduo experimenta uma toxicidade de grau 2 ou maiselevada, então 3 indivíduos adicionais serão inscritos nestacoorte. Se nenhum indivíduo adicional dosado nesta coorteexperimenta um DLT, então a escalação de dose ocorrerá comobaixa. Se nenhum DLT ocorre no indivíduo inicial, a escala-ção de dose ocorrerá como baixa.

Escalação de dose antes da Toxicidade de Grau 2(Coortes Potenciais B-JI): Até um indivíduo experimentar umatoxicidade de grau 2 ou mais elevada, um indivíduo será ini-cialmente inscrito em todas as coortes subseqüentes em au-mentos de níveis de dose de 100% planejados, com possívelexpansão de coorte como descrito para coorte A. Os dados desegurança serão revistos após 6 doses de BA, e uma decisãopara escalar a próxima coorte será tomada se nenhum indiví-duo experimentar uma toxicidade de grau 2 ou mais elevada.

Se 1 indivíduo nesta coorte experimentar uma toxicidade degrau 2 ou mais elevada, então 3 indivíduos adicionais serãoinscritos nesta coorte. Se nenhum destes três indivíduos a-dicionais dosados nesta coorte experimentar um DLT, então aescalação de dose adicional ocorrerá. Se 1 dos 3 indivíduosexperimentar um DLT, então 3 indivíduos adicionais serãoinscritos na mesma coorte com a mesma dose. Se 0 destes 3indivíduos experimentar um DLI então a escalação ocorrerá.

Se um ou mais dos indivíduos adicionais em uma coorte expe-rimentar um DLT, então o nível de dose reduzido anterior se-rá definido como o MTD. Os indivíduos adicionais podem seracumulados no MTD se necessário para assegurar que pelo me-nos 18 indivíduos recebam BA no estudo.

Escalação de Dose Após Níveis Toxicidade de Grau 2

•(Coortes Potenciais B-J) : Após a dose associada com a toxi-cidade de grau 2 inicial ser ampliada e clareada para esca-lação de dose para o próximo nível, então três indivíduosserão inicialmente inscritos em todas as futuras coortes(coortes B, C, D, E, F, G, Η, I, ou J) . Se 0 dos 3 indiví-duos iniciais experimentar um DLT, então a escalação de dosepara a próxima coorte procederá. Se 1 dos 3 indivíduos expe-rimentar um DLT, então 3 indivíduos adicionais serão inscri-tos na mesma coorte com a mesma dose. Se 0 destes 3 indiví-duos experimentar um DLT, então a escalação ocorrerá. Se umou mais dos indivíduos adicionais em uma coorte experimentarum DLT, então o nível de dose reduzido anterior será defini-do como o MTD. Os indivíduos adicionais podem ser acumuladosno MTD se necessário para assegurar que pelo menos 18 indi-víduos recebem BA no estudo.

Escalação de Dose Intra-indivíduo: Uma vez que umnível de dose BA foi declarado seguro e tolerável com basenos critérios definidos acima, todos indivíduos atualmenteem doses reduzidas podem ser escalados para dose segura maiselevada quando apropriado (determinado pelo investigadorprincipal). Uma vez que um MTD é determinado, todos indiví-duos no estudo podem ser escalados quando apropriado parareceber o MTD.

Limitações de Escalação de Dose Total: Quando umatoxicidade de grau 2 foi observada e este nível de dose sub-seqüentemente clareou, as escalações de doses individuaisentre coortes serão mais conservadoras, e serão limitadas aaproximadamente um aumento máximo de 40% do nível de doseanterior até que uma toxicidade de grau 3 seja vista, comescalações subseqüentes limitadas a aproximadamente 25% deaumentos de dose. A Escalação de dose absoluta será decididapelo grupo de revisão de segurança após a revisão de todosos dados disponíveis.

Grupo de Controle: NenhumProcedimentos:

Avaliação: Os testes de avaliação pré-inscrição eavaliação serão realizados somente após um consentimento es-crito informado aprovado da Junta de Revisão Institucionalescrita (IRB), assinado ser obtido de cada indivíduo. Osprocedimentos serão realizados dentro de 2 semanas do dia 1de estudo a menos que de outra maneira notado. A avaliaçãoclínica inclui história completa, exames físicos, estados deEC0G, altura, peso, sinais vitais, e documentação de medica-mentos concomitantes. Os estudos de laboratório incluem he-matologia (com contagem de reticulócito, diferencial,e pla-que tas) ; tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastinaparcial (PTT); painel químico inclusivo (sódio, potássio,cloreto, CO2, creatinina, cálcio, fósforo, magnésio, BUN,ácido úrico, albumina, AST, ALT, fosfatase alcalino, bilir-rubina total, e colesterol, HDL, e LDL), urinálise com exa-minação microscópica, marcadores de tumor de soro, ou testede gravidez de urina ou soro para mulheres com potencial decarregar criança. Os estudos cardíacos incluem creatina ci-nase (CK), e eletrocardiograma de 12-chumbo (EKG). A grada-ção clínica inclui imageamento para doença mensurável atra-vés de tomografia computadorizada (CT) ou ressonância magné-tica (MRI) dentro de 4 semanas do dia 1 de estudo. A docu-mentação da gradação clínica para doença não mensurável o-correrá.

Tratamento: os indivíduos elegiveis serão inscri-tos no estudo é receberão droga do estudo no Dia 1. Os tes-tes de pré-dose e pós-dose serão realizados como descrito noprotocolo de estudo. A dosagem de BA ocorrerá duas vezes se-manalmente nos dias 1, 4, 8, 11, 15, e 18 de cada ciclo de28 dias; e administrado durante um período de infusão tãolongo quanto 2 horas. No dia 29, os indivíduos iniciarão ociclo 2 e retomarão a dosagem nos dias 1, 4, 8, 11, 15, e 18deste e de cada ciclo subseqüente. Os indivíduos podem par-ticipar deste estudo até que eles experimentem uma intole-rância de droga ou progressão de doença ou retiram o consen-timento. Os indivíduos que atendem aos critérios de RECISTmodificado de progressão de doença podem continuar no estudose eles estiverem demonstrando benefício clínico.

A primeira medição de resposta de tumor planejadapara doença mensurável será realizada durante 8 semanas (dia50 do estudo ± 5 dias) do estudo, e cada 8 semanas por con-seguinte. A resposta de tumor de acordo com o Critério deAvaliação de Resposta modificada em critérios de Tumores Só-lidos (RECIST) será empregada para estabelecer a progressãoda doença por CT ou MRI (a mesma técnica empregada durante aavaliação deve ser empregada). Para doença não mensurável,práticas médicas melhores serão empregadas para determinartempo de progressão de doença.

Fim do Estudo: Todos os indivíduos deveriam ter ofim de procedimentos de estudo como descrito no protocolo,concluído não mais do que 30 dias após a última dose de BA.Adicionalmente, os indivíduos terão resposta de tumor totalavaliada por imageamento clínico se não feito dentro de 30dias antes da última dose de BA.

Considerações Estatísticas: As estatísticas des-critivas serão calculadas quanto à segurança, extremidadesde PD e PK. Os dados de resposta, para estabelecer tempo pa-ra progressão, serão descritivamente reportados na forma deinscrições. Os dados de progressão de tumor serão categori-zados empregando os critérios de RECIST modificados.

Os parâmetros de PK serão estimados empregando mé-todos não compartimentais. Os parâmetros de PK serão resumi-dos pelo meio aritmético, desvio padrão, coeficiente de va-riação, meio máximo, mínimo, médio, e geométrico. As esta-tísticas do sumário serão calculadas com SPlus versão 5,1(ou último).

Se apropriado, os dados podem também ser analisa-dos por uma abordagem de modelagem de efeitos misturados nãolineares (abordagem de população) para análise compartimen-tal. As outras análises serão feitas descritivelmente comoapropriado.

Os resultados serão analisados após todos os indi-víduos terem recebido pelo menos um ciclo (6 doses) de BA aonível de dose MTD (ou seu nível de dose mais elevado recebi-do no estudo). Isto coincidirá com a conclusão da fase desegurança do estudo. As análises adicionais serão realizadasem uma base contínua quando necessário para fornecer infor-mação para desígnio de experiências futuras.

Os exemplos acima são de modo algum pretendidoslimitar o escopo da presente invenção imediata. Além disso,pode ser apreciado por alguém de experiência ordinária natécnica que muitas alterações e modificações podem ser fei-tas a estes sem afastar-se do espirito ou escopo das reivin-dicações anexas, e tais alterações e modificações são con-templadas dentro do escopo da presente invenção.

Será evidente para alguém de experiência ordináriana técnica que muitas alterações e modificações podem serfeitas a estes sem afastar-se do espirito ou escopo das rei-vindicações anexas.

Claims (11)

1. Uso de um composto da fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 95</formula>onde R1, R2, R3, R4, e R5 são independentemente se-lecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi, a-mino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alcóxi, (C3-C7) cicloalquila, e fenila, onde pelo menosdois dos cinco substituintes de Ri, R2, R3, R4, e R5 sempresão hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes sempreé nitro, e pelo menos um substituinte posicionado adjacentea um nitro sempre é iodo, e sais, solvatos, isômeros, tautô-meros, metabólitos, análogos, ou pró-fármacos farmaceutica-mente aceitáveis destes,CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para tratar câncer, onde o referido câncer é se-lecionado do grupo que consiste em um câncer ovariano, cân-cer do endométrio, câncer cervical, câncer pancreático, cân-cer de bexiga, câncer de olho, câncer do sistema nervosocentral, câncer de rim, câncer de tiróide, e um câncer dopulmão.

2. Uso de um composto de fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 96</formula> onde R1, R2, R3, R^ e R5 são independentemente se-lecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi, a-mino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (Ci-C6) alquila, (C1-Ce) alcóxi, (C3-C7) cicloalquila, e fenila, onde pelo menosdois dos cinco substituintes de R1, R2, R3, R4, e R5 sempresão hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes sempreé nitro, e pelo menos um substituinte posicionado adjacentea um nitro sempre é iodo, e sais, solvatos, isômeros, tautô-meros, metabólitos, análogos, ou pró-fármacos destes farma-ceuticamente aceitáveis,CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para tratar câncer, onde o referido câncer é se-lecionado do grupo que consiste em um carcinoma ductal daglândula mamária, carcinoma de infiltração de mama de tipolobular, carcinoma intraductal da mama, carcinoma mucinosoda mama, Leucemia promileocitica no sangue periférico, umadenocarcinoma ovariano, um adenocarcinoma ovariano que mi-grou na cavidade abdominal, um adenocarinoma prostático, umcarcinoma da célula de transição da bexiga, um carcinoma e-pitelóide em um dueto pancreático, um adenocarcinoma em umdueto pancreático, um adenocarcinoma no epitélio cervical, eum câncer do pulmão.

3. Uso de um composto da fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 97</formula>onde R1, R2, R3, R4, e R5 são independentemente se-lecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi, ami-no, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alcóxi, (C3-C7) cicloalquila, e fenila, onde pelo menosdois dos cinco substituintes de Ri, R2, R3, R4, e R5 sempresão hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes sempreé nitro, e pelo menos um substituinte posicionado adjacentea um nitro sempre é iodo, e sais, solvatos, isômeros, tautô-meros, metabólitos, análogos, ou pró-fármacos destes farma-ceuticamente aceitáveis, CARACTERIZADO pelo fato de ser napreparação de um medicamento para tratar câncer, onde o re-ferido câncer é selecionado do grupo que consiste em um car-cinoma de infiltração da mama de tipo lobular, carcinoma in-traductal da mama e carcinoma mucinoso da mama.

4. Uso de um composto da fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 98</formula>onde R1, R2, R3, R4, e R5 são independentemente se-lecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi, a-mino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (Ci-C6) alquila, (Ci-C6) alcóxi, (C3-C7) cicloalquila, e fenila, onde pelo menosdois dos cinco substituintes de R1, R2, R3, R4, e R5 sempresão hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes sempreé nitro, e pelo menos um substituinte posicionado adjacentea um nitro sempre é iodo, e sais, solvatos, isômeros, tautô-meros, metabólitos, análogos, ou pró-fármacos destes farma-ceuticamente aceitáveis, CARACTERIZADO pelo fato de ser napreparação de um medicamento para tratar câncer, onde o re-ferido câncer é selecionado do grupo que consiste em um cân-cer de cólon, câncer prostático, câncer do figado, leucemia,glioma, e melanoma.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1, 2, 3, ou 4, CARACTERIZADO pelo fato de que adicio-nalmente compreende cirurgia, terapia de radiação, quimiote-rapia, terapia de gene, imunoterapia, ou uma combinação des-tes.

6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1, 2, 3, ou 4, CARACTERIZADO pelo fato de que adicio-nalmente compreende administrar uma quantidade efetiva desulfoximina de butionina.

7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1, 2, 3, ou 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o referi-do composto é da fórmula<formula>formula see original document page 99</formula>

8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1, 2, 3, ou 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a admi-nistração é intravenosa.

9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1, 2, 3 ou 4, CARACTERIZADO pelo fato de que uma molé-cula de poli-PAD-ribose polimerase (PARP) é inibida atravésdo referido composto no indivíduo.

10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1, 2, 3, ou 4, CARACTERIZADO pelo fato de que uma cé-lula de tumor passa por apoptose, interrupção do ciclo celu-lar,- e/ou necrose no indivíduo.

11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1, 2, 3, ou 4, CARACTERIZADO pelo fato de que adicio-nalmente compreende administrar uma quantidade efetiva de umcomposto de benzopirona da fórmula (II):<formula>formula see original document page 100</formula>Fórmula IIonde R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecio-nados do grupo que consiste em H, halógeno, hidróxi opcio-nalmente substituído, amina opcionalmente substituída, al-quila inferior opcionalmente substituído, fenila opcional-mente substituída, heteroarila C4-Ci0 opcionalmente substitu-ída e cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída ou umsal, solvato, isômero, tautômeros, metabólitos, ou pró-fármacos destes.