ES2645872T3 - Método para la identificación de la sensibilidad de un paciente a la terapia de inhibición de la telomerasa - Google Patents

Método para la identificación de la sensibilidad de un paciente a la terapia de inhibición de la telomerasa Download PDF

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Abstract

Un método para la identificación de la probabilidad de que un sujeto mamífero presente una reacción adversa a la terapia de inhibición de la telomerasa que comprende, (a) la determinación del promedio o la mediana de la longitud de los telómeros en una muestra biológica que comprende células obtenidas del sujeto mamífero antes o en el momento del tratamiento con una terapia de inhibición de la telomerasa y la multiplicación del promedio o la mediana de la longitud de los telómeros por un coeficiente para llegar a un componente de la longitud de los telómeros; (b) la multiplicación de la dosis de tratamiento prevista por un coeficiente para llegar a un componente de dosificación; y (c) producir la suma del componente telómero, el componente de dosificación y una constante; y (d) la determinación de la probabilidad esperada de una reacción adversa en el sujeto mamífero a partir del tratamiento con la terapia de inhibición de la telomerasa.

Description

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En Flow-FISH se centrifuga sangre entera, se lisan los eritrocitos y el lisado de eritrocitos se separa del sedimento de células constituido por granulocitos, monocitos, linfocitos, plaquetas y cualesquiera eritrocitos restantes. El sedimento de leucocitos de la sangre se resuspende en un tampón de hibridación y se somete a recuento. Los leucocitos humanos nucleadas de la sangre se mezclan con timocitos de bovino, incluidos como control interno puesto que estas células se obtienen fácilmente y debido a que la longitud de los telómeros en los timocitos de bovino es aproximadamente 2-3 veces mayor que el valor medido normalmente en las células humanas. En consecuencia, estas células de control se distinguen fácilmente de las células de ensayo humanas y proporcionan un punto de referencia para medidas de la fluorescencia de los telómeros. La mezcla de células humanas y timocitos de bovino se hibrida con la sonda de ANP (ácido nucleico peptídico) marcada con Cy5 o con fluoresceína, que es complementaria a la secuencia de repetición de los telómeros. Una segunda mezcla de las células no se hibrida con la sonda. Esta último es necesario para medir el nivel de autofluorescencia en las células de interés y hacer posible el cálculo de la longitud de los telómeros a partir de la hibridación específica del ANP. La sonda de ANP marcada con fluoresceína o Cy5 está disponible en el mercado. Después de la hibridación, las células se reducen a un sedimento y se lava el sedimento de células. Las células pueden someterse a contratinción con concentraciones no saturantes de un tinte de ADN y diversos anticuerpos. Las muestras de células se analizan en un citómetro de flujo.
El primer paso en el análisis posterior es identificar las células utilizando luz directa y dispersión lateral en una gráfica de puntos bivariante. Pueden observarse tres poblaciones de células. Los timocitos de bovino pueden distinguirse de los linfocitos humanos, los cuales pueden distinguirse a su vez de los granulocitos. Por combinación de la fluorescencia en los gráficos de contorno pueden obtenerse histogramas de fluorescencia de las diferentes poblaciones de células, que se utilizan para cálculos posteriores de la longitud de los telómeros. Pueden utilizarse anticuerpos específicos para células CD45RA y CD20 a fin de realizar el análisis de la longitud de los telómeros de poblaciones específicas dentro de la población de linfocitos. La longitud media de telómero puede determinarse sustrayendo la fluorescencia de las poblaciones de leucocitos de la sangre sin teñir del nivel de fluorescencia de las células ANP teñidas. Este método recoge una señal media de los telómeros de cada célula individual, por lo que puede obtenerse la distribución de tamaños de telómero de la población global, y podría analizarse el subconjunto de células con telómeros cortos. Esto tiene aplicación en la presente invención como se ha descrito arriba.
2. Algoritmo para predecir los niveles de plaquetas, o cambios después de la terapia de inhibición de la telomerasa y para generar la probabilidad de reacción adversa
Un aspecto de la presente invención es utilizar la longitud media medida de los telómeros en las células del paciente para proporcionar información concerniente a la probabilidad de una reacción adversa a un inhibidor de la telomerasa antes de la administración de un inhibidor de la telomerasa. En la etapa siguiente, la longitud media medida de los telómeros se multiplica por un coeficiente que refleja su contribución con relación al riesgo de la reacción adversa al tratamiento con un inhibidor de la telomerasa a fin de determinar el componente de longitud de los telómeros.
La etapa siguiente consiste en tomar la dosis prevista del inhibidor de la telomerasa y multiplicar la dosis por un coeficiente que refleja su contribución con relación al riesgo de reacción adversa al tratamiento con un inhibidor de la telomerasa para determinar el componente de dosificación. El componente de longitud de los telómeros y el componente de dosificación se suman con un factor de intersección para determinar la probabilidad de la reacción adversa.
Por ejemplo, la ecuación para describir el número predicho de plaquetas en el nadir de plaquetas en un paciente después de 4 semanas completas de tratamiento es como se indica a continuación:
n.º predicho de plaquetas = número basal de plaquetas -(número basal de plaquetas x % de cambio en plaquetas/100)
% de cambio en el n.º de plaquetas = (-73,8) -6,6 x dosis de inhibidor (mg/kg) + 11,2 x promedio de la longitud de los telómeros (kpb)
La ecuación para describir el número predicho de plaquetas en el nadir de plaquetas en un paciente durante las primeras 4 semanas de tratamiento es como se indica a continuación:
[(-0,38) -0,13 x dosis de inhibidor (mg/kg) + 0,25 x longitud media de los telómeros (kpb) + 0,80 x log del número basal de
n.º predicho de plaquetas = e
plaquetas]
Pueden calcularse intervalos de predicción, por ejemplo, para predecir el cambio porcentual probable en los niveles de plaquetas o el nadir de plaquetas para pacientes o sujetos con un conjunto particular de valores basales y de tratamiento, por ejemplo, longitud de los telómeros, plaquetas basales y nivel de dosis. La ecuación de regresión proporciona el valor esperado para un sujeto futuro con covariantes especificadas (J. Neter et al. Applied linear statistical models: regression, analysis of variance, and experimental designs, 3ª edición, págs. 81-83 (1990)). Sin embargo, debido al error de distribución del muestreo, así como a la variabilidad interindividual, un paciente puede tener niveles de plaquetas que caen por encima o por debajo del valor predicho. Puede generarse una serie de
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El GRN163L puede administrarse a un paciente a una dosis de al menos aproximadamente 4,8 mg/kg de GRN163L el día 1 y aproximadamente el día 8 de un ciclo de 21 días. Como alternativa, el mismo puede administrarse a una dosis de al menos aproximadamente 4,8 mg/kg de GRN 163L el día 1 y aproximadamente el día 15 en un ciclo de 28 días. Como alternativa, GRN163L puede administrarse a un paciente a una dosis de al menos aproximadamente 1,6 mg/kg de GRN163L dos veces en la primera semana de un ciclo de 14 días.
El protocolo terapéutico para administración del inhibidor de la telomerasa en la terapia dependerá de diversos factores que incluyen, pero sin limitación, el tipo de cáncer, la edad y el estado general de salud del paciente, la agresividad de progresión de la enfermedad, la longitud de los telómeros y actividad de la telomerasa de las células enfermas que se han de tratar, y la capacidad del paciente para tolerar los agentes de comprenden la combinación, lo cual puede depender de la actividad de la telomerasa y la longitud de los telómeros en diversas células normales, en particular las células normales en tejidos altamente proliferativos, en particular, pero sin limitación, la médula ósea.
En general, se contempla el tratamiento de todos los tipos de cáncer y malignidades hemáticas. En realizaciones seleccionadas, la enfermedad diana comprende un tumor sólido; en otras realizaciones, la enfermedad diana comprende una malignidad hemática. Un curso ilustrativo de tratamiento implica dosis múltiples. La secuencia de tratamientos de combinación estará determinada por criterios de cumplimiento clínico y/o datos preclínicos o clínicos que soportan estrategias de optimización de la dosis para aumentar la eficacia o reducir la toxicidad del tratamiento de combinación. El tiempo entre dosis puede ser durante un periodo de aproximadamente 1-6 horas, a aproximadamente 6-12 horas, a aproximadamente 12-24 horas, a aproximadamente 1-2 días, a aproximadamente 12 semanas o periodos más largos después de la iniciación del tratamiento. Durante un curso de tratamiento, puede re-evaluarse la necesidad de completar las dosis planificadas.
Los compuestos se pueden administrar por inyección directa de un tumor o su vasculatura. Como alternativa, el tumor puede infundirse o perfundirse con los compuestos terapéuticos utilizando cualquier vehículo de administración adecuado. Los compuestos se pueden administrar localmente a un órgano afectado. Pueden realizarse también administración sistémica. En caso apropiado puede aplicarse administración continua; por ejemplo, donde un tumor ha sido escindido y se trata el lecho del tumor para eliminar la enfermedad residual. Se prefiere la administración mediante jeringuilla o cateterización. Dicha perfusión continua puede tener lugar durante un periodo de aproximadamente 1-6 horas, a aproximadamente 6-12 horas, a aproximadamente 12-24 horas, a aproximadamente 1-2 días, a aproximadamente 1-2 semanas o más larga después de la iniciación del tratamiento. Generalmente, la dosis de la composición terapéutica por perfusión continua será equivalente a la proporcionada por una sola inyección o inyecciones múltiples, ajustada o ajustadas a lo largo de un periodo de tiempo durante el cual tiene lugar la perfusión.
Los agentes terapéuticos se administran a un sujeto, tal como un paciente humano, en una formulación y en una cantidad eficaces para alcanzar un resultado clínicamente deseable. Para el tratamiento del cáncer, los resultados deseables incluyen reducción en la masa tumoral (como se determina por palpación u obtención de imágenes; por ejemplo, por radiografía, exploración con radionucleótidos, exploración TAC, o IRM), reducción en la velocidad de crecimiento del tumor, reducción en la velocidad de formación de metástasis (como se determina por ejemplo, por análisis histoquímico de especímenes de biopsia), reducción en los marcadores bioquímicos (incluyendo marcadores generales tales como ESR, y marcadores específicos de tumor tales como PSA de suero), y mejora en la calidad de vida (como se determina por evaluación clínica, por ejemplo, registro de Karnofsky), tiempo aumentado para la progresión, supervivencia exenta de enfermedad y supervivencia global. La cantidad de cada agente por dosis y el número de dosis requeridas para alcanzar dichos efectos variarán dependiendo de muchos factores que incluyen la indicación de la enfermedad, características del paciente que se ha de tratar y el modo de administración. Normalmente, la formulación y la vía de administración proporcionarán una concentración local en el sitio de enfermedad comprendida entre 1 nM y 100 μM de cada agente. El médico podrá variar la cantidad de los compuestos, el portador, la frecuencia de dosificación, y análogos, teniendo en cuenta factores tales como el estado de enfermedad neoplásica particular y su gravedad; el estado general del paciente; la edad, el sexo, y el peso del paciente; el modo de administración; la idoneidad de administrar simultáneamente agentes anti-toxicidad sistémicos; la monitorización de las funciones orgánicas vitales del paciente; y otros factores controlados normalmente durante la quimioterapia del cáncer. En general, los compuestos se administran a una concentración que proporciona resultados eficaces sin provocar efectos secundarios perjudiciales o nocivos excesivos.
Los modos de administración y formulación pueden ser dependientes del fármaco y su modo de administración aprobado. Cuando el inhibidor de la telomerasa es GRN163L, la formulación de cloruro de sodio al 0,9 % (solución salina normal) y administración por vía intravenosa es una ruta preferida, preferentemente por infusión durante 1 a 24 horas, más preferentemente durante 2 a 8 horas, por ejemplo, una infusión durante 6 horas. Si bien los oligonucleótidos conjugados a lípidos descritos en el presente documento, tales como GRN163L tienen características excelentes de penetración celular y tisular, estos y otros compuestos pueden formularse para proporcionar un beneficio adicional en esta área. Otros adyuvantes útiles incluyen sustratos para migración transendotelial, tales como sistemas de captura de glucosa para facilitar la salida del espacio vascular al microentorno del tumor.
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Los ejemplos que siguen se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación.
Ejemplos
5 Ejemplo 1: Estudio de diversos parámetros en pacientes a los que se les han prescrito inhibidores de la telomerasa
Se diseñó y realizó un estudio para determinar la probabilidad de desarrollo de trombocitopenia en una población de pacientes de cáncer con tumores sólidos que estaban siendo tratados con el inhibidor de la telomerasa GRN163L. GRN163L es un inhibidor de la actividad de la telomerasa oligonucleotídico 13-mérico. El estudio utilizaba células
10 sanguíneas archivadas como fuente de la longitud de los telómeros celulares antes del estudio y registros de pacientes archivados coincidentes.
Diseño del estudio
15 Los pacientes aceptados eran adultos con tumores sólidos refractarios avanzados y tratados con GRN163L en un ensayo clínico de fase I. GRN163L se administraba por dosificación intravenosa semanal continua. Adicionalmente, se presentan datos provisionales correspondientes a una cohorte 6 tratada con una posología de dosificación alternativa diseñada para reducir el potencial para trombocitopenia. Éste era un ensayo clínico multicentro de Fase I con cohortes secuenciales de aumento progresivo de la dosis. Los pacientes se inscribieron en cohortes sucesivas a
20 0,4 a 4,8 mg/kg. Las cohortes 1-5 recibieron semanalmente infusiones intravenosas de 2 horas de GRN163L. La cohorte 6 recibió un protocolo de dosificación intermitente de infusiones intravenosas semanales de GRN163L (4,8 mg/kg) x 2, seguidas de un descanso de 13 días. Se necesitaba la culminación de 1 ciclo (4 infusiones semanales) para la evaluación de la Toxicidad Limitante de la Dosis (TLD).
25 Los pacientes se excluyeron del estudio si alguno de ellos tenía una malignidad primaria o metástasis activa en el Sistema Nervioso Central; malignidades hemáticas; hemoglobina < 9,0 g/dLl ANC < 1500/mm3; recuento de plaquetas < 100.000/mm3; o una anormalidad en la química sérica (bilirrubina, AST, ALT, albúmina, creatinina).
La población de pacientes incluía 28 pacientes. Los pacientes habían recibido hasta 9 terapias previas para este 30 tumor; más de la mitad recibieron 4 o más. Véase la Tabla 1.
Tabla 1. Datos demográficos basales
n.º de Pacientes
28 Sitio del Tumor Primario Sitio del Tumor Primario
Varón
20 Pulmón Otro
Mujer
8 Pulmón 3 Hueso 1
Edad; Mediana (años)
63 Pleura 2 Mama 1
Intervalo 31
76 Gastro Orofaringe 1
Karnofsky
Estado Esófago 1 Paratiroides 1
70-80
16 Estómago 1 Próstata 1
90-100
12 Páncreas 4 Piel 1
Fase 3
1 Hígado 2 Testicular 1
Fase 4
26 Colon 5
Desconocida
1 Rectal 3
Los 28 pacientes de las cohortes 1-5 recibieron al menos 1 infusión de GRN163L. Se administraron un total de 177 35 dosis. Véase la Tabla 2. La totalidad de los 28 pacientes interrumpieron el estudio; las razones para la interrupción incluyeron enfermedad progresiva (22/28; 68 %), muerte (3/28; 22 %) y trombocitopenia (3/28; 11 %).
Tabla 2. Dosificación
Grupos
1 2 3 4 5 Total
Dosis (mg/kg)
0,4 0,8 1,6 3,2 4,8 -
n.º de Pacientes
2 2 2 8 14 28
Mediana n.º de ciclos/paciente
3,0 3,0 1,5 1,5 2,0 2,0
Mediana n.º de dosis/paciente
11,5 12,0 5,5 5,5 5,5 7,0
Porcentaje de dosis recibidas
100 % 100 % 100 % 81 % 84 % 88 %
40 Se tomaron muestras de sangre de los pacientes en momentos diferentes durante el estudio. Las Figuras 1-4 muestran los niveles de plaquetas en los pacientes a lo largo del tiempo en las diversas cohortes.
Materiales y Métodos:
45 Se tomaron muestras de sangre de cada paciente antes del comienzo del tratamiento. La longitud mediana de los telómeros fue determinada por Repeated Diagnostics, Vancouver, Canadá utilizando el método Flow-FISH, con discriminación de las poblaciones de granulocitos y linfocitos por el método descrito en Baerlocher et al., "Flow
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Claims (1)

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