CN112999211B - 神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用，涉及医疗诊断技术领域，上述神经酰胺分子选自神经酰胺Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)中的任意一种，这两种神经酰胺分子能够有效抑制人食管鳞癌细胞转移，安全有效，为临床治疗食管鳞状细胞癌转移提供了一种新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及医疗诊断技术领域，具体而言，涉及神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用。
背景技术
食管癌是高发的恶性消化道肿瘤之一。世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据显示：全球食管癌发病人数为60万，死亡人数为54万；而我国食管癌新发病例和死亡病例分别为32万和30万，均占全球的50％以上。多数食管癌患者初诊时为进展期，已发生远端器官转移(如肺、肝等)，失去了手术治疗机会，预后不佳。因此，目前急需探究食管癌，尤其是对转移患者更急需找到有效的治疗方法。
NCCN食道癌和胃食管交界癌临床实践指南中针对转移阳性的食管癌患者推荐采用系统性化疗方案：当Karnofsky功能状态评分大于60时，患者可接受Fluoropyrimidine(fluorouracil或capecitabine)与oxaliplatin/cisplatin双药联合的一线方案；二线方案主要是Taxel类化疗药物为主。而在其他癌种中使用的靶向治疗药物(如trastuzumab等)对食管鳞状细胞癌患者作用仍处在临床试验阶段——有些已被证实患者不能获益。当食管鳞状细胞癌患者PD-L1表达水平达到要求(CPS≥10)时，NCCN推荐可考虑在二线治疗时采用Pembrolizumab。这些方案以传统化疗药物为主，尽管双药联用能在一定程度上降低副作用，但其毒性仍不可小觑。
新近加入的Pembrolizumab用药条件较苛刻，适用患者比率有限，且有效性因人而异。目前NCCN指南推荐的几乎所有一线/二线治疗方案的最大问题在于：系统性给药尽管对原发灶肿瘤细胞有更好的杀伤作用，而转移灶肿瘤细胞普遍具有较强的化疗抵抗性。因此，临床需要更特异性针对转移细胞的低毒性治疗方法。
研究表明转移是一个多阶段过程，这就要求肿瘤细胞具有相当程度的可塑性，从而在面对不同微环境变化时能够及时进行全局性的自我调控，进而重塑肿瘤细胞各项特征。而代谢作为细胞存活基础也发生相应的改变。研究表明，脂代谢在肿瘤转移中发挥着重要的作用。肿瘤细胞通过调节脂质的合成与分解，重塑细胞膜的功能，改变参与信号通路来控制浸润、定植和转移灶的形成。比如由内皮细胞分泌的依赖于鞘氨醇-1-磷酸转运体(SPNS2)的S1P与免疫细胞或肿瘤细胞上S1P受体(S1PR)结合，削弱细胞毒性T细胞的功能，进而促进肿瘤转移。诸多研究表明脂代谢可作为抑制肿瘤转移的靶点，对开发新的抗转移药物有着极其重要的临床指导意义。因此，探索脂代谢通路中活性物质的抗肿瘤特性，具有极大的临床研究价值。
然而，由于以下几种因素，目前针对转移治疗手段的研究模型匮乏：
(1)当前大多数基础/转化研究集中在肿瘤发生过程，因此从原发灶/小鼠模型中获得的研究成果并不能适用于转移灶肿瘤。在结直肠癌中，分子测序发现原发灶和肝脏转移灶中的恶性细胞之间存在显著差异；
(2)绝大多数肿瘤患者(包括复发患者)在确诊远端器官转移后就不再施行外科手术切除，因此无法获得转移灶标本来进行直接的病理学研究，而从小鼠自发肿瘤转移模型中获得的数据又无法直接运用到人；
(3)部分人肿瘤细胞从转移灶建株而来，但长时间的体外培养使肿瘤细胞丢失了转移的特征；
(4)目前开发的大多数药物针对原发灶的生长，而且药物测试的评价体系大多数利用裸鼠体内生长模型(不管是肿瘤细胞株还是患者标本)，这与转移相距甚远。
因此，通过在小鼠体内建立人肿瘤细胞的高转移模型，来观察脂代谢相关药物的疗效，是相对而言与临床肿瘤转移相似的研究模型。同时，在临床上肿瘤转移往往是一个多阶段、多因素、多器官参与的复杂过程，涉及全身器官包括肝、肺、淋巴结、骨等多部位。临床上，食管鳞状细胞癌的肺转移较为常见；因此，小鼠肺转移模型可以在一定程度上模拟人体内的转移，为进一步评价脂代谢相关药物的疗效、研发食管癌抗转移药物提供重要的实验基础。鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供的神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供了神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用，所述神经酰胺分子选自神经酰胺Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)中的任意一种。
第二方面，本发明实施例提供了神经酰胺分子在制备用于治疗转移性肿瘤的药物中的应用，所述神经酰胺分子选自神经酰胺Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)中的任意一种。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用，该神经酰胺选自神经酰胺Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)中的任意一种，这两种神经酰胺分子能够有效抑制人食管鳞癌细胞转移，安全有效，为临床治疗食管鳞状细胞癌转移提供了一种新的途径。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1中体内筛选肺强转移能力的人食管鳞癌细胞亚群的示意图；
图2为实施例1通过脂质组学检测两条FA2H敲降序列(shRNA)敲降FA2H后，K30LM3细胞中具有显著差异的脂代谢相关分子。神经酰胺分子Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)在FA2H敲降细胞中含量都显著增加(大于2倍)的结果图；
图3为实施例2中在体外细胞迁移实验中，神经酰胺分子Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)明显抑制K30LM3细胞体外迁移和浸润的结果图；
图4为实施例2中神经酰胺治疗小鼠食管癌肺转移实验示意图；
图5为实施例2中实验性治疗后活体成像比较小鼠肺部荧光强度结果图；
图6为实施例2中实验性治疗后比较各组小鼠肺部重量和组织学变化结果图；其中，A为按照组别进行拍照和称重的结果图；B为进行H&E染色的结果；
图7为实施例2中实验性治疗后比较处理组小鼠心、肝、脾、肾的组织学形态图；
图8为实施例2中实验性治疗过程中监测小鼠体重的变化图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
首先，本发明实施例提供了神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用，所述神经酰胺分子选自神经酰胺Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)中的任意一种。
神经酰胺(Ceramide，Cer)是由一个脂肪酸与一个鞘氨醇碱基连接而成的一类重要的生物活性物质，同时在神经系统的鞘脂代谢中起第二信使分子作用，参与激活多种应激相关酶，介导细胞凋亡。
本文中“Cer(d18:0/24:1)”表示神经酰胺结构式中有2个羟基(d)，N原子连接两个长碳链，一个碳链长度为18且无双键(18:0)，另一个碳链长为24且有1个双键(24:1)。
本文中的“Cer(d18:0/24:0)”表示神经酰胺结构式中有2个羟基(d)，N原子连接两个长碳链，一个碳链长度为18且无双键(18:0)，另一个碳链长为24且无双键(24:0)。
发明人经一系列创造性劳动以及一系列实验的检测验证，发现神经酰胺分子Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)均具有有效抑制人食管鳞癌细胞转移的功效。且在抑制人食管鳞癌细胞转移的同时，对其他组织无显著伤害，安全有效，为临床治疗食管鳞状细胞癌转移提供了一种新的途径。
优选地，上述转移为任意器官的转移。
优选地，所述转移选自：肺转移、肝转移、脑转移、骨转移和淋巴结转移中的至少一种。
在一些实施例中，所述食管鳞状细胞癌是指人食管鳞状细胞癌。
在一些实施例中，上述药物为固体剂型或液体剂型。
具体地，固体剂型包括：散剂、颗粒剂(冲剂)、丸剂、片剂和胶剂。液体剂型包括：汤剂、合剂(含口服液剂)、糖浆剂、酒剂、露剂和注射剂。
在一些实施例中，所述药物的给药途径为经胃肠道给药、直肠给药、注射给药、粘膜给药和呼吸道给药中的任意一种。
具体地，注射给药包括：肌内注射、静脉注射、皮下注射、皮内注射及穴位注射等方式。
在一些实施例中，所述药物的受试者为哺乳动物。
在一些实施例中，所述药物的受试者为非人哺乳动物。
此外，本发明实施例还提供了神经酰胺分子在制备用于治疗转移癌的药物中的应用，所述神经酰胺分子选自神经酰胺Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)中的任意一种。
本文中的“转移癌”指肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管，血管或其他途经被带到它处继续生长，形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤，这个过程称为转移，所形成的肿瘤成为转移瘤或转移癌。转移是恶性肿瘤的特征。
本文中的“治疗”是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体好转或恢复正常。
在一些实施例中，所述神经酰胺分子选自神经酰胺Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)中的任意一种。
优选地，所述转移癌为任意器官的肺转移癌。
优选地，所述转移癌为食管鳞状细胞癌导致的任意器官的转移癌。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例将人食管鳞状细胞癌的细胞株K30P和K450P标记荧光素酶报告基因后，经尾静脉注射进入免疫缺陷小鼠(Scid/Beige)，2-3个月后通过近红外成像新型活体荧光影像技术检测到小鼠肺有转移灶形成情况。
在无菌条件下将肺取出，剪碎并消化后，对肺转移灶的人食管鳞癌细胞进行原代培养，待其倍增至一定数量后，再次通过尾静脉注射进Scid/Beige小鼠体内。K30P细胞重复三轮筛选，而K450P细胞重复两轮筛选，最终获得具有肺强转移能力的细胞亚群(分别命名为K30LM3和K450LM2)，该筛选过程的示意图请参照附图1。
对亲本细胞(K30P和K450P)和肺强转移能力的细胞亚群(K30LM3和K450LM2)进行基因表达谱分析，获得了多个在肺强转移细胞亚群中表达显著升高的基因。其中，FA2H是在K30LM3和K450LM2两个细胞亚群中表达均显著升高的基因。研究显示，FA2H参与鞘脂—神经酰胺的修饰和代谢。
本实施例在K30LM3细胞中采用慢病毒系统(pSIH-H1-puro,System Biosciences,LLC)敲降FA2H后，通过脂质组学，结合其中的液相色谱-质谱联用技术(LC-MS)，检测发现神经酰胺分子Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)在FA2H敲降的K30LM3细胞中的含量增多，结果请参照附图2，即神经酰胺可能参与调控食管癌的转移。
实施例2
验证Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)显著抑制K30LM3的转移能力。
在体外细胞迁移能力评价实验中，将Matrigel和无血清1640培养基按照1:40比例稀释混匀，取100μl加入到直径6.5mm的Transwell小室中，37℃静置至少1h以使Matrigel凝固；将细胞消化计数，并用无血清培养基重悬；取出Transwell小室吸去上室中培养基，并加入100μl细胞悬液(6万细胞/100μl)，下室加入600μl含10％血清的培养基；37℃恒温培养箱中培养24h；24h后将小室轻轻移至结晶紫溶液中固定，染色约30min左右。清水缓慢洗去结晶紫溶液后，用棉签小心拭去上室内的细胞，对膜下方的细胞数进行拍照，计数。实验结果表明，神经酰胺Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)分子显著削弱K30LM3细胞的迁移和浸润能力，结果示意图请参照附图3。
体内肺转移治疗性实验中，第一天将标记荧光素酶报告基因的K30LM3通过尾静脉注射进入雄性Scid/Beige小鼠，细胞数量为1ⅹ106/只。第二天，老鼠被随机分为三组，通过灌胃的方法对Scid/Beige小鼠进行给药，并且在每次给药前对小鼠体重进行称重。其中，Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)分别用4mg/ml BSA溶液溶解，灌胃剂量为10.26mg/kg，灌胃体积为200μL，每周三次(周二/周四/周六)，4mg/mL的BSA溶液作为阴性对照，流程示意图请参照附图4。
6周后，通过近红外成像新型活体荧光影像技术，对K30LM3细胞在小鼠体内的分布进行检测。结果显示，荧光主要集中在肺部，同时对每组的荧光强度进行了统计分析。结果表明，在两个神经酰胺分子Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)处理组中，小鼠肺部转移灶处的荧光强度显著低于对照组，说明人食管鳞癌细胞的肺转移被显著抑制。P<0.01表示有统计学差异，标记为“**”，数据分析使用软件为GraphPad Prism，结果请参照附图5。
待荧光影像实验完成后，处死小鼠，并将心、肝、脾、肾和肺取出。将取出的肺按照组别进行拍照和称重，然后进行石蜡包埋、切片，并进行H&E染色，每组取一张代表性图片。结果表明，相较于对照组，在两个神经酰胺分子Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)处理组中，肺重明显减轻且肺部转移结节数也显著减少。P<0.001代表有统计学差异，标记为“***”，数据分析使用软件为GraphPad Prism，结果请参照附图6。
将取出的心、肝、脾、肾用石蜡包埋、切片，并进行H&E染色，每组取一张代表性图片，结果表明两个神经酰胺分子处理组相比于对照组，未对心、肝、脾、肾组织产生显著伤害，结果请参照附图7。
在动物实验进行过程中，每次给药前对小鼠进行称重，监测小鼠体重变化直至实验结束，体重变化结果请参照附图8。结果显示，小鼠的体重在给药期间相比于对照组没有显著变化。数据分析使用软件为GraphPad Prism。
结上实验结果可知，能抑制人食管鳞癌细胞转移的两个神经酰胺分子Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)为临床治疗食管鳞状细胞癌转移提供了一个潜在选择。这两个分子具有以下优势：
(1)两个神经酰胺分子Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)处理组中，人食管鳞癌细胞的肺转移被显著抑制，体现在人食管鳞癌细胞在肺部荧光强度的降低和肺重量轻于对照组；
(2)两个神经酰胺分子是人自身细胞表达的生物活性物质，较目前广泛使用的化疗药物具有更低的毒性。通过H&E染色实验发现两个神经酰胺分子处理组相比于对照组，未对心、肝、脾、肺、肾组织产生显著伤害，且小鼠的体重在给药期间相比于对照组没有显著变化；
(3)这两个脂类分子可以通过口服发挥作用，较静脉输送更为便利。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用，其特征在于，所述神经酰胺分子选自神经酰胺Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用，其特征在于，所述转移为任意器官的转移。
3.根据权利要求2所述的神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用，其特征在于，所述转移选自：肺转移、肝转移、脑转移、骨转移和淋巴结转移中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用，其特征在于，所述食管鳞状细胞癌是指人食管鳞状细胞癌。
5.根据权利要求1～4任一项所述的神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用，其特征在于，所述药物为固体剂型或液体剂型。
6.根据权利要求5所述的神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用，其特征在于，所述药物的给药途径为经胃肠道给药、直肠给药、注射给药、粘膜给药和呼吸道给药中的任意一种。
7.根据权利要求5所述的神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用，其特征在于，所述药物的受试者为哺乳动物。
8.根据权利要求7所述的神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用，所述药物的受试者为非人哺乳动物。
9.神经酰胺分子在制备用于治疗转移癌的药物中的应用，其特征在于，所述神经酰胺分子选自神经酰胺Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)中的任意一种，所述转移癌为食管鳞状细胞癌导致的任意器官的转移癌。
10.根据权利要求9所述的神经酰胺分子在制备用于治疗转移癌的药物中的应用，其特征在于，所述任意器官的转移癌为肺转移癌。
11.根据权利要求9所述的神经酰胺分子在制备用于治疗转移癌的药物中的应用，其特征在于，所述药物为固体剂型或液体剂型。
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