BRPI0911208B1

BRPI0911208B1 - Compostos moduladores inflamatórios antioxidantes, seu uso, e composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0911208B1
Application number: BRPI0911208-1A
Authority: BR
Inventors: Eric Anderson; Xin Jiang; Xiaofeng Liu; Melean Visnick
Original assignee: Reata Pharmaceuticals, Inc
Priority date: 2008-04-18
Filing date: 2009-04-20
Publication date: 2021-05-25
Also published as: WO2009129545A1; US20100056777A1; USRE45288E1; IL208714A0; IL208714A; US7915402B2; JP5529850B2; CN102164941A; EA201001488A1; TWI442925B; MX2010011437A; US20120245374A1; US20110245233A1; US8440820B2; US8124656B2; EP2279197B1; AU2009237578C1; KR101713140B1; KR20110010610A; USRE45325E1

Abstract

compostos moduladores inflamatórios antioxidantes, composição farmacêutica, bem como seu uso. a presente invenção refere-se, entre outros compostos, novos derivados do ácido oleanólico com a fórmula: em que as variáveis são definidas neste documento. também são previstas composições farmacêuticas, kits e artigos manufaturados contendo esses compostos, métodos e intermediários usados para produção dos compostos, e métodos de uso desses compostos e composições.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[001] Este reivindica o benefício de prioridade em relação aos Pedidos de Patente Provisórios US 61/046.332, registrado em 18 de abril de 2008, e 61/111.333, registrado em 4 de novembro de 2008, cujos conteúdos foram incorporados integralmente a este documento como referência em sua totalidade.

I. Campo da Invenção

[002] A presente invenção refere-se de forma geral aos campos da biologia e da medicina. Particularmente, refere-se a compostos e métodos para tratamento e prevenção de doenças associadas a estresse oxidativo e inflamação.

II. Descrição de Técnicas Relacionadas

[003] A desregulação dos processos inflamatórios já foi associada a muitas doenças humanas sérias e não tratáveis, como câncer, aterosclerose e diabetes, que não são tradicionalmente consideradas quadros inflamatórios. Da mesma forma, as doenças autoimunes, como artrite reumatoide, lúpus, psoríase e esclerose múltipla envolvem a ativação inadequada e crônica dos processos inflamatórios nos tecidos afetados, como resultado de uma disfunção dos mecanismos de autorreconhecimento, reconhecimento de corpos estranhos e resposta do sistema imune. Nas doenças degenerativas, como as doenças de Alzheimer ou de Parkinson, os danos neuronais estão correlacionados com a ativação da microglia e com níveis elevados de proteínas pró- inflamatórias como a óxido nítrico-sintase induzível (iNOS).

[004] Um dos aspectos da inflamação é a produção de prostaglandinas inflamatórias como, por exemplo, a prostaglandina E, cujos precursores são produzidos pela enzima ciclo-oxigenase (COX-2). Altos níveis de COX-2 são encontrados nos tecidos inflamados. Consequentemente, sabe-se que a inibição da COX-2 reduz muitos dos sintomas da inflamação, e muitos dos principais fármacos anti- inflamatórios (por exemplo, ibuprofeno e celecoxib), atuam inibindo a atividade da COX-2. Pesquisas recentes demonstraram, entretanto, que uma classe das prostaglandinas ciclopentenônicas (por exemplo, 15- deoxiprostaglandina J2, conhecida como PGJ2) estimula a resolução orquestrada da inflamação. A COX-2 também já foi associada à produção de prostaglandinas ciclopentenônicas. Consequentemente, a inibição da COX-2 pode interferir na resolução definitiva da inflamação, já que possivelmente causa a persistência de células imunes ativadas nos tecidos, levando a um quadro de inflamação latente e crônica. Talvez seja este o efeito responsável pelo aumento na incidência de doenças cardiovasculares nos pacientes que usam inibidores seletivos da COX-2 por longos períodos. Os corticosteroides, outra classe importante de fármacos anti-inflamatórios, apresentam muitos efeitos colaterais indesejáveis, e geralmente são inadequados para uso crônico. Alguns fármacos mais recentes, baseados em proteínas, como os anticorpos monoclonais anti-TNF, são comprovadamente eficazes no tratamento de determinadas doenças autoimunes, como a artrite reumatoide. Entretanto, esses compostos devem ser administrados por injeção, não funcionam para todos os pacientes e podem apresentar efeitos colaterais graves. Os fármacos existentes atualmente são ineficazes para muitos tipos de inflamação (por exemplo, sepse, pancreatite aguda). Além disso, os fármacos atualmente disponíveis normalmente não apresentam propriedades antioxidantes significativas e não são eficazes na redução do estresse oxidativo associado à produção excessiva de espécies de oxigênio reativo e moléculas relacionadas, como o peroxinitrito. Sendo assim, há uma necessidade crescente de terapias aperfeiçoadas, com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias.

[005] Já foi demonstrado que uma série de análogos sintéticos de triterpenoides do ácido oleanólico conseguem inibir os processos inflamatórios das células, como a indução pela IFNy do óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e da COX-2 em macrógafos de camundongos. Ver Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), and Honda et al. (2002), todos incorporados neste documento como referências. Por exemplo, um deles, o éster metílico do ácido 2ciano- 3,12-dioxooleano-1,9(11)-dien-28-oico (CDDO-Me), está sendo testado atualmente em diversos estudos clínicos para uma série de distúrbios envolvendo processos inflamatórios, como câncer e nefropatia diabética. A farmacologia dessas moléculas é complexa, e já foi demonstrado que elas interferem na função de múltiplas proteínas-alvo e, portanto, modulam a função de importantes vias de sinalização celular relacionadas com estresse oxidativo, controle de ciclo celular e inflamação (e.g., Dinkova-Kostova et al., Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; Liby et al.,). Em que os perfis de atividade biológica dos derivados de ácido oleanólico variam, e tendo em vista a grande variedade de doenças que podem ser tratadas com compostos com efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios potenciais, a síntese de novos candidatos para o tratamento ou prevenção de doenças é algo desejável.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] Esta descrição prevê novos compostos com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, bem como os respectivos métodos de fabricação e de uso. Os compostos cobertos pelas fórmulas a seguir, genéricas ou específicas, ou aqueles especificamente mencionados neste documento, são denominados "compostos da invenção", "compostos da presente descrição", "derivados de ácido oleanólico em questão" para os fins desta petição.

[007] Em alguns aspectos, a descrição prevê compostos com a fórmula:

[008] em que:

[009] Y é ciano, heteroarila(c<i2), heteroarila(c<i2) substituída ou - C(O)Ra,

[010] em que

[011] Ra é:

[012] hidrogênio, hidróxi, halo, amino, hidroxiamino, azida, silila ou mercapto;

[013] alquila(C<12), alquenila(C<12), alquinila(C<12), arila(C<12), aralquila(C<12), heteroarila(C<12), heteroaralquila(C<12), alcóxi(C<12), alquenilóxi(C<12), alquinilóxi(C<12), arilóxi(C<12), aralcóxi(C<12), heteroarilóxi(C<12), heteroaralcóxi(C<12), acilóxi(C<12), alquilamino(C<12), dialquilamino(C<12), alcoxiamino(C<12), alquenilamino(C<12), alquinilamina(C<12), arilamina(C<12), aralquilamina(C<12), heteroarilamina(C<12), heteroaralquilamino(C<12), alquilsulfonilamino(C<12), amida(C<12), alquiltio(C<12), alqueniltio(C<12), alquiniltio(C<12), ariltio(C<12), aralquiltio(C<12), heteroariltio(C<12), heteroaralquiltio(C<12), aciltio(C<12), alquilamôniO(c<i2), alquilsulfôniO(c<i2), alquilsilila(c<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou

[014] Ra inclua um átomo de nitrogênio também ligado ao átomo de carbono 13 e a Rd para formar:

[015] em que

[016] Rd é alquila(c<8), alquenila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heteroaralquila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[017] Z é uma ligação simples ou dupla, -O- ou -NRe-, em que Re é hidrogênio, hidróxi, alquila(C<8) ou alcóxi(C<8);

[018] X é ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independente:

[019] hidrogênio ou hidróxi;

[020] alquila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamino(C<8), arilamino(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou

[021] um substituinte conversível em hidrogênio in vivo;

[022] contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla;

[023] R1 é:

[024] hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amino; ou

[025] alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heteroaralquila(c<8), acila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamino(C<8), arilamino(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[026] R2 é:

[027] ciano, hidróxi, halo ou amina; ou

[028] fluoroalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), heteroarila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamina(C<8), arilamina(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[029] R3 é:

[030] ausente ou seja hidrogênio;

[031] alquila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), acila(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou

[032] um substituinte conversível em hidrogênio in vivo;

[033] contanto que R3 esteja ausente quando o átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando R3 estiver ausente, o átomo de oxigênio ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla;

[034] R4 e R5 são, de forma independente, alquila(C<8) ou alquila(C<8) substituída;

[035] R6 é hidrogênio, hidróxi ou oxo;

[036] R7 é hidrogênio ou hidróxi; e

[037] R8, R9, R10 e R11 são, de forma independente, hidrogênio, hidróxi, alquila(C<8), alquila(C<8) substituída, alcóxi(C<8) ou alcóxi(C<8) substituído;

[038] ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[039] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[040] em que:

[041] Y é ciano, ou -C(O)Ra, em que ainda:

[042] Ra é:

[043] hidrogênio, hidróxi, halo, amino, hidroxiamino, azida ou mercapto; ou

[044] alquila(c<i2), alquenila(c<i2), alquinila(c<i2), arila(c<i2), aralquila(c<i2), heteroarila(c<i2), heteroaralquila(c<i2), alcóxi(c<i2), alquenilóxi(c<12), alquinilóxi(c<12), arilóxi(c<12), aralcóxi(c<12), heteroarilóxi(c<12), heteroaralcóxi(c<12), acilóxi(c<12), alquilamino(c<12), dialquilamino(c<12), alcoxiamino(c<12), alquenilamino(c<12), alquinilamino(c<12), arilamino(c<12), aralquilamino(c<12), heteroarilamino(c<12), heteroaralquilamino(c<12), alquilsulfonilamino(c<12), amido(c<12), alquiltio(c<12), alqueniltio(c<12), alquiniltio(c<12), ariltio(c<12), aralquiltio(c<12), heteroariltio(c<12), heteroaralquiltio(c<12), aciltio(c<12), alquilamônio(c<12), alquilsulfônio(c<12), alquilsilila(c<12), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[045] X é ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independente:

[046] hidrogênio ou hidróxi;

[047] alquila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamina(c<8), arilamina(c<8), amida(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou

[048] um substituinte conversível em hidrogênio in vivo;

[049] contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla;

[050] R1 é:

[051] hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou

[052] alquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), heteroarila(C<8), heteroaralquila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamino(C<8), arilamino(C<8), amido(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[053] R2 é:

[054] ciano, hidróxi, halo ou amino; ou

[055] fluoroalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), heteroarila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamina(C<8), arilamina(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[056] R3 é:

[057] ausente ou seja hidrogênio;

[058] alquila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), acila(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou

[059] um substituinte conversível em hidrogênio in vivo;

[060] contanto que R3 esteja ausente quando o átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando R3 estiver ausente, o átomo de oxigênio ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla;

[061] R4 e R5 são, de forma independente, alquila^) ou alquila^) substituída; e

[062] R6 e R7 são, cada um, de forma independente, hidrogênio ou hidróxi;

[063] ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[064] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[065] em que:

[066] Y é ciano ou -C(O)Ra, em que também que:

[067] Ra é:

[068] hidrogênio, hidróxi, halo, amino, azida, mercapto ou silila; ou

[069] alquila(C<12), alquenila(o<i2), alquinila(o<i2), arila<o<12), aralquila(C<12), heteroarila(o<i2), heteroaralquila(o<i2), alcóxi(o<i2), alquenilóxi(o<12), alquinilóxi(o<12), arilóxi(o<12), aralcóxi(o<12), heteroarilóxi(o<12), heteroaralcóxi(o<12), acilóxi(o<12), alquilamino(o<12), alcoxiamino(o<12), dialquilamino(o<12), alquenilamino(o<12), alquinilamino(o<12), arilamino(o<12), aralquilamino(o<12), heteroarilamino(o<12), heteroaralquilamino(o<12), amido(o<12), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[070] X é ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independente:

[071] hidrogênio ou hidróxi;

[072] alquila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), arilamino(c<8), amidθ(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou

[073] um substituinte conversível em hidrogênio in vivo;

[074] contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla;

[075] R1 é:

[076] hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou

[077] alquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), heteroarila(C<8), heteroaralquila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamino(C<8), arilamino(C<8), amido(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[078] R2 é:

[079] ciano, hidróxi, halo ou amino; ou

[080] fluoroalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), heteroarila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamino(C<8), arilamino(C<8), amido(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e

[081] R4 é alquila(C<8) ou alquila(C<8) substituída;

[082] ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[083] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[084] em que:

[085] Ra é:

[086] hidrogênio, hidróxi, halo ou amino; ou

[087] alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heteroaralquila(c<8), alcóxi(c<8), alquenilóxi(c<8), alquinilóxi(c<8), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), heteroarilóxi(c<8), heteroaralcóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), alcoxiamino(c<8), dialquilamino(c<8), alquenilamino(c<8), alquinilamino(c<8), arilamino(c<8), aralquilamino(c<8), heteroarilamino(c<8), heteroaralquilamino(c<8), amido(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[088] X é ORb ou NRbRc, em que Rb e Rc são, de forma independente:

[089] hidrogênio ou hidróxi;

[090] alquila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), arilamino(c<8), amido(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou

[091] um substituinte conversível em hidrogênio in vivo;

[092] contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e

[093] R2 é:

[094] ciano, hidróxi, halo ou amina; ou

[095] fluoroalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), heteroarila(c<8), acila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(C<8), arilamino(C<8), amido(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[096] ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[097] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[098] em que:

[099] Ra é:

[0100] hidrogênio, hidróxi, halo ou amina; ou

[0101] alquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), heteroarila(C<8), heteroaralquila(C<8), alcóxi(C<8), alquenilóxi(C<8), alquinilóxi(C<8), arilóxi(C<8), aralcóxi(C<8), heteroarilóxi(C<8), heteroaralcóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamino(C<8), alcoxiamino(C<8), dialquilamino(C<8), alquenilamino(C<8), alquinilamino(C<8), arilamino(C<8), aralquilamino(C<8), heteroarilamino(C<8), heteroaralquilamino(C<8), amidθ(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e

[0102] R2 é:

[0103] ciano ou flúor; ou

[0104] fluoroalquila(c<5), alquenila(c<5), alquinila(c<5), heteroarila(c<5), acila(c<5), acilóxi(c<5), amido(c<5), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0105] ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0106] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[0107] em que

[0108] Ra é:

[0109] hidrogênio, hidróxi, halo ou amino; ou

[0110] alquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), heteroarila(C<8), heteroaralquila(C<8), alcóxi(C<8), alquenilóxi(C<8), alquinilóxi(C<8), arilóxi(C<8), aralcóxi(C<8), heteroarilóxi(C<8), heteroaralcóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamino(C<8), alcoxiamino(C<8), dialquilamino(C<8), alquenilamino(C<8), alquinilamino(C<8), arilamino(C<8), aralquilamino(C<8), heteroarilamino(C<8), heteroaralquilamino(C<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0111] ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0112] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[0113] em que

[0114] Ra é alcóxi(C1-4), alquilamino(C1-4), alcoxiamino(C1-4), dialquilamino(C2-4), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0115] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[0116] em que

[0117] Ra é alquila(C1-4) ou aralcóxi(C7-8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0118] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[0119] em que

[0120] Ra é hidrogênio, hidróxi, amino, dimetilamino, metila, metóxi, metoxiamino, benzilóxi ou 2,2,2-trifluoroetilamino; ou sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0121] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[0122] em que

[0123] Ra é hidrogênio, hidróxi, amina, metóxi ou 2,2,2- trifluoroetilamina; ou sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0124] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[0125] em que

[0126] Rd é alquila(c<8), alquenila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heteroaralquila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0127] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[0128] em que

[0129] Y é uma heteroarila(c<8) ou heteroarila(c<8) substituída; ou sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0130] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[0131] em que:

[0132] Y é ciano ou -C(O)Ra, em que também:

[0133] Ra é:

[0134] hidrogênio, hidróxi, halo, amino, azida, mercapto ou silila; ou

[0135] alquila(c<i2), alquenila(o<i2), alquinila(o<i2), arila(o<i2), aralquila(c<i2), heteroarila(o<i2), heteroaralquila(o<i2), alcóxi(o<i2), alquenilóxi(o<12), alquinilóxi(o<12), arilóxi(o<12), aralcóxi(o<12), heteroarilóxi(o<i2), heteroaralcóxi(o<i2), acilóxi(o<i2), alquilamino(o<i2), alcoxiamino(o<i2), dialquilamino(o<i2), alquenilamino(o<i2), alquinilamino(o<i2), arilamino(o<i2), aralquilamino(o<i2), heteroarilamino(o<i2), heteroaralquilamino(o<i2), amido(o<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0136] R2 é:

[0137] ciano, hidróxi, halo ou amino; ou

[0138] fluoroalquila(o<8), alquenila(o<8), alquinila(o<8), arila(o<8), heteroarila(o<8), acila(o<8), alcóxi(o<8), arilóxi(o<8), acilóxi(o<8), alquilamino(c<8), ariiamino<c<8), amido<c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0139] R3 é:

[0140] ausente ou hidrogênio;

[0141] alquila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), acila(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou

[0142] um substituinte conversível em hidrogênio in vivo;

[0143] contanto que R3 esteja ausente quando o átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando R3 estiver ausente, o átomo de oxigênio ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e

[0144] R4 é alquila(C<8) ou alquila(C<8) substituída;

[0145] ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0146] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[0147] em que:

[0148] Y é ciano ou -C(O)Ra, em que:

[0149] Ra é:

[0150] hidrogênio, hidróxi, halo, amino, hidroxiamino, azida ou mercapto; ou

[0151] alquila(c<i2), aiqueniia<c<i2), aiquiniia<c<i2), ariia<c<i2), aralquila(c<i2), heteroariia<c<i2), heteroaraiquiia<c<i2), aicóxi<c<i2), aiqueniióxi<C<12), aiquiniióxi<C<12), ariióxi<C<12), araicóxi<C<12), heteroariióxi<C<12), heteroaraicóxi<C<12), aciióxi<C<12), aiquiiamino<C<12), alcoxiaminθ(c<i2), dialquilaminθ(c<i2), alquenilaminθ(c<i2), alquinilaminθ(c<i2), arilaminθ(c<i2), aralquilaminθ(c<i2), heteroarilamino(C<12), heteroaralquilamino(C<12), alquilsulfonilamino(C<12), amido(C<12), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0152] R2 é:

[0153] ciano, hidróxi, halo ou amino; ou

[0154] fluoroalquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<8), heteroarila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamino(C<8), arilamino(C<8), amido(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e

[0155] R3 é:

[0156] hidrogênio;

[0157] alquila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), acila(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou

[0158] um substituinte conversível em hidrogênio in vivo;

[0159] ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0160] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[0161] em que:

[0162] X é ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independente:

[0163] hidrogênio;

[0164] alquila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou

[0165] um substituinte conversível em hidrogênio in vivo;

[0166] contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla;

[0167] R1 é:

[0168] hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amino; ou

[0169] alquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), heteroarila(C<8), heteroaralquila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamino(C<8), arilamino(C<8), amido(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0170] R2 é:

[0171] ciano, hidróxi, halo ou amino; ou

[0172] fluoroalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), heteroarila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamino(C<8), arilamino(C<8), amido(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e

[0173] R4 é alquila(C<8) ou alquila(C<8) substituída;

[0174] ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0175] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[0176] em que:

[0177] X é ORb ou NRbRc, em que Rb e independente:

[0178] hidrogênio;

[0179] alquila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou

[0180] um substituinte conversível em hidrogênio in vivo;

[0181] contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e

[0182] R2 é:

[0183] ciano, hidróxi, halo ou amino; ou

[0184] fluoroalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), heteroarila(C<8), acila(C<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(C<8), alquilamino(C<8), arilamino(C<8), amido(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0185] ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0186] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[0187] em que:

[0188] Ra é:

[0189] hidrogênio, hidróxi, halo, amino, azida, mercapto ou silila; ou

[0190] alquila(c<i2), alquenila(o<i2), alquinila(o<i2), arila(o<i2), aralquila(c<i2), heteroarila(o<i2), heteroaralquila(o<i2), alcóxi(o<i2), alquenilóxi(o<12), alquinilóxi(o<12), arilóxi(o<12), aralcóxi(o<12), heteroarilóxi(o<i2), heteroaralcóxi(o<i2), acilóxi(o<i2), alquilamino(o<i2), alcoxiamino(o<i2), dialquilamino(o<i2), alquenilamino(o<i2), alquinilaminoi(o<i2), arilamino(o<i2), aralquilamino(o<i2), heteroarilamino(o<i2), heteroaralquilamino(o<i2), amido(o<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0191] Ri é:

[0192] hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amino; ou

[0193] alquila(o<8), alquenila(o<8), alquinila(o<8), arila(o<8), aralquila(o<8), heteroarila(o<8), heteroaralquila(o<8), acila(o<8), alcóxi(o<8), arilóxi(o<8), acilóxi(o<8), alquilamino(o<8), arilamino(o<8), amido(o<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0194] R2 é:

[0195] ciano, hidróxi, halo ou amino; ou

[0196] fluoroalquila(o<8), alquenila(o<8), alquinila(o<8), arila(o<8), heteroarila(c<8), acila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamino(c<8), arilamino(c<8), amido(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e

[0197] ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0198] Em algumas modalidades, o composto é definido como:

[0199] em que

[0200] Ra é:

[0201] hidrogênio, hidróxi, halo ou amino; ou

[0202] alquila(c<6), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), alcóxi(c<6), arilóxi(c<8), aralcóxi(c<8), alquilamino(c<6), alcoxiamino(c<6), alcoxiamino(C<6), dialquilamino(C<6), arilamino(C<8), aralquilamino(C<8), heteroarilamino(C<6), heteroarilamino(C<8), amido(C<6), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0203] ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0204] Em alguns aspectos, a descrição prevê compostos com a fórmula:

[0205] em que:

[0206] Y é ciano ou

[0207] Ra é:

[0208] hidrogênio, hidróxi, halo, amino, hidroxiamino, azida ou mercapto; ou

[0209] aiquiia<o<i2), aiqueniia<o<i2), aiquiniia<o<i2), ariia<o<i2>, araiquiia<o<i2), heteroariia<o<i2), heteroaraiquiia<o<i2), aicóxi<o<i2), aiqueniióxi<o<i2), aiquiniióxi<o<i2), ariióxi<o<i2), araicóxi<o<i2), heteroariióxi<o<i2), heteroaraicóxi<o<i2), aciióxi<o<i2), aiquiiamino<o<i2), diaiquiiamino<o<i2), aicoxiamino<o<i2), aiqueniiamino<o<i2), aiquiniiamino<o<i2), ariiamino<o<i2), araiquiiamino<o<i2), heteroariiamino<o<i2), heteroaraiquiiamino<o<i2), aiquiisuifoniiamino<o<i2), amido<o<i2), aiquiitio<o<i2), aiqueniitio<o<i2), aiquiniitio<o<i2), ariitio<o<i2), araiquiitio<o<i2), heteroariitio<o<i2), heteroaraiquiitio<o<i2), aciitio<o<i2), aiquiiamônio<o<i2), aiquiisuifônio<o<i2), aiquiisiiiia<o<i2), ou uma versão substituída de quaiquer um desses grupos;

[0210] X é ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independente:

[0211] hidrogênio;

[0212] aiquiia<o<8), ariia<o<8), araiquiia<o<8), aciia<o<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou

[0213] contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e

[0214] R1 é:

[0215] hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amino; ou

[0216] alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heteroaralquila(c<8), acila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(C<8), alquilamino(C<8), arilamino(C<8), amido(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0217] ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0218] Em alguns aspectos, a descrição prevê compostos com a fórmula:

[0219] em que:

[0220] Y é ciano ou -C(O)Ra, em que:

[0221] Ra é:

[0222] hidrogênio, hidróxi, halo, amino, hidroxiamino, azida ou mercapto; ou

[0223] alquila(c<i2), alquenila(o<i2), alquinila(o<i2), arila(o<i2), aralquila(c<i2), heteroarila(o<i2), heteroaralquila(o<i2), alcóxi(o<i2), alquenilóxi(o<i2), alquinilóxi(o<i2), arilóxi(o<i2), aralcóxi(o<i2), heteroarilóxi(o<i2), heteroaralcóxi(o<i2), acilóxi(o<i2), alquilamino(o<i2), dialquilamino(o<i2), alcoxiamino(o<i2), alquenilamino(o<i2), alquinilamino(o<i2), arilamino(o<i2), aralquilamino(o<i2), heteroarilamino(o<i2), heteroaralquilamino(o<i2), alquilsulfonilamino(o<i2), amido(o<i2), alquiltio(o<i2), alqueniltio(o<i2), alquiniltio(o<i2), ariltio(o<i2), aralquiltio(o<i2), heteroariltio(o<i2), heteroaralquiltio(o<i2), aciltio(o<i2), alquilamônio(o<i2), alquilsulfônio(o<i2), alquilsilila(o<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0224] X é ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independente:

[0225] hidrogênio;

[0226] alquila(o<8), arila(o<8), aralquila(o<8), acila(o<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou

[0227] contanto que Rb esteja ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado fizer parte de uma ligação dupla, e contanto que, quando Rb estiver ausente, o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e

[0228] Ri é:

[0229] hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amino; ou

[0230] alquila(o<8), alquenila(o<8), alquinila(o<8), arila(o<8), aralquila(o<8), heteroarila(o<8), heteroaralquila(o<8), acila(o<8), alcóxi(o<8), arilóxi(o<8), acilóxi(o<8), alquilamino(o<8), arilamino(o<8), amido(o<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos;

[0231] R' é hidróxi, alcóxi(o<i2), alcóxi(o<i2) substituído, arilóxi(o<i2), arilóxi(o<i2) substituído, aralcóxi(o<i2), aralcóxi(o<i2) substituído, acilóxi(o<i2) ou acilóxi(o<i2) substituído;

[0232] ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.

[0233] Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo Z, Z pode ser uma ligação simples, -O- ou -NH-. Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo X, X pode ser ORb. Em algumas variações, Rb está ausente. Em outras variações, Rb é hidrogênio. Em outras variações, X pode ser NRb. Em algumas variações, Rb pode ser hidróxi. Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo Y, Y pode ser ciano ou - C(O)Ra. Em algumas variações, Ra pode ser hidróxi. Em algumas variações, Ra pode ser alcóxi(c<6), arilóxi(c<8), aralquilóxi(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos. Em algumas dessas variações, Ra pode ser alcóxi(C2-6). Em algumas dessas variações, Ra pode ser alcóxi(C1-5) ou alcóxi(C1-5) substituído. Em algumas dessas variações, Ra pode ser alcóxi(C2-4) ou alcóxi(C2-4) substituído. Em algumas dessas variações, Ra pode ser alcóxi(C1-4) ou alcóxi(C1-4) substituído. Em algumas dessas variações, Ra pode ser alcóxi(C1-2) ou alcóxi(C1-2) substituído. Por exemplo, Ra pode ser metóxi. Em algumas variações, Ra pode ser amino. Em algumas variações, Ra pode ser alquilamino(C1- 6), alcoxiamino(C1-6), arilamino(C1-8), aralquilamino(C1-8), dialquilamino(C2-8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos. Em algumas dessas variações, Ra pode ser alquilamino(C2-6) ou alquilamino (C26) substituído. Em algumas dessas variações, Ra pode ser alquilamino(C3- 6). Em algumas variações, Ra pode ser alquilamino(C1-5), dialquilamino(C2- 6), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos. Em algumas variações, Ra pode ser alquilamino(C2-4), dialquilamino(C2-5), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos. Em algumas variações, Ra pode ser alquilamino(C1-4) ou alquilamino (C1-4) substituído. Em algumas variações, Ra pode ser alquilamino(C1-3). Em algumas dessas variações, Ra pode ser metilamino ou etilamino. Em algumas dessas variações, Ra pode ser alquilamino(C1-3) substituída. Por exemplo, Ra pode 2,2,2-trifluoroetilamino. Em algumas dessas variações, Ra pode ser alquila(ci-5), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroaralquila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos. Em algumas dessas variações, Ra pode ser heteroarila(C1-8) ou heteroarila(C1-8) substituída. Por exemplo, Ra pode ser imidazolila. Em algumas dessas variações, Ra pode ser -H.

[0234] Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo R1 , R1 pode ser -H, -OH ou -F. Por exemplo, R1 pode ser -H. Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um gripo R2 , R2 pode ser -CN. Em algumas variações, R2 pode ser uma acila(C1-3) substituída, como -C(=O)NHS(=O)2CH3. Em algumas variações, R2 é fluoroalquila(c<8). Por exemplo, R2 pode ser - CF3. Em outras variações, R2 não é fluoroalquila(c<8).

[0235] Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo R3, R3 pode ser hidrogênio ou acetila. Em outra variação, R3 pode estar ausente. Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo R4, R4 pode ser metila ou hidroximetila. Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo R6, R7, R8 ou R9 , R6, R7, R8 ou R9 podem ser, de forma independente, hidrogênios. Em uma variação em cada uma das modalidades acima contendo um grupo R10 ou R11, R10 ou R11 podem ser, de forma independente, metilas. Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo R', R' pode ser acetilóxi ou hidróxi.

[0236] Em uma variação de cada uma das modalidades acima contendo um grupo Rd, Rd pode ser alquila(C1-5), arila(C<8), aralquila(C<8), heteroaralquila(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos. Em algumas variações, Rd pode ser alquila(C1-4) ou uma versão substituída correspondente. Em algumas variações, Rd pode ser alquila(C1-3) ou uma versão substituída correspondente. Em algumas variações, Rd pode ser alquila(C1-2) ou uma versão substituída correspondente.

[0237] Alguns exemplos não limitantes de compostos previstos nesta invenção incluem os compostos com as fórmulas mostradas a seguir, bem como os sais dos mesmos, farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, esses compostos estão essencialmente

[0238] Alguns exemplos de compostos específicos previstos nesta descrição incluem:

[0239] 11-ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-4a-carboxilato de (4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)- metila,

[0240] 11-ciano-10-hidróxi-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-14-oxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-4a-carboxilato de (4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)- metila,

[0241] ácido (4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-4a-carboxílico,

[0242] (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-4,4,6a,6b,11,11,14b- heptametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-2,8a-dicarbonitrila,

[0243] (4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-4a-carboxamida,

[0244] (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14bR)-8a-formil- 4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-2-carbonitrila,

[0245] 11-ciano-14-hidróxi-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10-oxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-4a-carboxilato de (4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14R,14aR,14bS)-metila,

[0246] (4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-4a-carboxamida,

[0247] 11-ciano-14-hidróxi-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10-oxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-4a-carboxilato de (4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14R,14aR,14bS)-2,2,2-trifluoroetila,

[0248] (4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo-N-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-4a-carboxamida,

[0249] (4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-N'-acetil-11- ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-4a-carbohidrazida,

[0250] (4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano- 2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo-N-(2,2,2- trifluoroetil)docosahidropiceno-4a-carboxamida,

[0251] (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)- 4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo-8a-(2H-tetrazol-5-il)- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-2-carbonitrila,

[0252] (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)- 4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-8a-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-2-carbonitrila,

[0253] (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)- 4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-8a-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3,13- dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-2-carbonitrila, e

[0254] (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)- 4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-8a-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3,13- dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-2-carbonitrila,

[0255] (4aR,6aR,6bR,8aS,12aS,12bR,14aR,14bR)-8a-acetil- 4,4,6a,6b,11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-2-carbonitrila,

[0256] (4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-benzil 11- ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-4a-carboxilato,

[0257] (4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano- N,N,2,2,6a,6b,9,9,12a-nonametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-4a-carboxamida,

[0258] (4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-11-ciano-N- metóxi-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-10,14-dioxo- 1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-4a-carboxamida

[0259] 11-ciano-14-(hidroxiimino)-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil- 10-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a,14b-icosa- hidropiceno-4a-carboxilato de (4aS,6aR,6bR,8aR,12aR,12bR,14aR,14bS)-metila,

[0260] 2-ciano-14-hidróxi-4,4,6a,6b,11,11,15b-heptametil-3-oxo- 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,14,15,15a,15b-icosa- hidrodinafto[1,2-b:2',1'-d]oxepina-8a-carboxilato de (4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,15aR,15bR)-metila, e

[0261] 2-ciano-4,4,6a,6b,11,11,15b-heptametil-3,14-dioxo- 4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,15,15a,15b-icosa- hidro-3H-dinafto[1,2-b:2',1'-d]azepina-8a-carboxilato de (4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bR,15aR,15bR)-metila.

[0262] Em algumas modalidades, os compostos desta descrição encontram-se na forma de sais farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, os compostos desta descrição não se encontram na forma de sais farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, os compostos desta descrição encontram-se na forma de hidratos. Em algumas modalidades, os compostos desta descrição não se encontram na forma de hidratos. Em algumas modalidades, os compostos desta descrição encontram-se na forma de solvatos. Em algumas modalidades, os compostos desta descrição não se encontram na forma de solvatos.

[0263] Em algumas modalidades, os compostos desta descrição podem ser ésteres com as fórmulas descritas acima. O éster pode resultar, por exemplo, da reação de condensação entre um grupo hidróxi da fórmula e o grupo ácido carboxílico da biotina. Em outras modalidades, os compostos desta descrição não são um éster.

[0264] Em algumas modalidades, os compostos desta descrição podem estar presentes na forma de uma mistura de estereoisômeros. Em outras modalidades, os compostos desta descrição estão presentes na forma de estereoisômeros avulsos.

[0265] Em algumas modalidades, os compostos desta descrição podem ser usados como inibidores da produção de óxido nítrico (NO) induzida pela IFNy nos macrófagos, por exemplo, com valor de CI50 menor do que 0,2 μM.

[0266] Outros aspectos gerais desta descrição contemplam uma composição farmacêutica contendo como princípio ativo um composto desta descrição e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição pode, por exemplo, ser adaptada para administração por uma das seguintes vias: oral, intra-adiposa, intra-arterial, intra-articular, intracranial, intradérmica, intralesional, intramuscular, intranasal, intraocular, intrapericárdica, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrarretal, intratecal, intratraqueal, intratumoral, intraumbilical, intravaginal, intravenosa, intravesicular, intravítrea, lipossomal, local, mucosal, oral, parenteral, retal, subconjuntival, subcutânea, sublingual, tópica, transbucal, transdérmica, vaginal, em cremes, em composições lipídicas, via cateter, via lavagem, via infusão contínua, via infusão, via inalação, via injeção, via local, via perfusão localizada, diretamente nas células-alvo, ou qualquer combinação destas. Em algumas modalidades específicas, a composição pode ser formulada para administração oral. Em algumas modalidades específicas, a composição é formulada em cápsula rígida ou macia, comprimido, xarope, suspensão, pastilha ou elixir. Em algumas modalidades, a cápsula macia é uma cápsula de gelatina. Determinadas composições podem compreender um revestimento de proteção como, por exemplo, as composições formuladas para administração oral. Determinadas composições compreendem ainda um agente que retarda a absorção como, por exemplo, as composições formuladas para administração oral. Determinadas composições podem também compreender um agente que melhora a solubilidade ou dispersibilidade como, por exemplo, as composições formuladas para administração oral. Determinadas composições podem conter um composto desta descrição, em que o composto esteja na forma de uma dispersão lipossômica, emulsão de óleo em água ou emulsão de água em óleo.

[0267] Outro aspecto geral desta invenção contempla um método terapêutico envolvendo a administração em um indivíduo de um composto farmaceuticamente eficaz desta invenção. O indivíduo pode, por exemplo, ser um ser humano. Esses e outros métodos desta invenção podem também incluir a identificação de um indivíduo que necessite de tratamento.

[0268] Outro método desta invenção contempla um método de tratamento de câncer em um indivíduo, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção. O câncer pode ser qualquer tipo de câncer, incluindo carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiplo ou seminoma. Outros tipos de câncer incluem câncer de bexiga, sangue, ossos, mama, sistema nervoso central, cólon, endométrio, esôfago, trato genitourinário, cabeça, laringe, fígado, pulmões, pescoço, ovário, pâncreas, próstata, baço, intestino delgado, intestino grosso, estômago ou testículo. Nesse ou em outros métodos, o indivíduo pode ser um primata. Nesse ou em outros métodos, o indivíduo pode ser humano. Esse e outros métodos desta invenção podem também incluir a identificação de um indivíduo que necessite de tratamento. O indivíduo pode ter um histórico familiar ou individual de câncer. Em determinadas modalidades, o indivíduo apresenta sintomas de câncer. Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer método descrito neste documento, inclusive administração local. Em determinadas modalidades, o composto é administrado por injeção intratumoral direta ou injeção na vasculatura tumoral. Em algumas modalidades, a administração do composto pode ser sistêmica. Os compostos podem ser administrados por via intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou oral, em determinadas modalidades.

[0269] Em determinadas modalidades relativas a métodos de tratamento de câncer em um indivíduo, que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição, a quantidade farmaceuticamente eficaz é de 0,1 - 1000 mg/kg. Em determinadas modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz é administrada em uma dose única diária. Em algumas modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz é administrada em duas ou mais doses diárias. O composto pode ser administrado por contato com a célula tumoral durante a purga ex vivo, por exemplo. O método de tratamento pode compreender uma ou mais das seguintes opções: a) indução de citotoxicidade em uma célula tumoral; b) morte de uma célula tumoral; c) indução de apoptose em uma célula tumoral; d) indução de diferenciação em uma célula tumoral; ou e) inibição do crescimento de uma célula tumoral. A célula tumoral pode ser qualquer tipo de célula tumoral como, por exemplo, uma célula de leucemia. Outros tipos de células incluem, por exemplo, células de câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de testículo, câncer cerebral, câncer de ovário, câncer linfático, câncer de pele, câncer cerebral, câncer ósseo ou câncer de tecidos moles.

[0270] Um tratamento com terapia combinada também é contemplado nesta descrição. Por exemplo, em relação a métodos de tratamento de câncer em um indivíduo, incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição, o método pode incluir também um tratamento selecionado do grupo constituído pela administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um segundo fármaco, radioterapia, terapia gênica e cirurgia. Esses métodos podem, além disso, incluir (1) contato da célula tumoral com o composto antes do contato da célula tumoral com o segundo fármaco, (2) contato da célula tumoral com o segundo fármaco antes do contato da célula tumoral com o composto, ou (3) contato da célula tumoral com o composto e com o segundo fármaco ao mesmo tempo. O segundo fármaco pode ser, em determinadas modalidades, um agente antibiótico, anti-inflamatório, antineoplásico, antiproliferativo, antiviral, imunomodulatório ou imunossupressor. O segundo fármaco pode ser um agente alquilante, um modulador de receptores de andrógenos, um disruptor do citoesqueleto, um modulador de receptores de estrógenos, um inibidor da histona desacetilase, inibidor da HGM-CoA redutase, inibidor da prenil transferase, modulador de receptores de retinoides, inibidor da topoisomerase ou inibidor da tirosina quinase. Em algumas modalidades, o segundo fármaco é 5-azacitidina, 5-fluorouracil, ácido 9- cis-retinoico, actinomicina D, alitretinoína, ácido all-transretinoico, anamicina, axitinibe, belinostat, bevacizumabe, bexaroteno, bosutinibe, busulfan, capecitabina, carboplatina, carmustina, CD437, cediranibe, cetuximabe, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dasatinibe, daunorrubicina, decitabina, docetaxel, dolastatina-10, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, erlotinibe, etoposida, etoposida, gefitinibe, gemcitabina, gemtuzumabe, ozogamicina, hexametilmelamina, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, irinotecan, isotretinoína, ixabepilona, lapatinibe, LBH589, lomustina, mecloretamina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitoxantrona, MS-275, neratinibe, nilotinibe, nitrosouréa, oxaliplatina, paclitaxel, plicamicina, procarbazina, semaxanibe, semustina, butirato de sódio, fenilacetato de sódio, estreptozotocina, ácido suberoilanilida hidroxâmico, sunitinibe, tamoxifeno, teniposida, tiotepa, tioguanina, topotecan, TRAIL, trastuzumabe, tretinoína, tricostatina A, ácido valproico, valrubicina, vandetanibe, vinblastina, vincristina, vindesina ou vinorelbina.

[0271] Também são contemplados métodos para tratamento ou prevenção de uma doença com componente inflamatório em um indivíduo, compreendendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição. A doença pode ser, por exemplo, lúpus ou artrite reumatoide. A doença pode ser uma doença inflamatória do intestino, como doença de Crohn ou colite ulcerosa. A doença com componente inflamatório pode ser uma doença cardiovascular. A doença com componente inflamatório pode ser diabetes, incluindo diabetes tipo 1 e tipo 2. Os compostos desta descrição também podem ser usados para tratar as complicações associadas ao diabetes. Essas complicações são bem conhecidas no meio e incluem, por exemplo, obesidade, hipertensão, aterosclerose, doença coronariana, AVC, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia, mionecrose, retinopatia e síndrome metabólica (síndrome X). A doença com componente inflamatório pode ser uma doença de pele, como psoríase, acne, ou dermatite atópica. A administração de um dos compostos desta descrição em métodos de tratamento para essas doenças de pele pode ser, por exemplo, tópica ou oral.

[0272] A doença com componente inflamatório pode ser a síndrome metabólica (síndrome X). Um paciente com essa síndrome caracteriza- se pela apresentação de três ou mais sintomas selecionados de um grupo de cinco sintomas: (1) obesidade abdominal; (2) hipertrigliceri- demia; (3) baixo colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL); (4) pressão arterial alta; e(5) altos níveis de glicose em jejum, que podem estar dentro dos intervalos característicos do diabetes Tipo 2, caso o paciente são também diabético. Cada um desses sintomas é definido em Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670, incorporado a este documento na forma de referência. Os pacientes com síndrome metabólica, independentemente de terem ou não desenvolvido diabetes mellitus observável, apresentam risco maios alto de desenvolvimento das complicações macrovasculares e microvasculares listadas no documento acima, que ocorrem com pacientes com diabetes Tipo 2, incluindo aterosclerose e doença coronária.

[0273] Outro método geral desta invenção compreende um método de tratamento ou prevenção de doença cardiovascular em um indivíduo, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição A doença cardiovascular pode ser, por exemplo, aterosclerose, cardiomiopatia, doença cardíaca congênita, insuficiência cardíaca congestiva, miocardite, doença cardíaca reumática, valvopatia, doença arterial coronária, endocardite ou infarto do miocárdio. A terapia combinada também é contemplada para esses métodos. Por exemplo, esses métodos podem compreender também a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um segundo fármaco. O segundo fármaco pode ser, por exemplo, um agente redutor de colesterol, um anti-hiperlipidêmico, um bloqueador de canal de cálcio, um anti-hipertensivo ou um inibidor da HMG-CoA redutase. Outros exemplos de segundos fármacos incluem, entre outros, anlodipina, aspirina, ezetimibe, felodipina, lacidipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina ou nitrendipina. Exemplos adicionais de segundos fármacos incluem, entre outros, atenolol, bucindolol, carvedilol, clonidina, doxazosina, indoramina, labetalol, metildopa, metoprolol, nadolol, oxprenolol, fenoxibenzamina, fentolamina, pindolol, prazosina, propranolol, terazosina, timolol e tolazolina. O segundo fármaco pode ser, por exemplo, uma estatina, como atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina ou simvastatina.

[0274] Também são contemplados métodos para tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo, compreendendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição. A doença neurodegenerativa pode ser, por exemplo, selecionada do grupo constituído por doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla (EM), doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica. Em modalidades específicas, a doença neurodegenerativa é a doença de Alzheimer. Em determinadas modalidades, a doença neurodegenerativa é a EM, incluindo progressiva primária, remitente- recorrente, progressiva secundária ou progressiva recorrente. O indivíduo pode ser, por exemplo, um primata. O indivíduo pode ser um humano.

[0275] Em modalidades específicas dos métodos de tratamento e prevenção de doenças neurodegenerativas em um indivíduo, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição, o tratamento suprime a desmielinização de neurônios no cérebro ou na medula espinhal do indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento suprime a desmielinização inflamatória. Em alguma modalidades, o tratamento suprime a transecção dos axônios de neurônios no cérebro ou medula espinhal do indivíduo. Em alguma modalidades, o tratamento suprime a transecção de neuritos no cérebro ou medula espinhal do indivíduo. Em alguma modalidades, o tratamento suprime a apoptose neuronal no cérebro ou medula espinhal do indivíduo. Em alguma modalidades, o tratamento estimula a remielinização dos axônios de neurônios no cérebro ou medula espinhal do indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento recupera as funções perdidas após um ataque de EM. Em algumas modalidades, o tratamento previne um novo ataque de EM. Em algumas modalidades, o tratamento previne incapacidades resultantes de um ataque de EM.

[0276] Um aspecto geral desta descrição contempla um método de tratamento ou prevenção em um indivíduo de uma doença caracterizada pela expressão excessiva dos genes da iNOS, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição.

[0277] Outro aspecto geral desta descrição contempla um método de inibição da produção de óxido nítrico induzida pela IFNy nas células de um indivíduo, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição

[0278] Outro aspecto geral desta invenção contempla um método de tratamento ou prevenção em um indivíduo de uma doença caracterizada pela expressão excessiva dos genes da COX-2, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição

[0279] Também são contemplados métodos para tratamento de doença renal (RKD) em um indivíduo, envolvendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição. Ver o Pedido de Patente 12/352.473 dos Estados Unidos, integralmente incorporado a este documento como referência. A doença renal pode resultar, por exemplo, de uma agressão tóxica. A agressão tóxica pode resultar, por exemplo, de um agente para exames de imagem ou um fármaco. O fármaco pode ser, por exemplo, um agente quimioterapêutico. A doença renal pode resultar de lesões de isquemia/reperfusão, em algumas modalidades. Em determinadas modalidades, a doença renal resulta de diabetes e hipertensão. A doença renal pode resultar de uma doença autoimune. A doença renal pode ser definida como doença renal crônica, ou doença renal aguda.

[0280] Em alguns dos métodos para tratamento de doença renal (RKD) em um indivíduo, envolvendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição, o indivíduo deve ter sido submetido ou estar sendo submetido à diálise. Em algumas modalidades, o indivíduo já foi submetido ou é candidato a um transplante de rins. O indivíduo pode ser um primata. O primata pode ser um ser humano. O indivíduo deste ou de qualquer outro método pode ser, por exemplo, uma vaca, um cavalo, um cão, um gato, um porco, um camundongo, um rato ou um porquinho-da-índia.

[0281] Esta descrição também contempla um método para melhoria da taxa de filtração glomerular ou de depuração de creatinina em um indivíduo, envolvendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição.

[0282] Em algumas modalidades, a invenção prevê compostos que podem ser usados na prevenção e/ou tratamento de doenças e distúrbios cuja patologia envolve estresse oxidativo, inflamação e/ou desregulação das vias de sinalização inflamatórias. Em algumas variações, as doenças ou distúrbios podem ser caracterizados pela superexpressão do óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e/ou da ciclo- oxigenase induzível (COX-2) nos tecidos envolvidos. Em algumas variações, as doenças e distúrbios podem ser caracterizados pela superprodução de espécies reativas de oxigênio ou espécies reativas de nitrogênio como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico ou peroxinitrito nos tecidos envolvidos. Em algumas variações, a doença ou distúrbio é caracterizado pela produção excessiva de citocinas inflamatórias ou outras proteínas relacionadas com a inflamação, como TNFα, IL-6, IL-1, IL-8, ICAM1, VCAM-1 e VEGF. Essas doenças e distúrbios, em algumas modalidades, podem envolver a proliferação indeéda de determinadas células, como no caso do câncer (por exemplo, tumores sólidos, leucemias, mielomas, linfomas e outros tipos de câncer), fibrose associada à insuficiência de órgãos, ou cicatrização excessiva. Alguns exemplos de doença ou distúrbio incluem: lúpus, artrite reumatoide, diabetes juvenil, esclerose múltipla, psoríase e doença de Crohn. Outros exemplos incluem doenças cardiovasculares, como aterosclerose, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, reestenose após cirurgia vascular, hipertensão e vasculite; doenças neurodegenerativas ou neuromusculares como doença de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, ELA e distrofia muscular; distúrbios neurológicos como epilepsia e distonia; quadros neuropsiquiátricos como depressão grave, distúrbio bipolar, distúrbio do estresse pós-traumático, esquizofrenia, anorexia nervosa, TDAH e distúrbios do espectro autista; doenças da retina, como degeneração macular, retinopatia diabética, glaucoma e retinite; síndromes dolorosas agudas e crônicas, incluindo dores inflamatórias e neuropáticas; perda auditiva e zunido; diabetes e complicações do diabetes, incluindo síndrome metabólica, nefropatia diabética, neuropatia diabética e úlceras diabéticas; doenças respiratórias como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo e fibrose cística; doenças inflamatórias do intestino; osteoporose, osteoartrite e outros quadros degenerativos dos ossos e cartilagens; insuficiência aguda ou crônica de órgãos, incluindo insuficiência renal, insuficiência hepática (incluindo cirrose e hepatite) e pancreatite; lesões de isquemia-reperfusão associadas a AVC trombótico ou hemorrágico, hemorragia subaracnoide, vasoespasmo cerebral, infarto do miocárdio, choque ou trauma; complicações de transplantes de órgãos ou tecidos, incluindo fracasso ou rejeição aguda ou crônica de transplantes e doença do enxerto-contra-hospedeiro; doenças de pele, incluindo dermatite atópica e acne; sepse e choque séptico; inflamação excessiva associada a infecções, incluindo inflamação respiratória associada à gripe ou outras infecções do trato respiratório superior; mucosite associada com tratamento para câncer, incluindo radioterapia ou quimioterapia; e queimaduras graves.

[0283] Também são contemplados métodos de síntese dos compostos desta descrição. Em algumas modalidades específicas, esses métodos podem incluir um método de produção de um composto- alvo definido pela fórmula:

[0284] em que

[0285] Ra é alcóxi(C1-4), incluindo a reação do composto referente à fórmula:

[0286] com um agente oxidante sob uma série de condições, para formação do composto alvo.

[0287] Esta descrição também contempla kits contendo: um dos compostos desta descrição; e instruções que compreendem uma ou mais formas de informação selecionadas do grupo constituído pela indicação de um estado patológico para o qual o composto deve ser administrado, informações de armazenagem do composto, informações de dosagem e instruções para administração do composto. O kit pode incluir um dos compostos desta descrição na forma de múltiplas doses.

[0288] Outros objetos, características e vantagens desta descrição serão evidenciados pela descrição detalhada a seguir. Deve-se observar, entretanto, que a descrição detalhada, e quaisquer exemplos específicos e imagens fornecidas, embora se refiram a modalidades específicas da invenção, são apenas ilustrativos, já que diversas alterações e modificações possíveis dentro do propósito e do escopo da invenção serão vislumbradas pelos especialistas a partir desta descrição detalhada. Observe que a atribuição de um composto a uma fórmula genérica específica não significa que o mesmo composto não possa ser atribuído a outra fórmula genérica.

BREVE DESCRIÇÃO DAS IMAGENS

[0289] As seguintes imagens fazem parte do presente relatório descritivo e foram incluídas para demonstrar determinados aspectos desta descrição. Para facilitar a compreensão da invenção, deve-se usar como referência uma destas imagens, junto com a descrição detalhada das modalidades específicas apresentadas neste documento.

[0290] Figuras 1-8 e 32-34. Inibição da produção de NO. Macrófagos RAW264.7 foram tratados com DMSO ou fármacos em diferentes concentrações (nM) por 2 horas, e depois tratados com IFNY a 20 ng/ml por 24 horas. A concentração de NO no meio foi determinada com um reagente de Griess; a viabilidade das células foi determinada com um reagente WST-1.

[0291] Figura 9. Supressão da indução da COX-2. Células RAW264.7 foram pré-tratadas por 2 horas com os compostos indicados e posteriormente estimuladas com IFNy a 10 ng/ml por mais 24 horas. Os níveis da proteína COX-2 foram avaliados por teste de "immunoblotting". A actina foi usada como controle de carregamento. RTA 402 e RTA 404 referem-se aos compostos de comparação 402 e 404 (ver Exemplo 1).

[0292] Figuras 10-12. Inibição da fosforilação do STAT3 induzida pela IL-6. Células HeLa foram tratadas com os compostos e concentrações indicadas por 6 horas e, depois, foram estimuladas com IL-6 a 20 ng/ml por 15 minutos. Os níveis de STAT3 fosforilado e de STAT3 total foram avaliados por teste de "immunoblotting". Os compostos 402-52 e 402-53 são compostos de comparação (ver Exemplo 1).

[0293] Figura 13. Supressão da fosforilação do STAT3 induzida pela IL-6. Células HeLa foram tratadas com DMSO ou com os compostos indicados, a 2 μM por 6 horas, e depois foram estimuladas com IL-6 a 20 ng/ml por 15 minutos. Os níveis de STAT3 fosforilado e de STAT3 total foram avaliados por teste de "immunoblotting". Os compostos 402-54, 402-55 e 402-56 são compostos de comparação (ver Exemplo 1).

[0294] Figura 14. Inibição da degradação, induzida pelo TNFα, do kBα . Células HeLa foram tratadas com os compostos e concentrações indicadas por 6 horas e, depois, foram estimuladas com TNFα a 20 ng/ml por 15 minutos. Os lisatos foram analisados com anticorpos contra kBα e actina.

[0295] Figuras 15 e 16. Inibição da ativação do NFKB. Células HeLa foram transfectadas com plasmídeos repórteres PNF-KB-LUC (induzível) e pRL-TK (constitutivo). Vinte e quatro horas depois, as células foram pré- tratadas com os compostos indicados por 2 horas. O DMSO foi usado como controle de veículo. Após o pré-tratamento, as células foram estimuladas com TNFα a 20 ng/ml por 3 horas. A atividade do repórter foi medida usando um teste repórter de luciferase DualGlo e a atividade de luciferase do pNF-kB foi normalizada em relação à atividade de luciferase do pRL-TK. A variação da atividade média da luciferase em comparação às amostras de (-TNFα) não estimuladas é mostrada. As barras de erro representam o desvio-padrão da média das 6 amostras.

[0296] Figuras 17- 20. Indução da HO-1. Células MDA-MB-435 de melanoma humano foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos e as concentrações indicadas por 16 horas. Os níveis de mRNA da HO-1 foram quantificados usando qPCR e foram normalizados em relação à amostra tratada com DMSO avaliada paralelamente. Os valores são as médias dos poços duplos.

[0297] Figura 21. Indução da HO-1, TrxR1 e y-GCS. Células MDA- MB-435 de melanoma humano foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos e as concentrações indicadas por 16 horas. Os níveis de mRNA da HO-1, tioredoxina redutase-1 (TrxR1) e y- glutamilcisteína sintetase (y-GCS) foram quantificados usando qPCR e foram normalizados em relação à amostra tratada com DMSO avaliada paralelamente. Os valores são as médias dos poços duplos.

[0298] Figura 22. Indução da TrxR1. Células MDA-MB-435 de melanoma humano foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos e as concentrações indicadas por 16 horas. Os níveis de mRNA da tioredoxina redutase (TrxR1) foram quantificados usando qPCR e foram normalizados em relação à amostra tratada com DMSO avaliada paralelamente. Os valores são as médias dos poços duplos. Os compostos 401, 402-19 e 402-53 são compostos de comparação (ver Exemplo 1). A comparação com os resultados da Figura 25 demonstra que concentrações mais altas de 402-02 e 404-02 são necessárias para se aproximar dos efeitos observados com os compostos não saturados dos mesmos 402 e 404.

[0299] Figura 23. Indução da y-GCS. Células MDA-MB-435 de melanoma humano foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos e as concentrações indicadas por 16 horas. Os níveis de mRNA da y-glutamilcisteína sintetase (y-GCS) foram quantificados usando qPCR e foram normalizados em relação à amostra tratada com DMSO avaliada paralelamente. Os valores são as médias dos poços duplos. A comparação com os resultados da Figura 26 demonstra que concentrações mais altas de 402-02 e 404-02 são necessárias para se aproximar dos efeitos observados com os compostos não saturados dos mesmos 402 and 404.

[0300] Figura 24. Indução da cadeia pesada de ferritina. Células MDA-MB-435 de melanoma humano foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos e as concentrações indicadas por 16 horas. Os níveis de mRNA de cadeia pesada de ferritina foram quantificados usando qPCR e foram normalizados em relação à amostra tratada com DMSO avaliada paralelamente. Os valores são as médias dos poços duplos. A comparação com os resultados da Figura 27 demonstra que concentrações mais altas de 402-02 e 404-02 são necessárias para se aproximar dos efeitos observados com os compostos não saturados dos mesmos 402 and 404.

[0301] Figura 25. Indução da TrxR1. Células MDA-MB-435 de melanoma humano foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos e as concentrações indicadas por 16 horas. Os níveis de mRNA da tioredoxina redutase (TrxR1) foram quantificados usando qPCR e foram normalizados em relação à amostra tratada com DMSO avaliada paralelamente. Os valores são as médias dos poços duplos. A comparação com os resultados da Figura 22 demonstra que concentrações mais altas de 402-02 e 404-02 são necessárias para se aproximar dos efeitos observados com os compostos não saturados dos mesmos 402 e 404.

[0302] Figura 26. Indução da y-GCS. Células MDA-MB-435 de melanoma humano foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos e as concentrações indicadas por 16 horas. Os níveis de mRNA da y-glutamilcisteína sintetase (y-GCS) foram quantificados usando qPCR e foram normalizados em relação à amostra tratada com DMSO avaliada paralelamente. Os valores são as médias dos poços duplos. A comparação com os resultados da Figura 23 demonstra que concentrações mais altas de 402-02 e 404-02 são necessárias para se aproximar dos efeitos observados com os compostos não saturados dos mesmos 402 and 404.

[0303] Figura 27. Indução da cadeia pesada de ferritina. Células MDA-MB-435 de melanoma humano foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos e as concentrações indicadas por 16 horas. Os níveis de mRNA de cadeia pesada de ferritina foram quantificados usando qPCR e foram normalizados em relação à amostra tratada com DMSO avaliada paralelamente. Os valores são as médias dos poços duplos. A comparação com os resultados da Figura 24 demonstra que concentrações mais altas de 402-02 e 404-02 são necessárias para se aproximar dos efeitos observados com os compostos não saturados dos mesmos 402 and 404.

[0304] Figura 28 - CDDO-TFEA (TP-500) detectado em níveis mais altos no cérebro de camundongos do que CDDO-EA (TP-319). Camundongos CD-1 foram alimentados com uma dieta de 200 ou 400 mg/kg de TP319 ou TP-500 por 3,5 dias, e os níveis de TP no cérebro dos camundongos foi analisado por LC/MS. As estruturas do TP-319 e do TP-500 são mostradas a seguir.

[0305] Figuras 29 A e B - Dados de alteração de peso de um estudo comparativo de toxicologia dos compostos 401 (FIG 29A) e 401-02 (Figura 29B). Os compostos foram avaliados em um estudo de 14 dias quanto à toxicidade em camundongos. Cada composto foi formulado em óleo de gergelim e administrado uma vez ao dia por gavagem oral, em doses de 10, 50, 100 ou 250 mg/kg (n = 4 por grupo).

[0306] Figuras 30 A e B - Dados de alteração de peso de um estudo comparativo de toxicologia dos compostos 402 (FIG 30A) e 402-02 (Figura 30B). Os compostos foram avaliados em um estudo de 14 dias quanto à toxicidade em camundongos. Cada composto foi formulado em óleo de gergelim e administrado uma vez ao dia por gavagem oral, em doses de 10, 50, 100 ou 250 mg/kg (n = 4 por grupo).

[0307] Figuras 31 A e B - Dados de alteração de peso de um estudo comparativo de toxicologia dos compostos 404 (FIG 31A) e 404-02 (Figura 31B). Os compostos foram avaliados em um estudo de 14 dias quanto à toxicidade em camundongos. Cada composto foi formulado em óleo de gergelim e administrado uma vez ao dia por gavagem oral, em doses de 10, 50, 100 ou 250 mg/kg (n = 4 por grupo).

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS

[0308] Esta descrição descreve, por exemplo, novos compostos com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, bem como os métodos de produção e os métodos de uso dos mesmos, inclusive para o tratamento e/ou prevenção de doenças.

I. Definições

[0309] Conforme usado neste documento, "hidrogênio" significa -H; "hidróxi" significa -OH; "oxo" significa =O; "halo" significa, de forma independente, -F, -Cl, -Br ou -I; "amina" significa -NH2 (ver abaixo as definições dos grupos que contêm o termo amina, por exemplo, alquilamina); "hidroxiamina" significa -NHOH; "nitro" significa -NO2; imina significa =NH (ver abaixo as definições dos grupos que contêm o termo imina, por exemplo, alquilimina); "ciano" significa -CN; "azida" significa -N3; "mercapto" significa -SH; "tio" significa =S; "sulfonamida" significa -NHS(O)2- (ver abaixo as definições dos grupos que contêm o termo sulfonamida, por exemplo, alquilsulfonamida); "sulfonila" significa -S(O)2- (ver abaixo as definições dos grupos que contêm o termo sulfonila, por exemplo, alquilsulfonila); e "silila" significa -SiH3 (ver abaixo as definições dos grupos que contêm o termo silila, por exemplo, alquilsilila).

[0310] Para os grupos abaixo, as informações entre parênteses servem como definições mais detalhadas, na forma a seguir: "(Cn)" define o número exato (n) de átomos de carbono no grupo. "(C<n)" define o número máximo (n) de átomos de carbono que pode haver no grupo, com o número mínimo de átomos de carbono sendo pelo menos um, mas sempre o menor possível para o grupo em questão. Por exemplo, sabe-se que o número mínimo de átomos de carbono no grupo "alquenila(c<8)" é 2. Por exemplo, "alcóxi(c<io)" identifica os grupos alcóxi que apresentam de 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, ou qualquer intervalo derivado desses números (por exemplo, 3-10 átomos de carbono)). (cn-n') define o número mínimo (n) e o número máximo (n') de átomos de carbono em um grupo. Sendo assim, "alquila(c2-10)" identifica os grupos alquila que apresentam de 2 a 10 átomos de carbono (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, ou qualquer intervalo derivado desses números (por exemplo, 3-10 átomos de carbono)).

[0311] O termo "alquila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se a um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono saturado como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono- carbono dupla ou tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -cH3 (Me), -cH2cH3 (Et), -cH2cH2cH3 (n-Pr), -cH(cH3)2 (iso-Pr), -cH(cH2)2 (ciclopropila), -cH2cH2cH2cH3 (n-Bu), - cH(cH3)cH2cH3 (sec-butila), -cH2cH(cH3)2 (iso-butila), -c(cH3)3 (terc- butila), -cH2c(cH3)3 (neo-pentila), ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-hexilmetila são alguns exemplos de grupos alquila. O termo "alquila substituída" refere-se a um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono saturado como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, cl, Br, I, Si, P e S. Seguem alguns exemplos de grupos alquila substituída: -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2SH, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)H, - CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH3, - CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, - CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2Cl, -CH2CH2OH, -CH2CF3, - CH2CH2OC(O)CH3, -CH2CH2NHCO2C(CH3)3 e -CH2Si(CH3)3.

[0312] O termo "alcanodiila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se a um grupo bivalente não aromático, com o grupo alcanodiila apresentando duas ligações a; tendo um ou dois átomos de carbono saturado como ponto(s) de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono- carbono dupla ou tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -CH2- (metileno), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2- e

são alguns exemplos de grupos alcanodiila. O termo "alcanodiila substituída" refere-se a um grupo monovalente não aromático, com o grupo alcanodiila apresentando duas ligações a; com um ou dois átomos de carbono saturado como ponto(s) de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Seguem alguns exemplos de grupos alcanodiila substituída: -CH(F)-, -CF2-, -CH(Cl)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)- e - CH2CH(Cl)-.

[0313] O termo "alquenila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação carbono- carbono dupla não aromática; nenhuma ligação carbono-carbono tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Alguns exemplos do grupo alquenila incluem: -CH=CH2 (vinila), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, - CH2CH=CH2 (alila), -CH2CH=CHCH3 e -CH=CH-C6H5. O termo "alquenila substituída" refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como ponto de ligação; pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla não aromática; nenhuma ligação carbono-carbono tripla; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos - CH=CHF, -CH=CHCl e -CH=CHBr são alguns exemplos de grupos alquenila substituída.

[0314] O termo "alcanodiila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se a um grupo bivalente não aromático, com o grupo alcanodiila apresentando duas ligações a; tendo dois átomos de carbono saturado como pontos de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2- e

são alguns exemplos de grupos alquenodiila. O termo "alquenodiila substituída" refere-se a um grupo bivalente não aromático, com o grupo alquenodiila interligado por duas ligações a, com dois átomos de carbono como pontos de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla não aromática; nenhuma ligação carbono-carbono tripla; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos a seguir são alguns exemplos de grupos alquenodiila substituída: -CF=CH-, -C(OH)=CH- e -CH2CH=C(Cl)-.

[0315] O termo "alquinila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação carbono- carbono tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -CHCH, -C=CCH3, -C=CC6H5 and -CH2CHCCH3 são alguns exemplos de grupos alquinila. O termo "alquinila substituída" refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como ponto de ligação e pelo menos uma ligação carbono-carbono tripla; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. O grupo -C=CSi(CH3)3 é um exemplo de grupo alquinila substituída.

[0316] O termo "alquinodiila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se a um grupo bivalente não aromático, com o grupo alquinodiila interligado por duas ligações α, tendo dois átomos de carbono como pontos de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação carbono-carbono tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -C^C-, - C=CCH2- e -C^CCH(CH3)- são alguns exemplos de grupos alquinodiila. O termo "alquinodiila substituída" refere-se a um grupo bivalente não aromático, com o grupo alquinodiila interligado por duas ligações α, com dois átomos de carbono como pontos de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação carbono-carbono tripla; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos -C^CCFH- e -CnCHCH(Cl)- são alguns exemplos de grupos alquinodiila substituída.

[0317] O termo "arila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo parte de uma estrutura de anel aromático de seis membros composto somente por átomos de carbono, e sendo o grupo monovalente constituído apenas por átomos de carbono e hidrogênio. Alguns exemplos de grupo arila incluem fenila (Ph), metilfenila, (dimetil)fenila, -C6H4CH2CH3 (etilfenila), -C6H4CH2CH2CH3 (propilfenila), -C6H4CH(CH3)2, - C6H4CH(CH2)2, -C6H3(CH3)CH2CH3 (metiletilfenila), -C6H4CH=CH2 (vinilfenila), -C6H4CH=CHCH3, -C6H4C=CH, -C6H4CHCCH3, naftila e o grupo monovalente derivado da bifenila. O termo "arila substituída" refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo parte de uma estrutura de anel aromático de seis membros composto apenas por átomos de carbono, e sendo o grupo monovalente composto por pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Alguns exemplos de grupos arila substituída incluem: -C6H4F, -C6H4Cl, -C6H4Br, -C6H4I, -C6H4OH, -C6H4OCH3, - C6H4OCH2CH3, -C6H4OC(O)CH3, -C6H4NH2, -C6H4NHCH3, - C6H4N(CH3)2, -C6H4CH2OH, -C6H4CH2OC(O)CH3, -C6H4CH2NH2, - C6H4CF3, -C6H4CN, -C6H4CHO, -C6H4CHO, -C6H4C(O)CH3, - C6H4C(O)C6H5, -C6H4CO2H, -C6H4CO2CH3, -C6H4CONH2, - C6H4CONHCH3 e -C6H4CON(CH3)2.

[0318] O termo "arenodiila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se a um grupo bivalente, sendo o grupo arenodiila interligado por duas ligações α, com dois átomos de carbono aromático como pontos de ligação, sendo esses átomos parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros constituídas somente por átomos de carbono, e sendo o grupo monovalente constituído apenas por átomos de carbono ou hidrogênio. Alguns exemplos não limitantes de grupos arenodiila incluem:

[0319] O termo "arenodiila substituída" refere-se a um grupo bivalente, sendo o grupo arenodiila interligado por duas ligações s, com dois átomos de carbono aromático como pontos de ligação, sendo esses átomos de carbono parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros compostas somente por átomos de carbono, e sendo o grupo bivalente constituído por pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S.

[0320] O termo "aralquila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se ao grupo monovalente -alcanodiila-arila, no qual os termos alcanodiila e arila são usados de forma condizente com as definições anteriormente fornecidas. Alguns exemplos de aralquilas incluem: fenilmetila (benzila, Bn), 1-fenil-etila, 2-fenil-etila, indenila e 2,3- di-hidro-indenila, em que a indenila e a 2,3-di-hidro-indenila são exemplos de aralquilas somente se o ponto de ligação em cada caso for um dos átomos de carbono saturado. Quando termo "aralquila" é usado com o modificador "substituído(a)", essa substituição pode ser na alcanodiila, na arila ou em ambos os grupos. Alguns exemplos de aralquilas substituídas incluem: (3-clorofenil)-metila, 2-oxo-2-fenil-etila (fenilcarbonilmetila), 2-cloro-2-fenil-etila, cromanila, sendo o ponto de ligação um dos átomos de carbono saturado, e tetra-hidroquinolinila, sendo o ponto de ligação um dos átomos saturados.

[0321] O termo "heteroarila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono ou nitrogênio aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo de carbono ou nitrogênio parte de uma estrutura de anel aromático incluindo pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e sendo o grupo monovalente constituído somente de átomos de carbono, hidrogênio, nitrogênio aromático, oxigênio aromático ou enxofre aromático. Alguns exemplos de grupos arila incluem acridinila, furanila, imidazoimidazolila, imidazopirazolila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, indolila, indazolinila, metilpiridila, oxazolila, fenilimidazolila, piridila, pirrolila, pirimidila, pirazinila, quinolila, quinazolila, quinoxalinila, tetra-hidroquinolinila, tienila, triazinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirrolopirazinila, pirrolotriazinila, pirroloimidazolila, cromenila (sendo o ponto de ligação um dos átomos aromáticos) e cromanila (sendo o ponto de ligação um dos átomos aromáticos). O termo "heteroarila substituída" refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono ou nitrogênio aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo de carbono ou nitrogênio parte de uma estrutura de anel aromático incluindo pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e sendo o grupo monovalente composto por pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por nitrogênio não aromático, oxigênio não aromático, enxofre não aromático, F, CL, Br, I, Si e P.

[0322] O termo "heteroarenodiila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se a um grupo bivalente, sendo o grupo heteroarenodiila interligado por duas ligações a, com um átomo de carbono ou nitrogênio aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo de carbono ou nitrogênio dois átomos aromáticos como pontos de ligação, sendo os átomos de carbono parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros constituídas somente por átomos de carbono, e sendo o grupo monovalente constituído apenas por átomos de carbono ou hidrogênio. Alguns exemplos de grupos heteroarenodiila incluem:

[0323] O termo "heteroarenodiila substituída" refere-se a um grupo bivalente, sendo o grupo heteroarenodiila interligado por duas ligações a, com dois átomos de carbono aromático como pontos de ligação, sendo esses átomos de carbono parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros compostas somente por átomos de carbono, e sendo o grupo bivalente constituído por pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S.

[0324] O termo "heteroaralquila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se ao grupo monovalente -alcanodiila- heteroarila, no qual os termos alcanodiila e heteroarila são usados de forma condizente com as definições anteriormente fornecidas. Alguns exemplos de aralquilas incluem: piridilmetila e tienilmetila. Quando o termo "heteroaralquila" é usado com o modificador "substituído(a)", essa substituição pode ser na alcanodiila, na heteroarila ou em ambos os grupos.

[0325] O termo "acila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono do grupo carbonila como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhum átomo adicional que não é de carbono ou hidrogênio, além do átomo de oxigênio do grupo carbonila. Os grupos -CHO, -C(O)CH3 (acetila, Ac), -C(O)CH2CH3, - C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, - C(O)C6H4CH3, -C(O)C6H4CH2CH3, -COC6H3(CH3)2 e -C(O)CH2C6H5 são alguns exemplos de grupos acila. O termo "acila", portanto, engloba, entre outros, os grupos ocasionalmente chamados de "alquilcarbonila" e "arilcarbonila". O termo "acila substituída" refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono de um grupo carbonila como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos um átomo, além do oxigênio do grupo carbonila, independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos -C(O)CH2CF3, -CO2H (carboxila), -CO2CH3 (metilcarboxila), -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2C6H5, - CO2CH(CH3)2, -CO2CH(CH2)2, -C(O)NH2 (carbamoíla), -C(O)NHCH3, - C(O)NHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH(CH2)2, -CON(CH3)2, - CONHCH2CF3, -CO-piridila, -CO-imidazoíla e -C(O)N3 são alguns exemplos de grupos acila substituída. O termo "acila substituída" engloba, entre outros, os grupos "heteroarilcarbonila".

[0326] O termo "alquilideno", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo bivalente =CRR', sendo o grupo alquilideno interligado por uma ligação ae uma ligação π, e sendo R e R', independentemente, hidrogênio, alquila, ou considerados juntos para representar o grupo alcanodiila. Alguns exemplos de grupos alquilideno incluem: =CH2, =CH(CH2CH3) e =C(CH3)2. O termo "alquilideno substituído" refere-se ao grupo =CRR', sendo o grupo alquilideno interligado por uma ligação a e uma ligação π, e sendo R e R', independentemente, hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou considerados juntos para representar o grupo alcanodiila substituída, sendo R ou R' uma alquila substituída, ou considerados juntos para representar o grupo alcanodiila substituída .

[0327] O termo "alcóxi", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -OR, sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos alcóxi incluem: - OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2, -O- ciclopentila e -O-ciclo-hexila. O termo "alcóxi substituído" refere-se ao grupo -OR, sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, -OCH2CF3 é um grupo alcóxi substituído.

[0328] Da mesma forma, os termos "alquenilóxi", "alquinilóxi", "arilóxi", "aralcóxi", "heteroarilóxi", "heteroaralcóxi" e "acilóxi", quando usados sem o modificador "substituído", referem-se aos grupos definidos como -OR, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Quando qualquer um dos termos alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, aralquilóxi e acilóxi vem modificado por "substituído", este refere- se ao grupo -OR, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila substituída, respectivamente.

[0329] O termo "alquilamino", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se ao grupo -NHR, sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos alquilamina incluem: -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, - NHCH(CH3)2, -NHCH(CH2)2, -NHCH2CH2CH2CH3, - NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -NH-ciclopentila e -NH-ciclo-hexila. O termo "alquilamino substituído" refere-se ao grupo - NHR, sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, -NHCH2CF3 é um grupo alquilamina substituída.

[0330] O termo "dialquilamino", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se ao grupo -NRR', sendo que R e R' podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R' podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila com dois ou mais átomos de carbono saturado, estando pelo menos dois desses átomos ligados ao átomo de nitrogênio. Alguns exemplos de grupos dialquilamino incluem: -NHC(CH3)3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2, N-pirrolidinila e N- piperidinila. O termo "dialquilamino substituído" refere-se ao grupo - NRR', sendo que R e R' podem ser grupos alquila substituída iguais ou diferentes, R ou R' pode ser uma alquila e o outro uma alquila substituída, ou R e R' podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila substituída com dois ou mais átomos de carbono saturado, estando pelo menos dois desses átomos ligados ao átomo de nitrogênio.

[0331] Os termos "alcoxiamino", "alquenilamino", "alquinilamino", "arilamino", "aralquilamino", "heteroarilamino", "heteroaralquilamino" e "alquilsulfonilamino", quando usados sem o modificador "substituído(a)", referem-se aos grupos definidos como -NHR, sendo R um alcóxi, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e alquilsulfonila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Um dos exemplos de grupo arilamina é -NHC6H5. Quando qualquer um dos termos alcoxiamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroaralquilamino e alquilsulfonilamino vem modificado por "substituído(a)", este refere-se ao grupo -NHR, sendo R um alcóxi, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou alquilsulfonila substituído, respectivamente.

[0332] O termo "amido" (acilamino), quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se ao grupo -NHR, sendo R uma acila, conforme definido anteriormente. Um dos exemplos de grupo acilamina é -NHC(O)CH3. Quando o termo amido é usado com o modificador "substituído(a)", este refere-se ao grupo definido como - NHR, sendo R uma acila substituída, conforme definido anteriormente. Os grupos -NHC(O)OCH3 e -NHC(O)NHCH3 são alguns exemplos de grupos amida substituída.

[0333] O termo "alquilimino", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se ao grupo =NR, sendo o grupo alquilimino interligado por uma ligação α e uma ligação π, e sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos alquilimino incluem: =NCH3, =NCH2CH3 e =N-ciclo-hexila. O termo "alquilimino substituído" refere-se ao grupo =NR, sendo o grupo alquilimina interligado por uma ligação α e uma ligação π, e sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, =NCH2CF3 é um grupo alquilimino substituído.

[0334] Da mesma forma, os termos "alquenilimino", "alquinilimino", "arilimino", "aralquilimino", "heteroarilimino", "heteroaralquilimino" e "acilimino", quando usados sem o modificador "substituído(a)", referem- se aos grupos definidos como =NR, sendo o grupo alquilimino interligado por uma ligação α e uma ligação π, e sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Quando qualquer um dos termos alquenilimino, alquinilimino, arilimino, aralquilimino e acilimino vem modificado por "substituído(a)", este refere-se ao grupo =NR, sendo o grupo alquilimino interligado por uma ligação α e uma ligação π, e sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila substituída, respectivamente.

[0335] O termo "fluoroalquila" , quando usado sem o modificador "substituído(a)" , refere-se a uma alquila, conforme definido anteriormente, com um ou mais átomos de flúor substituídos por hidrogênios. Os grupos -CH2F, -CF3 e -CH2CF3 são alguns exemplos de grupos fluoroalquila. O termo "fluoroalquila substituída" refere-se a um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono saturado como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos um átomo de flúor; nenhuma ligação carbono- carbono dupla ou tripla; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, Cl, Br, I, Si, P e S. A seguir, um exemplo de grupo fluoroalquila substituída: -CFHOH.

[0336] O termo "alquiltio", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -SR, sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos alquiltio incluem: - SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, -SCH(CH2)2, -S- ciclopentila e -S-ciclo-hexila. O termo "alquiltio substituído" refere-se ao grupo -SR, sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, -SCH2CF3 é um grupo alquiltio substituído.

[0337] Da mesma forma, os termos "alqueniltio", "alquiniltio", "ariltio", "aralquiltio", "heteroariltio", "heteroaralquiltio" e "aciltio", quando usados sem o modificador "substituído", referem-se aos grupos definidos como -SR, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Quando qualquer um dos termos alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio e aciltio vem modificado por "substituído", este refere-se ao grupo -SR, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila substituída, respectivamente.

[0338] O termo "tioacila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono do grupo tiocarbonila como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhum átomo adicional que não é de carbono ou hidrogênio, além do átomo de enxofre do grupo carbonila. Os grupos -CHS, -C(S)CH3, -C(S)CH2CH3, -C(S)CH2CH2CH3, -C(S)CH(CH3)2, -C(S)CH(CH2)2, -C(S)C6H5, -C(S)C6H4CH3, - C(S)C6H4CH2CH3, -C(S)C6H3(CH3)2 e -C(S)CH2C6H5 são alguns exemplos de grupos tioacila. O termo "tioacila", portanto, engloba, entre outros, os grupos ocasionalmente chamados de "alquiltiocarbonila" e "ariltiocarbonila". O termo "tioacila substituída" refere-se a um radical com um átomo de carbono como ponto de ligação, sendo esse átomo de carbono parte de um grupo tiocarbonila; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, com pelo menos um átomo, além do átomo de enxofre do grupo carbonila, independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos -C(S)CH2CF3, -C(S)O2H, -C(S)OCH3, -C(S)OCH2CH3, - C(S)OCH2CH2CH3, -C(S)OC6H5, -C(S)OCH(CH3)2, -C(S)OCH(CH2)2, - C(S)NH2 e -C(S)NHCH3 são alguns exemplos de grupos tioacila substituída. O termo "tioacila substituída" engloba, entre outros, os grupos "heteroariltiocarbonila".

[0339] O termo "alquilsulfonila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se ao grupo -S(O)2R, sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos alquilsulfonila incluem: -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH2CH2CH3, - S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH(CH2)2, -S(O)2-ciclopentila e -S(O)2-ciclo- hexila. O termo "alquilsulfonila substituída" refere-se ao grupo -S(O)2R, sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, -S(O)2CH2CF3 é um grupo alquilsulfonila substituída.

[0340] Da mesma forma, os termos "alquenilsulfonila", "alquinilsulfonila", "arilsulfonila", "aralquilsulfonila", "heteroarilsulfonila" e "heteroaralquilsulfonila", quando usados sem o modificador "substituído(a)", referem-se aos grupos definidos como -S(O)2R, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Quando qualquer um dos termos alquenilsulfonila, alquinilsulfonila, arilsulfonila, aralquilsulfonila, heteroarilsulfonila e heteroaralquilsulfonila vem modificado por "substituído(a)", este refere-se ao grupo -S(O)2R, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila substituída, respectivamente.

[0341] O termo "alquilamônio", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se ao grupo definido como -NH2R+, -NHRR'+ ou -NRR'R''+, sendo R, R' e R'' grupos alquila iguais ou diferentes, ou sendo uma combinação de dois grupos dentre R, R' e R'' considerada para representar uma alcanodiila. Alguns exemplos de grupos de cátions de alquilamônio incluem: -NH2(CH3)+, -NH2(CH2CH3)+, - NH2(CH2CH2CH3)+, -NH(CH3)2+, -NH(CH2CH3)2+, -NH(CH2CH2CH3)2+, - N(CH3)3+, -N(CH3)(CH2CH3)2+, -N(CH3)2(CH2CH3)+, -NH2C(CH3)3+, - NH(ciclopentila)2+ e -NH2(ciclo-hexila)+. O termo "alquilamônio substituído" refere-se a -NH2R+, -NHRR'+ ou -NRR'R''+, sendo pelo menos um grupo dentre R, R' e R'' uma alquila substituída, ou sendo dois grupos dentre R, R' e R'' considerados juntos para representar uma alcanodiila substituída. Quando mais de um grupo dentre R, R' e R'' é uma alquila substituída, estas podem ser iguais ou diferentes. Quaisquer dos grupos R, R' e R'' que não são nem alquila substituída nem alcanodiila substituída podem ser alquilas - iguais ou diferentes - ou podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila com dois ou mais átomos de carbono, estando pelo menos dois desses átomos de carbono ligados ao átomo de nitrogênio mostrado na fórmula.

[0342] O termo "alquilsulfônio", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -SRR'+, sendo que R e R'podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R' podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila. Alguns exemplos de grupos alquilsulfônio incluem: -SH(CH3)+, -SH(CH2CH3)+, -SH(CH2CH2CH3)+, - S(CH3)2+, -S(CH2CH3)2+, -S(CH2CH2CH3)2+, -SH(ciclopentila)+, e - SH(ciclo-hexila)+. O termo "alquilsulfônio substituído" refere-se ao grupo -SRR'+, sendo que R e R' podem ser grupos alquila substituída iguais ou diferentes, R ou R' pode ser uma alquila e o outro uma alquila substituída, ou R e R' podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila substituída. Por exemplo, -SH(CH2CF3)+ é um grupo alquilsulfônio substituído.

[0343] O termo "alquilsilila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se ao grupo monovalente definido como -SiH2R, -SiHRR' ou -SiRR'R'', sendo que R, R' e R'' podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou qualquer combinação de dois grupos dentre R, R' e R'' pode ser considerada para representar uma alcanodiila. Os grupos -SiH2CH3, -SiH(CH3)2, -Si(CH3)3 e -Si(CH3)2C(CH3)3 são alguns exemplos de grupos alquilsilila não substituída. O termo "alquilsilila substituída" refere-se a -SiH2R, -SiHRR' ou -SiRR'R'', sendo pelo menos um grupo dentre R, R' e R'' uma alquila substituída, ou sendo dois grupos dentre R, R' e R'' considerados juntos para representar uma alcanodiila substituída. Quando mais de um grupo dentre R, R' e R'' é uma alquila substituída, estas podem ser iguais ou diferentes. Quaisquer dos grupos R, R' e R'' que não são nem alquila substituída nem alcanodiila substituída podem ser alquilas - iguais ou diferentes - ou podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila com dois ou mais átomos de carbono saturado, estando pelo menos dois desses átomos de carbono ligados ao átomo de silício.

[0344] Além disso, os átomos que formam o composto previsto na presente descrição incluem todas as suas formas isotópicas dos mesmos. O termo isótopos, conforme usado neste documento, inclui os átomos com o mesmo número atômico, mas com números de massa diferentes. Alguns exemplos gerais de isótopos do hidrogênio incluem o trítio e o deutério, e os isótopos do carbono incluem 13C e 14C. Da mesma forma, deve-se assumir que um ou mais átomos de carbono de um composto previsto na presente descrição podem ser substituídos por átomos de silício. Ademais, deve-se assumir que um ou mais átomos de oxigênio de um composto previsto na presente descrição podem ser substituídos por átomos de enxofre ou selênio.

[0345] Composto com uma fórmula representada por uma ligação tracejada deve incluir fórmulas opcionais com zero, uma ou mais ligações duplas. Então, por exemplo, a estrutura

inclui as estruturas

[0346] Conforme ficaria claro para os versados na técnica, nenhum dos átomos do anel participa de mais de uma ligação dupla.

[0347] Qualquer valência indefinida de um átomo em uma estrutura mostrada neste documento representa implicitamente um átomo de hidrogênio ligado ao átomo em questão.

[0348] Uma estrutura de anel mostrada com um grupo "R" não ligado indica que qualquer átomo de hidrogênio implícito naquele anel pode ser substituído pelo grupo R em questão. No caso de um grupo R bivalente (por exemplo, oxo, imina, tio, alquilideno, etc.), qualquer par de átomos de hidrogênio implícitos ligados a um dos átomos do anel pode ser substituído pelo grupo R em questão. Esse conceito é exemplificado a seguir:

representa

[0349] Conforme usado neste documento, o termo "auxiliar quiral" refere-se a um grupo quiral capaz de influenciar a estereosseletividade de uma reação. Esse tipo de composto é bem conhecido pelos versados, e muitos desse tipo estão disponíveis no mercado.

[0350] O uso da palavra "um" ou "uma" após o termo "contendo", nas reivindicações e/ou no relatório descritivo, pode significar "um" ou "uma", mas também é condizente com os significados de "um ou mais", "pelo menos um" e "um ou mais de um".

[0351] Ao longo deste documento, o termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui a variação decorrente de erro do dispositivo ou do método empregado para determinação do valor, ou a variação existente entre os participantes da pesquisa.

[0352] Os termos "conter", "ter" e "incluir" são verbos de ligação não limitantes. Qualquer forma ou tempo verbal de um ou mais desses verbos, como "contém", "contendo", "tem", "tendo", "inclui" e "incluindo" também não é limitante. Por exemplo, qualquer método que "contenha", "tenha" ou "inclua" uma ou mais etapas não se limita a apenas aquela ou aquelas etapas, e pode contemplar outras etapas não mencionadas.

[0353] O termo "eficaz", conforme usado no relatório descritivo e/ou reivindicações, significa adequado(a) para atingir um resultado desejado, esperado ou pretendido.

[0354] O termo "hidrato", quando usado para modificar um composto, significa que esse composto tem menos de uma (por exemplo, hemi-hidrato), uma (por exemplo, mono-hidrato) ou mais de uma (por exemplo, di-hidrato) molécula de água associada a cada molécula do composto por exemplo, nas formas sólidas do composto em questão.

[0355] Conforme usado neste documento, o termo "IC50" refere-se a uma dose inibitória que corresponde a 50% da resposta máxima obtida.

[0356] Um "isômero" de um composto é um composto separado no qual cada molécula contém os mesmos átomos constituintes do primeiro, porém organizados em uma configuração tridimensional diferente.

[0357] Conforme usado neste documento, o termo "paciente" ou "indivíduo" refere-se a um organismo vivo da classe dos mamíferos, como, por exemplo, seres humanos, macacos, vacas, ovelhas, cães, camundongos, ratos, porquinhos-da-índia, ou espécies transgênicas dos mesmos. Em algumas modalidades, o paciente ou indivíduo é um primata. Os exemplos de indivíduos humanos incluem, entre outros, adultos, crianças, bebês e fetos.

[0358] "Farmaceuticamente aceitável" significa útil na preparação de uma composição farmacêutica essencialmente segura, não tóxica e sem impedimentos biológicos ou de qualquer outro tipo, e inclui tudo o que é aceitável tanto para uso veterinário quanto médico.

[0359] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" significam sais de compostos da presente descrição que são farmaceuticamente aceitáveis, conforme definido anteriormente, e que apresentam a atividade farmacológica desejada. Esses sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou com ácidos orgânicos, como ácido 1,2--etanodissulfônico, ácido 2--hidroxietanossulfônico, ácido 2--naftalenossulfônico, ácido 3- fenilpropiônico, ácido 4,4'--metilenobis(3--hidróxi--2--eno-1-carboxílico), ácido 4--metilbiciclo[2.2.2]oct--2--eno-1--carboxílico, ácido acético, ácidos mono e dicarboxílicos alifáticos, ácidos sulfúricos alifáticos, ácidos sulfúricos aromáticos, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido lático, ácido laurilsulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido o-(4-- hidroxibenzoil)benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácidos alcanoicos substituídos por fenila, ácido propiônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético butílico terciário, ácido acético trimetílico, e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição básica, que podem ser formados quando os prótons ácidos presentes conseguem reagir com bases orgânicas ou inorgânicas. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. As bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e similares. Deve-se ter em mente que um ânion ou cátion em particular, constituinte de qualquer sal contemplado nesta invenção, não deve ser considerado crítico, contanto que o sal, como um todo, seja farmaceuticamente aceitável. Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis e os respectivos modos de preparação são apresentados na publicação Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002).

[0360] Conforme usado neste documento, "um enantiômero predominante" significa que o composto contém pelo menos cerca de 85% de um enantiômero ou, preferencialmente, pelo menos cerca de 90% de um enantiômero ou, mais preferencialmente, pelo menos cerca de 95% de um enantiômero ou ainda, idealmente, pelo menos cerca de 99% de um enantiômero. Da mesma forma, a frase "essencialmente livre de outros isômeros ópticos" significa que a composição contém no máximo cerca de 15% de outro enantiômero ou diastereômero ou, preferencialmente, no máximo cerca de 10% de outro enantiômero ou diastereômero ou, mais preferencialmente, no máximo cerca de 5% de outro enantiômero ou diastereômero ou, idealmente, no máximo cerca de 1% de outro enantiômero ou diastereômero.

[0361] "Prevenção" ou "prevenir" inclui: (1) inibir o surgimento de uma doença em um indivíduo ou paciente que pode estar sob risco e/ou predisposto a desenvolver a doença, mas ainda não apresenta nenhuma patologia ou sintomatologia associada, e/ou (2) desacelerar o surgimento da patologia ou sintomatologia de uma doença em um indivíduo ou paciente que pode estar sob risco e/ou predisposto a desenvolver essa doença, mas ainda não apresenta nenhuma patologia ou sintomatologia associada.

[0362] "-Profármaco" significa um composto que pode ser metabolicamente convertido in vivo em um inibidor, de acordo com esta descrição. O precursor em si pode ou não exercer efeito sobre uma determinada proteína alvo. Por exemplo, um composto contendo um grupo hidróxi pode ser administrado na forma de um éster convertido por hidrólise in vivo para o composto hidróxi. Os ésteres adequados para conversão in vivo em compostos hidróxi incluem acetatos, citratos, lactatos, fosfatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-β- hidroxinaftoato, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p- toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos, quinatos, ésteres de aminoácidos, e similares. Da mesma forma, um composto contendo um grupo amina pode ser administrado na forma de uma amida convertida por hidrólise in vivo para o composto amina.

[0363] O termo "saturado", em relação a um átomo, significa que este está conectado a outros átomos apenas por meio de ligações simples.

[0364] Um "estereoisômero" ou "isômero óptico" é um isômero de um determinado composto, no qual os mesmos átomos estão ligados entre si, porém em uma configuração tridimensional diferente. "Enantiômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que são como imagens refletidas um do outro, como as mãos esquerda e direita, por exemplo. "Diastereômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que não são enantiômeros.

[0365] A invenção contempla que, para qualquer estereocentro ou eixo de quiralidade para o qual a estereoquímica não tiver sido definida, esse estereocentro ou eixo de quiralidade pode estar presente em sua forma R, sua forma S, ou uma mistura das formas R e S, inclusive misturas racêmicas e não racêmicas.

[0366] "Substituinte conversível em hidrogênio in vivo" significa qualquer grupo que possa ser convertido em um átomo de hidrogênio por meios enzimáticos ou químicos, incluindo, entre outros, hidrólise ou hidrogenólise. Os exemplos incluem os grupos acila, grupos com um grupo oxicarbonila, resíduos de aminoácidos, resíduos de peptídeos, o-nitrofenilsulfenila, trimetilsilila, tetra-hidropiranila, difenilfosfinila, substituintes hidróxi ou alcóxi em grupos imina, e similares. Exemplos de grupos acila incluem formila, acetila, trifluoroacetila e similares. Exemplos de grupos com um grupo oxicarbonila incluem etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila (- C(O)OC(CH3)3), benziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, viniloxicarbonila, β-(p-toluenossulfonil)etoxicarbonila, e similares. Resíduos de aminoácidos apropriados incluem, entre outros, resíduos de Gli (glicina), Ala (alanina), Arg (arginina), Asn (asparagina), Asp (ácido aspártico), Cis (cisteína), Glu (ácido glutâmico), His (histidina), Ile (isoleucina), Leu (leucina), Lis (lisina), Met (metionina), Fen (fenilalanina), Pro (prolina), Ser (serina), Tre (treonina), Trp (triptofano), Tir (tirosina), Val (valina), Nva (norvalina), Hse (homoserina), 4-Hip (4-hidroxiprolina), 5Hil (5-hidroxilisina), Orn (ornitina) e β-Ala. Os exemplos de resíduos de aminoácidos apropriados também incluem resíduos de aminoácidos protegidos por um grupo de proteção. Exemplos de grupos de proteção apropriados incluem aqueles normalmente usados na síntese de peptídeos, incluindo grupos acila (como formila e acetila), grupos arilmetiloxicarbonila (como benziloxicarbonila e p-nitrobenziloxicarbonila), grupos terc-butoxicarbonila (-C(O)OC(CH3)3), e similares. Resíduos de peptídeos apropriados incluem resíduos de peptídeos compreendendo dois a cinco, e opcionalmente resíduos de aminoácidos. Os resíduos desses aminoácidos ou peptídeos podem estar presentes em configurações estereoquímicas da forma D, da forma L ou de misturas dessas formas. Além disso, o resíduo de aminoácido ou peptídeo pode apresentar um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de resíduos de aminoácidos apropriados com um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de Ala, Leu, Fen, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lis, Tre and Tir. Os resíduos de peptídeos com um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de peptídeos contendo um ou mais aminoácidos constituintes com um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de grupos de proteção de aminoácidos apropriados incluem aqueles normalmente usados na síntese de peptídeos, incluindo grupos acila (como formila e acetila), grupos arilmetiloxicarbonila (como benziloxicarbonila e p- nitrobenziloxicarbonila), grupos terc-butoxicarbonila (- C(O)OC(CH3)3), , e similares. Outros exemplos de substituintes "conversíveis em hidrogênio in vivo" incluem os grupos elimináveis por redução hidrogenolítica. Exemplos de grupos elimináveis por redução hidrogenolítica apropriados incluem, entre outros, grupos arilsulfonila (como o-toluenossulfonila); grupos metil substituídos por fenil ou benzilóxi (como benzila, tritila, e benziloximetila); grupos arilmetoxicarbonila (como benziloxicarbonila e o-metóxi- benziloxicarbonila); e grupos haloetoxicarbonila (como β,β,β- tricloroetoxicarbonila e βiodoetoxicarbonila).

[0367] "Quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceuticamente eficaz" significa uma quantidade que, quando administrada a um indivíduo ou paciente para o tratamento de uma doença, é suficiente para gerar os efeitos desejados.

[0368] "Tratamento" ou "tratar" inclui (1) inibir uma doença em um indivíduo ou paciente que apresenta patologia ou sintomatologia associada (por exemplo, impedindo a progressão da patologia e/ou sintomatologia); (2) melhorar uma doença em um indivíduo ou paciente que apresenta patologia ou sintomatologia associada (por exemplo, revertendo a patologia e/ou sintomatologia); e/ou (3) causar qualquer diminuição mensurável de uma doença em um indivíduo ou paciente que apresenta patologia ou sintomatologia associada.

[0369] Conforme usado neste documento, o termo "solúvel em água" significa que o composto se dissolve na água a uma taxa de no mínimo 0,010 mol/litro, ou é classificado como solúvel na literatura.

[0370] Seguem algumas outras abreviações usadas neste documento: DMSO, sulfóxido dimetílico; NO, óxido nítrico; iNOS, óxido nítrico sintase induzível; COX-2, ciclo-oxigenase-2; NGF, fator de crescimento neuronal; IBMX, isobutilmetilxantina; FBS, soro fetal bovino; GPDH, glicerol 3-fosfato desidrogenase; RXR, receptor do retinoide X; TGF-β, fator de crescimento transformador-β; IFNy ou IFN- y, interferon-y; LPS, lipopolissacarídeo bacteriano endotóxico; TNFα ou TNF-α, fator de necrose tumoral-α; IL-1β, interleucina-1β; GAPDH, gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase; MTT, brometo de 3-[4,5- dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio; TCA, ácido tricloroacético; HO-1, heme oxigenase induzível.

[0371] As definições acima prevalecem sobre quaisquer definições divergentes possivelmente existentes nas publicações incorporadas como referências neste documento. O fato de alguns termos serem definidos, entretanto, não significa que qualquer termo não definido é indefinido. Na verdade, todos os termos usados descrevem a invenção de um modo que possibilite a compreensão da prática e do escopo desta descrição pelos devidos especialistas.

II. Métodos Sintéticos

[0372] Os compostos desta descrição podem ser produzidos usando os métodos descritos na seção de Exemplos (Exemplos 2 e 3). Esses métodos podem ser modificados e otimizados usando os princípios e as técnicas da química orgânica, aplicados por um versado na técnica. Esses princípios e técnicas são ensinados, por exemplo, na publicação March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007), incorporada neste documento como referência.

III. Atividade Biológica dos Derivados do Ácido Oleanólico

[0373] Os resultados da atividade biológica, in vivo e in vitro, são fornecidos ao longo deste documento. Eles incluem: inibição da produção de NO, supressão da indução da COX-2, inibição da fosforilação do STAT3 induzida pela IL-6, supressão da fosforilação do STAT3 induzida pela IL-6, inibição da degradação, induzida pelo TNFα, do kBα, inibição da ativação do NFKB, indução da HO-1; indução da HO-1, TrxR1 e y-GCS pelo Nrf2; indução da TrxR1, indução da y-GCS, indução da cadeia pesada de ferritina, indução da TrxR1, indução da y- GCS, indução da cadeia pesada de ferritina, e vários estudos de toxicidade in vivo. Ver figuras e descrições das figuras. Os resultados da supressão da produção de NO e da indução pelo Nrf2 podem ser resumidos conforme as Tabelas 1a e 1b abaixo, respectivamente. Outros resultados, incluindo estudos de toxicidade, são fornecidos na seção de Exemplos. Tabela 1a: Supressão da produção de NO induzida pela IFNy.

Tabela 1b: Indução da HO-1, TrxRI e y-GCS em células de melanoma humano.

Entrada em branco: não determinada. * Dados expressos na forma de porcentagem da indução observada para 402 (ver estrutura abaixo). ** Dados expressos na forma de variação de expressão acima do controle de DMSO.

[0374] Em algumas modalidades, os compostos desta descrição conseguem cruzar a barreira hematoencefálica e atingir concentrações terapêuticas no cérebro. Portanto, podem ser usados no tratamento de doenças neurodegenerativas, câncer cerebral e outros quadros inflamatórios envolvendo o sistema nervoso central. Por exemplo, já foi demonstrado que o 404-02 consegue cruzar a barreira hematoencefálica e atingir altas concentrações nos tecidos do sistema nervoso central após a administração oral. Como os outros compostos desta descrição, ele promove a resolução da inflamação mediada por resposta imunológica inata e adaptativa, restabelecendo a homeostaseredox nos tecidos inflamados. É um indutor potente do fator de transcrição antioxidante Nfr2 e inibidor dos fatores de transcrição pró- oxidantes/pró-inflamatórios NF-KB e STATs. Essas vias biológicas estão envolvidas em uma grande variedade de doenças, incluindo quadros autoimunes e diversas doenças neurodegenerativas.

IV. Toxicologia Melhorada em Roedores

[0375] Em algumas modalidades, a invenção prevê compostos que apresentam baixa toxicidade em roedores. Em alguns casos, observou- se toxicidade em roedores durante estudos pré-clínicos com alguns análogos que continham uma ligação dupla carbono-carbono no C-anel, incluindo 402 e 401. Os compostos que apresentavam um C-anel saturado, por outro lado, demonstraram toxicidade frequentemente baixa em roedores. Conforme esperado, a baixa toxicidade em roedores representa uma vantagem, já que a alta toxicidade em roedores pode ser um fator complicador relevante para a realização dos estudos pré- clínicos necessários para o desenvolvimento e registro de compostos terapêuticos para uso em seres humanos ou animais. Esse efeito é

[0376] Por exemplo, um estudo inicial (Exemplo 6) realizado em ratos Sprague Dawley usando 402 e 40202 demonstrou que o 402-02 foi menos tóxico. Em outro estudo (Exemplo 7), seis compostos (401, 402, 404, 401-2, 402-2 e 404-2) passaram por avaliações de toxicidade em camundongos durante 14 dias. Em doses mais altas (acima de 10 mg/kg/dia), 401 e 402 causaram mortalidade de pelo menos 50%, enquanto 404 mostrou-se não tóxico. Por outro lado, não foi observada nenhuma mortalidade nos grupos 402-2 e 404-2, e apenas a dose mais alta do 401-02 demonstrou alguma letalidade (Tabela 5). As medidas de peso corporal (Figuras 29-31) foram coerentes com a mortalidade observada. É importante destacar que as doses mais altas do 401 e 402 causaram mortes em um período de 4 dias, em comparação aos efeitos do 401-2 e 402-2.

V. Doenças Associadas à Inflamações e/ou Estresse Oxidativo

[0377] A inflamação é um processo biológico que fornece resistência a organismos infecciosos ou parasitas, além de reparar tecidos danificados. A inflamação caracteriza-se normalmente por vasodilatação localizada, vermelhidão, inchaço e dor; recrutamento de leucócitos para o local da infecção ou lesão, produção de citocinas inflamatórias como TNF-a e IL-1, e produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, como peróxido de hidrogênio, superóxido e peroxinitrito. Em estágios mais avançados da inflamação, a reconstrução de tecidos, angiogênese e formação de cicatrizes (fibrose) podem ocorrer como parte do processo de cura de ferimentos. Sob circunstâncias normais, a resposta inflamatória é regulada e temporária, e solucionada de maneira orquestrada depois que a infecção ou lesão é adequadamente tratada. Entretanto, a inflamação aguda pode ser excessiva e apresentar risco de morte caso esses mecanismos regulatórios não funcionem corretamente. Ou então, a inflamação pode se tornar crônica e causar danos cumulativos aos tecidos ou complicações sistêmicas.

[0378] Muitas doenças humanas sérias e sem tratamento estão associadas à desregulação dos processos inflamatórios, incluindo câncer, aterosclerose e diabetes, que não são tradicionalmente consideradas como quadros inflamatórios. No caso do câncer, os processos inflamatórios estão associados à formação dos tumores, progressão, metástase e resistência ao tratamento. A aterosclerose, por muito tempo considerada um distúrbio do metabolismo de lipídeos, é agora vista como um quadro predominantemente inflamatório, com participação considerável dos macrófagos ativos na formação e eventual ruptura de placas ateroscleróticas. Também já foi demonstrado que a ativação das vias de sinalização inflamatória exerce um papel importante no desenvolvimento da resistência à insulina, bem como nos danos a tecidos periféricos, associados à hiperglicemia diabética. A produção excessiva de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico e peroxinitrito, é uma das marcas registradas dos quadros inflamatórios. Evidências de desregulação na produção de peroxinitrito foram relatadas em uma série de doenças (Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007).

[0379] As doenças autoimunes, como artrite reumatoide, lúpus, psoríase e esclerose múltipla envolvem a ativação inadequada e crônica dos processos inflamatórios nos tecidos afetados, como resultado de uma disfunção dos mecanismos de autorreconhecimento, reconhecimento de corpos estranhos e resposta do sistema imune. Nas doenças degenerativas, como as doenças de Alzheimer ou de Parkinson, os danos neuronais estão correlacionados com a ativação da microglia e com níveis elevados de proteínas pró-inflamatórias como a óxido nítrico- sintase induzível (iNOS). A insuficiência crônica de órgãos, como insuficiência renal, insuficiência cardíaca, e doença pulmonar obstrutiva crônica, está intimamente associada com a presença de estresse oxidativo e inflamação crônica, que levam ao desenvolvimento de fibrose e perda eventual da função dos órgãos.

[0380] Muitos outros distúrbios envolvem estresse oxidativo e inflamação nos tecidos afetados, incluindo doenças inflamatórias do intestino; doenças inflamatórias da pele; mucosite relacionada à radioterapia e quimioterapia; doenças oculares, como uveíte, glaucoma, degeneração macular, e várias formas de retinopatia; fracasso e rejeição de transplante; lesões de isquemia-reperfusão; dor crônica; quadros degenerativos dos ossos e juntas, incluindo osteoartrite e osteoporose; asma e fibrose cística; distúrbios convulsivos; e quadros neuropsiquiátricos, incluindo esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar, distúrbio do estresse pós-traumático, distúrbios de déficit de atenção; distúrbios do espectro autista e distúrbios alimentares, como anorexia nervosa. Acredita-se que a desregulação das vias de sinalização inflamatória é um dos principais fatores relacionados com a patologia de doenças musculares crônicas, como distrofia muscular e várias formas de caquexia.

[0381] Uma série de distúrbios agudos com risco de morte também está relacionada com a desregulação da sinalização inflamatória, incluindo insuficiência aguda de órgãos como pâncreas, rins, fígado ou pulmões; infarto do miocárdio ou síndrome coronária aguda, AVC, choque séptico, trauma, queimaduras graves e anafilaxia.

[0382] Muitas complicações de doenças infecciosas também envolvem a desregulação das respostas inflamatórias. Embora a resposta inflamatória sirva para eliminar patógenos invasores, quando excessiva, essa resposta inflamatória pode ser altamente destrutiva e, em alguns casos, causar danos aos tecidos infectados. Além disso, uma resposta inflamatória excessiva também pode levar a complicações sistêmicas, decorrentes da superprodução de citocinas inflamatórias como TNF-α e IL-1. Acredita-se que este é um dos fatores responsáveis pela mortalidade em casos de gripe, síndrome respiratória aguda grave e sepse.

[0383] A expressão anormal ou excessiva da iNOS ou da ciclo- oxigenase-2 (COX2) já foi associada à patogênese de muitas doenças. Por exemplo, é evidente que o NO é um mutagênico potente (Tamir and Tannebaum, 1996), inclusive capaz de ativar a COX-2 (Salvemini et al., 1994). Além disso, observou-se um aumento acentuado nos níveis da iNOS em tumores de cólon induzidos em ratos pelo uso do carcinógeno azoximetano (Takahashi et al., 1997). Já foi demonstrado que diversos análogos sintéticos de triterpenoides do ácido oleanólico são inibidores potentes dos processos inflamatórios nas células, como a indução pela IFNy do óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e da COX-2 em macrógafos de camundongos. Ver Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), and Honda et al. (2002), todos incorporados neste documento como referências.

[0384] Em um aspecto, os compostos desta invenção caracterizam- se por sua capacidade de inibir a produção de óxido nítrico em células RAW 264.7 derivadas de macrófagos e induzidas por exposição ao Y- interferon. Caracterizam-se também por sua capacidade de induzir a expressão de proteínas antioxidantes como a NQO1, e reduzir a expressão de proteínas pró-inflamatórias como a COX-2 e a óxido nítrico sintase induzível (iNOS). Essas propriedades são relevantes para o tratamento de uma grande variedade de doenças envolvendo estresse oxidativo e desregulação de processos inflamatórios, incluindo câncer, mucosite causada por radioterapia ou quimioterapia, doenças autoimunes, doenças cardiovasculares, incluindo aterosclerose, lesões de isquemia-reperfusão, insuficiência aguda e crônica de órgãos, incluindo insuficiência renal e insuficiência cardíaca, doenças respiratórias, diabetes e complicações do diabetes, alergias graves, rejeição de transplantes, doença do enxerto-contra-hospedeiro, doenças neurodegenerativas, doenças dos olhos e da retina, dor aguda e crônica, doenças degenerativas dos ossos, incluindo osteoartrite e osteoporose, doenças inflamatórias do intestino, dermatite e outras doenças de pele, sepse, queimaduras, distúrbios convulsivos e distúrbios neuropsiquiátricos.

[0385] Independentemente da teoria, acredita-se que a ativação da via antioxidante/anti-inflamatória Keap1/Nrf2/ARE esteja envolvida nas propriedades anti-inflamatórias e anticarcinogênicas dos derivados do ácido oleanólico descritos nesta invenção.

[0386] Em outro aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados para o tratamento de um indivíduo com um quadro causado por níveis elevados de estresse oxidativo em um ou mais tecidos. O estresse oxidativo resulta de níveis muito altos ou prolongados de espécies reativas de oxigênio, como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico e peroxinitrito (formado pela reação do óxido nítrico com o superóxido). O estresse oxidativo pode estar acompanhado por inflamação aguda ou crônica. O estresse oxidativo pode ser causado por disfunção mitocondrial; ativação de células imunes, como macrófagos e neutrófilos; exposição aguda a um agente externo, como radiação ionizante ou um agente quimioterapêutico citotóxico (por exemplo, doxorrubicina); trauma ou outras lesões agudas aos tecidos; lesões de isquemia/reperfusão; baixa circulação ou anemia; hipóxia ou hiperóxia localizada ou sistêmica; níveis elevados de citocinas inflamatórias e outras proteínas relacionadas ao processo inflamatório; ou outros estados fisiológicos anormais, como hiperglicemia ou hipoglicemia.

[0387] Em modelos animais de muitos desses quadros, demonstrou-se que a estimulação da expressão da hemeoxigenase induzível (HO-1), um gene-alvo da via do Nrf2, exerce um efeito terapêutico considerável, inclusive em modelos de infarto do miocárdio, insuficiência renal, fracasso e rejeição de transplantes, AVC, doenças cardiovasculares e doenças autoimunes (por exemplo, Sacerdoti et al., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002). Essa enzima decompõe as heme livres em ferro, monóxido de carbono (CO) e biliverdina (que é posteriormente convertida na potente molécula antioxidante, a bilirrubina).

[0388] Em outro aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados na prevenção ou tratamento de danos aos tecidos ou insuficiência de órgãos, aguda e crônica, resultantes do estresse oxidativo exacerbado pela inflamação. Alguns exemplos de doenças que se enquadram nessa categoria incluem: insuficiência cardíaca, insuficiência hepática, fracasso e rejeição de transplantes, insuficiência renal, pancreatite, doenças pulmonares fibróticas (fibrose cística e DPOC, entre outras), diabetes (inclusive as complicações), aterosclerose, lesões de isquemia-reperfusão, glaucoma, AVC, doenças autoimunes, autismo, degeneração macular e distrofia muscular. Por exemplo, no caso de autismo, os estudos sugerem que o aumento do estresse oxidativo no sistema nervoso central pode contribuir para o desenvolvimento da doença (Chauhan and Chauhan, 2006).

[0389] Algumas evidências também associam o estresse oxidativo e a inflamação ao desenvolvimento e patologia de muitas outras doenças do sistema nervoso central, incluindo distúrbios psiquiátricos como psicose, depressão grave e distúrbio bipolar; distúrbios convulsivos, como a epilepsia; síndromes dolorosas e sensoriais, como enxaqueca, dor neuropática ou zunido; e síndromes comportamentais, como os distúrbios de déficit de atenção. Ver, por exemplo, Dickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; McIver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003, todos incorporados a este documento na forma de referências. Por exemplo, níveis elevados de citocinas inflamatórias, incluindo TNF, interferon-y e IL-6, são associados com algumas doenças mentais importantes (Dickerson et al., 2007). A ativação microglial também já foi associada com algumas doenças mentais importantes. Portanto, a regulação descendente de citocinas inflamatórias e a inibição da ativação excessiva da microglia podem ser benéficas para os pacientes come esquizofrenia, depressão grave, distúrbio bipolar, distúrbios do espectro autista e outros distúrbios neuropsiquiátricos.

[0390] Da mesma forma, nas patologias que envolvem estresse oxidativo isolado ou exacerbado por inflamação, o tratamento pode contemplar a administração ao indivíduo de uma quantidade terapêutica de um composto desta invenção, anteriormente ou posteriormente descrito. O tratamento pode ser administrado de forma preventiva, em antecipação a um estado previsível de estresse oxidativo (por exemplo, transplante de órgão ou administração de radioterapia a um paciente com câncer), ou administrado de forma terapêutica, em cenários que envolvam quadros estabelecidos de estresse oxidativo e inflamação.

[0391] Os compostos desta invenção podem ser genericamente aplicados no tratamento de quadros inflamatórios como sepse, dermatite, doenças autoimunes e osteoartrite. Em um aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados para tratar dores inflamatórias e/ou neuropáticas, por exemplo, pela indução do Nfr2 e/ou inibição do NF-KB.

[0392] Em um aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados como moduladores inflamatórios antioxidantes (AIMs) com propriedades anti-inflamatórias potentes que imitam a atividade biológica das prostaglandinas ciclopentenônicas. Em uma das modalidades, os compostos desta invenção podem ser usados para controlar a produção de citocinas pró-inflamatórias, selecionando como alvos os resíduos de cisteínas regulatórias (RCRs) em proteínas que regulam a atividade transcricional dos fatores de transcrição redox- sensíveis. Já foi demonstrado que a ativação dos RCRs pelas cyPGs ou pelos AIMs é capaz de iniciar um programa de pró-resolução, no qual a atividade do fator de transcrição antioxidante e citoprotetor Nrf2 é altamente induzida, e as atividades dos fatores de transcrição pró- oxidantes e pró-inflamatórios NF-KB e dos STATs são suprimidas. Isso aumenta a produção das moléculas antioxidantes e redutoras (por exemplo, NQO1, HO-1, SOD1, e/ou Y—GCS) GCS) e/ou diminui o estresse oxidativo e a produção de moléculas pró-oxidantes e pró- inflamatórias (por exemplo, iNOS, COX-2, e/ou TNF-α).

[0393] Em algumas modalidades, os compostos desta invenção podem ser usados no tratamento e prevenção de doenças como câncer; inflamação; doença de Alzheimer; mal de Parkinson; esclerose múltipla; autismo; esclerose lateral amiotrófica; doenças autoimunes como artrite reumatoide, lúpus e EM; doença inflamatória do intestino; todas as outras doenças cuja patogênese envolve supostamente a produção excessiva de óxido nítrico ou prostaglandinas, e patologias envolvendo estresse oxidativo isolado, ou estresse oxidativo exacerbado por inflamação.

[0394] Outro aspecto da inflamação é a produção de prostaglandinas inflamatórias como a prostaglandina E. Essas moléculas promovem vasodilatação, extravasamento do plasma, dor localizada, elevação da temperatura e outros sintomas de inflamação. A forma induzível da enzima COX-2 é associada à produção dessas moléculas, e altos níveis de COX- 2 já foram encontrados em tecidos inflamados. Consequentemente, a inibição da COX-2 pode reduzir muitos dos sintomas da inflamação, e muitos dos principais fármacos anti-inflamatórios (por exemplo ibuprofeno e celecoxib), atuam inibindo a atividade da COX2. Pesquisas recentes demonstraram, entretanto, que uma classe das prostaglandinas ciclopentenônicas (cyPGs) (por exemplo, 15-deoxiprostaglandina J2, conhecida como PGJ2) atua estimulando a resolução orquestrada da inflamação (por exemplo, Rajakariar et al., 2007). A COX-2 também já foi associada à produção de prostaglandinas ciclopentenônicas. Consequentemente, a inibição da COX-2 pode interferir na resolução definitiva da inflamação, já que possivelmente causa a persistência de células imunes ativadas nos tecidos, levando a um quadro de inflamação latente e crônica. Talvez é este o efeito responsável pelo aumento na incidência de doenças cardiovasculares nos pacientes que usam inibidores seletivos da COX-2 por longos períodos.

[0395] Em um aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados para controlar a produção de citocinas pró-inflamatórias na célula, ativando seletivamente como alvos os resíduos de cisteínas regulatórias (RCRs) em proteínas que regulam a atividade dos fatores de transcrição redox-sensíveis. Já foi demonstrado que a ativação dos RCRs pelas cyPGs é capaz de iniciar um programa de pró-resolução no qual a atividade do fator de transcrição antioxidante e citoprotetor Nrf2 é altamente induzida e as atividades dos fatores de transcrição pró- oxidantes e pró-inflamatórios NF-KB e dos STATs são suprimidas. Em algumas modalidades, isso aumenta a produção de moléculas antioxidantes e redutoras (NQO1, HO-1, SOD1, Y-GCS) e diminui o estresse oxidativo e a produção de moléculas pró-oxidantes e pró- inflamatórias (iNOS, COX-2, TNF-α. Em algumas modalidades, os compostos desta invenção podem fazer com que as células onde ocorre o evento inflamatório retornem a um estado não-inflamatório, promovendo a resolução da inflamação e limitando os danos aos tecidos envolvidos.

A. Câncer

[0396] Adicionalmente, os compostos desta descrição podem ser usados para induzir a apoptose em células tumorais, para induzir a diferenciação celular, inibir a proliferação de células cancerosas, inibir a resposta inflamatória e/ou exercer sua capacidade quimiopreventiva. Por exemplo, a invenção fornece novos compostos com uma ou mais das seguintes propriedades: (1) capacidade de induzir a apoptose e diferenciar células malignas e não malignas, (2) atividade em nível submicromolar ou nanomolar de inibição da proliferação de diversas células malignas ou pré-malignas, (3) capacidade de suprimir a síntese de novo da enzima inflamatória óxido nítrico sintase induzível (iNOS), (4) capacidade de inibir a ativação do NF-KB, e (5) capacidade de induzir a expressão da hemeoxigenase-1 (HO1).

[0397] Níveis elevados de iNOS e COX-2 presentes em determinados tipos de câncer já foram associados à carcinogênese, e demonstrou-se que os inibidores da COX-2 podem reduzir a incidência de adenomas colônicos primários em seres humanos (Rostom et al., 2007; Brown and DuBois, 2005; Crowel et al., 2003). A iNOS é expressa nas células supressoras mieloides (MDSCs) (Angulo et al., 2000), e já foi demonstrado que a atividade da COX-2 nas células cancerosas resulta na produção da prostaglandina E2 (PGE2), que induz a expressão da arginase nas MDSCs (Sinha et al., 2007). A arginase e a iNOS são enzimas que utilizam a L-arginina como substrato e produzem L-ornitina e ureia, e L-citrulina e NO, respectivamente. Já foi demonstrado que a depleção de arginina no microambiente tumoral causada pelas MDSCs, combinada à produção de NO e peroxinitrito, inibe a proliferação e induz a apoptose das células-T (Bronte et al., 2003). Também já foi demonstrado que a inibição da COX-2 e da iNOS reduz o acúmulo de MDSCs, recupera a atividade citotóxica das células- T associadas aos tumores, e retarda o crescimento tumoral (Sinha et al., 2007; Mazzoni et al., 2002; Zhou et al., 2007).

[0398] A inibição das vias de sinalização do NF-KB e do JAK/STAT é considerada uma estratégia de inibição da proliferação de células epiteliais cancerosas e indução da apoptose destas células. A ativação do STAT3 e do NF-kB resulta na supressão da apoptose em células cancerosas e promoção da proliferação, invasão e metástase. Já foi demonstrado que muitos dos genes alvo desses processos têm sua transcrição regulada tanto pelo NF-KB quanto pelo STAT3 (Yu et al., 2007).

[0399] Além de seus efeitos diretos nas células epiteliais cancerosas, o NF-kB e o STAT3 também têm efeitos sobre outras células do microambiente tumoral. Experimentos em modelos animais demonstraram que o NF-kB é necessário tanto para as células cancerosas quanto para as células hematopoiéticas para propagar os efeitos da inflamação sobre a iniciação e a progressão do câncer (Greten et al., 2004). A inibição do NF-kB em células cancerosas e mieloides reduz o número e o tamanho, respectivamente, dos tumores resultantes. A ativação do STAT3 em células cancerosas resulta na produção de diversas citocinas (IL-6, IL-10) que suprimem a maturação de células dendríticas (DC) associadas a tumores. Além disso, o STAT3 é ativado pelas próprias citocinas das células dendríticas. A inibição do STAT3 em modelos de câncer em camundongos restaura a maturação das células dendríticas, promove imunidade antitumoral e inibe o crescimento dos tumores (Kortylewski et al., 2005).

B. Tratamento de esclerose múltipla e outros quadros neurodegenerativos

[0400] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com esclerose múltipla (EM). Sabe-se que a esclerose múltipla é um quadro inflamatório do sistema nervoso central (Williams et al., 1994; Merrill and Benvenist, 1996; Genain and Nauser, 1997). Com base em diversas investigações, há evidências que indicam que os mecanismos inflamatórios, oxidativos e/ou imunes estão envolvidos na patogênese da doença de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla (Bagasra et al., 1995; McGeer and McGeer, 1995; Simonian and Coyle, 1996; Kaltschmidt et al., 1997). Tanto os astrócitos reativos quanto a microglia ativada já foram citados como causas de doenças neurodegenerativas e doenças neuroinflamatórias; observa-se ênfase particular na microglia como células sintetizadoras de NO e prostaglandinas, como produtos das respectivas enzimas, iNOS e COX-2. A formação De novo dessas enzimas pode ser induzida por citocinas inflamatórias, como interferon- Y ou interleucina-1. Por sua vez, a produção excessiva de NO pode levar a uma sucessão de reações inflamatórias e/ou a danos oxidativos nas células e tecidos de muitos órgãos, inclusive neurônios e oligodendrócitos do sistema nervoso, com consequentes manifestações em quadros de doença de Alzheimer e esclerose múltipla, e possivelmente de mal de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica (Coyle and Puttfarcken, 1993; Beal, 1996; Merrill and Benvenist, 1996; Simonian and Coyle, 1996; Vodovotz et al., 1996). Os dados epidemiológicos indicam que o uso crônico dos anti-inflamatórios não esteroides (NSAID), que bloqueiam a síntese de prostaglandinas a partir do araquidonato, reduz consideravelmente o risco de desenvolvimento da doença de Alzheimer (McGeer et al., 1996; Stewart et al., 1997). Portanto, os agentes que bloqueiam a formação de NO e prostaglandinas podem ser usados em estratégias de prevenção e tratamento de doenças neurodegenerativas. As terapias candidatas para o tratamento bem sucedido desse tipo de doença normalmente precisam ser capazes de penetrar a barreira hematoencefálica. Ver, por exemplo, a Patente 2009/0060873 publicada nos EUA, integralmente incorporada neste documento como referência. Ver também, por exemplo, os resultados apresentados para o composto 402-02 nos Exemplos 4 e 5, a seguir.

C. Neuroinflamação

[0401] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com neuroinflamação. A neuroinflamação envolve a ideia de que as respostas e ações microgliais e astrocitárias no sistema nervoso central tem características típicas das inflamações, e de que essas respostas são centrais para a patogênese e progressão de uma grande variedade de distúrbios neurológicos. Essa ideia surgiu no campo da doença de Alzheimer (Griffin et al., 1989; Rogers et al., 1988), revolucionando o entendimento da doença (Akiyama et al., 2000). A aplicação dessas ideias já se estendeu a outras doenças neurodegenerativas (Eikelenboom et al., 2002; Ishizawa and Dickson, 2001), doenças isquêmicas/tóxicas (Gehrmann et al., 1995; Touzani et al., 1999), biologia tumoral (Graeber et al., 2002) e até ao desenvolvimento cerebral normal.

[0402] A neuroinflamação incorpora um amplo espectro de respostas celulares complexas que incluem a ativação da microglia e dos astrócitos, bem como a indução de citocinas, quimiocinas, proteínas complementares, proteínas de fase aguda, lesões oxidativas e processos moleculares relacionados. Esses eventos podem ter efeitos nocivos sobre o funcionamento dos neurônios, levando a lesões neuronais com posterior ativação da glia e, em última instância, neurodegeneração.

D. Tratamento de Insuficiência Renal

[0403] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com insuficiência renal. Ver o Pedido de Patente 12/352.473 dos Estados Unidos, integralmente incorporado a este documento como referência. Outro aspecto desta descrição refere- se a novos métodos e compostos para tratamento e prevenção de doenças renais. A insuficiência renal, que resulta na depuração insatisfatória de resíduos metabólicos do sangue e em concentrações sanguíneas anormais de eletrólitos, é um problema médico de importância considerável em todo o mundo, principalmente nos países desenvolvidos. O diabetes e a hipertensão estão entre as principais causas da insuficiência renal crônica, também conhecida como doença renal crônica, mas esta também está associada a outros quadros, como lúpus. A insuficiência renal aguda pode ser causada pela exposição a determinados fármacos (por exemplo, acetaminofeno) ou produtos químicos tóxicos, e também por lesões de isquemia-reperfusão associadas a quadros de choque ou procedimentos cirúrgicos como transplantes, e pode eventualmente resultar em insuficiência renal crônica. Em muitos pacientes, a insuficiência renal progride para um estágio em que o paciente precisa de diálise frequente ou transplante renal para continuar vivendo. Ambos os procedimentos são altamente invasivos e associados a efeitos colaterais importantes, além de outros problemas relacionados à qualidade de vida do paciente. Embora haja tratamentos eficazes para algumas das complicações da insuficiência renal, como hiperparatireoidismo e hiperfosfatemia, por exemplo, não há tratamentos disponíveis que desacelerem ou revertam a progressão subjacente da insuficiência renal. Portanto, quaisquer agentes que possam reduzir o comprometimento da função renal representariam um avanço considerável no tratamento da insuficiência renal.

[0404] A inflamação contribui consideravelmente para a patologia da doença renal crônica. Há também uma forte conexão entre os mecanismos do estresse oxidativo e da disfunção renal. A via de sinalização do NF-DB tem um papel importante na doença renal crônica, já que o NF-DB regula a transcrição da MCP-1, uma quimiocina responsável pelo recrutamento de monócitos/macrófagos durante uma resposta inflamatória, o que eventualmente causa danos aos rins (Wardle, 2001). A via Keap1/Nrf2/ARE controla a transcrição de diversos genes que codificam enzimas antioxidantes, inclusive a heme oxigenase-1 (HO-1). A ablação do gene do Nrf2 em fêmeas de camundongo resulta no desenvolvimento de um quadro semelhante à glomerulonefrite por lúpus (Yoh et al., 2001). Além disso, diversos estudos demonstraram que a expressão da HO-1 é induzida em resposta aos danos renais e à inflamação, e que essa enzima e seus respectivos produtos - a bilirrubina e o monóxido de carbono - têm um papel importante na proteção dos rins (Nath et al., 2006).

[0405] O glomérulo e a cápsula de Bowman que o circunda constituem a unidade funcional básica dos rins. A taxa de filtração glomerular (GFR) é a medida padrão da função renal. A depuração de creatinina é frequentemente usada para medir a GFR. Entretanto, o nível sérico de creatinina é normalmente usado como uma medida alternativa à depuração de creatinina. Por exemplo, níveis excessivos de creatinina sérica geralmente são aceitos como indicadores de função renal inadequada, e a redução da creatinina sérica ao longo do tempo é aceita como indicador de melhora da função renal. Os níveis normais de creatinina no sangue ficam aproximadamente entre 0,6 e 1,2 miligrama (mg) por decilitro (dl) em machos adultos e 0,5 a 1,1 miligrama por decilitro em fêmeas adultas.

[0406] Pode ocorrer lesão renal aguda após isquemia-reperfusão, tratamento com determinados agentes farmacológicos, como cisplatina e rapamicina, e injeção intravenosa de radiocontraste usado em exames de diagnóstico por imagem. Assim como na doença renal crônica, a inflamação e o estresse oxidativo também contribuem para a patologia da lesão renal aguda. O mecanismo molecular subjacente da nefropatia induzida por radiocontraste ainda não está bem explicado; entretanto, é provável que uma combinação de eventos, incluindo a vasoconstrição prolongada, a autorregulação renal e a toxicidade direta do meio de contraste, contribua para a ocorrência da insuficiência renal (Tumlin et al., 2006). A vasoconstrição resulta na diminuição do fluxo sanguíneo nos rins, o que causa isquemia-reperfusão e a produção de espécies reativas de oxigênio. A HO-1 é intensamente induzida sob essas condições e, conforme demonstrado, previne lesões de isquemia- reperfusão em diferentes órgãos, inclusive nos rins (Nath et al., 2006). Essa proteção conferida pela indução da HO-1 foi especificamente demonstrada em um modelo de nefropatia induzida por radiocontraste em ratos (Goodman et al., 2007). A reperfusão também induz uma resposta inflamatória, parcialmente relacionada à ativação da sinalização do NF-DB (Nichols, 2004). O NF-DB já foi proposto como alvo de estratégias terapêuticas para prevenção de danos aos órgãos (Zingarelli et al., 2003).

E. Doença Cardiovascular

[0407] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com doença cardiovascular. Ver o Pedido de Patente 12/352.473 dos Estados Unidos, integralmente incorporado a este documento como referência. A doença cardiovascular está entre as causas mais importantes de mortalidade em todo o mundo e é a principal causa de mortalidade em muitos países desenvolvidos. A etiologia da doença cardiovascular é complexa, mas a maioria das causas está relacionada ao suprimento inadequado ou completamente interrompido de sangue a um órgão ou tecido crítico. Frequentemente, esses quadros surgem a partir da ruptura de uma ou mais placas ateroscleróticas, o que leva à formação de trombos que bloqueiam o fluxo sanguíneo em um vaso importante. Essa trombose é a causa principal dos ataques cardíacos, nos quais uma ou mais artérias coronárias ficam bloqueadas e o fluxo sanguíneo para o coração é interrompido. A isquemia resultante danifica profundamente o tecido cardíaco, tanto pela falta de oxigênio durante o evento isquêmico quanto pela formação excessiva de radicais livres após o restabelecimento do fluxo sanguíneo (fenômeno conhecido como lesão de isquemia- reperfusão). Danos semelhantes ocorrem no cérebro durante um derrame trombótico, quando uma artéria ou outro vaso importante do cérebro é bloqueado por trombose. Derrames hemorrágicos, por outro lado, envolvem ruptura de um vaso sanguíneo e sangramento nos tecidos cerebrais adjacentes. Isso cria estresse oxidativo nas áreas mais próximas à hemorragia, devido à presença de grandes quantidades de hemes livres e de outras espécies reativas, e isquemia em outras partes do cérebro devido ao comprometimento do fluxo sanguíneo. A hemorragia subaracnoide, frequentemente acompanhada por vasoespasmo cerebral, também causa lesões de isquemia- reperfusão no cérebro.

[0408] Alternativamente a aterosclerose pode ser tão extensa nos vasos sanguíneos importantes a ponto de provocar estenose (estreitamento das artérias), tornando cronicamente insuficiente o fluxo sanguíneo para órgãos críticos (inclusive o coração). Essa isquemia crônica pode levar a danos de vários tipos nos órgãos finais, inclusive hipertrofia cardíaca associada à insuficiência cardíaca congestiva.

[0409] A aterosclerose, um defeito subjacente que leva a formas diferentes de doença cardiovascular, ocorre quando um defeito físico ou lesão no revestimento (endotélio) de uma artéria desencadeia uma resposta inflamatória envolvendo a proliferação de células do músculo liso vascular e a infiltração de leucócitos nas áreas afetadas. Eventualmente, pode-se formar uma lesão complicada, conhecida como placa aterosclerótica, composta pelas células mencionadas anteriormente, combinadas com depósitos de lipoproteínas carregadoras de colesterol e com outros materiais (por exemplo, Hansson et al., 2006).

[0410] Os tratamentos farmacêuticos para doença cardiovascular incluem tratamentos preventivos, incluindo o uso de fármacos para reduzir a pressão arterial ou os níveis circulantes de colesterol e lipoproteínas, e tratamentos para reduzir as tendências à aderência de plaquetas e outras células sanguíneas (reduzindo assim a taxa de progressão da placa e o risco de formação de trombos). Mais recentemente, foram desenvolvidos fármacos como a estreptoquinase e os ativadores de plasminogênio tecidual, que são usados para dissolver os trombos e restabelecer o fluxo sanguíneo. Os tratamentos cirúrgicos incluem revascularização do miocárdio para criar um abastecimento sanguíneo alternativo, angioplastia com balão para comprimir o tecido da placa e aumentar o diâmetro do lúmen arterial, e endarterectomia carotídea para remover o tecido da placa da artéria carótida. Esses tratamentos, principalmente a angioplastia com balão, podem ser complementados com o uso de stents, ou seja, tubos expansíveis desenvolvidos para proporcionar suporte às paredes arteriais nas áreas afetadas e manter a abertura dos vasos. Recentemente, tornou-se comum o uso de stents farmacológicos para prevenir a reestenose (reestreitamento das artérias) pós-cirúrgica nas áreas afetadas. Esses dispositivos são stents comuns, recobertos por uma matriz de biopolímero compatível contendo um fármaco que inibe a proliferação das células (por exemplo, paclitaxel ou rapamicina). O polímero permite a liberação lenta e localizada do fármaco na área afetada com exposição mínima dos tecidos não envolvidos. Apesar dos benefícios consideráveis oferecidos por essas abordagens, a mortalidade por doenças cardiovasculares permanece alta e ainda existem muitas necessidades não atendidas para o tratamento.

[0411] Conforme mencionado anteriormente, já foi demonstrado que a indução da HO-1 pode trazer benefícios em uma variedade de modelos de doenças cardiovasculares, e os baixos níveis de expressão da HO-1 já foram clinicamente correlacionados com a elevação do risco de doenças cardiovasculares. Os compostos desta invenção, portanto, podem ser usados no tratamento ou prevenção de uma série de doenças cardiovasculares incluindo, entre outras, aterosclerose, hipertensão, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca crônica, AVC, hemorragia subaracnoide e reestenose.

F. Diabetes

[0412] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com diabetes. Ver o Pedido de Patente 12/352.473 dos Estados Unidos, integralmente incorporado a este documento como referência. O diabetes é uma doença complexa, caracterizada pela incapacidade do organismo de regular os níveis circulantes de glicose. Essa incapacidade pode resultar da falta de insulina, um hormônio peptídico que regula a produção e a absorção de glicose em diversos tecidos. Essa deficiência de insulina compromete a capacidade dos músculos, da gordura e de outros tecidos de absorver a glicose adequadamente, o que leva ao quadro de hiperglicemia (níveis muito altos de glicose no sangue). Normalmente, essa deficiência de insulina resulta de uma produção inadequada nas ilhotas pancreáticas. Na maioria dos casos, isso resulta da destruição autoimune dessas células, em um quadro conhecido como diabetes tipo 1 ou diabetes juvenil, ou pode também resultar de trauma físico ou outras causas.

[0413] O diabetes também pode surgir quando as células dos músculos ou do tecido adiposo não respondem bem à insulina, o que faz com que não absorvam corretamente a glicose, resultando em hiperglicemia. Esse fenômeno é conhecido como resistência à insulina e o quadro resultante é denominado diabetes tipo 2. O diabetes tipo 2, variação mais comum da doença, é frequentemente associado à obesidade e à hipertensão. A obesidade está associada a um estado inflamatório do tecido adiposo que exerce um papel supostamente importante no desenvolvimento da resistência à insulina (por exemplo, Hotamisligil, 2006; Guilherme et al., 2008).

[0414] O diabetes já foi associado a danos em muitos tecidos, principalmente devido à hiperglicemia (e hipoglicemia, que pode resultar de doses excessivas ou incorretamente espaçadas de insulina), uma fonte considerável de estresse oxidativo. Insuficiência renal crônica, retinopatia, neuropatia periférica, vasculite periférica e desenvolvimento de úlceras dérmicas, com ou sem cicatrização demorada, estão entre as complicações mais comuns do diabetes. Devido à capacidade de proteger contra o estresse oxidativo, principalmente pela indução da expressão da HO-1, os compostos desta invenção podem ser usados no tratamento de muitas complicações do diabetes. Conforme mencionado anteriormente (Cai et al., 2005), suspeita-se que a inflamação crônica e o estresse oxidativo no fígado sejam os principais fatores contribuintes para o desenvolvimento do diabetes tipo 2. Além disso, os agonistas do PPARD como, por exemplo, as tiazolidinedionas, são capazes de reduzir a resistência à insulina e são tratamentos comprovadamente eficazes para o diabetes tipo 2.

[0415] O efeito do tratamento do diabetes pode ser avaliado conforme descrito a seguir. A eficácia, tanto biológica quanto clínica, da modalidade de tratamento deve ser avaliada, se possível. Como a doença se manifesta pelo aumento dos níveis de açúcar no sangue, a eficácia biológica pode ser avaliada, por exemplo, por meio da observação do retorno dos níveis de glicose ao normal. A análise da hemoglobina glicada, também conhecida como A1c ou HbA1c, é outro parâmetro frequentemente usado para o controle dos níveis sanguíneos de glicose. A observação de desfechos clínicos indicativos de regeneração de células-b após, por exemplo, um período de 6 meses também pode indicar a eficácia clínica do regime de tratamento. G. Artrite Reumatoide

[0416] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite reumatoide. Normalmente, os primeiros sinais da artrite reumatoide aparecem na camada de revestimento sinovial, com a proliferação dos fibroblastos sinoviais e sua adesão à superfície articular na extremidade da articulação (Lipsky, 1998). Subsequentemente, os macrófagos, as células T e outras células inflamatórias são enviados para aarticulação, onde produzem uma série de mediadores, incluindo as citocinas interleucina-1 (IL-1), que contribuem paraas sequelas crônicas que levam à destruição do tecido ósseo e da cartilagem, e o fatorde necrose tumoral (TNF-α), que exerce um papel importante na inflamação (Dinarello, 1998; Arend and Dayer, 1995; van den Berg, 2001). A concentração da IL-1 no plasma apresenta-se consideravelmente mais alta em pacientes com artrite reumatoide do que em indivíduos saudáveis e os níveis plasmáticos da IL-1 correlacionam-se de forma evidente com a atividade da doença (Eastgate et al., 1988). Além disso, os níveis da IL-1 no fluido sinovial correlacionam-se com diversas características radiológicas e histológicas da artrite reumatoide (Kahle et al., 1992; Rooney et al., 1990).

[0417] Em articulações normais, os efeitos dessa e de outras citocinas pró-inflamatórias são equilibrados por uma série de citocinas anti-inflamatórias e fatores regulatórios (Burger and Dayer, 1995). A importância desse equilíbrio de citocinas pode ser vista nos pacientes com artrite reumatoide juvenil, que apresentam febre com elevações cíclicas de temperatura ao longo do dia (Prieur et al., 1987). Após cada pico de febre, um fator que bloqueia os efeitos da IL-1 pode ser encontrado no soro e na urina. Esse fator foi isolado, clonado e identificado como antagonista do receptor da IL-1 (IL-1ra), membro da família degenes da IL-1 (Hannum et al., 1990). O IL-1ra, como o próprio nome indica, éum antagonista de receptores naturais que compete com a IL-1 para se ligar aos receptorestipo I da IL-1 e, consequentemente, bloqueia os efeitosda IL-1 (Arend et al., 1998). Um excesso de 10 a 11 vezes nos níveis de IL-1ra pode ser necessário para efetivamente bloquear a IL-1; entretanto, células sinoviais isoladas de pacientes com artrite reumatoide não parecem produzir IL-1ra para contrabalancear os efeitos da IL-1 (Firestein et al., 1994; Fujikawa et al., 1995). H. Artrite Psoriática

[0418] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite psoriática. A psoríase é um distúrbio inflamatório e proliferativo da pele, com prevalência de 1,5-3%. Aproximadamente 20% dos pacientes com psoríase desenvolvem uma forma característica de artrite com diferentes padrões (Gladman, 1992; Jones et al., 1994; Gladman et al., 1995). Alguns indivíduos manifestam primeiramente os sintomas articulares, mas, na maioria deles, a psoríase aparece antes. Cerca de um terço dos pacientes apresentam exacerbação simultânea da doença na pele e nas articulações (Gladman et al., 1987), e há uma relação topográfica entre as manifestações da doença nas unhas e na articulação interfalangeal distal (Jones et al., 1994; Wright, 1956). Embora os processos inflamatórios que envolvem a pele, as unhas e as articulações ainda não tenham sido elucidados, sabe-se que existe uma patologia associada mediada por mecanismos imunológicos.

[0419] A artrite psoriática é uma artropatia inflamatória crônica, caracterizada pela associação da artrite com a psoríase, que foi reconhecida como entidade clínica distinta da artrite reumatoide em 1964 (Blumberg et al., 1964). Estudos subsequentes revelaram que a artrite psoriática compartilha uma série de características genéticas, patogênicas e clínicas com outras espondiloartropatias, um grupo de doenças que inclui espondilite anquilosante, artrite reativa e artrite enteropática (Wright, 1979). A ideia de que a artrite psoriática pertence ao grupo das espondiloartropatias ganhou recentemente ainda mais respaldo após a publicação de estudos de imagem que demonstram entesite generalizada, incluindo a artrite psoriática, mas não a artrite reumatoide (McGonagle et al., 1999; McGonagle et al., 1998). Mais especificamente, a entesite já foi identificada como um dos primeiros eventos que ocorrem na artrite psoriática, levando à remodelação óssea e anquilose da coluna, bem como sinovite articular quando as enteses inflamadas ficam próximas às articulações periféricas. Entretanto, a associação entre a entesite e as manifestações clínicas da artrite psoriática ainda está pouco esclarecida, já que esta última pode apresentar padrões bastante heterogêneos de envolvimento das articulações, com diferentes graus de severidade (Marsal et al., 1999; Salvarani et al., 1998). Portanto, outros fatores podem ser considerados relevantes para as diferentes características da artrite psoriática, mas apenas alguns deles (como a expressão da molécula HLA-B27, intimamente associada com a doença axial) já foram identificados. Consequentemente, ainda é difícil mapear as manifestações da doença a ponto de identificar mecanismos patogênicos específicos, o que faz com que o tratamento desses quadros continue sendo predominantemente empírico.

[0420] Alguns estudos de famílias sugeriram que existe contribuição genética para o desenvolvimento da artrite psoriática (Moll and Wright, 1973). Considera-se que outras formas inflamatórias e crônicas de artrite, como a espondilite anquilosante e a artrite reumatoide, apresentam bases genéticas complexas. Entretanto, o componente genético da artrite psoriática é difícil de avaliar, por diversos motivos. Há evidências convincentes de que existe uma predisposição genética para a psoríase isolada, que pode mascarar os fatores genéticos relevantes para odesenvolvimento da artrite psoriática. Embora a maior parte das pessoas considere a artrite psoriática uma doença distinta, às vezes existe uma sobreposição fenotípica com a artrite reumatoide e a espondilite anquilosante. Além disso, a própria artrite psoriática não é um quadro homogêneo e diversos subgruposjá foram propostos.

[0421] Quantidades elevadas do TNF-a já foram relatadas, tanto na pele com psoríase (Ettehadi et al., 1994) quanto no fluido sinovial (Partsch et al., 1997). Estudosrecentes demonstraram os benefícios de tratamentos anti-TNF em casos deartrite psoriática (Mease et al., 2000) e espondilite anquilosante (Brandt et al., 2000). I. Artrite Reativa

[0422] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite reativa. Na artrite reativa, o mecanismo dos danos articulares ainda não foi esclarecido, mas é provável que as citocinas exerçam um papel crítico. Há relatos de perfil Th1 predominante, altos níveis de interferon gama (IFN-y) e baixos níveis de interleucina 4 (IL-4) (Lahesmaa et al., 1992; Schlaak et al., 1992; Simon et al., 1993; Schlaak et al., 1996; Kotake et al., 1999; Ribbens et al., 2000), mas diversos estudos demonstraram predominância relativa da IL-4e da IL-10, e ausência relativa do IFN-y e do fato de necrose tumoral alfa (TNF-α) na membrana (Simon et al., 1994; Yin et al., 1999) e no fluido sinovial (Yin et al., 1999; Yin et al., 1997) de pacientes com artrite reativa em comparação a pacientes com artrite reumatoide . Um nível mais baixo de secreção de TNF-α em pacientes com artrite reativaem comparação aos pacientes com artrite reumatoide também foi relatado após a estimulação ex vivo de células sanguíneas mononucleares periféricas (PBMC) (Braun et al., 1999).

[0423] Alguns argumentos afirmam que a eliminação de bactérias associadas à artrite reativarequer a produção de níveis apropriados de IFN-y e TNF-α, enquanto IL-10 atua suprimindo essas respostas (Autenrieth et al., 1994; Sieper and Braun, 1995). A IL-10 é uma citocina regulatória que inibe a síntese da IL-12 e do TNF-y por macrófagos ativados (de Waal et al., 1991; Hart et al., 1995; Chomarat et al., 1995) e do IFN-y pelas células T (Macatonia et al., 1993). J. Artrite Enteropática

[0424] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite enteropática. Normalmente, a artrite enteropática ocorre em combinação com doenças inflamatórias do intestino, como doença de Crohn ou colite ulcerativa. Pode também afetar a coluna e as articulações sacroilíacas. A artrite enteropática envolve as articulações periféricas, normalmente nas extremidades inferiores, como joelhos e tornozelos. O quadro frequentemente envolve apenas algumas poucas articulações e pode acompanhar de perto o quadro intestinal. Isso ocorre em aproximadamente 11% dos pacientes com colite ulcerativa e 21% dos pacientes com doença de Crohn. A sinovite é geralmente autolimitada e não deformante.

[0425] As artropatias enteropáticas incluem uma série de quadros reumatológicos com uma associação a patologias gastrointestinais. Esses quadros incluem artrite reativa (ou seja, relacionada a infecções) causada por bactérias (por exemplo, Shigella, Salmonella, Campylobacter, espécies de Yersinia, Clostridium difficile), parasitas (por exemplo, Strongyloides stercoralis, Taenia saginata, Giardia lamblia, Ascaris lumbricoides, espécies de Cryptosporidium), e espondiloartropatias associadas a doenças inflamatórias intestinais. Outros quadros e distúrbios incluem bypass intestinal (jejunoileal), artrite, doença celíaca, doença de Whipple e colite colagenosa. K. Artrite Reumatoide Juvenil

[0426] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite reumatoide juvenil. A artrite reumatoide juvenil, um termo que descreve a forma de artrite mais prevalente entre as crianças, aplica-se a uma família de doenças caracterizadas por inflamação crônica e hipertrofia das membranas sinoviais. O termo apresenta pontos de intersecção, sem ser completamente sinônimo, com a família de doenças denominadas artrite crônica juvenil e/ou artrite idiopática juvenil na Europa.

[0427] Os sistemas imunitários inato e adaptativo usam diversos tipos de células, uma ampla gama de superfícies celulares e proteínas secretadas e redes interconectadas de retroalimentação positiva e negativa (Lo et al., 1999). Além disso, embora possam, em teoria, ser separados, os ramos inato e adaptativo do sistema imunológico são funcionalmente interligados (Fearon and Locksley, 1996), e os eventos patológicos que ocorrem nesses pontos de intersecção são provavelmente bastante relevantes para o nosso entendimento da patogênese das formas adulta e infantil da artrite crônica (Warrington, et al., 2001).

[0428] A artrite reumatoide juvenil (JRA) poliarticular é um subtipo clínico distinto, caracterizado por inflamação e proliferação sinovial em múltiplas articulações (quatro ou mais), incluindo as pequenas articulações das mãos (Jarvis, 2002). Esse subtipo de artrite reumatoide juvenil pode ser grave, devido ao envolvimento de múltiplas articulações e sua capacidade de progredir rapidamente ao longo do tempo. Embora clinicamente distinta, a artrite reumatoide juvenil não é homogênea, e os pacientes apresentam diferentes manifestações, idades de início, prognósticos e respostas terapêuticas. Essas diferenças refletem a variabilidade da natureza dos ataques imunológicos e inflamatórios que podem ocorrer em doenças como essa (Jarvis, 1998). L. Artrite Inflamatória Inicial

[0429] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite inflamatória inicial. A manifestação clínica das diferentes artropatias inflamatórias é semelhante nos estágios iniciais dessas doenças. Consequentemente, muitas vezes é difícil distinguir os pacientes com risco de desenvolver um quadro grave e persistente de sinovite, que leva a danos erosivos nas articulações, daqueles em que a artrite apresenta um quadro mais autolimitado. Essa distinção é muito importante para estabelecer uma estratégia terapêutica correta, tratando agressivamente os pacientes com doença erosiva e evitando toxicidades desnecessárias nos pacientes com quadros mais autolimitados. Os critérios clínicos atuais para o diagnóstico de artropatias erosivas como, por exemplo, artrite reumatoide, são menos eficazes nos estágios iniciais da doença, e os marcadores tradicionais de atividade da doença, como contagens de articulações e resposta de fase aguda, não identificam corretamente os pacientes com maior probabilidade de apresentar resultados insatisfatórios (Harrison et al., 1998). Os parâmetros que refletem os eventos patológicos ocorridos no sinóvio provavelmente têm maior valor prognóstico.

[0430] Os esforços recentes para identificar os fatores preditivos de resultados insatisfatórios em estágios iniciais da artrite inflamatória detectaram a presença de autoanticorpos específicos da artrite reumatoide, particularmente anticorpos contra peptídeos citrulinados, a serem associados com quadros erosivos e persistentes da doença nas coortes com artrite inflamatória inicial. Com base nisso, um peptídeo citrulinado cíclico (CCP) foi desenvolvido para ajudar na identificação de anticorpos anti-CCP no soro dos pacientes. Usando essa metodologia, demonstrou-se que a presença de anticorpos anti-CCP é específica e sensível para artrite reumatoide, é possível fazer a distinção entre artrite reumatoide e outras artropatias, e potencialmente prever quadros erosivos e persistentes de sinovite antes da respectiva manifestação clínica. Outro fator importante é que os anticorpos anti-CCP são frequentemente detectáveis no soro, muitos anos antes dos sintomas clínicos, o que sugere que esses anticorpos podem refletir alguns eventos imunológicos subclínicos (Nielen et al., 2004; Rantapaa- Dahlqvist et al., 2003). M. Espondilite Anquilosante

[0431] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com espondilite anquilosante. A espondilite anquilosante é uma subcategoria dentro da classificação mais ampla das doenças denominadas espondiloartropatias. Os pacientes acometidos com os diversos tipos de espondiloartropatia apresentam etiologias que frequentemente variam bastante, desde infecções bacterianas até heranças genéticas. Mesmo assim, em todos os subgrupos, o resultado final do processo patológico é a artrite axial. Apesar das diferenças clínicas observadas nos estágios iniciais das diversas populações de pacientes, muitos deles acabam apresentando um quadro quase idêntico cerca de 10 a 20 anos após o início da doença. Estudos recentes sugerem que o tempo médio até o diagnóstico clínico da espondilite anquilosante desde o início da doença é de 7,5 anos (Khan, 1998). Os mesmos estudos sugerem que as espondiloartropatias podem apresentar uma prevalência próxima à da artrite reumatoide (Feldtkeller et al., 2003; Doran et al., 2003).

[0432] A espondilite anquilosante (AS) é um distúrbio reumático inflamatório sistêmico do esqueleto axial, com ou sem manifestações extraesqueléticas. As articulações sacroilíacas e a coluna são as principais áreas afetadas, mas também podem estar envolvidas as articulações do quadril e dos ombros e, menos frequentemente, articulações periféricas ou determinadas estruturas extra-articulares como os olhos, o sistema circulatório, o sistema nervoso e o sistema gastrointestinal. A etiologia ainda não foi totalmente elucidada (Wordsworth, 1995; Calin and Taurog, 1998). A doença está intimamente associada com o importante alelo de classe I (MHC I) de histocompatibilidade HLA-B27 (Calin and Taurog, 1998). A espondilite anquilosante afeta os indivíduos na juventude e é uma doença muito temida, que pode causar dor crônica e danos irreversíveis aos tendões, articulações e ossos (Brewerton et al., 1973a; Brewerton et al., 1973b; Schlosstein et al., 1973). A espondilite anquilosante pode ocorrer isolada ou em associação com outra forma de espondiloartropatia, como artrite reativa, psoríase, artrite psoriática, entesite, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável ou doença de Crohn, caso em que é classificada como espondilite anquilosante secundária.

[0433] Normalmente, os locais afetados incluem as articulações discovertebral, apofisária, costovertebral e costotransversa da coluna, e as estruturas ligamentares paravertebrais. A inflamação das enteses, que são áreas de ligação musculotendinosa e ligamentar aos ossos, também é um fator importante nessa doença (Calin and Taurog, 1998). Sabe-se que o local da entesite é infiltrado por células plasmáticas, linfócitos e células polimorfonucleares. O processo inflamatório frequentemente resulta em anquilose gradual, fibrosa e óssea (Ball, 1971; Khan, 1990).

[0434] O diagnóstico tardio é comum porque os sintomas são normalmente atribuídos a problemas de coluna mais comuns. A perda drástica de flexibilidade na coluna lombar é um dos primeiros sinais da espondilite anquilosante. Outros sintomas comuns incluem dor crônica e rigidez na parte inferior da coluna, geralmente começando onde a lombar se une com a pelve, ou quadril. Embora a maioria dos sintomas comecem na lombar ou na região sacroilíaca, o pescoço e a coluna dorsal também podem estar envolvidos. A artrite também pode ocorrer nos ombros, no quadril e nos pés. Alguns pacientes apresentam inflamação dos olhos, e casos mais graves devem ser observados para verificação de envolvimento das válvulas cardíacas.

[0435] A manifestação mais frequente é a dor nas costas, mas a doença pode começar de forma atípica nas articulações periféricas - principalmente nas crianças e mulheres - e, raramente, com irite aguda (uveíte anterior). Outros sintomas e sinais iniciais são limitação da expansão torácica devido a envolvimento costovertebral difuso, febre de baixo grau, fadiga, anorexia, perda de peso e anemia. Dor nas costas recorrente - geralmente noturna e de intensidade variável - também pode ser uma queixa eventual, pois a rigidez matinal é normalmente aliviada pela atividade física. A postura flexionada ou inclinada alivia a dor nas costas e o espasmo muscular paraespinhal; consequentemente, é comum observar um certo grau de cifose nos pacientes não tratados.

[0436] As manifestações sistêmicas ocorrem em 1/3 dos pacientes. Recorrente e normalmente autolimitada, a irite aguda (uveíte anterior) raramente é prolongada e grave o suficiente para comprometer a visão. Sinais neurológicos podem eventualmente resultar da radiculite de compressão ou dor ciática, fratura vertebral ou subluxação, e síndrome da cauda equina (que consistem em impotência, incontinência urinária noturna, sensação diminuída na bexiga e no reto e ausência de reflexos aquileus). As manifestações cardiovasculares podem incluir insuficiência aórtica, angina, pericardite e anormalidades eletrocardiográficas. Raramente, pode ocorrer fibrose do lobo pulmonar superior, com cavitação ocasional, que pode ser confundida com tuberculose, e complicada por infecção por Aspergillus.

[0437] A espondilite anquilosante (AS) é caracterizada por acessos leves a moderados de espondilite ativa, alternados com períodos de inflamação quase ou totalmente inativa. O tratamento adequado, para a maioria dos pacientes, resulta em mínima ou nenhuma incapacidade e permite uma vida plena e produtiva, apesar da rigidez na coluna. Às vezes, a evolução é grave e progressiva, resultando em deformidades pronunciadas e incapacitantes. O prognóstico é bastante negativo para os pacientes com irite refratária e para os raros casos de amiloidose secundária. N. Colite Ulcerativa

[0438] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com colite ulcerativa. A colite ulcerativa é uma doença que causa inflamação e feridas, conhecidas como úlceras, no revestimento do intestino grosso. A inflamação geralmente ocorre no reto e na parte inferior do cólon, mas pode afetar toda a extensão deste último. A colite ulcerativa raramente acomete o intestino delgado, exceto a porção final deste, denominada íleo terminal. A colite ulcerativa também é conhecida como colite ou proctite. A inflamação faz com que o cólon se esvazie frequentemente, causando diarreia. As úlceras se formam em locais onde a inflamação causa a morte das células do revestimento do cólon; as úlceras sangram e produzem pus.

[0439] A colite ulcerativa é uma doença inflamatória do intestino, nome geral para as doenças que causam inflamações nos intestinos delgado e grosso. A colite ulcerativa pode ser difícil de diagnosticar, porque os sintomas são semelhantes aos de outros distúrbios intestinais e outro tipo de doença inflamatória do intestino, a doença de Crohn. A doença de Crohn é diferente da colite ulcerativa porque a primeira causa uma inflamação mais profunda na parede intestinal. Além disso, a doença de Crohn geralmente ocorre no intestino delgado, embora possa também ocorrer na boca, esôfago, estômago, duodeno, intestino grosso, apêndice e ânus.

[0440] A colite ulcerativa pode ocorrer em pessoas de qualquer idade, mas normalmente começa entre os 15 e 30 anos e, menos frequentemente, entre os 50 e 70 anos. As crianças e adolescentes às vezes desenvolvem a doença. A colite ulcerativa acomete homens e mulheres igualmente, e parece ter algum tipo de predisposição genética. Há muitas teorias sobre as causas da colite ulcerativa, mas nenhuma delas foi comprovada. A teoria mais conhecida é a de que o sistema imunológico reage a um vírus ou bactéria, causando inflamação contínua da parede intestinal. Os indivíduos com colite ulcerativa apresentam anomalias do sistema imunológico, mas os médicos não sabem se essas anomalias são uma causa ou uma consequência da doença. A colite ulcerativa não é causada por estresse emocional nem por sensibilidade a determinados tipos de alimentos ou produtos industrializados, mas esses fatores podem desencadear os sintomas em algumas pessoas.

[0441] Os sintomas mais comuns da colite ulcerativa são dor abdominal e diarreia com sangue. Os pacientes também podem apresentar fadiga, perda de peso, perda de apetite, sangramento retal e perda de fluidos corporais e nutrientes. Cerca de metade dos pacientes apresentam sintomas leves. Outros apresentam febre frequente, diarreia com sangue e cólicas abdominais intensas. A colite ulcerativa também pode causar problemas como artrite, inflamação nos olhos, doenças do fígado (hepatite, cirrose e colangite esclerosante primária) Ninguém sabe ao certo por que os problemas ocorrem fora do cólon. Os cientistas acreditam que essas complicações possam ocorrer quando o sistema imunológico desencadeia processos inflamatórios em outras partes do corpo. Alguns desses problemas desaparecem depois que a colite é tratada.

[0442] Uma avaliação física detalhada e uma série de outros exames podem ser necessárias para o diagnóstico da colite ulcerativa. Os exames de sangue podem ser feitos para verificar a presença de anemia, o que poderia indicar sangramento no cólon ou no reto. Os exames de sangue também podem revelar uma alta contagem de leucócitos, que sinaliza inflamação em alguma parte do organismo. Pelo exame de fezes, o médico pode detectar sangramento ou infecção no cólon ou no reto. O médico pode realizar uma colonoscopia ou sigmoidoscopia. Ambos os exames envolvem a inserção de um endoscópio - um tubo iluminado longo e flexível, conectado a um computador e um monitor de TV - no ânus para visualizar o interior do cólon e do reto. O médico consegue ver se há inflamação, sangramento ou úlceras na parede do cólon. Durante o exame, o médico pode fazer uma biópsia, que envolve a coleta de uma amostra de tecido do revestimento do cólon para análise por microscopia. Também pode ser necessário realizar um raio x de cólon com enema de bário. Este procedimento envolve o preenchimento do cólon com bário, uma solução branca saturada. O bário aparece em branco no filme de raio x, permitindo que o médico visualize o cólon claramente, incluindo quaisquer úlceras ou anormalidades que possam estar presentes.

[0443] O tratamento para colite ulcerativa depende da intensidade da doença. A maioria das pessoas é tratada com fármacos. Nos casos mais graves, o paciente pode precisar de cirurgia para remoção da porção acometida do cólon. A cirurgia é a única cura para a colite ulcerativa. Algumas pessoas, cujos sintomas são desencadeados por determinados alimentos, conseguem controlar os sintomas, evitando esses alimentos que agridem o intestino, como comidas temperadas, frutas e legumes crus, ou lactose. As pessoas podem manifestar a colite ulcerativa de formas diferentes e, portanto, o tratamento deve ser adaptado para cada indivíduo. O suporte emocional e psicológico é importante. Algumas pessoas apresentam remissão - períodos em que os sintomas desaparecem - por meses, ou até anos. Entretanto, os sintomas da maioria dos pacientes mais tarde retornam. Esse padrão mutável da doença significa que nem sempre é possível dizer se o tratamento foi eficaz. Algumas pessoas com colite ulcerativa podem precisar de atendimento médico por algum tempo, com consultas regulares para monitoração do quadro. O. Doença de Crohn

[0444] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com doença de Crohn. A imunossupressão também já foi testada como tratamento para outro distúrbio, a doença de Crohn. Os sintomas da doença de Crohn incluem inflamação intestinal e desenvolvimento de estenose e fístulas no intestino; esses sintomas são frequentemente acompanhados por neuropatias. Os anti- inflamatórios, como os 5-aminossalicilatos (por exemplo, mesalamina) ou corticosteroides são normalmente prescritos, mas nem sempre são eficazes (revisado em Botoman et al., 1998). A imunossupressão com ciclosporina, às vezes, traz benefícios aos pacientes resistentes ou intolerantes aos corticosteroides (Brynskov et al., 1989).

[0445] Os esforços para desenvolver ferramentas diagnósticas e terapêuticas contra a doença de Crohn têm se concentrado no papel central das citocinas (Schreiber, 1998; van Hogezand and Verspaget, 1998). As citocinas são pequenas (5 a 20 kD) proteínas ou fatores secretados, com feitos específicos nas interações célula-a-célula, na comunicação intercelular ou no comportamento de outras células. As citocinas são produzidas pelos linfócitos, principalmente linfócitos TH1 e TH2, monócitos, macrófagos intestinais, granulócitos, células epiteliais e fibroblastos (revisado em Rogler and. Andus, 1998; Galley and Webster, 1996). Algumas citocinas são pró-inflamatórias (por exemplo, TNF-a, IL- 1(a e β), IL-6, IL-8, IL-12, ou fator inibitório da leucemia [LIF]); outras são anti-inflamatórias (por exemplo, antagonista do receptor da IL-1, IL- 4, IL-10, IL-11 e TGF-β). Entretanto, pode haver sobreposição e redundância funcional nos efeitos dessas citocinas sob determinadas circunstâncias inflamatórias.

[0446] Em casos ativos da doença de Crohn, concentrações elevadas de TNF-a e IL-6 são secretadas na circulação, e TNF-a, IL- 1, IL-6 e IL-8 são produzidos localmente em excesso pelas células da mucosa (id.; Funakoshi et al., 1998). Essas citocinas podem ter efeitos de amplo alcance nos sistemas fisiológicos, inclusive no desenvolvimento ósseo, hematopoiese, bem como nas funções do fígado, da tireoide e neuropsiquiátrica. Além disso, um desequilíbrio da razão IL-1β/IL-1ra, a favor das IL-1β pró-inflamatórias, foi observado em pacientes com a doença de Crohn (Rogler and Andus, 1998; Saiki et al., 1998; Dionne et al., 1998; consultar Kuboyama, 1998). Um estudo sugeriu que perfis de citocinas em amostras de fezes podem ser uma ferramenta eficiente para o diagnóstico da doença de Crohn (Saiki et al., 1998).

[0447] Os tratamentos propostos para a doença de Crohn incluem o uso de diversos antagonistas de citocinas (por exemplo, IL-1ra), inibidores de citocinas (por exemplo, de enzimas conversoras de IL-1β e antioxidantes) e anticorpos anticitocina (Rogler and Andus, 1998; van Hogezand and Verspaget, 1998; Reimund et al., 1998; Lugering et al., 1998; McAlindon et al., 1998). Os anticorpos monoclonais contra o TNF- α foram particularmente testados com algum sucesso no tratamento da doença de Crohn (Targan et al., 1997; Stack et al., 1997; van Dullemen et al., 1995). Esses compostos podem ser usados em terapias combinadas com os compostos desta descrição.

[0448] Outra estratégia de tratamento da doença de Crohn concentra-se na erradicação, ao menos parcial, da comunidade bacteriana que possa estar desencadeando a resposta inflamatória, através de sua substituição por outra comunidade, não patogênica. Por exemplo, a Patente 5.599.795 dos EUA prevê um método de prevenção e tratamento da doença de Crohn em pacientes humanos. O método consiste na esterilização do trato intestinal com pelo menos um antibiótico, e pelo menos um agente antifúngico para exterminar a flora existente, e a substituição dessa flora com bactérias diferentes, selecionadas e bem caracterizadas, retiradas de pacientes normais. Borody anunciou um método de tratamento para a doença de Crohn que consiste na remoção, ao menos parcial, da microflora intestinal existente por meio de lavagem, seguida pela substituição com uma nova comunidade bacteriana proveniente do inóculo fecal de um doador humano livre de doenças, ou de uma composição contendo espécies de Bacteroides e Escherichia coli. (Patente 5.443.826 dos EUA) P. Lúpus Eritematoso Sistêmico

[0449] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Doenças autoimunes como o lúpus eritematoso sistêmico também não têm ainda nenhuma causa identificada. O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença reumática autoimune, caracterizada pelo depósito de autoanticorpos e complexos imunes sobre os tecidos, levando a lesões (Kotzin, 1996). Ao contrário de doenças autoimunes como esclerose múltipla ou diabetes mellitus tipo 1, o lúpus eritematoso sistêmico pode envolver diretamente mais de um sistema de órgãos, com manifestações clínicas diversas e variáveis (revisado por Kotzin and O'Dell, 1995). Por exemplo, alguns pacientes podem apresentar principalmente erupções cutâneas e dor nas articulações, demonstrar remissões espontâneas e exigir doses baixas de fármacos. Por outro lado, alguns pacientes apresentam comprometimento renal grave e progressivo, que requer tratamento com altas doses de esteroides e fármacos citotóxicos como, por exemplo, a ciclofosfamida (Kotzin, 1996).

[0450] O principal indicador sorológico do lúpus eritematoso sistêmico e o principal teste diagnóstico disponível baseiam-se em níveis séricos elevados de anticorpos IgG para componentes de núcleo celular, como DNA de fita dupla (dsDNA), DNA de fita simples (ss-DNA) e cromatina. Entre esses anticorpos, o anticorpo IgG anti-dsDNA exerce um papel importante no desenvolvimento da glomerulonefrite causada por lúpus (G N) (Hahn and Tsao, 1993; Ohnishi et al., 1994). A glomerulonefrite é um quadro sério, no qual as paredes dos capilares dos glomérulos que purificam o sangue nos rins tornam-se espessas em decorrência do crescimento do lado epitelial das membranas basais glomerulares. A doença normalmente é crônica e progressiva, e pode levar à insuficiência renal. Q. Síndrome do Intestino Irritável

[0451] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com síndrome do intestino irritável. A síndrome do intestino irritável é um distúrbio funcional, caracterizado por dor abdominal e alteração dos hábitos intestinais. Essa síndrome pode começar na juventude e pode estar associada com limitações consideráveis. Essa síndrome não é um distúrbio homogêneo. Na verdade, alguns subtipos da síndrome do intestino irritável já foram descritos, partindo dos sintomas predominantes - diarreia, constipação ou dor. Na ausência dos sintomas de "alarme", como febre, perda de peso e sangramento gastrointestinal, alguns exames são necessários. Após o diagnóstico da síndrome do intestino irritável, uma estratégia de tratamento integrado pode reduzir efetivamente a gravidade dos sintomas. A síndrome do intestino irritável é um distúrbio comum, embora os índices de prevalência possam variar. Em geral, a síndrome do intestino irritável acomete 15% dos adultos norte-americanos e ocorre com uma frequência três vezes maior nas mulheres do que nos homens (Jailwala et al., 2000).

[0452] A síndrome do intestino irritável motiva cerca de 2,4 a 3,5 milhões de consultas médicas por ano. Além de ser o quadro mais comum examinado por gastroenterologistas, é também o quadro gastrointestinal mais comum examinado pelos clínicos gerais (Everhart et al., 1991; Sandler, 1990).

[0453] A síndrome do intestino irritável gera muitas despesas. Comparados aos indivíduos sem sintomas intestinais, os pacientes com síndrome do intestino irritável faltam três vezes mais ao trabalho e têm maior probabilidade de ligar para avisar que estão doentes (Drossman et al., 1993; Drossman et al., 1997). Além disso, os indivíduos com síndrome do intestino irritável gastam centenas de dólares a mais com despesas de saúde, em comparação a indivíduos sem distúrbios intestinais (Talley et al., 1995).

[0454] Nenhuma anomalia específica é responsável pelas exacerbações ou remissões da dor abdominal e das alterações intestinais nos pacientes com síndrome do intestino irritável. A teoria da síndrome do intestino irritável atualmente sugere uma desregulação em múltiplos níveis do eixo cérebro-intestino. Fatores como dismotilidade, hipersensibilidade visceral, modulação anormal do sistema nervoso central (SNC) e infecção já foram associados. Além disso, fatores psicossociais também exercem um papel importante. A motilidade anormal do intestino já é considerada, há bastante tempo, um fator relevante na patogênese da síndrome do intestino irritável. Já foi demonstrado que o tempo de trânsito no intestino delgado após a refeição é mais curto nos pacientes com síndrome do intestino irritável com diarreia predominante do que nos pacientes com os subtipos com constipação predominante ou dor predominante (Cann et al., 1983).

[0455] Nos estudos do intestino delgado em jejum, a presença de contrações, tanto discretas e agrupadas quanto prolongadas e propagadas, já foi relatada nos pacientes com síndrome do intestino irritável (Kellow and Phillips, 1987). Esses pacientes também apresentam dor com contrações irregulares com maior frequência do que os indivíduos saudáveis (Kellow and Phillips, 1987; Horwitz and Fisher, 2001)

[0456] Esses fatores de motilidade não são os únicos responsáveis pelo complexo de sintomas apresentado pelos pacientes com síndrome do intestino irritável; na verdade, a maioria desses pacientes não tem nenhum problema demonstrável (Rothstein, 2000). Os pacientes com síndrome do intestino irritável apresentam aumento da sensibilidade à dor visceral. Estudos envolvendo a distensão do cólon retossigmoide usando um balão demonstraram que os pacientes com síndrome do intestino irritável apresentam dor e estufamento com volumes muito mais baixos do que indivíduos do grupo de controle (Whitehead et al., 1990). Esses pacientes mantêm sua percepção normal dos estímulos somáticos.

[0457] Muitas teorias já foram propostas para explicar esse fenômeno. Por exemplo, os receptores nas vísceras podem apresentar sensibilidade elevada em resposta à distensão ou ao conteúdo intraluminal. Os neurônios no chifre dorsal da medula espinhal podem apresentar excitabilidade elevada. Além disso, a alteração do processamento das sensações pelo SNC também pode estar envolvida (Drossman et al., 1997). Estudos com imagens de ressonância magnética funcional recentemente demonstraram que, em comparação aos controles, os pacientes com síndrome do intestino irritável apresentam aumento da ativação do córtex cingulado anterior, um importante centro da dor, em resposta a um estímulo retal doloroso (Mertz et al., 2000).

[0458] Cada vez mais, as evidências sugerem uma relação entre a enterite infecciosa e o desenvolvimento subsequente da síndrome do intestino irritável. As citocinas inflamatórias também podem ter alguma participação. Em uma pesquisa com pacientes com histórico confirmado de gastroenterite bacteriana (Neal et al., 1997), 25% relataram alteração persistente dos hábitos intestinais. A persistência dos sintomas pode ser decorrente do estresse psicológico no momento da infecção aguda (Gwee et al., 1999).

[0459] Dados recentes sugerem que o supercrescimento bacteriano no intestino delgado pode ter influência nos sintomas da síndrome do intestino irritável. Em um estudo (Pimentel et al., 2000), 157 (78%) de 202 pacientes com síndrome do intestino irritável encaminhados para teste de hidrogênio expirado apresentaram resultados positivos para supercrescimento bacteriano. Dos 47 indivíduos que passaram por testes de acompanhamento, 25 (53%) relataram melhora nos sintomas (ou é, dor abdominal e diarreia) após tratamento com antibióticos.

[0460] A síndrome do intestino irritável pode se manifestar na forma de diferentes sintomas. Entretanto, a dor abdominal e os hábitos intestinais alterados ainda são as principais características. O desconforto abdominal é frequentemente descrito como uma cólica, localizada no quadrante inferior esquerdo, embora a intensidade e a localização possam variar. Os pacientes podem relatar diarreia, constipação ou episódios alternados de diarreia e constipação. Os sintomas relativos à diarreia são geralmente descritos como fezes moles, de pequeno volume, às vezes com muco. Os pacientes também podem se queixar de estufamento, urgência para evacuar, evacuação incompleta e distensão abdominal. Sintomas do trato gastrointestinal superior, como refluxo gastroesofágico, dispepsia ou náusea, também podem estar presentes (Lynn and Friedman, 1993).

[0461] A persistência dos sintomas não configura indicação para outros exames; é uma característica do próprio quadro e um sintoma esperado da síndrome do intestino irritável. Avaliações diagnósticas mais abrangentes são indicadas em caso de piora ou alteração dos sintomas. As indicações para exames adicionais também incluem presença de sintomas de alarme, início dos sintomas após os 50 anos e histórico familiar de câncer de cólon. Esses exames podem incluir colonoscopia, tomografia computadorizada do abdômen e da pelve, e estudos com bário do intestino delgado ou grosso. R. Síndrome de Sjogren

[0462] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com síndrome de Sjogren. A síndrome de Sjogren primária é uma doença autoimune sistêmica, crônica e de progressão lenta, que acomete predominantemente as mulheres de meia idade (proporção entre mulheres e homens de 9:1), embora possa ocorrer em todas as faixas etárias, inclusive na infância (Jonsson et al., 2002). É caracterizada pela infiltração linfocítica e destruição das glândulas exócrinas, infiltradas por células mononucleares como linfócitos CD4+ e CD8+, além de células B (Jonsson et al., 2002). Além disso, são observadas manifestações extraglandulares (sistêmicas) em um terço dos pacientes (Jonsson et al., 2001).

[0463] A infiltração glandular por linfócitos é uma característica progressiva (Jonsson et al., 1993) que, quando disseminada, pode substituir grandes partes dos órgãos. É interessante observar que os infiltrados glandulares, em alguns pacientes, lembram muito as microestruturas linfoides ectópicas nas glândulas salivares (denominadas centros germinativos ectópicos) (Salomonsson et al., 2002; Xanthou et al., 2001). Na síndrome de Sjogren, os CGs ectópicos são definidos como agregados de células T e B em proliferação com uma rede de células dendríticas foliculares e células endoteliais ativadas. Essas estruturas parecidas com CGs, formadas dentro do tecido alvo, também apresentam propriedades funcionais, como a produção de anticorpos (anti-Ro/SSA e anti-La/SSB) (Salomonsson and Jonsson, 2003).

[0464] Em outras doenças autoimunes sistêmicas, como a artrite reumatoide, os fatores críticos para a formação de CGs ectópicos já foram identificados. Já foi demonstrado que os tecidos sinoviais reumatoides com CGs produzem as quimiocinas CXCL13, CCL21 e a linfotoxina (LT)- β (detectada em células B do centro folicular e do manto). Uma análise de regressão multivariada desses analitos identificou a CXCL13 e a LT-β como as únicas quimiocinas preditivas de CGs na sinovite reumatoide (Weyand and Goronzy, 2003). Recentemente, foi demonstrado que a CXCL13 e a CXCR5, nas glândulas salivares, exercem um papel essencial no processo inflamatório, recrutando células B e T e, portanto, contribuindo para a neogênese linfoide e a formação de CGs ectópicos na síndrome de Sjogren (Salomonsson et al., 2002). S. Psoríase

[0465] Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com psoríase. A psoríase é uma doença crônica da pele que envolve descamação e inflamação e afeta de 2 a 2,6% da população dos Estados Unidos, ou 5,8 a 7,5 milhões de pessoas. Embora ocorra em todas as faixas etárias, a doença é mais comum entre adultos. Parece acometer igualmente os homens e as mulheres. A psoríase ocorre quando as células da pele sobem rapidamente a partir da sua camada de origem e empilham-se na superfície antes mesmo de amadurecerem. Normalmente, essa movimentação (conhecida também como turnover) leva cerca de um mês, mas na psoríase pode ocorrer em poucos dias. Na sua forma usual, a psoríase resulta em porções de pele espessas e avermelhadas (inflamadas), cobertas por escamas esbranquiçadas. Essas manchas, às vezes denominadas placas, normalmente coçam ou ficam doloridas. Geralmente ocorrem nos cotovelos, joelhos, outras partes da perna, couro cabeludo, lombar, rosto, palmas das mãos e solas dos pés, mas podem ocorrer na pele em qualquer parte do corpo. A doença também pode afetar as unhas das mãos, as unhas dos pés e as mucosas genitais ou de dentro da boca. Ao mesmo tempo em que é relativamente comum observar rachaduras na pele ao redor das articulações, aproximadamente 1 milhão de pessoas com psoríase apresentam inflamações articulares que produzem sintomas de artrite. Esse quadro é conhecido como artrite psoriática.

[0466] A psoríase é um distúrbio cutâneo causado pelo sistema imunológico, que envolve um tipo específico de leucócito conhecido como célula T. Normalmente, as células T ajudam a proteger o organismo de infecções e doenças. No caso da psoríase, as células T entram em ação por engano e tornam-se tão ativas que desencadeiam outras respostas imunes, que levam a processos inflamatórios e à aceleração do turnover epidérmico. Em cerca de um terço dos casos, há histórico familiar de psoríase. Os pesquisadores já estudaram inúmeras famílias afetadas pela psoríase e identificaram genes associados à doença. As pessoas com psoríase, às vezes, observam uma piora nos sintomas e, logo depois, uma melhora. Os fatores que podem causar crises incluem infecções, estresse e mudanças climáticas que ressequem a pele. Além disso, alguns fármacos receitados para hipertensão, incluindo lítio e betabloqueadores, podem desencadear uma crise ou piorar a doença. T. Doenças Infecciosas

[0467] Os compostos desta descrição podem ser úteis no tratamento de doenças infecciosas, inclusive infecções virais e bacterianas. Conforme mencionado acima, essas infecções podem ser associadas a respostas inflamatórias graves, localizadas ou sistêmicas. Por exemplo, o vírus influenza pode causar inflamação grave nos pulmões e uma infecção bacteriana pode causar uma resposta hiperinflamatória sistêmica, incluindo a produção excessiva de diversas citocinas inflamatórias, o que caracteriza a sepse. Além disso, os compostos desta invenção podem inibir diretamente a replicação de patógenos virais. Estudos anteriores demonstraram que compostos relacionados, como o CDDO, conseguem inibir a replicação do HIV nos macrófagos (Vazquez et al., 2005). Outros estudos indicaram que a inibição da sinalização do NF-kappa B pode inibir a replicação do vírus influenza e que as prostaglandinas ciclopentenônicas podem inibir a replicação viral (por exemplo, Mazur et al., 2007; Pica et al., 2000). VI. Formulações Farmacêuticas e Vias de Administração

[0468] Os compostos desta descrição podem ser administrados por diferentes métodos, por exemplo, por via oral ou por injeção (por exemplo, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, etc.). Dependendo da via de administração, os compostos ativos podem ser revestidos por um material que os proteja da ação dos ácidos e de outras condições naturais que possam desativá-los. Também podem ser administrados por perfusão/infusão contínua no local da doença ou ferimento.

[0469] Para administrar o composto terapêutico por outra via que não seja parenteralmente, pode ser necessário revesti-lo ou combiná-lo a outro material que impeça a sua inativação. O composto terapêutico pode ser administrado a um paciente usando-se um veículo apropriado, como, por exemplo, lipossomas, ou um diluente. Os diluentes com aplicação farmacêutica incluem as soluções-tampão salinas ou aquosas. Os lipossomas incluem emulsões de goma de milho em água- óleo-água, bem como lipossomas convencionais (Strejan et al., 1984).

[0470] O composto terapêutico também pode ser administrado por via parenteral, intraperitoneal, intraespinhal ou intracerebral. As dispersões podem ser preparadas em glicerol, em polietilenoglicóis líquidos, em misturas dessas substâncias e em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, esses preparados podem conter um conservante que impeça o desenvolvimento de micro-organismos.

[0471] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem as soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água), ou as dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersões. Em todos os casos, a composição deve ser estéril e suficientemente fluida para poder ser facilmente administrada em seringa. A composição deve permanecer estável durante a fabricação e o armazenamento, e deve ser conservada para ser protegida da ação contaminante de microorganismos, como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (como glicerol, propileno glicol, polietilenoglicol líquido e similares), misturas adequadas dessas substâncias e óleos vegetais. A fluidez recomendada pode ser mantida, por exemplo, com o uso de um revestimento como lecitina, para a manutenção do tamanho adequado das partículas em caso de dispersão, ou com o uso de surfactantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser feita usando-se diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, como, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, e similares. Em muitos casos, é preferível incluir agentes isotônicos, como, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio ou polialcoóis, como manitol e sorbitol, na composição. Pode-se prolongar a absorção das composições injetáveis, incluindo-se agentes que retardem a absorção, como, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.

[0472] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas pela incorporação do composto terapêutico na quantidade necessária em um solvente adequado, com um ou vários ingredientes dentre os mencionados anteriormente, seguida de esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas pela incorporação do composto terapêutico em um veículo estéril contendo um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários, dentre aqueles listados anteriormente. Em caso de pós estéreis para preparação de soluções injetáveis estéreis, o método preferencial de preparação é a secagem a vácuo e por congelamento, que produz um pó constituído pelo composto ativo (por exemplo, o composto terapêutico) e qualquer ingrediente adicional, a partir de uma solução estéril e filtrada, previamente existente.

[0473] O composto terapêutico pode ser administrado oralmente, por exemplo, em um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. O composto terapêutico e outros ingredientes também podem ser colocados em cápsulas rígidas ou gelatinosas, compactados em comprimidos ou incorporados diretamente na dieta do indivíduo. Para administração terapêutica por via oral, o composto terapêutico pode ser incorporado a excipientes e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos de dispersão oral, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias ou similares. A porcentagem do composto terapêutico nas composições e preparações pode variar, logicamente. A quantidade do composto terapêutico nessas composições terapêuticas aplicáveis deve ser suficiente para a obtenção de uma dose adequada.

[0474] É particularmente vantajoso formular composições parenterais na forma de unidades de dose que facilitem a administração uniforme do composto. O termo unidade de dose, conforme usado neste documento, refere-se a unidades fisicamente discretas contendo doses unitárias para tratamento dos indivíduos; cada unidade contém uma quantidade predeterminada do composto terapêutico, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado quando associada ao veículo farmacêutico apropriado. As especificações das unidades de dose desta invenção são diretamente dependentes das (a) características exclusivas do composto terapêutico e do efeito terapêutico desejado, e das (b) limitações inerentes à produção desse composto terapêutico para tratamento de um quadro particular de um indivíduo.

[0475] O composto terapêutico também pode ser administrado por via tópica, na pele, nos olhos ou na mucosa. Como alternativa, quando adequado, o composto terapêutico pode ser administrado localmente nos pulmões por inalação, em uma formulação em pó ou aerossol.

[0476] Os compostos ativos são administrados em doses terapêuticas eficazes, suficientes para tratar um quadro associado a um quadro em um paciente. A "quantidade terapêutica", teoricamente, reduz a quantidade de sintomas do quadro do paciente infectado em pelo menos 20% ou, preferencialmente, em pelo menos 40% ou, mais preferencialmente, em pelo menos 60% e, ainda mais preferencialmente, em pelo menos 80% em comparação aos indivíduos não tratados. Por exemplo, a eficácia de um composto pode ser avaliada em um modelo animal que possa prever a eficácia do tratamento da mesma doença em humanos, como os modelos mostrados nos exemplos e esquemas.

[0477] A quantidade real de um composto desta descrição, ou composição contendo um composto desta descrição, a ser administrada a um indivíduo pode ser determinada por fatores físicos e fisiológicos, incluindo idade, sexo, peso corporal, gravidade do quadro, tipo de doença sendo tratada, intervenções terapêuticas prévias ou concomitantes, idiopatia do indivíduo e via de administração. Esses fatores podem ser determinados por um especialista. O profissional responsável pela administração geralmente determina a concentração do composto ativo, ou dos compostos ativos, em uma composição, e a dose, ou as doses apropriadas para cada indivíduo. A dose pode ser ajustada pelo médico do indivíduo mediante a ocorrência de complicações.

[0478] A quantidade eficaz normalmente varia aproximadamente entre 0,001 mg/kg e 1,000 mg/kg; entre 0,01 mg/kg e 750 mg/kg; entre 100 mg/kg e 500 mg/kg; entre 1,0 mg/kg e 250 mg/kg; entre 10,0 mg/kg e 150 mg/kg em uma ou mais doses diárias, por um ou mais dias (dependendo, logicamente, do modo de administração e dos fatores discutidos anteriormente). Outros intervalos de dose adequados incluem 1 mg a 10.000 mg por dia, 100 mg a 10.000 mg por dia, 500 mg a 10.000 mg por dia, e 500 mg a 1.000 mg por dia. Em algumas modalidades específicas, a quantidade é inferior a 10.000 por dia com um intervalo, por exemplo, de 750 mg a 9.000 mg por dia.

[0479] A quantidade eficaz pode ser inferior a 1 mg/kg/dia, inferior a 500 mg/kg/dia, inferior a 250 mg/kg/dia, inferior a 100 mg/kg/dia, inferior a 50 mg/kg/dia, inferior a 25 mg/kg/dia ou inferior a 10 mg/kg/dia. Além disso, a quantidade pode estar no intervalo de 1 mg/kg/dia a 200 mg/kg/dia. Por exemplo, para o tratamento de pacientes diabéticos, a dose unitária pode ser uma quantidade que reduza os níveis de açúcar no sangue em pelo menos 40%, em comparação a indivíduos não tratados. Em outra modalidade, a dose unitária é uma quantidade que reduz o açúcar sanguíneo a níveis entre ± 10% dos níveis sanguíneos de glicose de um paciente não diabético.

[0480] Outros exemplos também pode contemplar doses a partir de aproximadamente 1 micrograma/kg/peso corporal, 5 microgramas/kg/peso corporal, 10 microgramas/kg/peso corporal, 50 microgramas/kg/peso corporal, 100 microgramas/kg/peso corporal, 200 microgramas/kg/peso corporal, 350 microgramas/kg/peso corporal, 500 microgramas/kg/peso corporal, 1 miligrama/kg/peso corporal, 5 miligramas/kg/peso corporal, 10 miligramas/kg/peso corporal, 50 miligramas/kg/peso corporal, 100 miligramas/kg/peso corporal, 200 miligramas/kg/peso corporal, 350 miligramas/kg/peso corporal, 500 miligramas/kg/peso corporal, até aproximadamente 1.000 mg/kg/peso corporal ou mais para cada administração, ou qualquer intervalo derivado desses valores. Em alguns exemplos de intervalos derivados desses valores, doses aproximadamente entre 5 mg/kg/peso corporal e 100 mg/kg/peso corporal, 5 microgramas/kg/peso corporal a 500 microgramas/kg/peso corporal etc., podem ser administradas, com base nos valores mencionados anteriormente.

[0481] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica desta descrição pode incluir, por exemplo, pelo menos, cerca de 0,1% de um composto desta descrição. Em outras modalidades, o composto desta descrição pode corresponder a aproximadamente 2% a 75% do peso da unidade, ou 25% a 60%, por exemplo, ou qualquer outro intervalo derivado desses valores.

[0482] Esta invenção contempla doses únicas ou múltiplas dos agentes. Os intervalos desejáveis para administração de doses múltiplas podem ser determinados por um especialista, apenas por meio de experimentação de rotina. Como exemplo, os indivíduos podem receber duas doses diárias, em intervalos de aproximadamente 12 horas. Em algumas modalidades, o agente é administrado uma vez ao dia.

[0483] O agente ou os agentes podem ser administrados com base em uma rotina. Conforme usado neste documento, o termo rotina refere- se a um período de tempo predeterminado. A rotina pode incluir períodos de tempo idênticos ou diferentes, contanto que seja previamente determinada. Por exemplo, a rotina pode envolver administração duas vezes ao dia, todos os dias, a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, a cada semana, a cada mês ou em intervalos intermediários, com qualquer número de dias ou semanas. Como alternativa, a rotina predeterminada pode envolver administração duas vezes ao dia durante a primeira semana, seguida por administração uma vez ao dia por diversos meses, etc. Em outras modalidades, a invenção prevê que o agente ou os agentes são administrados oralmente, em horários dependentes ou não da ingestão de alimentos. Por exemplo, o agente pode ser administrado todas as manhãs e/ou todas as tardes, independentemente de quando o indivíduo tenha feito suas refeições.

VII. Terapia Combinada

[0484] Além do uso como monoterapia, os compostos desta descrição também podem ser usados em terapias combinadas. Formas eficazes de terapia combinada podem ser obtidas com uma única composição ou formulação farmacêutica que inclua ambos os agentes, ou com duas composições ou formulações distintas, usadas simultaneamente, uma delas contendo um composto desta invenção e a outra contendo o segundo agente. Como alternativa, a terapia pode ser administrada antes ou depois do tratamento com o outro agente, em intervalos que variam de minutos a meses.

[0485] Diversas combinações podem ser empregadas, conforme alguns exemplos descritos a seguir, em que "A" é um composto desta descrição e "B", um agente secundário: A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A

[0486] A administração dos compostos desta descrição a um paciente deve seguir os protocolos gerais de administração de produtos farmacêuticos, em que a toxicidade do fármaco, quando existente. Espera-se que os ciclos de tratamento são repetidos, conforme necessário.

[0487] Os interferons-beta podem ser adequados para uso como agentes secundários. Trata-se de fármacos derivados de citocinas humanas que ajudam a regular o sistema imunológico. Eles incluem o interferon β-1b e o interferon β-1a. O Betaseron foi aprovado pela FDA para formas recorrentes de esclerose múltipla progressiva secundária. Além disso, a FDA já aprovou o uso de diferentes βinterferons no tratamento de pacientes que apresentam um único ataque sugestivo de esclerose múltipla, e que correm risco de apresentar futuros ataques e desenvolver esclerose múltipla definitiva. O risco de esclerose múltipla é indicado, por exemplo, quando uma ressonância magnética do cérebro revela lesões preditivas de um alto risco de conversão para esclerose múltipla definitiva.

[0488] O acetato de glatiramer é outro exemplo de agente secundário que pode ser usado em terapias combinadas. O glatiramer é atualmente usado no tratamento de esclerose múltipla remitente- recorrente. A substância é composta por quatro aminoácidos encontrados na mielina. Já foi relatado que esse fármaco estimula as células T do sistema imunológico a mudarem de agentes pró- inflamatórios nocivos para agentes anti-inflamatórios benéficos, que reduzem a inflamação nos locais das lesões.

[0489] Outro agente secundário potencial é a mitoxantrona, um fármaco quimioterapêutico usado em muitos tipos de câncer. Essa substância também foi aprovada pela FDA para tratamento de formas agressivas de esclerose múltipla remitente-recorrente, bem como para algumas formas de esclerose múltipla progressiva. O fármaco é administrado por via intravenosa, normalmente a cada três meses. Embora eficaz, o fármaco é limitado por sua toxicidade cardíaca. O Novantrone foi aprovado pela FDA para esclerose múltipla progressiva secundária, progressiva recorrente e remitente-recorrente com piora.

[0490] Outro agente secundário potencial é o natalizumabe. Em termos gerais, o natalizumabe atua bloqueando a ligação das células imunes aos vasos sanguíneos no cérebro, ou seja, impedindo que essas células entrem no cérebro e, assim, reduzindo a ação inflamatória das células imunes nos neurônios. O natalizumabe reduz considerávelmente a frequência dos ataques em pacientes com esclerose múltipla recorrente.

[0491] No caso da esclerose múltipla remitente-recorrente, os pacientes podem receber corticosteroides como, por exemplo, a metilprednisolona, como agentes secundários, por via intravenosa, para interromper mais cedo o ataque e reduzir a quantidade de sequelas.

[0492] Outros fármacos usuais para esclerose múltipla podem ser usados em combinação com os derivados do ácido oleanólico em questão, incluindo fármacos imunossupressores como a azatioprina, a cladribina e a ciclofosfamida.

[0493] O uso de outros agentes anti-inflamatórios combinados aos tratamentos desta invenção também está contemplado neste documento. Outros inibidores da COX podem ser usados, incluindo ácidos arilcarboxílicos (ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, diflunisal, trissalicilato de magnésio colina, salicilato, benorilato, ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico e ácido triflúmico), ácidos arilalcanoicos (diclofenaco, fenclofenaco, alclofenaco, fentiazaco, ibuprofeno, flurbiprofeno, quetoprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufeno, suprofeno, indoprofeno, ácido tiaprofênico, benoxaprofeno, pirprofeno, tolmetina, zomepiraco, clopinaco, indometacina e sulindaco), e os ácidos enólicos (fenilbutazona, oxifenbutazona, azapropazona, feprazona, piroxicam e isoxicam). Ver também a Patente 6.025.395 dos EUA, incorporada a este documento como referência.

[0494] Os agentes bloqueadores dos receptores H2 da histamina também podem ser usados em combinação com os compostos desta invenção, incluindo a cimetidina, a ranitidina, a famotidina e a nizatidina.

[0495] O tratamento de doença de Alzheimer e outras doenças com inibidores da acetilcolinesterase como, por exemplo, tacrina, donepezil, metrifonato e rivastigmina, em combinação com os compostos desta descrição também é considerado. Outros inibidores da acetilcolineste- rase podem ser desenvolvidos e futuramente usados depois de aprovados, incluindo a rivastigmina e o metrifonato. Os inibidores da acetilcolinesterase aumentam a quantidade do neurotransmissor acetilcolina no terminal nervoso, reduzindo a quebra dessa substância pela enzima colinesterase.

[0496] Os inibidores da MAO-B, como a selegilina, podem ser usados em combinação com os compostos desta invenção. A selegilina é usada para mal de Parkinson e inibe de forma irreversível a monoamino oxidase tipo B (MAO-B). A monoamino oxidase é uma enzima que desativa os neurotransmissores monoamínicos norepine- frina, serotonina e dopamina.

[0497] Suplementos dietéticos e nutricionais com benefícios comprovados para o tratamento ou prevenção de Parkinson, Alzheimer, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, doença inflamatória dos intestinos, e de todas as outras doenças cuja patogênese supostamente envolve a produção excessiva de óxido nítrico (NO) ou prostaglandinas, como acetil-L-carnitina, octacosanol, óleo de prímola, vitamina B6, tirosina, fenilalanina, vitamina C, L-dopa, ou uma combinação de vários antioxidantes, podem ser usados juntamente com os compostos desta invenção.

[0498] Para o tratamento ou prevenção do câncer, os compostos desta invenção podem ser combinados com um ou mais dos seguintes elementos: radiação, agentes quimioterapêuticos (por exemplo, agentes citotóxicos como antraciclinas, vincristina, vinblastina, agentes anti- microtúbulos como paclitaxel e docetaxel, 5-FU e agentes relacionados, cisplatina e outros compostos à base de platina, irinotecan e topotecan, gemcitabina, temozolomida, etc.), terapias dirigidas (por exemplo, imatinibe, bortezomibe, bevacizumabe, rituximabe) ou vacinas desenvolvidas para melhorar a resposta imunológica contra as células tumorais.

[0499] Para o tratamento ou a prevenção de doenças autoimunes, os compostos desta invenção podem ser combinados com um ou mais dos seguintes elementos: corticosteroides, metotrexato, anticorpos anti- TNF, outras terapias proteicas anti-TNF e os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). Para o tratamento ou a prevenção de doenças cardiovasculares, os compostos desta invenção podem ser combinados com terapias antitrombóticas, terapias anticolesterol como as estatinas (por exemplo, atorvastatina), e intervenções cirúrgicas como implante de stents ou revascularização do miocárdio. Para o tratamento da osteoporose, os compostos desta invenção podem ser combinados com agentes antirreabsortivos, como os bifosfonatos, ou terapias anabólicas como a teriparatida ou o hormônio paratireóideo. Para o tratamento de quadros neuropsiquiátricos, os compostos desta invenção podem ser combinados com antidepressivos (por exemplo, imipramina ou inibidores seletivos de recaptação da serotonina, como a fluoxetina), agentes antipsicóticos (por exemplo, olanzapina, sertindol, risperidona), estabilizadores do humor (por exemplo, lítio, valproato semissódico), ou outros agentes padrão como, por exemplo, os agentes ansiolíticos. Para o tratamento de distúrbios neurológicos, os compostos desta invenção podem ser combinados com agentes anticonvulsivantes (por exemplo, valproato semissódico, gabapentina, fenitoína, carbamazepina e topiramato), agentes antitrombóticos (por exemplo, ativador de plasminogênio tecidual) ou analgésicos (por exemplo, opioides, bloqueadores de canal de cálcio e outros agentes antinociceptivos).

[0500] Para o tratamento de distúrbios envolvendo estresse oxidativo, os compostos desta descrição podem ser combinados com tetra-hidrobiopterina (BH4) ou compostos relacionados. A BH4 é um co- fator para formas constitutivas da óxido nítrico sintase, e pode ser esgotada em reações com peroxinitrito. O peroxinitrito é formado pela reação do óxido nítrico com superóxido. Portanto, sob condições de estresse oxidativo, os níveis excessivos de superóxido podem esgotar os níveis normais e benéficos de óxido nítrico devido à conversão do NO em peroxinitrito. O consequente esgotamento da BH4 pela reação com peroxinitrito resulta no "desacoplamento" das óxido nítrico sintases, que passam a formar superóxido, e não NO. Isso aumenta ainda mais o excesso de superóxido e prolonga o esgotamento de NO. O suprimento exógeno de BH4 pode reverter esse fenômeno de desacoplamento, restabelecendo a produção de NO e reduzindo o nível de estresse oxidativo nos tecidos. Espera-se que esse mecanismo complemente a ação dos compostos desta invenção, que reduzem o estresse oxidativo por outros meios, conforme discutido anteriormente e ao longo deste documento.

VIII. Exemplos

[0501] Os exemplos a seguir foram incluídos para demonstrar as modalidades preferenciais desta invenção. Os especialistas devem observar que as técnicas descritas nestes exemplos representam técnicas descrições pelo inventor para os fins de aplicação e funcionamento da invenção e, portanto, podem ser consideradas modos preferenciais de uso desta invenção. Entretanto, os especialistas devem observar que, à luz desta descrição, muitas modificações podem ser feitas nas modalidades específicas descritas, obtendo-se ainda os mesmos resultados ou resultados semelhantes, contanto que as aplicações não se afastem demasiadamente do propósito e do escopo desta invenção. Exemplo 1 - Métodos e materiais

[0502] Produção de óxido nítrico e viabilidade celular Macrófagos RAW264.7 foram pré-tratados com DMSO ou fármacos por 2 horas, e depois tratados com IFNY (Sigma) recombinantes de camundongos por 24 horas. A concentração de NO no meio foi determinada usando um reagente de Griess (Promega). A viabilidade celular foi determinada usando o reagente WST-1 (Roche).

[0503] Fosforilação do STAT3 . Células HeLa foram tratadas com os compostos e concentrações indicadas, por 6 horas, e depois foram estimuladas com IL-6 humano recombinante (R&D Systems) a 20 ng/ml, por 15 minutos. Os lisados passaram por teste de "immunoblotting" com anticorpos contra STAT3 fosforilado ou total (sinalização celular).

[0504] Ativação do NF-KB. Células HeLa foram transfectadas com plasmídeos repórteres PNF-KB-LUC (induzível, Stratagene) e pRL-TK (constitutivo, Promega). Vinte e quatro horas depois, as células foram pré-tratadas com os compostos indicados por 2 horas. O DMSO foi usado como controle de veículo. Após o pré-tratamento, as células foram estimuladas com TNFα humano recombinante (BD Biosciences) a 20 ng/ml, por 3 horas. A atividade do repórter foi medida usando um sistema repórter de luciferase DualGlo (Promega) e a atividade de luciferase do pNF-kB foi normalizada em relação à atividade de luciferase do pRL-TK. A variação da atividade média da luciferase em comparação às amostras de (-TNFα) não estimuladas é mostrada. As barras de erro representam o desvio-padrão da média das 6 amostras.

[0505] Degradação do IkBα. Células HeLa foram tratadas com os compostos e concentrações indicadas, por 6 horas, e depois foram estimuladas com TNFα a 20 ng/ml, por 15 minutos. Os lisatos foram analisados com anticorpos contra kBα (Santa Cruz) e actina (Chemicon).

[0506] Western Blot de indução da COX-2. Células RAW264.7 foram pré-tratadas por 2 horas com os compostos indicados e posteriormente estimuladas com IFND a 10 ng/ml por mais 24 horas. Os níveis da proteína COX-2 foram avaliados por teste de "immunoblotting", usando um anticorpo da Santa Cruz. A actina foi usada como controle de carregamento.

[0507] Indução do gene-alvo do Nrf2 Células MDA-MB-435 de melanoma humano foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos e as concentrações indicadas por 16 horas. Os níveis de mRNA da HO-1, tioredoxina redutase-1 (TrxRI), Y—glutamilcisteína sintetase (Y-GCS) e cadeia pesada de ferritina foram quantificados usando qPCR e foram normalizados em relação à amostra tratada com DMSO avaliada paralelamente. Os valores são as médias dos poços duplos. As sequências de primers são as seguintes. HO-1 DIRETO: TCCGATGGGTCCTTACACTC (ID SEQ:1), HO-1 REVERSO: TAGGCTCCTTCCTCCTTTCC (ID SEQ:2), TrxR1 DIRETO: GCAGCACTGAGTGGTCAAAA (ID SEQ:3), TrxR1 REVERSO: GGTCAACTGCCTCAATTGCT (ID SEQ:4), Y-GCS DIRETO: GCTGTGGCTACTGCGGTATT (ID SEQ:5), Y-GCS REVERSO ATCTGCCTCAATGACACCAT (ID SEQ:6), CP Ferritina DIRETO: ATGAGCAGGTGAAAGCCATC (ID SEQ:7), CP Ferritina REVERSO: TAAAGGAAACCCCAACATGC (ID SEQ:8), S9 DIRETO: GATTACATCCTGGGCCTGAA (ID SEQ:9), S9 REVERSO: GAGCGCAGAGAGAAGTCGAT (ID SEQ:10).

[0508] Compostos de Comparação: Alguns dos resultados experimentais apresentados abaixo e ao longo deste pedido trazem dados não apenas para os compostos discutidos anteriormente, mas também para um ou mais dos derivados de triterpenoides mostrados na

[0509] Muitos dos compostos acima, incluindo 401, 402, 402-56 e 404 podem ser preparados de acordo com os métodos descritos por Honda et al. (1998), Honda et al. (2000b), Honda et al. (2002), Yates et al. (2007), Patente 6.974.801 dos EUA, e Pedidos Provisórios de Patente 61/046.342, 61/046.352, 61/046.366, 61/111.269 e 61/111.294 dos EUA, todos incorporados a este documento como referências. A síntese dos outros compostos pode ser preparada de acordo com os métodos informados em um ou mais dos seguintes pedidos, registrados simultaneamente a este, cada qual integralmente incorporado a este documento na forma de referência: Pedido de Patente dos EUA por Eric Anderson, Xin Jiang e Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives with Amino and Other Modifications At C-17", registrado em 20 de abril de 2009; Pedido de Patente dos EUA por Xin Jiang, Jack Greiner, Lester Maravetz, Stephen S. Szucs, Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: Novel Derivatives of Oleanolic Acid", registrado em 20 de abril de 2009; e Pedido de Patente dos EUA por Xin Jiang, Xiaofeng Liu, Jack Greiner, Stephen S. Szucs, Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: C-17 Homologated Oleanolic Acid Derivatives", registrado em 20 de abril de 2009.

[0510] Determinação da solubilidade em água. O procedimento a seguir foi usado para obtenção dos resultados de solubilidade em água resumidos no Exemplo 8. Etapa 1. Determinação dos comprimentos de onda UV/visível ideais e geração de curvas padrão para um composto de interesse: (1) Para oito curvas de calibração padrão (uma placa), preparar 34 mL de tampão universal:acetonitrila a 50:50 (v:v) em um tubo de 50 mL. (2) Usando uma pipeta multicanal, dispensar (em μL) o tampão:acetonitrila em uma placa com poços profundos, do modo a seguir:

(3) Usando uma pipeta multicanal, dispensar DSMO na mesma placa, do modo a seguir:

(4) Adicionar o composto de 10 mM em DMSO nas placas, do modo a seguir:

(5) Misturar as colunas 1 e 2, pipetando e iberando cada uma d elas 10 vezes. Misturar as colunas 3 e 4, pipetando e liberando 10 vezes. Diluir sucessivamente, do modo a seguir (pipetar e liberar 10 vezes após cada transferência):

[0511] Observar que as colunas 11 e 12 contêm apenas DMSO e, por isso, o composto não deve ser transferido para esses poços. (6) Cobrir a placa com a tampa e agitar (200-300 rpm) em temperatura ambiente, por 20 minutos. (7) Misturar todos os poços, pipetando e liberando 10 vezes. (8) Transferir 120 μL de cada poço para uma placa UV transparente. Cobrir e agitar por 3-5 minutos. Remover as bolhas dos poços usando uma pipeta. (9) Ler de 220 nm a 500 nm em incrementos de 10 nm usando um espectrofotômetro (por exemplo, SpectraMax®). Etapa 2: Procedimentos de teste de solubilidade de compostos usando a placa de filtro Millipore™ Multiscreen® Solubility. Produtos de consumo: Placa de Filtro Millipore® Multiscreen® Solubility #MSSLBPC10

[0512] Placa de análise descartável Greiner® UV-Star com 96 poços, VWR#655801

[0513] Placa de coleta Greiner® de polipropileno com fundo em V e 96 poços, VWR#651201 Tampão Aquoso Universal: (a) Para preparar 500 mL do tampão universal, adicionar: 250 mL de água Nanopure; 1,36 mL (45 mM) de etanolamina; 3,08 g (45 mM) de fosfato de potássio di-hidrogenado; 2,21 g (45 mM) de acetato de potássio; misturar bem. (b) Ajustar o pH em 7,4 com HCl e q.s. em 500 mL com KCl a 0,15 M. (c) Filtrar para remover partículas e reduzir o crescimento bacteriano. (d) Armazenar a 4oC no escuro. Protocolo de Solubilidade: (a) Adicionar 285 μL do tampão aquoso universal aos poços desejados da placa de filtro Millipore™ Multiscreen® Solubility. (b) Adicionar 15 μL do composto de 10 mM em DMSO aos poços apropriados. Adicionar 15 μL de DMSO a 100% nos 6 poços da placa de filtro para usar como brancos. (c) Usando uma pipeta multicanal, misturar todos os poços, pipetando e liberando 10 vezes. Tomar cuidado para não tocar nos filtros da placa com as pontas. (d) Cobrir e agitar suavemente (200-300 rpm) a placa de filtro por 90 minutos, em temperatura ambiente. (e) Filtrar a vácuo a solução aquosa da placa de filtro Multiscreen® Solubility e passar para uma placa de polipropileno com fundo em V. (f) Transferir 60 μL do filtrado para uma placa UV transparente (Placa de Análise Greiner® UV-Star). (g) Adicionar 60 μL de acetonitrila em cada poço e misturar, pipetando e liberando 10 vezes. (h) Cobrir e agitar suavemente por 3-5 minutos. Remover as bolhas com uma pipeta. (i) Medir a absorbância de cada poço da placa usando o espectrofotômetro (UV/visível) no comprimento de onda desejado. Para compostos em uma placa com diferentes picos de absorbância, configurar o espectrômetro para ler um espectro (por exemplo, de 220 nm a 460 nm). (j) Identificar a concentração usando a absorbância medida para cada composto e a curva padrão predeterminada (ver Etapa 1). Exemplo 2: Síntese de derivados do ácido oleanólico

[0514] A síntese dos compostos 402-02 e 402-51 iniciou-se a partir do composto 1 (Esquema 1). O composto 1 foi oxidado com cloro para produzir cetona 2 com rendimento de 80%. A formulação do 2 com formiato de etila usando metóxido de sódio como base produziu o composto 402-48 (rendimento de 70%), que foi posteriormente tratado com cloridrato de hidroxilamina em EtOH aquoso a 55°C para produzir isoxazol 402-49 com rendimento de 93%. A quebra do isoxazol sob condições básicas produziu α-cianocetona 402-46 com rendimento quantitativo, em uma mistura das formas cetona e enol. O composto 402-46 foi tratado com 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, seguido pela eliminação do HBr usando piridina como base, para produzir o composto 402-02 com rendimento de 81% (a partir do 402-49), que foi desmetilado com LiI em DMF sob refluxo, para produzir o ácido 402-51 com rendimento de 95%.

[0515] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 1 são: (a) AcOH, água de cloro, temperatura ambiente, 1 h, 80%; (b) HCO2Et, NaOMe, 55°C, 24 h, 70%; (c) NHaOH-HCl, 55°C, 16 h, 93%; (d) NaOMe, 55°C, 2 h, 100%; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 55°C, 15 h, 81%; (f) LiI, 160°C, 8 h, 95%.

[0516] O composto 402-63 foi oxidado com periodinana de DessMartin para produzir aldeído 402-64 com rendimento de 47% (Esquema 2).

[0517] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 2 são: (a) periodinana de Dess-Martin, NaHCO3, temperatura ambiente, 1 h, 47%.

[0518] A síntese dos compostos 402-59 e 402-57 iniciou-se a partir do composto 402-51. O composto 402-51 foi tratado com cloreto de oxalila e DMF catalítico para produzir cloreto de ácido 3. O composto 3 foi tratado com amônia em metanol para produzir 402-59 (99% a partir do 402-51). A desidratação do 402-59 utilizando TFAA e Et3N produziu o compost diciano 402-57 (rendimento de 45%).

[0519] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 3 são: (a) (COCl)2, DMF (cat.), 0°C até temperatura ambiente, 3 h; (b) NH3 (MeOH), 0°C até a temperatura ambiente, 5 h, 99%; (c) TFAA, Et3N, 0°C, 3 h, 45%.

[0520] 404-02 foi sintetizado a partir do composto 3 conforme resumido no Esquema 4. O composto 3 reagiu com 2,2,2- trifluoroetilamina-HCl em tolueno e água a 70°C, com NaHCO3 como base, produzindo 404-02 com rendimento de 69%.

[0521] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 4 são: (a) 2,2,2-trifluoroetilamina-HCl, NaHCO3, tolueno, H2O, 70°C, 69%. Esquema 5:

[0522] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 5 são: (a) LiAlH4, THF, 0°C, 1,5 h, 38% para 4; 34% para 5; (b) NaOMe, 55°C, 7 h; 94% para 6; 89% para 7; (c) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, temp. ambiente, 40 min, (ii) piridina, 55°C, 25 h, 35% para 402-66; 32% para 63219.

[0523] A síntese do 402-66 iniciou-se a partir do composto isoxazol 402-49. A redução da cetona em 402-49 foi feita por meio de tratamento com LiAlH4 em THF a 0°C, produzindo os compostos 4 e 5 (na forma de uma mistura 1:1 de álcoois diastereotópicos). O composto 4 foi tratado com NaOMe em MeOH a 55°C para produzir 6, que existe na forma de uma mistura 3:2 das formas tautoméricas ceto e enol. A bromação e a desidrobromação subsequente de 6 por tratamento com 1,3-dibromo- 5,5-dimetilhidantoína e depois com piridina produziram 402-66 com rendimento de 33% (a partir de 4). Usando a mesma sequência sintética, o composto 5 foi convertido em 63219 com rendimento geral de 28%. Esquema 6:

[0524] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 6 são: (a) cloreto de oxalila, temp. ambiente, 2 h; (b) NH2NH2-H2O, 0°C, 30 min, 97%; (c) AcCl, Et3N, temp. ambiente, 1 h, 77%; (d) NaOMe, temp. ambiente, 10 min, 72%; (e) TsOH, 110°C, 1 h, 33%.

[0525] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 7 são: (a) Et3N, TFAA, temp. ambiente; 1,5 h; 85%; (b) Bu3SnN3, 150°C, 67%; (c) (i) HCO2Et, NaOMe, 0°C até a temperatura ambiente, 1 h; (ii) NH2OH-HCI, 60°C, 3 h, 54%; (d) NaOMe, 55°C, 2 h; (e) 1,3-dibromo- 5,5-dimetilhidantoína, temp. ambiente, 2 h; (f) piridina, 55°C, 16 h, 60% para 63229; 69% para 63230; (g) TMSCHN2, 0°C, 10 min, 77%. Esquema 8:

[0526] Os reagentes e condições apIicáveis ao Esquema 8 são: (a) i) NaOMe, HCO2Et, 0 oC até a temperatura ambiente; HCI concentrado ii) NH2OH-HCI, EtOH, H2O, 60 oC, 14 h, 47%; (b) NaOMe, 55°C, 16 h, quantitativo; (c) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetiIhidantoína, temperatura ambiente, 3 h; (ii) piridina, 55°C, 16 h, 12%.

[0527] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 9 são: (a) LiAlH4, THF, 0°C, 2 h, 19%; (b) NaOMe, 55°C, 7 h, 92%; (c) (i 1,3-

[0528] Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 10: (a) (i) HCO2Et, NaOMe, 0°C; 1,5 h; (ii) NH2OH-HCl, 65°C; 3,5 h; 78%; (b) (i) cloreto de oxalila, 0°C até a temp. ambiente, 2 h; (ii) AcNHNH2, Et3N, 0°C até a temp. ambiente, 30 min, 99%; (c) reagente de Lawesson, 110°C, 30 min, 10% (para o composto 21) e 29% (para o composto 22); (d) NaOMe, 55°C, 2 h, 73%; (e) (i) DBDMH, 0°C, 1 h; (ii) piridina, 55°C, 3 h, 79%. O composto 18 foi descrito por Honda et al. (2000a), integralmente incorporado a este documento na forma de referência. Esquema 11:

[0529] Reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 11: (a) LAH, temp. ambiente até 65°C; 1,5 h; 27%; (b) TEMPO, IPh(OAc)2, temp. ambiente, 72 h, 77%; (c) (Ph3PCH2Cl)Cl / n-BuLi, THF, HMPA, 0°C até a temp. ambiente, 87%; (d) MeLi, THF, 0°C até a temp. ambiente, 91%; (e) PCC, NaOAc, CH2Cl2, temp. ambiente, 78%; (f) HCO2Et, NaOMe, 0°C até a temp. ambiente; (g) NH2OH.HCl, EtOH-H2O, 60°C, 89% a partir de 28; (h) NaOMe, 55°C, 3 h; (i) DDQ, Benzeno, 85°C, 39% a partir de 30. Esquema 12:

[0530] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 12 são: (a) HgSO4, H2SO4, acetona/H2O, 55°C, 20 h, 91%; (b) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, 0°C, 3 h; (ii) piridina, 55°C, 19 h, 73%.

[0531] Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 13: (a) brometo de benzila, DBU, 100°C, 6 h, 65%.

[0532] Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 14: (a) MeONH2-HCl, Et3N, 40°C, 4 h, 37%.

[0533] Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 15: (a) Me2NH, 40°C, 71 h, 61%.

[0534] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 16 são: (a) NH2OH-HCl, NaOAc, EtOH, H2O, 80°C, 27 h, 72%; (b) NaOMe, MeOH, 55°C, 1 h; (c) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, 0°C, 40 min; (ii) piridina, 55°C, 7 h, 27% a partir de 33. Esquema 17:

[0535] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 17 são: (a) POCl3, piridina, temp. ambiente, 5 h, 75%; (b) NaOMe, MeOH, 55°C, 4 h, 93% (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, 0°C, 1 h; (ii) piridina, 55°C, 23 h, 93%. Esquema 18:

[0536] Os reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 18 são: (a) m-CPBA, temp. ambiente, 48 h, 22%; (b) NaOMe, 55°C, 2 h, 66%; (c) (i) DBDMH, 0°C, 1 h; (ii) piridina, 55°C, 3 h, 72%.

[0537] Os reagentes e condições pertinentes ao Esquema 19 são: (a) LiAlH4, 0°C, 40 min, 62%; (b) NaOMe, 55°C, 2 h, 83%; (c) (i) DBDMH, 0°C, 1 h; (ii) piridina, 55°C, 4 h, 40%. Exemplo 3: Síntese e caracterização de derivados do ácido oleanólico

[0538] Composto 2: Foi adicionada água de cloro (5,25% em peso de NaClO (aq), 129 mL, 91 mmols) a uma solução misturada do composto 1 (34,67 g; 71 mmols) em AcOH (471 mL) em temperatura ambiente. Após mexer por 40 min, a mistura da reação foi despejada em água com gelo (1,5 L) e agitada por 5 min. O precipitado branco foi recolhido por filtração e lavado com água abundante. O sólido filtrado foi dissolvido em EtOAc e lavado com uma solução de NaHCO3 (aq), secado com MgSO4 e concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 10% a 25% em hexanos) para gerar o produto 2 (27,8 g; 80%) na forma de uma espuma branca sólida: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 3,69 (s; 3H); 2,80 (m; 1H); 2,65 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,53 (ddd; 1H; J = 7,2; 10,8; 16,0 Hz); 2,38 (ddd; 1H; J = 3,6; 6,8; 16,0 Hz); 2,16-2,30 (m; 2 H); 1,95 (m; 1H); 1,89 (m; 1H); 1,80 (m; 2H); 1,62-1,73 (m; 3H); 1,57 (m; 2H); 1,47 (m; 2H); 1,15-1,40 (m; 7H); 1,09 (s; 3H); 1,05 (s; 3H); 1,01 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,95 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 485,3 (M+1).

[0539] Composto 402-48: Uma solução de NaOMe (25% w/w em MeOH; 132,3 mL; 570 mmols) foi adicionada a uma solução do composto 2 (27,6 g; 57 mmols) em MeOH (250 mL) sob nitrogênio. A mistura da reação foi aquecida a 55°C em banho de óleo, e adicionou- se HCO2Et (93 mL; 1,15 mmols; 20 eq), gota a gota, usando um funil de adição. A mistura da reação foi mexida a 55°C por 24 h e, depois, em temperatura ambiente por mais 40 h. Após a remoção do MeOH (150 mL) por evaporação, adicionou-se t-BuOMe (200 mL) e a mistura foi resfriada até 0°C. Adicionou-se 12 N HCl (aq) (50 mL; 600 mmols; 10,5 eq) durante 10 min e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, secados com MgSO4 e concentrados. O óleo acastanhado obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 5% a 10% em hexanos) para gerar o produto 402-48 (20,5 g; 70%) na forma de uma espuma branca sólida: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 14,89 (d; 1H; J = 3,2 Hz); 8,61 (d; 1H; J = 3,2 Hz); 3,69 (s; 3H); 2,80 (m; 1H); 2,67 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,20-2,34 (m; 3H); 1,98 (m; 1H); 1,62-1,92 (m; 6H); 1,10-1,56 (m; 10H); 1,20 (s; 3H); 1,12 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); 0,85 (s; 3H); m/z 513,3 (M+1).

[0540] Composto 402-49: Uma mistura do composto 402-48 (20,3 g; 40 mmols) com NH2OH^HCl (4,12 g; 59 mmols) em EtOH (300 mL) e água (60 mL) a 55°C foi aquecida por 14 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, removeu-se o EtOH por evaporação e mistura esbranquiçada obtida foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, secados com MgSO4 e concentrados. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 10% a 20% em hexanos) para gerar o produto 402-49 (18,8 g; 93%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,99 (s; 1H); 3,70 (s; 3H); 2,81 (m; 1H); 2,68 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,37 (d; 1H; J = 15,2 Hz); 2,23-2,33 (m; 2H); 1,76-1,98 (m; 5H); 1,68 (m; 3H); 1,111,62 (m; 9H); 1,32 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,97 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); 0,84 (s; 3H); m/z 510,3 (M+1).

[0541] Composto 402-46: Adicionou-se NaOMe (25% w/w em MeOH; 8,75 mL; 38 mmols), gota a gota, a uma suspensão de 402-49 (16,16 g; 31,7 mmols) em MeOH (55 mL) a 0°C sob N2. A mistura da reação foi aquecida a 55°C por 2 h e depois resfriada até 0°C. Foram adicionados t-BuOMe (150 mL) e 1 N HCl (aq) (50 mL), sucessivamente, e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, secados com MgSO4 e concentrados para produzir o composto 402-46(17,80 g, 100%) na forma de uma espuma branca sólida. 402-46 é uma mistura de duas formas de equilíbrio, a forma enol (conforme mostrado no Esquema 1) e a forma cetona, na razão de 2:3. 1H RMN da mistura: (400 MHz; CDCl3) δ 5,69 (s; 0,4H); 3,87 (m; 0,6H); 2,80 (m; 1H); 2,65 (m; 1H); 0,82-2,30 (m; 44H); m/z 510,3 (M+1).

[0542] Composto 402-02: Foi adicionada 1,3-dibromo-5,5-dimetilhi- dantoína (5,98 g; 20,9 mmols) a uma solução do composto 402-46 (17,76 g; 35 mmols) em DMF (75 mL) a 10°C. Após mexer em temperatura ambiente por 2 h, foi adicionada piridina (8,5 mL; 105 mmols) e a mistura da reação foi aquecida a 55°C por 15 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi despejada em água (700 mL) e agitada por 5 min. O precipitado castanho claro foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido foi dissolvido em CH2Cl2, a solução foi lavada com 1 N HCl (aq) e água e, depois, secada com MgSO4 e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 70% em hexanos) para gerar o produto 402-02(14,3 g; 81%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,65 (s; 1H); 3,69 (s; 3H); 2,82 (m; 1H); 2,68 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,44 (dd; 1H; J = 4,8; 16,0 Hz); 2,35 (dd; 1H; J = 12,8; 16,0 Hz); 1,86-2,00 (m; 3H); 1,81 (m; 1H); 1,60-1,71 (m; 4H); 1,421,55 (m; 3H); 1,24 (m; 1H); 1,10-1,24 (m; 4H); 1,22 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,07 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,97 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); m/z 508,2 (M+1).

[0543] Composto 402-51: Uma corrente de nitrogênio foi borbulhada através de uma solução do composto 402-02 (6,31 g; 12,4 mmols) e LiI (33,35 g; 248 mmols) em DMF (87 mL) a 160°C sendo agitada por 8 h. Após o resfriamento até 50°C, a mistura da reação foi diluída com EtOAc (100 mL). Uma solução de 1 N HCl (aq) (30 mL) em temperatura ambiente foi adicionada e agitada por 5 min. A mistura foi extraída com EtOAc, e os extratos combinados foram lavados com água, Na2S2O3 (aq) a 10% e água, depois secados com MgSO4 e concentrados. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 5% a 50% em CH2Cl2) para gerar o ácido 40251 (6,02 g; 95%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 10.41 (bs; 1H); 7.65 (s; 1H); 2.80 (m; 1H); 2.74 (d; 1H; J = 4.4 Hz); 2.46 (dd; 1H; J = 4.8; 16.0 Hz); 2.37 (dd; 1H; J = 12.8; 16.0 Hz); 1.86-2.02 (m; 4H); 1.44-1.79 (m; 8H); 1.35 (m; 1H); 1.12-1.29 (m; 3H); 1.22 (s; 3H); 1.16 (s; 3H); 1.14 (s; 3H); 1.11 (s; 3H); 0.99 (s; 3H); 0.98 (s; 3H); 0.93 (s; 3H); m/z 494.3 (M+1).

[0544] Composto 402-64: Adicionou-se NaHCO3 (78 mg, 0,93 mmol) e periodinana de Dess-Martin (99 mg, 0,23 mmol), sucessivamente, a uma solução de 402-63 (45 mg, 94 μmol) em CH2CI2 (5 mL) à temperatura ambiente. Após mexer por 1 h, uma solução de Na2S2O3 (aq) a 5% foi adicionada. A mistura da reação foi extraída com t-BuOMe, e os extratos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 (aq), secados com MgSO4 e concentrados. O óleo acastanhado obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel, EtOAc 0% a 35% em hexanos) para produzir 402-64 (22 mg, 49%) na forma de uma espuma branca sólida: 1H RMN (300 MHz; CDClβ) δ 9,33 (s; 1H); 7,62 (s; 1H); 2,61 (m; 1H); 2,50 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,45 (dd; 1H; J = 4,8; 16,4 Hz); 2,34 (dd; 1H; J =13,2; 16,4 Hz); 1,92-2,00 (m; 2H); 1,88 (m; 1H); 1,42-1,74 (m; 9 H); 1,28-1,35 (m; 2H); 1,21 (s; 3H); 1,20 (m; 1H); 1,15 (s; 3H); 1,14 (s; 3H); 1,12 (m; 1H); 1,06 (s; 3H); 0,97 (s; 6H); 0,93 (s; 3H); m/z 478,2 (M+1).

[0545] Composto 402-59: A uma solução de 402-51 (2,08 g; 4,21 mmols) em CH2Cl2 (28 mL), foram adicionados sucessivamente cloreto de oxalila (1,07 mL; 12,64 mmols) e DMF (5 gotas, cat.) a 0°C. Foi deixado que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente, e ela foi agitada por 3 h. A mistura da reação foi concentrada e secada in vacuo por 30 min, para produzir cloreto ácido 3 na forma de um sólido amarelo, que foi diretamente usado na etapa seguinte. A uma solução de 3 (2,16 g; 4,21 mmols) em THF (28 mL) a 0°C, foi adicionada amônia (solução a 2,0 M em MeOH; 11 mL; 22,00 mmols). Foi deixado que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente, e ela foi agitada por 5 h. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi extraído com EtOAc. Os extratos foram lavados com água, 1 N HCl (aq) e água, depois secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados para produzir 402-59 (2,06 g; 99%) na forma de um sólido amarelo claro. Uma pequena quantidade (53 mg) foi purificada por cromatografia em coluna (sílica- gel, 0% a 25% EtOAc em CH2Cl2) para atingir um maior grau de pureza 402-59 (14 mg, sólido branco) para análise biológica: 1H RMN (400 MHz; CDCh) δ 7,65 (s; 1H); 5,63 (br s; 1H); 5,36 (br s; 1H); 2,90 (br d; 1H; J = 5,2 Hz); 2,71 (br d; 1H; J = 12 Hz); 2,42 (m; 2H); 1,96-2,10 (m; 4H); 1,78-1,90 (m; 2H); 1,45-1,69 (m; 6H); 1,23-1,40 (m; 4H); 1,22 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,13 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,93 (s; 3H); m/z 493,3 (M+1)

[0546] Composto 402-57: Uma solução de 402-59 (2,01 g; 4,08 mmols) em CH2Cl2 (28 mL) foi preparada e resfriada até 0°C. A essa solução, adicionou-se TFAA (0,91 mL; 6,55 mmols) e Et3N (1,48 mL; 10,62 mmols). A reação foi mexida a 0°C por 3 h e depois contida pela adição de uma solução saturada de NaHCO3 (aq) (40 mL). Após mexer por 10 min, a mistura da reação foi extraída com CH2Cl2 e lavada com NaHCO3 (aq) saturado, água, 1 N HCl (aq) e água. Os extratos foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 5% a 35% em hexanos). O produto purificado foi triturado com EtOH, filtrado e secado sobre o filtro para produzir 402-57 (0,87 g; 45%) na forma de um pó branco. 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,63 (s; 1H); 3,04 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,38-2,57 (m; 3H); 1,91-2,19 (m; 5H); 1,61-1,78 (m; 4H); 1,44-1,54 (m; 3H); 1,32 (s; 3H); 1,26-1,30 (m; 4H); 1,22 (s; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,95 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); m/z 475,2 (M+1).

[0547] Composto 404-02: A uma solução de 3 (3,03 g; 5,92 mmols) em tolueno (84 mL), adicionou-se NaHCO3 (1,98 g). Uma solução de cloridrato de trifluoroetilamina (5,64 g; 41,62 mmols) em água (14 mL) foi preparada e acrescentada à reação. A reação foi aquecida até 70°C e mexida por 2 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura. Os extratos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 40% em CH2Cl2) para produzir 404-51 (2,35 g; 69%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,65 (s; 1H); 5,94 (br t; 1H; J = 8 Hz); 4,10 (m; 1H); 3,69-3,88 (m; 1H); 2,84 (d; 1H; J = 8 Hz); 2,78 (br d; 1H; J = 16 Hz); 2,38 (m; 2H); 2,12 (m; 1H); 2,06 (m; 2H); 1,61-1,83 (m; 5H); 1,24-1,52 (m; 8H); 1,22 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,14 (s; 3H); 1,07 (s; 3H); 0,99 (s; 6H); 0,93 (s; 3H); m/z 575,3 (M+1).

[0548] Compostos 4, 5: A uma solução de 402-49 (395 mg; 0,775 mmol) em THF (7,8 mL), adicionou-se LiAlH4 (solução a 1,0 M em THF; 0,78 mL; 0,780 mmol) a 0°C. A reação foi mexida a 0°C por 40 min, e depois contida pela adição de água (5 mL) e mexida por 5 min. A mistura da reação foi extraída com EtOAc e lavada com água. Foi adicionado NaCl sólido para desfazer as emulsões. Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 10% a 70% em hexanos) para produzir 4 (151 mg, 38%) na forma de um sólido branco e 5 (134 mg, 34%) na forma de um sólido branco:

[0549] Composto 4: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,99 (s; 1H); 3,79 (m; 1H); 3,72 (s; 3H); 2,75 (m; 1H); 2,52 (d; 1H; J = 14,4 Hz); 1,95-2,11 (m; 2H); 1,57-1,88 (m; yyH); 1,24-1,54 (m; yyH); 1,30 (s; 3H); 1,20 (s; 3H); 1,00 (s; 3H); 0,93 (s; 6H); 0,92 (s; 3H); 0,82 (s; 3H); m/z 512,3 (M+1).

[0550] Composto 5: m/z 494,3 (M-17); 434,3 (M-17-60).

[0551] Composto 6: A uma solução de 4 (371 mg; 66 μmol) em MeOH (7,3 mL), adicionou-se NaOMe (solução com 25% em peso, em MeOH; 0,42 mL; 1,837 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 55°C e mexida por 7 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com MTBE (10 mL) e depois contida com 1 N HCl (aq) (10 mL). A mistura da reação foi extraída com EtOAc e lavada com 1 N HCl (aq) e salmoura. Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para produzir 6 (361 mg, 94%) na forma de um sólido branco. O composto 6 é uma mistura de duas formas de equilíbrio, a forma enol (conforme mostrado no Esquema 5) e a forma cetona, na razão de 2:3. 1H RMN da mistura: (400 MHz, CDCI3) δ 5,66 (d; 0,4H; J = 4,8 Hz); 4,09 (br; 1H); 3,90 (m; 0,6H); 3,71 (s; 1,2H); 3,68 (s; 1,8H); 2,73 (m; 1H); 2,48 (m; 1H); 2,14-2,26 (m; 2H); 0,80-2,02 (m; 39H); m/z 494,3 (M-17); 434,3 (M-77).

[0552] Composto 402-66: Preparou-se uma solução de 6 (361 mg; 0,705 mmol) em DMF (7,1 mL). Foi adicionada 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína (120 mg; 0,420 mmol) e a reação foi mexida à temperatura ambiente por 1 h. Foi adicionada piridina (0,23 mL; 2,858 mmols) e a reação foi aquecida a 55°C e mexida por 10 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi extraída com EtOAc e lavada com Na2S2O3 (aq) a 5%, ; água; 1 N HCl (aq) e água. Os extratos de EtOAc foram secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 5% a 40% em hexanos) para produzir 402-66 (127 mg, rendimento de 35%) na forma de um sólido branco; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (s; 1H); 3,81 (ddd; 1H; J = 4,8; 10,8; 15,6 Hz); 3,72 (s; 3H); 2,75 (m; 1H); 2,01 (m; 2H); 1,74-1,88 (m; 3H); 1,24-1,72 (m; 15 H); 1,19 (s; 3H); 1,13 (s; 3H); 1,12 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,95 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); m/z 492,3 (M-17); 432,3 (M-77).

[0553] Composto 7: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 6 a partir do composto 4, o composto 7 (96 mg, rendimento de 89%) foi produzido a partir do composto 5 (108 mg; 0,211 mmols): m/z 494,3 (M-17).

[0554] Composto 63219: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 402-66 a partir do composto 6, o composto 63219 (30 mg, rendimento de 32%) foi produzido a partir do composto 7 (95 mg; 0,186 mmols): 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,81 (1H; s); 4,16 (1H; bs); 3,68 (3H; s); 2,44-2,54 (2H; m); 1,98-2,10 (2H; m); 1,78-1,94 (4H; m); 1,421,76 (7H; m); 1,00-1,42 (6H; m); 1,32 (3H; s); 1,23 (3H; s); 1,13 (3H; s); 1,11 (3H; s); 0,94 (3H; s); 0,93 (3H; s); 0,92 (3H; s); m/z 492,3 (M-17).

[0555] Composto 8: Cloreto de oxalila (0,11 mL; 1,30 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF foram adicionados a uma solução do composto 402-51 (200 mg; 0,41 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) a 0°C. A mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e mexida por 2 h. Após a remoção do solvente por evaporação, foi obtido cloreto ácido bruto na forma de uma espuma sólida amarelo-clara. Hidrato de hidrazina (64% de hidrazina; 0,50 mL) foi adicionado a uma solução de cloreto ácido em Et2O (8 mL) a 0°C. Após mexer por 30 min, adicionou- se CH2Cl2. A mistura foi lavada com água, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o composto 8 (200 mg, rendimento de 97%) na forma de um sólido brando, que foi usado na etapa seguinte sem passar por nenhuma purificação adicional: m/z 508,3 (M+1).

[0556] Composto 9: Et3N (0,12 mL; 0,86 mmol) e cloreto de acetila (37 μL; 0,52 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução do composto 8 (200 mg; 0,39 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) à temperatura ambiente. Após mexer por 30 min, Et3N (0,36 mL; 2,59 mmols) e cloreto de acetila (110 μL, 1.55 mmol) foram adicionados novamente. Após mexer por mais 30 min, foi adicionada uma solução de NaHCO3 (aq) para conter a reação. A mistura da reação foi transferida para um funil de separação e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc 0% a 75% em hexanos) para produzir o composto 9 (180 mg, rendimento de 77%) na forma de uma espuma branca sólida: m/z 592,3 (M+1).

[0557] Composto 63264: Adicionou-se NaOMe (25% w/w em MeOH; 0,14 mL; 0,61 mmol) a uma solução do composto 9 (180 mg; 0,30 mmol) em MeOH (3 mL) a 0°C. Após mexer à temperatura ambiente por 10 min, a mistura da reação foi tratada com t-BuOMe (10 mL) e 1N HCl (aq.) (1 mL), transferida para um funil de separação e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 (aq), secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc 0% a 100% em hexanos) para produzir o composto 63264 (121 mg, rendimento de 72%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,98 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 7,77 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 7,65 (s; 1H); 2,89 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,82 (m; 1H); 2,34-2,45 (m; 2H); 2,10 (m; 1H); 2,08 (s; 3H); 1,82-2,02 (m; 4H); 1,60-1,69 (m; 3H); 1,44-1,53 (m; 4H); 1,16-1,40 (m; 4H); 1,22 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,13 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); m/z 550,3 (M+1).

[0558] Composto 63267: Uma solução do composto 63264 (74 mg; 0,13 mmol), TsOH (13 mg; 0,068 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob refluxo com um equipamento do tipo Dean-Stark por 1 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi transferida para um funil de separação, lavada com solução de NaHCO3 (aq.), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc 0% a 100% em hexanos) para produzir o composto 63267 (24 mg, rendimento de 33%) na forma de uma espuma branca sólida: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,64 (s; 1H); 2,94 (m; 1H); 2,79 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,54 (s; 3H); 2,46 (m; 1H); 2,34 (m; 1H); 2,21 (m; 1H); 1,84-2,06 (m; 5H); 1,56-1,70 (m; 4H); 1,24-1,47 (m; 5H); 1,23 (s; 3H); 1,18 (m; 1H); 1,15 (s; 3H); 1,13 (s; 3H); 1,05 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,93 (s; 3H); m/z 532,3 (M+1).

[0559] Composto 11: Adicionou-se, sequencialmente, Et3N (1,46 mL; 10,49 mmols) e TFAA (0,88 mL; 6,33 mmols) a uma solução do composto 10 (1,97 g; 4,20 mmols) em CH2Cl2 (42 mL) a 0°C. Após mexer por 1,5 h, foi adicionada uma solução de NaHCO3 (aq.) à mistura da reação, que foi posteriormente transferida para um funil de separação e extraída com CH2Cl2. Os extratos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc 0% a 35% em hexanos) para produzir o composto 11 (1,62 g, rendimento de 85%) na forma de um sólido branco: m/z 452,3.

[0560] Composto 12: Uma solução de Bu3SnN3 (1,00 mL; 3,62 mmols) e do composto 11 (1,36 g; 3,02 mmols) em xileno (5,0 mL) foi aquecida sob refluxo por 48 h. Após o resfriamento até a temp. ambiente, a mistura da reação foi purificada por cromatografia em sílica-gel (EtOAc 0% a 30% em CH2Cl2) para produzir o composto 12 (994 mg, rendimento de 67%) na forma de uma espuma sólida amarela clara. m/z 493,3 (M+1).

[0561] Composto 13: Uma solução de NaOMe (25% w/w em MeOH; 1,16 mL; 5,07 mmols) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura do composto 12 (168 mg; 0,34 mmol) com HCO2Et (0,82 mL; 10,19 mmols) a 0 oC sob N2. Após mexer à temperatura ambiente por 1 h, adicionou- se t-BuOMe (10 mL). A mistura foi resfriada até 0 oC e adicionou-se, lentamente, 12 N HCl (aq) (0,42 mL; 5,04 mmols). A mistura foi transferida para um funil de separação e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, secados sobre MgSO4 e concentrados para produzir 2-formil cetona bruta, que foi posteriormente misturada com NH2OH^HCl (36 mg; 0,51 mmol), EtOH (4 mL) e água (0,4 mL), e aquecida a 60 oC por 3 h. Após a remoção do EtOH por evaporação, a solução esbranquiçada obtida foi transferida para um funil de separação e extraída com CH2Cl2. Os extratos combinados foram lavados com água, secados sobre MgSO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 30% em CH2Cl2) para produzir o composto 13(95 mg; rendimento de 54%) na forma de uma espuma branca sólida: m/z 520,3 (M+1).

[0562] Composto 63229: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 402-66 a partir do composto 4, o composto 63229 (12 mg, rendimento de 60%) foi produzido a partir do composto 13 (20 mg; 0,038 mmol): 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,70 (s; 1H); 3,03 (m; 1H); 2,69 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,52 (dd; 1H; J = 4,4; 16,8 Hz); 2,29-2,36 (m; 2H); 1,96-2,03 (m; 3H); 1,56-1,82 (m; 6H); 1,25-1,57 (m; 6H); 1,22 (s; 3H); 1,18 (m; 1H); 1,13 (s; 3H); 1,11 (s; 3H); 1,04 (s; 3H); 1,03 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,75 (s; 3H); m/z 518,3 (M+1).

[0563] Composto 14: Adicionou-se TMSCHN2 (2,0 M em Et2O, 89 μL; 0,18 mmol) a uma solução do composto13 (84 mg; 0,16 mmol) em THF (1,25 mL) e MeOH (0.31 mL) a 0 0°C. Após mexer em temperatura ambiente por 10 min, acrescentou-se ácido acético para conter a reação. A mistura da reação foi diluída com EtOAc, transferida para um funil de separação, lavada com solução de NaHCO3 (aq), secada com MgSO4 e evaporada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 60% em hexanos) para produzir o composto 14 (67 mg, rendimento de 77%) na forma de um sólido branco: m/z 534,3 (M+1).

[0564] Composto 63230: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 402-66 a partir do composto 4, o composto 63230 (45 mg, rendimento de 69%) foi produzido a partir do composto 14 (65 mg; 0,12 mmol): 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,62 (s; 1H); 4,32 (s; 3H); 3,11 (m; 1H); 2,68 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,42 (dd; 1H; J = 4,8; 16,4 Hz); 2,27 (dd; 1H; J = 13,2; 16,4 Hz); 2,22 (dd; 1H; J = 4,4; 14,8 Hz); 1,942,04 (m; 3H); 1,79 (m; 1H); 1,54-1,63 (m; 5H); 1,36-1,50 (m; 4H); 1,26 (m; 1H); 1,20 (s; 3H); 1,13 (m; 1H); 1,12 (s; 3H); 1,09 (s; 3H); 1,05 (s; 3H); 1,01 (s; 3H); 0,97 (s; 3H); 0,70 (s; 3H); m/z 532,3 (M+1).

[0565] Composto 63223: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 13 a partir do composto 12, o composto 63223 (1,95 g; rendimento de 47%) foi produzido a partir do composto 15 (3,93 g; 7,12 mmols). 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,98 (1H; s); 5,91 (1H; t; J = 6,0 Hz); 4,00-4,15 (1H; m); 3,55-3,90 (1H; m); 2,72-2,82 (2H; m); 2,20-2,40 (3H; m); 1,88-2,16 (4H; m); 1,10-1,84 (13H; m); 1,31 (3H; s); 1,21 (3H; s); 1,00 (3H; s); 0,98 (6H; s); 0,91 (3H; s); 0,82 (3H; s); m/z 577,3 (M+H).

[0566] Composto 63227: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 6 a partir do composto 4, o composto 63227 (1,64 g; rendimento quantitativo) foi produzido a partir do composto 63223 (1,61 g; 2,79 mmols): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) para a forma enol: δ 5,91 (1H; t; J = 6,0 Hz); 5,78 (1H;bs; enol); 4,00-4,16 (1H; m); 3,75-3,94 (1H; m); 2,70-2,85 (2H; m); 1,90-2,30 (5H; m); 0,80-1,88 (36H; m); m/z 577,3 (M+H) (para os isômeros fenol e cetona).

[0567] Composto 63237: Foi preparada uma solução de 63227 (1,61 g; 2,79 mmols) em DMF (9,3 mL). Foi adicionada 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína (456 mg; 1,59 mmol) e a reação foi mexida à temperatura ambiente por 3 h. Foi adicionada piridina (0,67 mL; 8,33 mmols) e a reação foi aquecida a 55°C e mexida por 16 h. Após o resfriamento da reação até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi extraída com EtOAc e lavada com Na2S2O3 (aq) a 5%, 1 N HCl (aq) e água. Os extratos de EtOAc foram secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. O composto 63237 atuou como componente secundário (18%) de acordo com a análise bruta de LC-MS. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 5% a 35% em hexanos) para produzir 63237 (188 mg; 12%) na forma de uma espuma amarela sólida: 1H RMN (400 MHz; CDCh) δDD7,67 (s; 1H); 3,82 (m; 2H); 2,91 (m; 1H); 2,54 (m; 1H); 2,41 (m; 1H); 2,08 (m; 1H); 1,83-1,94 (m; 2H); 1,52-1,74 (m; 6H); 1,39 (s; 3H); 1,22 (s; 6H); 1,20-1,49 (m; 7H); 1,16 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,95 (s; 3H); m/z 573,3 (M+1).

[0568] Composto 16: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 4 a partir do composto 402-49, o composto 16 (100 mg, rendimento de 19%) foi produzido a partir do composto 63223 (531 mg; 0,921 mmols): m/z 579,3 (M+1)

[0569] Composto 17: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 6 a partir do composto 4, o composto 17 (90 mg, rendimento de 92%) foi produzido a partir do composto 16 (98 mg; 0,169 mmols): m/z 561,3 (M-17).

[0570] Composto 63268: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 402-66 a partir do composto 63268 (50 mg, rendimento de 56%), produziu-se o composto 17 (90 mg; 0,156 mmols): 1H RMN (400 MHz; CDCh) δDD7,78 (s; 1H); 6,09 (t; 1H; J = 6,4 Hz); 4,06 (m; 1H); 3,89 (m; 1H); 3,78 (m; 1H); 2,70 (m; 1H); 1,98-2,05 (m; 2H); 1,84 (dd; 1H; J = 4,4; 10,8 Hz); 1,75 (ddd; 1H; J = 4,4; 13,6; 13,6 Hz); 1,201,62 (m; 15H); 1,18 (s; 3H); 1,11 (s; 3H); 1,10 (s; 3H); 1,06 (m; 1H); 0,98 (s; 3H); 0,95 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); m/z 559,3 (M-17).

[0571] Composto 19: Adicionou-se NaOMe (solução de 25% w/w em MeOH; 7,29 mL; 31,88 mmols) a uma solução do composto 18 (1,00 g; 2,12 mmols) em formiato de etila (5,13 mL; 63,78 mmols) a 0 oC. Após mexer por 1,5 h, adicionou-se t-BuOMe (10 mL) e 12 N (aq.) HCl (2,66 mL; 31,92 mmols), sequencialmente. Após mexer por mais 5 min, a mistura da reação foi transferida para um funil de separação e foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi misturado com NH2OH-HCl (0,22 g; 3,17 mmols), água (2 mL) e EtOH (35 mL). A mistura da reação foi aquecida a 65°C por 3,5 h, e então o EtOH foi removido por evaporação. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água. O extrato orgânico foi separado, secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc 0% a 60% em hexanos) para produzir o composto 19 (820 mg, rendimento de 78%) na forma de um sólido branco: m/z 496,3 (M+1).

[0572] Composto 20: Foi adicionado cloreto de oxalila (110 μL; 1,30 mmols) a uma solução do composto 19 (195 mg; 0,39 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) a 0°C e, depois, foi adicionada uma quantidade catalítica de DMF. A reação foi mexida à temperatura ambiente por 2 h e, depois, o CH2Cl2 foi evaporado a vácuo para produzir cloreto ácido na forma de uma espuma sólida amarela clara.

[0573] Adicionou-se, sequencialmente, Et3N (113 μL; 0,81 mmol) e uma solução de acetidrazida (50 mg; 0,67 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) a uma suspensão de cloreto ácido em éter (4 mL) a 0°C. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e mexida por 30 min. Adicionou- se EtOAc e a mistura bruta foi transferida para um funil de separação que foi lavado com água, 1N (aq.) HCl, água. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 100% em hexanos) para gerar o produto 20 (215 mg, rendimento de 99%) na forma de uma espuma branca sólida: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 8,14 (d; 1H; J = 5,2 Hz); 8,05 (d; 1H; J = 5,2 Hz); 8,00 (s; 1H); 2,86 (m; 2H); 2,34 (m; 3H); 2,09 (s; 3H); 1,80-2,18 (m; 8H); 1,34-1,74 (m; 7H); 1,33 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,16-1,26 (m; 2H); 1,08 (s; 3H); 1,00 (s; 6H); 0,93 (s; 3H); 0,84 (s; 3H).

[0574] Composto 21 e Composto 22: Uma suspensão do composto 20 (215 mg; 0,39 mmol) e reagente de Lawesson (190 mg; 0,47 mmol) em tolueno foi aquecida sob refluxo por 30 min. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi purificada por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 65% em hexanos) para gerar o produto 21 (21 mg, rendimento de 10%) na forma de uma espuma sólida amarela clara: m/z 550,3 (M+1). A partir da coluna, também se obteve o composto 22 (60 mg, rendimento de 29%) na forma de uma espuma sólida branca: m/z 534,3 (M+1).

[0575] Composto 23: Adicionou-se NaOMe (solução 25% w/w em MeOH; 17 μL; 0,074 mmol) a uma solução do composto 21 (33 mg; 0,060 mmol) em MeOH (0,6 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 55°C e mexida por 1 h. Após o resfriamento até 0°C, adicionou-se t-BuOMe e 1 N (aq.) e mexeu-se por 5 min. A mistura da reação foi transferida para um funil de separação e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com água, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 45% em hexanos) para gerar o produto 23 (24 mg, rendimento de 73%) na forma de uma espuma branca sólida: m/z 550,3 (M+1). O composto 23 é uma mistura isomérica das formas cetona e enol.

[0576] Composto 63274: A uma solução do composto 23 (23 mg; 0,041 mmol) em DMF (0,3 mL), foi adicionada 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína (6,1 mg; 0,021 mmol) a 0°C, e a reação foi mexida a 0°C por 1 h. Foi adicionada piridina (14 μL; 0,17 mmol) e a mistura foi aquecida a 55°C por 3 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e transferida para um funil de separação, que foi lavado com solução de Na2SO3 (aq.) e água. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 45% em hexanos) para gerar o produto 63274 (18 mg, rendimento de 79%) na forma de uma espuma branca sólida: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,61 (s; 1H); 2,97 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,89 (m; 1H); 2,74 (s; 3H); 2,42 (dd; 1H; J = 4,8; 16,4 Hz); 2,29 (dd; 1H; J = 13,6; 16,4 Hz); 2,29 (m; 1H); 2,02 (m; 1H); 1,94 (dd; 1H; J = 4,8; 13,2 Hz); 1,77-1,91 (m; 3H); 1,52-1,66 (m; 4H); 1,36-1,50 (m; 4H); 1,26 (m; 1H); 1,19 (s; 3H); 1,13 (m; 1H); 1,11 (s; 3H); 1,09 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 1,00 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,80 (s; 3H); m/z 548,3 (M+1).

[0577] Composto 24: Foi adicionada uma solução de LiAlH4 (1,0 M em THF; 42 mL; 42 mmols) a uma solução do composto 1 (5,0 g; 10,3 mmols) in THF (100 mL) à temperatura ambiente sob N2. Após mexer por 20 min à temperatura ambiente, foi adicionada novamente uma solução de LiAlH4 (1,0 M em THF; 21 mL; 21 mmols) e a mistura da reação foi refluxada por 1 h. Após o resfriamento até 0°C, foi adicionada água (10 mL), gota a gota, e, depois, 1N HCl (aq) (300 mL). A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, secados com MgSO4 e concentrados. O resíduo obtido foi misturado com CH2Cl2 (200 mL). O sólido branco precipitado foi coletado por filtração e lavado com CH2CI2 (2x100mL) para produzir o composto 24 (500 mg, 10%) na forma de um sólido branco. O filtrado combinado foi colocado em uma coluna de sílica-gel e eluído com EtOAc 0% a 100% em hexanos para produzir mais do composto 24 (800 mg, 17%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 3,79 (m; 1H); 3,54 (m; 2H); 3,20 (dd; 1H; J = 4,8; 10,8 Hz); 1,98 (m; 1H); 1,12-1,88 (m; 23H); 1,03 (s; 3H); 0,98 (s; 6H); 0,91 (s; 3H); 0,86 (s; 3H); 0,85 (s; 3H); 0,77 (s; 3H); 0,65-1,10 (m; 3H); m/z 443,3 (M-H2O+1), 425,3 (100%, M-2XH2O+I).

[0578] Composto 25: Adicionou-se TEMPO (27 mg x 4; 0,17 mmol x 4) e IPh(OAc)2 (563 mg x 4; 1,74 mmol x 4) a uma suspensão do composto 24 (725 mg, 1,59 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) e água (0,1 mL) a 0 h, 2 h, 24 h e 48 h à temperatura ambiente. Após mexer à temperatura ambiente por 72 h (tempo geral de reação), a mistura da reação transformou-se em uma solução transparente rosada, que foi transferida para um funil de separação e lavada com uma solução de Na2SO3 (aq). A fase orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc 0% a 75% em hexanos) para produzir o composto 25 (560 mg, 77%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δα 9,37 (d; 1H; J = 1,2 Hz); 3,77 (m; 1H); 3,18 (dd; 1H; J = 4,8; 11,2 Hz); 2,51 (m; 1H); 0,98-1,87 (m; 23H); 0,97 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); 0,92 (m; 1H); 0,90 (s; 3H); 0,86 (s; 3H); 0,82 (s; 3H); 0,75 (s; 3H); 0,65 (m; 1H); m/z 441,3 (M-H2O+1); 423,3 (M-2xH2O+1).

[0579] Composto 26: A uma suspensão de (Ph3PCH2Cl)Cl (4,224 g; 12,1 mmols) em THF (13 mL) misturada, foi adicionada, gota a gota, uma solução de n-BuLi (4,8 mL; 11,64 mmols; 2,5 M em hexanos) durante de 5 minutos a 0°C e, depois, adicionou-se HMPA (2,4 mL). A reação foi mexida à temperatura ambiente por 20 minutos e o composto 25 (1,332 g; 2,90 mmols) em THF (13,0 mL) foi adicionado durante 1 minuto. A mistura da reação foi mexida à temperatura ambiente por 2 h e, depois, a reação foi contida com HCl (1N, 20 mL) e extraída com EtOAc(100 mL). A fase orgânica foi lavada com HCl (1N, 10 mL), NaCl (sat., 20 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 10% a 30% em hexanos) para produzir o composto 26 (1,2508 g; 87,8%; uma mistura de isômeros E/Z) na forma de um sólido branco:

[0580] Composto 27: A uma solução misturada do composto 26 (1,2508 g; 2,55 mmols) em THF (17 mL), foi adicionada uma solução de MeLi (5,16 mL; 15,44 mmols; 3 M em CH2(OEt)2), gota a gota, durante 1 minuto a 0°C. A mistura foi então mexida em temperatura ambiente por 28 h e a reação contida com HCl (1N, 15 mL). A solução aquosa foi extraída com EtOAc(2 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, NaCl (sat.), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto 27 (1,0630 g; 91,7%) na forma de um sólido branco: m/z 437,3 (M-OH).

[0581] Composto 28: A uma mistura agitada de 27 (881,7 mg; 1,94 mmols), NaOAc (628,6 mg; 4 eq.) em CH2Cl2 (40 mL), adicionou-se PCC (1,257 g; 3 eq.) em uma única porção, à temperatura ambiente. A mistura foi mexida em temperatura ambiente por 5 h e diluída com uma mistura solvente de EtOAc/Hexanos (1:1; 50 mL). A mistura foi diretamente colocada em uma placa de sílica-gel e, depois, completamente eluída com uma mistura solvente de EtOAc/Hexanos (1:1). O eluído foi coletado e concentrado para gerar um produto cristalino incolor. Esse produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 10% a 25% em hexanos) para produzir o composto 28 (685 mg; 78,8%) na forma de um sólido branco: m/z 451,3 (M+1).

[0582] Composto 29: A uma suspensão agitada de 28 (22,0 mg; 0,0488 mmol) em HCO2Et (0,118 mL; 1,46 mmol), foi adicionada uma solução de MeONa (0,167 mL; 0,732 mmol, 25% w/w em MeOH) a 0°C. A mistura foi mexida à temperatura ambiente por 25 h, diluída com TBME (1,4 mL) e a reação contida com HCl (0,126 mL, conc.) e depois água (3 mL). A solução aquosa foi extraída com EtOAc(10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto 29 na forma de uma espuma amarela clara, que foi diretamente usada na etapa seguinte.

[0583] Composto 30: O composto 29 foi dissolvido em EtOH (2,1 mL). A essa solução, adicionou-se NH2OH.HCl (5,1 mg; 0,0732 mmols) e H2O (0,27 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60°C por 18 h e depois resfriada até a temperatura ambiente. Os voláteis orgânicos foram removidos in vacuo. A mistura restante foi extraída com EtOAc (10 mL). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 10% a 25% em hexanos) para produzir 30 (20,8 mg; 89,6% a partir de 6) na forma de um sólido cristalino incolor: m/z 476,3 (M+1).

[0584] Composto 31: A uma suspensão agitada de 30 (20,8 mg; 0,0437 mmol) em uma mistura solvente de MeOH (0,66 mL) e THF (0,11 mL), foi adicionada uma solução de MeONa (23,8 μL; 0,105 mmol; 25% w/w em MeOH) a 55°C. A mistura foi mexida a 55°C por 3 h, resfriada até a temperatura ambiente e a reação foi contida com 1N HCl (aq) (5 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (15 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto 31 na forma de uma espuma amarela clara: m/z 476,3 (M-17).

[0585] Composto 63303: O composto 31 foi dissolvido em benzeno (2 mL). A essa solução, adicionou-se DDQ (10,4 mg; 0,0458 mmol) em benzeno (1 mL) a 85°C. A mistura foi agitada a 85°C por 1,5 h, resfriada até a temperatura ambiente e a reação contida com NaHCO3 (aq) saturado (5 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 (aq) saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir um resíduo sólido (uma mistura do material de partida com o produto desejado), que foi dissolvido em piridina (0,5 mL). A essa solução, adicionou-se Ac2O (50 μL) e DMAP (cat.) à temperatura ambiente. A mistura foi mexida em temperatura ambiente por 30 min e a reação foi contida com NaHCO3 (sat.). A mistura foi extraída com EtOAc (20 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 (sat.), HCl (1N) e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir uma mistura bruta, que foi purificada por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 10% a 25% em hexanos) para produzir63303 (8,1 mg; 39,1% a partir de 30) na forma de um sólido incolor: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,66 (s; 1H); 3,25 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,25-2,52 (m; 3H); 2,22 (s; 1H); 1,78-2,15 (m; 5H); 1,441,76 (m; 9H); 1,08-1,36 (m; 2H); 1,29 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 0,89 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); m/z 474,3 (M+1).

[0586] Composto 32: O composto 31 (95 mg; 0,2 mmol) foi dissolvido em uma mistura solvente de acetona (3,5 mL) e água (1,5 mL). A essa solução, adicionou-se HgSO4 (5,9 mg; 0,02 mmol) e H2SO4 (2 gotas; conc.) à temperatura ambiente. A mistura foi mexida a 55°C por 20 h, resfriada até a temperatura ambiente, e a reação foi contida com água (20 mL) e 1 N HCl(aq) (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL). A fase orgânica foi lavada com 1 N HCl(aq) , água, NaHCO3 (aq) saturado, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir um sólido branco, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 10% a 25% em hexanos) para produzir o composto 32 (90,3 mg; 91,5%) na forma de uma espuma branca: m/z 494,3 (M+1).

[0587] Composto 63308: O procedimento descrito para a síntese do produto 63274 a partir do composto 23 foi empregado para converter o composto 32 no produtoTX63308 (36,1 mg; 73,4%) na forma de uma espuma branca: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,65 (s; 1H); 2,75-2,85 (m; 1H); 2,67 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,44 (dt; 1H; J = 16,4; 4,8 Hz); 2,35 (dt; 1H; J = 16,0; 13,2 Hz); 2,16 (s; 3H); 1,92-2,06 (m; 3H); 1,30-1,76 (m; 12H); 1,18-1,29 (m; 1H); 1,22 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,04 (s; 3H); 0,97 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,93 (s; 3H); m/z 492,3 (M+1).

[0588] Composto 63323: Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7- eno (0,18 mL; 1,204 mmol) a uma suspensão do composto 402-51 (402 mg; 0,814 mmol) em tolueno (5,4 mL) à temperatura ambiente. Após mexer por 2 min, foi adicionado brometo de benzila (0,12 mL; 1,009 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 100 °C por 6 h e depois resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc e depois transferida para um funil de separação, para ser lavada com 1 N HCl(aq) e salmoura. Os extratos orgânicos foram separados, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 20% em hexanos) para gerar o produto 63323 (308 mg, rendimento de 65%) na forma de uma espuma sólida amarela-clara: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,56 (s; 1H); 7,30-7,37 (m; 5H); 5,21 (d; 1H; J = 12,4 Hz); 5,07 (d; 1H; J = 12,4 Hz); 2,84 (m; 1H); 2,47 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,36 (dd; 1H; J = 4,4; 16,0 Hz); 2,17 (dd; 1H; J = 13,6; 16,0 Hz); 1,81-1,92 (m; 4H); 1,20-1,72 (m; 12H); 1,19 (s; 3H); 1,12 (s; 3H); 1,07 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,90 (s; 6H); 0,65 (s; 3H); m/z 584,4 (M+1).

[0589] Composto 63325: Adicionou-se, sequencialmente, MeONH2- HCl (109 mg; 1,305 mmol), água (0,4 mL) e Et3N (0,24 mL; 1,722 mmol) a uma solução do composto 3 (439 mg; 0,857 mmol) em THF (4,2 mL), à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 40°C por 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e transferida para um funil de separação, que foi lavado com 1 N HCl(aq) e salmoura. Os extratos orgânicos foram separados, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 10% a 75% em hexanos) para gerar o produto 63325 (165 mg, rendimento de 37%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 8,37 (s; 1H); 7,63 (s; 1H); 3,76 (s; 3H); 2,86 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,71 (m; 1H); 2,44 (dd; 1H; J = 4,8; 16,4 Hz); 2,34 (dd; 1H; J = 13,2; 16,4 Hz); 1,91-2,08 (m; 3H); 1,741,90 (m; 2H); 1,59-1,68 (m; 3H); 1,40-1,50 (m; 4H); 1,21 (s; 3H); 1,181,38 (m; 4H); 1,15 (s; 3H); 1,14 (s; 3H); 1,12 (s; 3H); 0,97 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); m/z 523,4 (M+1).

[0590] Composto 63326: Adicionou-se Me2NH (solução a 2,0 M em THF; 1,23 mL; 2,460 mmols) a uma solução do composto 3 (408 mg; 0,797 mmol) em THF (4,1 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 40°C por 71 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e transferida para um funil de separação, que foi lavado com 1 N HCl(aq) e salmoura. Os extratos orgânicos foram separados, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 10% a 70% em hexanos) para gerar o produto 63326 (254 mg, rendimento de 61%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,64 (s; 1H); 3,06 (s; 6H); 2,97 (m; 1H); 2,292,42 (m; 2H); 1,94-2,06 (m; 3H); 1,74-1,85 (m; 2H); 1,61-1,67 (m; 5H); 1,24-1,54 (m; 6H); 1,20 (s; 3H); 1,14 (s; 3H); 1,13 (s; 3H); 1,10 (m; 1H); 1,05 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); m/z 521,4 (M+1).

[0591] Composto 33: Adicionou-se NH2OH-HCl (705 mg; 10,145 mmols), NaOAc (1,169 mg; 14,251 mmols) e água (3,3 mL) a uma suspensão do composto 402-49 (520 mg; 1,020 mmol) em EtOH (9,8 mL) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi aquecida a 80 °C por 27 h e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi transferida para um funil de separação e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 20% em hexanos) para gerar o produto 33 (387 mg, rendimento de 72%) na forma de um sólido branco: m/z 525,3 (M+1).

[0592] Composto 34: Adicionou-se NaOMe (solução 25% w/w em MeOH; 0,12 mL; 0,525 mmol) a uma solução do composto 33 (128 mg; 0,244 mmol) em MeOH (1,2 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 55°C e mexida por 1 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com t-BuOMe (3 mL) e resfriada até 0°C. Adicionou-se 1 N HCl (aq) (5 mL). Após mexer por mais 5 min, a mistura da reação foi transferida para um funil de separação e foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para gerar o produto 34 (131 mg) na forma de um sólido branco: m/z 525,3 (M+1). O composto 34 é uma mistura isomérica das formas cetona C3 e enol.

[0593] Composto 63295: Foi adicionada 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína (40 mg; 0,140 mmol) em DMF (0,5 mL) a uma solução do composto 34 (126 mg; 0,240 mmol) em DMF (1,6 mL) a 0°C. Após mexer a 0°C por 40 min, a reação foi tratada com piridina (40 μL; 0,495 mmol), e aquecida a 55°C por 7 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada salmoura e a mistura da reação foi transferida para um funil de separação, e foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, solução de Na2SO3(aq) a 10%, 1 N HCl(aq) e água. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 20% em hexanos) para gerar o produto 63295 (34 mg, rendimento de 27% a partir de 33) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,83 (s; 1H); 3,68 (s; 3H); 3,36 (dd; 1H; J = 16,8; 4,8 Hz); 2,82-2,91 (m; 1H); 2,54 (d; 1H; J = 3,6 Hz); 1,76-2,06 (m; 4H); 1,52-1,74 (m; 6H); 1,04-1,50 (m; 8H); 1,20 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,13 (s; 3H); 0,93 (s; 3H); 0,92 (s; 6H); 0,90 (s; 3H); m/z 523,3 (M+1);

[0594] Composto 35: Adicionou-se POCl3 (0,14 mL; 1,502 mmol) a uma solução do composto 33 (200 mg; 0,381 mmol) em piridina (1,9 mL), à temperatura ambiente. Após mexer por 5 h, a mistura da reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e a reação foi contida com 1 N HCl(aq) (5 mL). A mistura da reação foi transferida para um funil de separação e foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1 N HCl(aq) e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 50% em hexanos) para gerar o produto 35 (185 mg, rendimento de 75%) na forma de um sólido vítreo incolor: m/z 525,4 (M+1).

[0595] Composto 36: Adicionou-se NaOMe (solução 25% w/w em MeOH; 0,17 mL; 0,743 mmol) a uma solução do composto 35 (177 mg; 0,337 mmol) em MeOH (1,7 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 55°C e mexida por 4 h. Após o resfriamento até 0°C, adicionou-se t-BuOMe e 1 N HCl(aq) e a mistura da reação foi agitada por 5 min. A mistura da reação foi transferida para um funil de separação e foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com 1 N HCl(aq) e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para gerar o produto 36 (164 mg; rendimento de 93%) na forma de um sólido branco: m/z 525,4 (M+1). O composto 36 é uma mistura isomérica das formas cetona C3 e enol.

[0596] Composto 63296: Foi adicionada 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína (53 mg; 0,185 mmol) em DMF (0,8 mL) a uma solução do composto 36 (163 mg; 0,311 mmols) em DMF (2,1 mL) a 0°C. Após mexer a 0°C por 1 h, a reação foi tratada com piridina (50 μL; 0,618 mmols) e aquecida a 55°C por 23 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada salmoura e a mistura da reação foi transferida para um funil de separação, e foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, solução de Na2SO3(aq) a 10%, 1 N HCl(aq), e água, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para gerar o produto 63296 (150 mg, rendimento de 93%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,88 (s; 1H); 5,57 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 4,06 (t; 1H; J = 6,0 Hz); 3,73 (s; 3H); 2,68 (dd; 1H; J = 14,4; 10,4 Hz); 2,48-2,60 (m; 1H); 2,13 (d; 1H; J = 14,4 Hz); 1,65-1,87 (m; 3H); 1,19-1,64 (m; 13H); 1,17 (s; 3H); 1,13 (s; 3H); 1,11 (s; 3H); 1,06 (s; 3H); 1,00 (s; 3H); 0,97 (s; 3H); 0,88 (s; 3H); m/z 523,3 (M+1).

[0597] Composto 37: Adicionou-se m-CPBA (77%; 7,04 g; 31,52 mmols) a uma solução do composto 402-49 (1,60 g; 3,15 mmols) em CH2Cl2 (28 mL) à temperatura ambiente. Após mexer por 8 h, adicionou- se mais m-CPBA (77%; 3,52 g; 15,71 mmols) e a reação foi agitada por mais 40 h. Depois, foi adicionada uma solução de Na2SO3 (aq.). Após outros 10 min, a mistura da reação foi transferida para um funil de separação e foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com solução de NaHCO3 (aq), secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 45% em hexanos) para gerar o produto 37 (358 mg; rendimento de 22%) na forma de uma espuma branca sólida: m/z 526,3 (M+1).

[0598] Composto 38: Adicionou-se NaOMe (solução 25% w/w em MeOH; 20 μL; 0,087 mmol) a uma solução do composto 37 (38 mg; 0,072 mmol) em MeOH (0,7 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 55°C e mexida por 2 h. Após o resfriamento até 0°C, adicionou-se t-BuOMe e 1 N (aq.) Foi adicionado HCl. A mistura da reação foi transferida para um funil de separação e foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com água, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 50% em hexanos) para gerar o produto 38 (25 mg; rendimento de 66%) na forma de uma espuma branca sólida: m/z 526,4 (M+1). O composto 38 é uma mistura isomérica das formas cetona C3 e enol.

[0599] Composto 63263: Foi adicionada uma solução de 1,3-dibromo- 5,5-dimetilhidantoína (6,9 mg; 0,024 mmol) em DMF (0,2 mL) a uma solução do composto 38 (25 mg; 0,048 mmol) em DMF (0,8 mL) a 0°C. Após mexer a 0°C por 1 h, a reação foi tratada com piridina (12 μL; 0,15 mmol), e aquecida a 55°C por 3 h. Após resfriar até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e transferida para um funil de separação, que foi lavado com uma solução de Na2SO3 (aq.), 1N (aq.) HCl e água. O extrato orgânico foi separado, secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 45% em hexanos) para gerar o produto 63263 (18 mg) na forma de uma espuma branca sólida: 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,83 (s; 1H); 4,95 (d; 1H; J = 7,2 Hz); 3,73 (s; 3H); 2,79 (m; 2H); 2,37 (d; 1H; J = 14,4 Hz); 1,92 (m; 2H); 1,77 (d; 1H; J = 10,4 Hz); 1,44-1,74 (m; 8H); 1,20-1,41 (m; 5H); 1,19 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,13 (s; 3H); 1,08 (s; 3H); 1,07 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,89 (s; 3H); m/z 524,3 (M+1).

[0600] Composto 39: Adicionou-se LiAlH4 (2,0 M em THF; 48 μL; 0,096 mmol) a uma solução do composto 37 (50 mg; 0,095 mmol) em THF (0,95 mL) a 0°C. Após mexer por 40 min, a reação foi contida adicionando-se água (1 mL) cuidadosamente. Após mexer à temperatura ambiente por 10 min, a mistura da reação foi transferida para um funil de separação e foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1N (aq.) HCl e água, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 40% em hexanos) para gerar o produto 39 (31 mg; rendimento de 62%) na forma de uma espuma branca sólida: m/z 528,3 (M+1). A configuração estereoquímica de C12 não foi atribuída.

[0601] Composto 40: Adicionou-se NaOMe (solução 25% w/w em MeOH; 16 μL; 0,070 mmol) a uma solução do composto 39 (30 mg; 0,057 mmol) em MeOH (0,6 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 55°C e mexida por 2 h. Após o resfriamento até 0°C, adicionou-se t-BuOMe e 1 N (aq.) Foi adicionado HCl. A mistura da reação foi transferida para um funil de separação e foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com água, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 40% em hexanos) para gerar o produto 40 (25 mg; rendimento de 83%) na forma de uma espuma branca sólida: m/z 510,3 (M-18+1). O composto 40 é uma mistura isomérica das formas cetona C3 e enol. A configuração estereoquímica de C12 não foi atribuída.

[0602] Composto 63289: Foi adicionada 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína (6,8 mg; 0,024 mmol) a uma solução do composto 40 (25 mg; 0,047 mmol) em DMF (0,47 mL) a 0°C. Após mexer a 0°C por 1 h, a reação foi tratada com piridina (12 μL; 0,15 mmol) e aquecida a 55°C por 3 h. Após resfriar até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e transferida para um funil de separação, que foi lavado com uma solução de Na2SO3 (aq.), 1N (aq.) HCl e água. O extrato orgânico foi separado, secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O produto bruto por purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% to 40% em hexanos) para produzir o produto parcialmente purificado 63289 (16 mg), que foi purificado novamente em uma placa TLC de preparação (sílica-gel, eluído com EtOAc a 8% em hexanos) para gerar o produto 63289 (10 mg, rendimento de 40%) na forma de uma espuma sólida branca. 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 7,64 (s; 1H); 5,12 (m; 1H); 4,33 (d; 1H; J = 6,8 Hz); 3,71 (s; 3H); 2,54 (m; 1H); 2,43 (d; 1H; J = 2,8 Hz); 1,21-1,96 (m; 18H); 1,19 (s; 6H); 1,13 (s; 3H); 1,05 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 0,95 (s; 3H); 0,88 (s; 3H); m/z 508,3 (M-18+1). A configuração estereoquímica de C12 não foi atribuída. Exemplo 4 - Absorção de 404-02 no SNC e nos pulmões de macacos

[0603] Concentrações plasmáticas após administração oral: O composto 404-02 demonstra alta absorção no SNC e nos pulmões de macacos após administração oral: 2 machos e 2 fêmeas de macacos- caranguejeiros receberam 404-02 em doses de 0,5; 5; 25 ou 75 mg/kg/dia, por gavagem oral. As doses foram preparadas em óleo de gergelim e individualizadas com base no peso corporal, no dia da administração. As amostras de sangue foram coletadas antes da administração e 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a administração nos dias 1 e 12. O sangue foi coletado da artéria/veia femoral para determinação das concentrações plasmáticas de 404-02. O sangue foi colocado em tubos com K3EDTA e armazenado em gelo até ser centrifugado à temperatura ambiente. O plasma isolado foi transferido para criotubos e armazenado a -80°C até o momento do processamento e análise de LC-MS/MS. As curvas padrão do plasma extraído foram preparadas a partir de soluções recentemente armazenadas em estoque e analisadas antes das amostras do estudo. Os resultados estão resumidos nas Tabelas 2a e 2b.

[0604] As estimativas dos parâmetros farmacocinéticos médios da população foram obtidas por meio de análise não compartimental dos dados de concentração plasmática de 404-02 em relação ao tempo, usando o software WinNonlinTM versão 5.2. No intervalo de dose investigado, o composto 404-02 demonstrou cinética dependente de dose com depuração oral crescente (Cl/F), redução recíproca da meia-vida de eliminação (T1/2) e volume aparente de distribuição (Vz/F) com aumento diretamente proporcional à dose. Um aumento de 1,6 vez na área sob a curva de concentração x tempo durante 24 horas (AUC0-24hr) foi observado com o nível de dose de 75 mg/kg após 12 dias de tratamento, em comparação com o valor de AUC correspondente do dia 1. Esse acúmulo não foi observado para nenhum dos outros níveis de dose. As médias de concentração plasmática máxima (Cmáx) observadas para os grupos com doses de 0,5; 5; 25 e 75 mg/kg/dia no dia 12 foram 4,6; 12,7; 17,5 e 48,6 nM de 404-02, respectivamente.

[0605] A Tabela 2a mostra a média populacional da farmacocinética plasmática do 404-02 em macacos-caranguejeiros no dia 1 (n=4). Os parâmetros farmacocinéticos foram obtidos por análise não comparti- mental, usando WinNonlinTM versão 5.2. Tabela 2a: Farmacocinética plasmática do 404-02 no dia 1:

[0606] A Tabela 2b mostra a média populacional da farmacocinética plasmática do 404-02 em macacos-caranguejeiros no dia 12 (n=4). Os parâmetros farmacocinéticos foram obtidos por análise não compartimental usando o software WinNonlinTM, versão 5.2. Tabela 2b: Farmacocinética plasmática do 404-02 no dia 12:

[0607] Concentrações no SNC e nos pulmões após administração oral: 2 machos e 2 fêmeas de macacos-caranguejeiros receberam 404-02 em doses de 0,5; 5; 25 ou 75 mg/kg/dia, por gavagem oral, além de um grupo controle (nenhum tratamento) com 2 machos e 2 fêmeas. Os animais foram sacrificados aproximadamente 3 horas após a administração no dia 15 do estudo e, posteriormente, foram colhidas amostras do cérebro e dos pulmões. Cada amostra coletada foi lavada em 1x solução salina isotônica tamponada com fosfato e secada com papel absorvente antes da pesagem. Os tecidos coletados foram transferidos para criotubos e armazenados a -80°C até o momento do processamento e análise de LC- MS/MS As curvas padrão foram derivadas para o 404-02 em homogenatos desses tecidos e foram usadas para quantificação das amostras do dia 15.

[0608] A concentração de 404-02 necessária para uma supressão de 50% na produção de óxido nítrico (NO) em macrófagos estimulados com interferon-gama é de aproximadamente 45 nM. Como ficou evidenciado pelos dados, a dose mais baixa do estudo (0,5 mg/kg) administrada oralmente por 15 dias resultou em uma concentração média de 404-02 no SNC de 2.162 nM, excedendo consideravelmente o valor de CI50 da produção de NO in vitro. A penetração no SNC confere uma boa margem terapêutica a todas as doses testadas (Tabela 2c). Por exemplo, as concentrações médias de 404-02 no SNC após a administração de 0,5; 5; 25 e 75 mg/kg/dia indicaram um excesso de 48, 44, 37 e 75 vezes em comparação à dose necessária para supressão da inflamação in vitro. Para fins de comparação, a exposição média do tecido dos pulmões ao 404-02 na dose de 75 mg/kg/dia demonstrou um aumento de 133 vezes (Tabela 2d). Observou-se disposição não linear do 404-02 nos tecidos do SNC e dos pulmões, o que indica que o 404-02 é absorvido por um mecanismo saturável de transporte intermembrana e/ou ligação intracelular. Além disso, as concentrações de 404-02 nos tecidos do SNC e dos pulmões de macacos excedem os níveis plasmáticos. A Tabela 2c mostra a média populacional da exposição ao 404-02 no SNC de macacos-caranguejeiros no dia 15. A Tabela 2d mostra a média populacional do conteúdo de 40402 no tecido dos pulmões de macacos-caranguejeiros no dia 15. Tabela 2c: Conteúdo/concentração de 404-02 no tecido do SNC no dia 15:

* Conversão baseada no pressuposto de que a densidade do tecido é igual à da água, 1 g/mL. Tabela 2d: Conteúdo/concentração de 404-02 no tecido dos pulmões no dia 15:

Exemplo 5: Absorção de 404-02 no SNC e nos pulmões de ratos

[0609] O composto 404-02 atinge altas concentrações nos pulmões e no SNC dos ratos após a administração oral: Para avaliar os parâmetros básicos de farmacocinética após a administração oral, 9 machos e 9 fêmeas de ratos Sprague Dawley (SD) receberam 404-02 em doses de 1, 10 ou 50 mg/kg, por gavagem oral. As doses foram preparadas em óleo de gergelim e individualizadas com base no peso corporal, no dia da administração. As amostras de sangue foram coletadas 0, 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a administração nos dias 1 e 15. O sangue foi coletado do seio orbital após a inalação de dióxido de carbono/oxigênio para determinação das concentrações plasmáticas de 404-02. O plasma foi transferido para criotubos e armazenado a -80°C até o momento do processamento e análise de LC-MS/MS. Os resumos dos resultados do Dia 1 e do Dia 15 são fornecidos nas Tabelas 2a e 2b, respectivamente. Uma curva padrão foi derivada para o 404-02 no plasma dos ratos e a quantificação dos resultados experimentais baseou-se nessa curva padrão.

[0610] A Tabela 3a mostra a média populacional de fármacocinética plasmática do 404-02 em ratos SD no dia 1 (n=9/sexo/nível de dose). Os parâmetros farmacocinéticos foram obtidos por análise não compartimental, WinNonlinTM versão 5.2. Tabela 3a: Parâmetros farmacocinéticos do Dia 1

[0611] A Ta plasmática do 4 Os parâmetros compartimental, Tabela 3b: Parâ bela 3b mostra a média populacional de farmacocinética 04-02 em ratos SD no dia 15 (n=9/sexo/nível de dose). farmacocinéticos foram obtidos por análise não WinNonlinTM versão 5.2. metros farmacocinéticos do Dia 15:

[0612] Para examinar as concentrações nos tecidos após a administração oral, 5 machos e 5 fêmeas de ratos Sprague Dawley (SD) receberam 404-02 em doses de 1, 10, 50 ou 150 mg/kg, por gavagem oral. As doses foram preparadas em óleo de gergelim e individualizadas com base no peso corporal, no dia da administração. Os animais foram sacrificados 3 horas após a administração no dia 15 do estudo e, posteriormente, foram colhidas amostras do cérebro e dos pulmões. Cada amostra coletada foi lavada em 1x solução salina isotônica tamponada com fosfato e secada com papel absorvente antes da pesagem. Cortes dos tecidos foram transferidos para criotubos e armazenados a -80°C até o momento do processamento e análise de LC-MS/MS Os resultados resumidos das amostras do SNC e dos pulmões são mostrados nas Tabelas 3c e 3d, respectivamente. Foram derivadas curvas padrão para o 404-02 nesses tecidos. Tabela 3c: Média populacional do conteúdo tecidual de 404-02 no SNC de ratos SD no dia 15.

* Conversão baseada no pressuposto de que a densidade do tecido é igual à da água, 1 g/mL. Tabela 3d: Média populacional do conteúdo tecidual de 404-02 nos pulmões de ratos SD no dia 15.

* Conversão baseada no pressuposto de que a densidade do tecido seja igual à da água, 1 g/mL. Exemplo 6: Comparação entre 402 e 402-02 quanto à toxicidade em roedores

[0613] Realizou-se um estudo em ratos Sprague Dawley usando 402 e 402-02. Os animais receberam uma dose oral diária, por 7 dias. O grupo com baixa dose de 402 apresentou níveis elevados de bilirrubina total e GGT, além de ganho de peso suprimido. Todos os animais tratados com uma dose alta de 402 foram sacrificados in extremis no Dia 6, antes da conclusão do estudo. Os níveis de GGT e bilirrubina total também se apresentaram elevados nesses animais. Entretanto, nenhuma toxicidade - com base em observações clínicas, ganho de peso, GGT e bilirrubina total - foi observada nos animais tratados com 402-02 (Tabela 4). Em um segundo estudo envolvendo administração oral para ratos Sprague-Dawley por 14 dias, o grupo 40202 alcançou níveis sanguíneos comparáveis aos do grupo 402. Entretanto, nenhuma toxicidade - com base em observações clínicas, ganho de peso, GGT e bilirrubina total - foi observada em comparação aos controles nos grupos tratados com doses de até 1.500 mg/m2/dia por 14 dias, ou seja, 50 vezes mais do que a dose máxima tolerada (MTD) do RTA 402 na espécie em questão (Tabela 2). Tabela 4: Comparação dos compostos 402-02 e 402 quanto à toxicidade em roedores

Exemplo 7: Comparação de toxicidade em camundongos

[0614] Neste estudo, seis compostos (401, 402, 404, 401-2, 402-2 e 404-2) passaram por avaliações de toxicidade em camundongos durante 14 dias. Cada composto foi formulado em óleo de gergelim e administrado uma vez ao dia por gavagem oral, em doses de 10, 50, 100 ou 250 mg/kg (n = 4 por grupo). Em doses mais altas (acima de 10 mg/kg/dia), 401 e 402 causaram mortalidade de pelo menos 50%; 404 mostrou-se não tóxico. Por outro lado, não foi observada nenhuma mortalidade nos grupos 402-2 e 404-2, e apenas a dose mais alta do 401-02 demonstrou alguma letalidade (Tabela 5). As medidas de peso corporal (Figuras 29-31) foram coerentes com a mortalidade observada. As duas doses mais altas do 401 e 402 causaram mortes em um período de 4 dias, em comparação aos efeitos do 401-2 e 402-2. Tabela 5: Mortalidade observada em estudo de toxicidade de 14 dias

[0615] Em um segundo experimento, seis outros compostos, diferenciados apenas pela saturação ou não saturação do C-anel, foram testados quanto à toxicidade em camundongos por meio de administração oral, uma vez ao dia, por 9 dias, usando óleo de gergelim como veículo. Nesse estudo, não foi observada nenhuma toxicidade significativa. A morte de dois animais foi atribuída a erros de gavagem durante a administração da substância em teste. Não foram observadas diferenças significativas no peso dos grupos estudados em comparação aos controles tratados com veículo. Os resultados estão resumidos na Tabela 6 a seguir. Assim como os compostos 402-2, 401-2 e 404-2 acima, os compostos com saturação no C-anel demonstraram toxicidade frequentemente baixa em roedores. Os compostos sem saturação no C-anel demonstraram, em alguns casos, toxicidade significativa em roedores (por exemplo, 401 e 402). Conforme esperado, a baixa toxicidade em roedores representa uma vantagem, já que a alta toxicidade em roedores pode ser um fator complicador relevante para a realização dos estudos pré-clínicos necessários para o desenvolvimento e registro de compostos terapêuticos para uso em seres humanos ou animais. Tabela 6: Outros resultados de toxicidade em camundongos.

Exemplo 8: Solubilidade em água dos derivados do ácido oleanólico

[0616] A solubilidade em água dos compostos mostrados neste documento foi determinada usando os procedimentos descritos no Exemplo 1.

[0617] Todos os métodos previstos e reivindicados neste documento podem ser realizados e executados apropriadamente, com base no conteúdo ora apresentado. Embora as composições e métodos desta invenção tenham sido descritos em termos de modalidades preferenciais, os especialistas podem aplicar variações nos métodos, nas etapas ou nas sequências das etapas dos métodos descritos neste documento, sem divergências em relação ao conceito, ao propósito e ao escopo desta invenção. Mais especificamente, alguns agentes química e fisiológicamente relacionados podem ser substituídos pelos agentes descritos neste documento, mantendo-se os mesmos resultados, ou resultados semelhantes. Todas essas substituições apropriadas e modificações realizadas por especialistas devem estar dentro do propósito, escopo e conceito desta invenção, conforme definido nas reivindicações a seguir.

LISTAGEM DE REFERÊNCIAS

[0618] As publicações a seguir, bem como aquelas listadas no Anexo, fornecem exemplos e outros detalhes complementares aos procedimentos ora descritos, e foram incorporadas a este documento na forma de referências. Patente dos EUA 5.443.826 Patente dos EUA 5.599.795 Patente dos EUA 6.025.395 Patente dos EUA 6.974.801 Pedido Provisório dos EUA 61/046.342 Pedido Provisório dos EUA 61/046.352 Pedido Provisório dos EUA 61/046.363 Pedido Provisório dos EUA 61/046.366 Pedido Provisório dos EUA 61/111.269 Pedido Provisório dos EUA 61/111.294 Publicação de Patente dos EUA 2009/0060873 Número de Série nos EUA 12/352.473 Número de Série nos EUA 12/151.425 Pedido de Patente dos EUA por Eric Anderson, Gary L. Bolton, Deborah Ferguson, Xin Jiang, Robert M. Kral, Jr., Patrick M. O'Brian e Melean Visnick, intitulado "Natural Products Including an Anti-Inflammatory Pharmacore and Methods of Use", registrado em 20 de abril de 2009. 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Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta uma das seguintes fórmulas:

Ra é hidrogênio, hidroxi, halo, amino, alquil (C<8), alquenil (C<8), alquinil (C<8), aril (C<8), aralquil (C<8), heteroaril (C<8), heteroaralquil (C<8), alcóxi (C<8), alquenilóxi (C<8), alquinilóxi (C<8), arilóxi (C<8), aralcóxi (C<8), heteroarilóxi (C<8), heteroaralcóxi (C<8), acilóxi (C<8), alquilamino (C<8), alcoxiamino (C<8), dialquilamino (C<8), alcenilamino (C<8), alcinilamino (C<8), arilamino (C<8), aralquilamino (C<8), heteroarilamino (C<8), heteroaralquilamino (C<8), amido (C<8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos, em que um ou mais átomos de hidrogênio no grupo foram substituídos em cada caso por um flúor; ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo;

em que Y é heteroaril (C<8); ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo;

em que os termos com o prefixo "heteroar-", como "heteroaralquil", "heteroariloxi", "heteroaralcóxi", "heteroarilóxi", "heteroarilóxi", "heteroaralcóxi", "heteroarilamino" e "heteroaralquilamino", compreendem um grupo heteroaril, em que pelo menos um dos átomos do anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: e

em que Ra é: hidrogênio, hidróxi, halo ou amino; ou alquila (C<8), alquenila (C<8), alquinila (C<8), arila (C<8), aralquila (C<8), heteroarila (C<8), heteroaralquila (C<8), alcóxi (C<8), alquenilóxi (C<8), alquinilóxi (C<8), arilóxi (C<8), aralcóxi (C<8), heteroarilóxi (C<8), heteroaralcóxi (C<8), acilóxi (C<8), alquilamino (C<8), alcoxiamino (C<8), dialquilamino (C<8), alquenilamino (C<8), alquinilamino (C<8), arilamino (C<8), aralquilamino (C<8), heteroarilamino (C<8), heteroaralquilamino (C<8), amido (C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que um ou mais átomos de hidrogênio no grupo foram substituídos em cada caso por um átomo de flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

em que Ra é alcóxi(C1-4), alquilamino(C1-4), alcoxiamino(C1-4), dialquilamino(C2-4), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos, em que um ou mais átomos de hidrogênio no grupo foram substituídos em cada caso por um átomo de flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

em que Ra é hidrogênio, hidróxi, amino, dimetilamino, metil, metóxi metoxiimino, benzilóxi, ou 2,2,2-trifluoroetilamino; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

em que Ra é: hidrogênio, hidroxi, halo, amino ou 2,2,2-trifluoroetilamino; ou alquil (C<8), alquenil (C<8), alquinil (C<8), aril (C<8), aralquil (C<8), heteroaril (C<8), heteroaralquil (C<8), alcóxi (C<8), alquenilóxi (C<8), alquinilóxi (C<8), arilóxi (C<8), aralcóxi (C<8), heteroarilóxi (C<8), heteroaralcóxi (C<8), acilóxi (C<8), alquilamino (C<8), alcoxiamino (C<8), dialquilamino (C<8), alquenilamino (C<8), alquinilamino (C<8), arilamino (C<8), aralquilamino (C<8), heteroarilamino (C<8), heteroaralquilamino (C<8) ou amido (C<8); ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

em que Y é heteroaril (C<8); ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que se apresenta como:

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

11. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para tratamento de câncer, doença renal/de rim (RKD), resistência à insulina, disfunção endotelial ou doença do fígado gorduroso, ou para o tratamento ou prevenção uma doença com componente inflamatório, em que a doença com um componente inflamatório é lúpus, artrite reumatoide, uma doença inflamatória intestinal, em que a doença inflamatória intestinal é a doença de Crohn ou colite ulcerativa, diabetes, em que a diabetes é diabetes tipo 1 ou tipo 2, complicações associadas a diabetes, obesidade hipertensão, aterosclerose, doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, nefropatia, neuropatia, mionecrose, retinopatia, síndrome metabólica (síndrome X), uma doença de pele, em que a doença de pele é psoríase, acne ou dermatite atópica, uma doença cardiovascular ( DCV), ou uma doença neurodegenerativa.