WO2017078098A1 - アミノグリコシド系抗生物質の製造方法 - Google Patents

アミノグリコシド系抗生物質の製造方法 Download PDF

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高橋　良昭
佳央 秋山
正樹 津島
千佳 菊地
貴弘 今井
高橋　正明
Original Assignee
Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社
公益財団法人 微生物化学研究会
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing aminoglycoside antibiotics.
  • MRSA microporous swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine, and the development of therapeutic drugs is actively being carried out.
  • aminoglycoside antibiotics have a broad antibacterial spectrum from Gram-positive bacteria to Gram-negative bacteria and have an excellent bactericidal activity, and thus are promising to overcome various resistant bacteria including MRSA. Expected to be a drug, research into its derivatives is ongoing.
  • Patent Document 1 discloses (2S) -2-hydroxyarbekacin as a part of the present inventors as an aminoglycoside antibiotic that exhibits a broad antibacterial spectrum and excellent antibacterial activity and can avoid severe nephrotoxicity. It is disclosed. Patent Document 1 describes that the final substance (2S) -2-hydroxyarbekacin was produced using the synthetic intermediate (2S) -2-hydroxydibekacin.
  • an object of the present invention is to provide a novel method for stably producing (2S) -2-hydroxydibekacin.
  • the manufacturing method of the compound represented by Formula 12 characterized by using the compound represented by Formula 1 as a raw material or a synthetic intermediate is provided.
  • high purity (2S) -2-hydroxydibekacin can be stably produced by using 2-hydroxykanamycin C or 2-hydroxykanamycin B as a raw material or a synthetic intermediate.
  • (2S) -2-hydroxydibekacin using 2-hydroxykanamycin C or 2-hydroxykanamycin B will be specifically described. Note that details of the reaction reagents and conditions in the production method of the present invention are described in the examples described later and Greene's Protective Groups ⁇ Organic Synthesis (5th edition, 2014 PGM Wuts, T. Green) unless otherwise specified. According to the above, it can be appropriately set by those skilled in the art.
  • (2S) -2-Hydroxydibekacin (Compound Represented by Formula 12) from 2-Hydroxykanamycin C (Compound Represented by Formula 1)
  • 2-hydroxykanamycin Using C (compound represented by formula 1) as a raw material or a synthetic intermediate, (2S) -2-hydroxydibekacin (compound represented by formula 12) can be produced according to the following steps.
  • the deprotection treatment is carried out by adding an acid (preferably p-toluenesulfonic acid) to the compound represented by Formula 5 in an organic solvent (preferably a polar organic solvent) as described in Step e-1 of the Examples described later. Etc.) can be carried out.
  • an acid preferably p-toluenesulfonic acid
  • an organic solvent preferably a polar organic solvent
  • an azide group is introduced into the 6′-position of the compound represented by Formula 7 to obtain the compound represented by Formula 8.
  • a metal azide salt is added to the compound represented by Formula 7 in an organic solvent (preferably a polar organic solvent such as dimethylformamide) as described in Step g-1 of the Examples described later. It can be carried out with addition.
  • a compound represented by Formula 10 is deprotected to form a hydroxyl group to obtain a compound represented by Formula 10.
  • the deprotection treatment is carried out as described in Step i-1 of the Examples described later, in a compound represented by Formula 9 in a base (preferably carbonic acid carbonate) in an organic solvent (preferably a polar organic solvent such as methanol). It can be carried out by adding organic base salts such as sodium hydrogen).
  • the 6 ′′ position of the compound represented by the formula 10 is deprotected to form a hydroxyl group to obtain the compound represented by the formula 11.
  • the deprotection treatment is carried out by converting an acid (preferably p-type) into a compound represented by Formula 10 in an organic solvent (preferably a polar organic solvent such as methanol).
  • an organic solvent preferably a polar organic solvent such as methanol.
  • -An organic acid such as toluenesulfonic acid
  • the compound represented by Formula 11 is treated by a reduction reaction to obtain the compound represented by Formula 12.
  • the reduction reaction can be carried out using palladium-carbon in an organic solvent (preferably a polar organic solvent such as propanol) in a hydrogen atmosphere as described in Step k-1 of the Examples described later.
  • 2-hydroxykanamycin (2S) -2-hydroxydibekacin (compound represented by formula 12) can be produced according to the following steps using B (compound represented by formula 13) as a raw material or a synthetic intermediate.
  • the hydroxyl groups at the 4 ′′ and 6 ′′ positions of the compound represented by Formula 13 are protected with a cyclohexylidene group to obtain a compound represented by Formula 14.
  • the protecting group is introduced into the compound represented by Formula 13 in an organic solvent (preferably a polar organic solvent such as dimethylformamide) (preferably p-toluenesulfone).
  • An organic acid such as an acid
  • a cyclohexanone dialkyl acetal can be added.
  • Step b-2 which will be described later, the introduction of the protective note is carried out by reacting benzylsulfonyl chloride with the compound represented by formula 14 in the presence of a base (preferably pyridine and / or dimethylaminopyridine). can do.
  • a base preferably pyridine and / or dimethylaminopyridine
  • the desorption treatment is carried out by converting a metal halide salt (preferably iodine salt) into a compound represented by Formula 15 in an organic solvent (preferably a polar organic solvent such as dimethylformamide).
  • a metal iodide salt such as potassium iodide.
  • the hydroxyl groups at the 4 ′′ and 6 ′′ positions of the compound represented by Formula 16 are deprotected to obtain the compound represented by Formula 17.
  • the deprotection treatment is carried out by adding an organic acid (preferably acetic acid) to the compound represented by formula 16 in an organic solvent (preferably a polar organic solvent such as dimethylformamide) as described in Step d-2 described later. It can be carried out with addition.
  • the deprotection treatment can be carried out by reacting a base (liquid ammonia) and an alkali metal (preferably sodium) with a compound represented by Formula 17, as described in Step e-2 described later. it can.
  • the compound represented by formula 18 is treated by a reduction reaction to obtain a compound represented by (2S) -2-hydroxydibekacin (formula 12).
  • the reduction reaction can be carried out using a platinum compound (preferably platinum oxide) in water under a hydrogen atmosphere as described in Step f-2 of the Examples described later.
  • the obtained crude crystals were added with 240 L of pyridine and dissolved by heating at 40 ° C. After confirmation of dissolution, the obtained pyridine solution was added to 960 L of acetonitrile, and stirred at ⁇ 5 ° C. overnight to perform secondary crystallization. The crystals were separated with a centrifugal separator and washed with 150 L of acetonitrile, and then the secondary crystals were dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 18.65 kg of Compound 2 (yield 89.9%).
  • Dimethylformamide 50 L, cyclohexanone dimethyl acetal 80.4 L and camphorsulfonic acid 622 g are successively added to the concentrated solution containing compound 3 obtained in step b-1, and the degree of vacuum is adjusted to 1.33 KPa, at 35 ° C. for 10 hours. Stir. To the obtained reaction solution, 1.3 L of triethylamine was added, stirred for 10 minutes, and concentrated to 60 L.
  • the concentrated solution containing compound 5 obtained in step d-1 and 3.3 kg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were sequentially added to 740 L of ethanol and stirred for 6 hours.
  • the obtained reaction solution was concentrated to 74 L, 185 L of ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 10% brine.
  • 219 L of heptane was added dropwise in three portions for crystallization.
  • step f-1 To the concentrated solution containing compound 7 obtained in step f-1, 72 L of dimethylformamide was added, 2.22 kg of sodium azide was further added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 6.5 hours. The obtained reaction solution was cooled, 240 L of ethyl acetate was added, and the organic layer was washed successively with water and 10% brine. Next, the organic layer was concentrated to 48 L, 96 L of dimethylformamide was added, and the mixture was concentrated to 48 L.
  • Step f-1 To the concentrated solution containing Compound 8 obtained in Step f-1, 72 L of dimethylformamide, 2.9 kg of sodium bicarbonate and 28.4 kg of potassium iodide were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was cooled, 240 L of ethyl acetate was added, and the organic layer was washed successively with water, 10% sodium thiosulfate and 10% brine. Next, after concentrating the organic layer to 48 L, methanol 96 L was added and concentrated to 48 L.
  • Step k-1 Production of (2S) -2-hydroxydibekacin (Formula 12)
  • Step f-2 Production of (2S) -2-hydroxydibekacin (Formula 12)

Abstract

２－ヒドロキシカナマイシンＣまたは２－ヒドロキシカナマイシンＢを原料または合成中間体として用いることを特徴とする、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンを安定的に製造する方法を提供する。

Description

アミノグリコシド系抗生物質の製造方法 関連出願の参照
　本特許出願は、先に出願された日本国における特許出願である特願２０１５－２１６１４８号（出願日：２０１５年１１月２日）に基づく優先権の主張を伴うものである。この先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
　本発明は、アミノグリコシド系抗生物質の新規な製造方法に関する。
　近年、感染症の治療に用いられる抗菌剤に対して抵抗性を示す薬剤耐性菌が出現し、その耐性菌を起因菌とする感染症の治療が医療現場で大きな問題となっている。特にＭＲＳＡは、院内感染により急速に伝播し、臨床上重篤な感染症を引き起こす主要な薬剤耐性菌のひとつであることが知られており、その治療薬剤の開発が盛んに行われている。
　このような技術状況下、アミノグリコシド系抗生物質は、グラム陽性菌からグラム陰性菌までの幅広い抗菌スペクトラムを有しかつ優れた殺菌力を有することから、ＭＲＳＡを含めた各種耐性菌を克服する有望な薬剤になるものと期待され、その誘導体の研究が継続的に行われている。
　特許文献１には、幅広い抗菌スペクトラムと優れた抗菌活性とを発揮しかつ重篤な腎毒性を回避しうるアミノグリコシド系抗生物質として（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンが本発明者らの一部により開示されている。特許文献１では、合成中間体（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンを用いて、最終物質（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンを製造したことが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
ＷＯ２００７/１４２１５０
　しかしながら、特許文献１に記載の方法では、未反応物質の混入等によって、純度の高い合成中間体（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンを安定的に供給することが困難となる場合があり、最終物質（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンの収率や力価の低下に影響を及ぼすことが本発明者らの検討から明らかとなった。最終物質の工業的生産の観点からは、合成中間体（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンを安定的に製造することが好ましい。したがって、合成中間体（２Ｓ）－２―ヒドロキシジベカシンを安定に製造するための新たな方法を創出することが望まれているといえる。
　したがって、本発明は、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンを安定的に製造する新規な方法を提供することをその目的としている。
　本発明者らは、今般、鋭意検討した結果、２－ヒドロキシカナマイシンＣ（以下、「式１で表される化合物」ともいう）または２－ヒドロキシカナマイシンＢ（以下、「式１３で表される化合物」ともいう）を原料または合成中間体として用いると、純度の高い（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（以下、「式１２で表される化合物」ともいう）を安定的に製造しうることを見出した。本発明は、かかる知見に基づくものである。
　本発明によれば、式１で表される化合物を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式１２で表される化合物の製造方法が提供される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　また、本発明によれば、式１２で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式１で表される化合物の使用が提供される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　また、本発明によれば、式１３で表される化合物を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式１２で表される化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　また、本発明によれば、式１２で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式１３で表される化合物の使用が提供される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　本発明によれば、２－ヒドロキシカナマイシンＣまたは２－ヒドロキシカナマイシンＢを原料または合成中間体として用いることにより、純度の高い（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンを安定的に製造することができる。
　以下、２－ヒドロキシカナマイシンＣまたは２－ヒドロキシカナマイシンＢを用いた（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンを具体的に説明する。なお、本発明の製造方法における反応試薬および条件の詳細は、特段の記載がない限り、後述する実施例およびGreene’s Protective Groups in Organic Synthesis（第５版、２０１４　P.G.M.　Wuts, T. Green編）の記載に準じ、当業者が適宜設定することができる。
２－ヒドロキシカナマイシンＣ（式１で表される化合物）から（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（式１２で表される化合物）を製造する方法
　本発明の好ましい態様によれば、２－ヒドロキシカナマイシンＣ（式１で表される化合物）を原料または合成中間体として、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（式１２で表される化合物）を以下の工程に従い製造することができる。
　まず、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（式１２で表される化合物）を製造する方法において、原料または合成中間体である２－ヒドロキシカナマイシンＣ（式１で表される化合物）は、ＷＯ２００９／０６９８００号に記載の方法に準じて取得する。
　次に、式１で表される化合物のアミノ基をベンジルオキシカルボニル基で保護して、式２で表される化合物を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　次に、式２で表される化合物の６’位および６’’位の水酸基をトリチル基（トリフェニルメチル基）で保護して、式３で表される化合物を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　次に、式３で表される化合物の３’および４’位の水酸基をシクロヘキシリデン基で保護して、式４で表される化合物を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　次に、式４で表される化合物の２、２’’および４’’位の水酸基をアセチル基で保護して、式５で表される化合物を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　次に、式５で表される化合物の３’、４’および６’位の水酸基を脱保護して、式６で表される化合物を得る。該脱保護処理は、後述する実施例の工程ｅ－１にも記載の通り、有機溶媒（好ましくは極性有機溶媒）中、式５で表される化合物に酸（好ましくは、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸）を添加して実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　次に、式６で表される化合物の３’、４’および６’位の水酸基にメシル基を導入して、式７で表される化合物を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　次に、式７で表される化合物の６’位にアジド基を導入して、式８で表される化合物を得ることができる。アジド基導入工程は、後述する実施例の工程ｇ－１にも記載の通り、有機溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒）中、式７で表される化合物にアジ化金属塩を添加して実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　次に、式８で表される化合物の３’および４’位のメシルオキシ基を脱離させて、式９で表される化合物を得る。該脱保護処理は、後述する実施例の工程ｈ－１にも記載の通り、有機溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒）中、式８で表される化合物に塩基（好ましくは、炭酸水素ナトリウムをはじめとする有機塩基塩）を添加して実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　次に、式９で表される化合物の２、２’’および４’’位を脱保護して水酸基とし、式１０で表される化合物を得る。該脱保護処理は、後述する実施例の工程ｉ－１にも記載の通り、有機溶媒（好ましくは、メタノール等の極性有機溶媒）中、式９で表される化合物に塩基（好ましくは、炭酸水素ナトリウムをはじめとする有機塩基塩）を添加して実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　次に、式１０で表される化合物の６’’位を脱保護して水酸基とし、式１１で表される化合物を得る。該脱保護処理は、後述する実施例の工程ｊ－１にも記載の通り、有機溶媒（好ましくは、メタノール等の極性有機溶媒）中、式１０で表される化合物に酸（好ましくは、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸）を添加して実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　次に、式１１で表される化合物を還元反応により処理して、式１２で表される化合物を得る。該還元反応は、後述する実施例の工程ｋ－１にも記載の通り、水素雰囲気下、有機溶媒（好ましくは、プロパノール等の極性有機溶媒）中パラジウム-炭素を用いて実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
２－ヒドロキシカナマイシンＢ（式１３で表される化合物）から（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（式１２で表される化合物）を製造する方法
　本発明の好ましい態様によれば、２－ヒドロキシカナマイシンＢ（式１３で表される化合物）を原料または合成中間体として、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（式１２で表される化合物）を以下の工程に従い製造することができる。
　まず、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（式１２で表される化合物）を製造する方法において、原料または合成中間体である２－ヒドロキシカナマイシンＢ（式１３で表される化合物）は、ＷＯ２００９／０６９８００号に記載の方法に準じて取得する。
　本発明の製造方法では、まず、式１３で表される化合物の４’’および６’’位の水酸基をシクロヘキシリデン基で保護して、式１４で表される化合物を得る。該保護基導入は、後述する工程ａ－２に記載の通り、有機溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒）中、式１３で表される化合物に酸（好ましくは、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸）およびシクロヘキサノンジアルキルアセタールを添加して実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　次に、式１４で表される化合物の１、３、２’、６’、３’’位のアミノ基および３’、４’、２’’位の水酸基をベンジルスルホニル化して、式１５で表される化合物を得る。該保護記導入は、後述する工程ｂ－２に記載の通り、塩基（好ましくはピリジンおよび／またはジメチルアミノピリジン）存在下、ベンジルスルホニルクロリドと式１４で表される化合物とを反応させることにより実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　次に、式１５で表される化合物の３’および４’位のベンジルスルホニルオキシ基を脱離させて、式１６で表される化合物を得る。該脱離処理は、後述する工程ｃ－２に記載の通り、有機溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒）中、式１５で表される化合物にハロゲン化金属塩（好ましくは、ヨウ化カリウム等のヨウ化金属塩）を添加して実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　次に、式１６で表される化合物の４’’および６’’位の水酸基を脱保護して、式１７で表される化合物を得る。該脱保護処理は、後述する工程ｄ－２に記載の通り、有機溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒）中、式１６で表される化合物に有機酸（好ましくは、酢酸）を添加して実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　次に、式１７で表される化合物の１、３、２’、６’、３’’のアミノ基および２’’位の水酸基を脱保護して、式１８で表される化合物を得る。該脱保護処理は、後述する工程ｅ－２に記載の通り、塩基（液体アンモニア）およびアルカリ金属（好ましくは、ナトリウム）と、式１７で表される化合物とを反応させることにより実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　次に、式１８で表される化合物を還元反応により処理して、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（式１２）で表される化合物を得る。該還元反応は、後述する実施例の工程ｆ－２にも記載の通り、水素雰囲気下、水中、白金化合物（好ましくは、酸化白金）を用いて実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　以下、本発明を下記実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
実施例１：（２Ｓ）－２－ヒドロキシカナマイシンＣ（化合物１）からの（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（化合物１２）の合成
工程ａ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　ジメチルスルホキシド　１７５Ｌに（２Ｓ）－２－ヒドロキシカナマイシンＣ（化合物１）水溶液２４．６Ｌ（１０ｋｇＢ）、トリエチルアミン　１６．７ＬおよびＮ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（Ｃｂｚ－ＯＳｕ）２９．８８ｋｇを順次投入し、２５℃で３時間攪拌した。反応終了後水１０００Ｌを投入し、２５℃で一晩攪拌し、１次結晶化を行った。得られた結晶を遠心分離機で分離後、アセトニトリル－水（１：１）混液１５０Ｌで結晶を洗浄した。得られた粗結晶をピリジン２４０Ｌを加え、４０℃に加熱溶解した。溶解確認後、得られたピリジン溶液をアセトニトリル９６０Ｌに添加し、－５℃で一晩攪拌し、２次結晶化を行った。結晶を遠心分離機で分離し、アセトニトリル１５０Ｌで洗浄後、２次結晶を４０℃で減圧乾燥処理し、化合物２を１８．６５ｋｇ（収率８９．９％）得た。
工程ｂ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　ピリジン１８５Ｌに１８．５ｋｇの化合物２およびトリフェニルメチルクロリド１９．９ｋｇを加え、７０℃で４時間攪拌した。さらに、反応液にメタノール１８．５Ｌ加え、同温にて３０分間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチル４６０Ｌおよび水９３Ｌを加え、２５℃以下で５Ｎ塩酸でｐＨ＝２．８に調整した。得られた混合液を分液後、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％食塩水で順次洗浄した。次に、有機層を６７Ｌまで濃縮し、ジメチルホルムアミド１４８Ｌを加え、７０Ｌまで濃縮した。
工程ｃ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　工程ｂ－１で得られた化合物３を含有する濃縮液にジメチルホルムアミド５０Ｌ、シクロヘキサノンジメチルアセタール８０．４Ｌおよびカンファースルホン酸６２２ｇを順次加え、減圧度１．３３ＫＰａに調整し、３５℃にて１０時間攪拌した。得られた反応液にトリエチルアミン１．３Ｌを加え、１０分間攪拌後、６０Ｌまで濃縮した。
工程ｄ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　工程ｃ－１で得られた化合物４を含有する濃縮液にピリジン１８５Ｌおよび無水酢酸５０．５Ｌを加え、約２５℃にて１６．５時間攪拌した。得られた反応液に６℃に冷却後、メタノール４６．３Ｌを加え、３０分間攪拌した。次に、反応液に酢酸エチル４６０Ｌ、水９５Ｌを加え冷却後、２５℃以下で５Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝２．８に調整した。分液後、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％食塩水で順次洗浄した。得られた反応液の有機層を７４Ｌまで濃縮した。
工程ｅ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　工程ｄ－１で得られた化合物５を含有する濃縮液およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物３．３ｋｇをエタノール７４０Ｌに順次加え６時間攪拌した。次に、得られた反応液にトリエチルアミン４．７Ｌを加え、ｐＨ＝８．０に調整後、濾過を行った。次に、得られた反応液を７４Ｌまで濃縮後、酢酸エチル１８５Ｌ加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％食塩水で順次洗浄した。得られた反応液の有機層を１１０Ｌまで濃縮後、ヘプタン２１９Ｌを３回に分けて滴下し、結晶化を行った。得られた結晶を遠心分離機で分離後、酢酸エチル－ヘプタン（１：２）１５Ｌで２回洗浄した。得られた精製物を無過熱で１晩減圧乾燥後、２５℃、４０℃に順次昇温して減圧乾燥し、１０．５５ｋｇ（化合物２からの収率２６．２％）の化合物６を得た。
工程ｆ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　工程ｅ－１で得られた１２ｋｇの化合物６およびトリエチルアミン１０．７Ｌをテトラヒドロフラン１２０Ｌに加え、５℃以下に冷却した。得られた反応液にメタンスルホニルクロリド３．９７Ｌを１０℃以下で８分割して加え、計２時間攪拌した。次に、反応液に酢酸エチル１２０Ｌ加え、５％硫酸水素カリウム、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％食塩水で有機層を順次洗浄した。次に、有機層を４８Ｌまで濃縮し、ジメチルホルムアミド９６Ｌを加え、４８Ｌまで濃縮した。
工程ｇ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　工程ｆ－１で得られた化合物７を含有する濃縮液にジメチルホルムアミド ７２Ｌを加え、さらにアジ化ナトリウム２．２２ｋｇを加え、８０℃で６．５時間攪拌した。得られた反応液を冷却し、酢酸エチル２４０Ｌを加え、水、１０％食塩水で有機層を順次洗浄した。次に、有機層を４８Ｌまで濃縮し、ジメチルホルムアミド９６Ｌを加え、４８Ｌまで濃縮した。
工程ｈ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　工程ｆ－１で得られた化合物８を含有する濃縮液にジメチルホルムアミド７２Ｌ、炭酸水素ナトリウム２．９ｋｇおよびヨウ化カリウム２８．４ｋｇを加え１００℃で８時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチル２４０Ｌを加えた後、水、１０％チオ硫酸ナトリウムおよび１０％食塩水で有機層を順次洗浄した。次に、有機層を４８Ｌまで濃縮後、メタノール９６Ｌを加え４８Ｌまで濃縮した。
工程ｉ－１および工程ｊ－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　工程ｈ－１で得られた化合物９を含有する濃縮液にメタノール７２Ｌおよび２８％ナトリウムメトキシド溶液８２３ｍＬを加え、２５℃で１８時間攪拌した。次に、得られた反応液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物２．４４ｋｇを加え、２時間攪拌した。次に、反応液を４８Ｌまで濃縮し、エタノール１３２Ｌを加え、５℃で一晩攪拌した。得られた結晶を遠心分離機で分離し、メタノール－エタノール（１：３）混液１５Ｌで２回洗浄した。次に、結晶を無過熱で１晩減圧乾燥し、２５℃、４０℃に順次昇温して減圧乾燥し、５．３８ｋｇ（４．８１ｋｇ、化合物６からの収率５４．８％）の化合物１１を得た。
工程ｋ－１：（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（式１２）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　８９５ｇ（８００ｇ）の化合物１１に２－プロパノール１２Ｌ、水３．５Ｌ、濃塩酸４９０ｍＬおよび１０％パラジウム－炭素（５０％含水）４００ｇを加え、攪拌した。水素置換後、反応液を４２時間攪拌した。次に、反応液に濃アンモニア水を加え、ｐＨ＝７に調整後、セライト濾過を行い、水２４Ｌで洗浄し、濾過液を８Ｌまで濃縮した。次に、濃縮液をＷＫ－１００レジンにて精製し、凍結乾燥を行い、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（化合物１２）を２７２．６ｇ（力価９７９．２μｇ（力価）／ｍｇ、２５８．７５ｇＢ、収率７１．１％）得た。
化合物１２：MS (FAB) m/z : 468 (M++1)
実施例２：（２Ｓ）－２－ヒドロキシカナマイシンＢ（式１３）からの（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（式１２）の合成
工程ａ－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　（２Ｓ）－２－ヒドロキシカナマイシンＢ（式１３）０．９０ｇにシクロヘキサノンジメチルアセタール７ｍＬ、ジメチルホルムアミド９ｍＬおよびｐ－トルエンスルホン酸一水和物１．６ｇを加え、２３ｈＰａ減圧下、２．５時間攪拌した。次に、反応液に水５ｍＬを加え、濃アンモニア水にてｐＨ＝７．５に調整した。得られた反応液をＣＧ－５０で精製し、化合物１４を０．７３ｇ（収率６７．８％）得た。
化合物１４：MS (FAB) m/z : 581 (M++1)
工程ｂ－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　０．３０ｇの化合物１４にピリジン１２ｍＬおよびジメチルアミノピリジン０．８５ｇ加え、－１５℃に冷却し、ベンジルスルホニルクロリド１．０６ｇ加え、同温にて２４時間攪拌した。反応液にクロロホルムを７ｍＬおよび水８．４ｍＬを加え、分液を行い、クロロホルム０．６ｍＬで水層の再抽出を行った。次に、有機層を水で洗浄し、分液し、クロロホルムにて再抽出を行い、炭酸ナトリウム－炭酸水素ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、水層を再抽出した。次に、有機層を水で洗浄し、クロロホルムで水層を再抽出した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１５を０．４７ｇ（収率５０％）得た。
化合物１５：MS (FAB) m/z : 1829 (M++1)
工程ｃ－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　０．１６ｇの化合物１５にジメチルホルムアミド５ｍＬおよびヨウ化カリウム０．７３ｇを加え、９０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチル２０ｍＬを加え、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液および水で有機層を順次洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮乾固して化合物１６を０．１４ｇ（収率１００％）得た。
化合物１６：MS (FAB) m/z : 1488 (M++1)
工程ｄ－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　０．１２ｇの化合物１６にジメチルホルムアミド０．２６ｍＬ、８０％酢酸１．０５ｍＬ加え、７５℃で６．５時間攪拌した。得られた反応液を濃縮し、ジメチルホルムアミド０．２６ｍＬおよび水６ｍＬを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１０ｍＬ加え、ｐＨ＝５．４に調整した。得られた反応液を濾過し、濃縮乾固を行い、化合物１７を０．１１ｇ（収率９８．７％）得た。
化合物１７：MS (FAB) m/z : 1391 (M++1)
工程ｅ－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　１００ｍｇの化合物１７に－６０℃にて液体アンモニア２５ｍＬおよびナトリウム０．２２ｇを加え、１時間攪拌した。塩化アンモニウム０．５７ｇ加え、反応を停止後、室温まで昇温した。得られた反応液を減圧乾燥し、水１０ｍＬを加え、さらに１Ｎ塩酸３．３ｍＬを加え、ｐＨ＝６．８に調整した。得られた溶液をＣＧ－５０にて精製を行い、２４．２ｍｇ（収率７２．３％）の化合物１８を得た。
化合物１８：MS (FAB) m/z : 466.5 (M++1)
工程ｆ－２：（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（式１２）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　１９ｍｇの化合物１８に水１．３ｍＬおよび酸化白金１９ｍｇを加え、水素置換を行い、４．５時間攪拌した。得られた反応液を濾過し、水洗し、得られた溶液をＣＧ－５０にて精製を行い、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（化合物１２）を１６．７ｍｇ（収率８７．８％）得た。
化合物１２：MS (FAB) m/z : 468(M++1)
参考例：（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　前記化合物１２をＷＯ２００７／１４２１５０に準じて製造し、表記化合物を生成することを確認した。

Claims (6)

  1. 　式１で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式１２で表される化合物またはその塩の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  2. 　式１で表される化合物のアミノ基をベンジルオキシカルボニル基で保護して、式２で表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　式２で表される化合物の６’位および６’’位の水酸基をトリチル基で保護して、式３で表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　式３で表される化合物の３’および４’位の水酸基をシクロヘキシリデン基で保護して、式４で表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　式４で表される化合物の２、２’’および４’’位の水酸基をアセチル基で保護して、式５で表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     　式５で表される化合物の３’、４’および６’位の水酸基を脱保護して、式６表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     　式６で表される化合物の３’、４’および６’位の水酸基にメシル基を導入して、式７で表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     　式７で表される化合物の６’位にアジド基を導入して、式８で表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     　式８で表される化合物の３’および４’位のメシルオキシ基を脱離させて、式９で表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     　式９で表される化合物の２、２’’および４’’位の水酸基を脱保護して、式１０で表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     　式１０で表される化合物の６’’位の水酸基を脱保護して、式１１で表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     　式１１で表される化合物を還元反応により処理して、式１２で表される化合物を得ること
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     を含んでなる、請求項１に記載の方法。
  3. 　式１２で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式１で表される化合物の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  4. 　式１３で表される化合物を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式１２で表される化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  5. 　式１３で表される化合物の４’’および６’’位の水酸基をシクロヘキシリデン基で保護して、式１４で表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     　式１４で表される化合物の１、３、２’、６’、３’’位のアミノ基および３’、４’、２’’位の水酸基をベンジルスルホニル化して、式１５で表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     　式１５で表される化合物の３’および４’位のベンジルスルホニルオキシ基を脱離させて、式１６で表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     　式１６で表される化合物の４’’および６’’位の水酸基を脱保護して、式１７で表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     　式１７で表される化合物の１、３、２’、６’、３’’のアミノ基および２’’位の水酸基を脱保護して、式１８で表される化合物を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     　式１８で表される化合物を還元反応により処理して、式１２で表される化合物を得ること
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     含んでなる、請求項４に記載の方法。
  6. 　式１２で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式１３で表される化合物の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
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