WO2017078096A1 - アミノグリコシド系抗生物質の製造方法 - Google Patents

アミノグリコシド系抗生物質の製造方法 Download PDF

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WO2017078096A1
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formula
group
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Inventor
和重 佐々木
高橋　良昭
英二郎 梅村
佳央 秋山
正樹 津島
千佳 菊地
貴弘 今井
Original Assignee
Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社
公益財団法人 微生物化学研究会
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing aminoglycoside antibiotics.
  • MRSA microporous swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine-resistant swine, and the development of therapeutic drugs is actively being carried out.
  • aminoglycoside antibiotics have a broad antibacterial spectrum from Gram-positive bacteria to Gram-negative bacteria and have an excellent bactericidal activity, and thus are promising to overcome various resistant bacteria including MRSA. Expected to be a drug, research into its derivatives is ongoing.
  • (2S) -2-hydroxyarbekacin is a part of the present inventors as an aminoglycoside antibiotic that exhibits a broad antibacterial spectrum and excellent antibacterial activity, and can avoid serious nephrotoxicity. Is disclosed.
  • (2S) -2-hydroxyarbekacin is obtained from (2S) -2-hydroxydibekacin by the procedure shown in Scheme 1 below.
  • the object of the present invention is to provide a new method for efficiently producing (2S) -2-hydroxyarbekacin from (2S) -2-hydroxydibekacin.
  • a synthetic intermediate comprising a compound of formula III or a salt thereof for producing a compound of formula II or a salt thereof from a compound of formula I or a salt thereof: [Wherein R 1 represents an optionally substituted C1-6 alkyloxycarbonyl group or an optionally substituted arylalkyloxycarbonyl group].
  • the protecting groups R 3 and R 1 are respectively introduced into the 1-position and 3-position amino groups of the compound of formula III or a salt thereof to obtain the compound of formula VI or a salt thereof, [Wherein, the protective group R 3 represents an optionally substituted alkylcarbonyl group]
  • the compound of Formula VI or a salt thereof is deprotected at the 1-position, and the amino group at the 1-position is reacted with the compound of Formula IV or a salt thereof to obtain a compound of Formula VII or a salt thereof.
  • a protecting group R 3 is introduced into the 1-position and 3-position amino groups of the compound described in Formula III or a salt thereof to obtain the compound described in Formula VIII or a salt thereof, [Wherein, the protective group R 3 represents an optionally substituted alkyl group] Deprotecting the amino group at position 1 in the compound according to formula VIII or a salt thereof, reacting the amino group at position 1 with the compound according to formula IV or a salt thereof, and then reacting the compound according to formula IX or the salt thereof Get salt, [Wherein R 2 represents an optionally substituted arylalkyloxycarbonyl group, F represents a hydrogen atom or a carboxylic acid activating group, and the configuration of the carbon atom of * represents R or S] The method according to (3) or (4), comprising deprotecting the amino group in the compound according to formula IX or a salt thereof to obtain the compound according to formula II or a salt thereof.
  • alkyl as a group or a part of the group means a linear, branched or cyclic alkyl group.
  • aryl means phenyl or naphthyl.
  • Arylalkyl means alkyl in which one or more hydrogen atoms are substituted with an aryl group.
  • salt of a compound may absorb moisture and adsorb water or become a hydrate when left in the air or by recrystallization.
  • the invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the compound described in Formula III used as a synthetic intermediate has a protective group R 1 introduced in any amino group other than the 1-position and the 3-position, and R 1 may be substituted. It represents an alkyloxycarbonyl group or an arylalkyloxycarbonyl group which may be substituted.
  • the alkyloxycarbonyl group represented by R 1 is preferably a C1-6 alkyloxycarbonyl group, more preferably a C1-4 alkyloxycarbonyl group, still more preferably a methoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group. More preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • One or more hydrogen atoms of the alkyloxycarbonyl group represented by R 1 may be substituted.
  • substituents include halogen atoms such as chlorine, bromine, and fluorine, methoxy groups, trifluoroalkyl groups, and nitro groups. Can be mentioned.
  • the arylalkyloxycarbonyl group represented by R 1 is preferably an aryl C1-4 alkyloxycarbonyl group, more preferably an aryl C1-2 alkyloxycarbonyl group, still more preferably a benzyloxycarbonyl group. .
  • One or more hydrogen atoms of the arylalkyloxycarbonyl group represented by R 1 may be substituted.
  • substituents include halogen atoms such as chlorine, bromine and fluorine, methoxy groups, trifluoromethoxy groups, and nitro groups. Etc.
  • the compound described by Formula III can exist as a salt. Although it does not specifically limit as the salt, for example, the acid addition salt of an amino group is mentioned. Such salts can be composed of pharmaceutically acceptable salts. Specific examples of the salt include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide or hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate.
  • inorganic acid salts such as carbonate, acetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, hydroxyacetate, lactate, citrate, tartrate, oxalate, benzoate, mandelate, butyrate, Carboxylate such as maleate, propionate, formate or malate, amino acid salt such as arginate, aspartate or glutamate, or sulfone such as methanesulfonate or p-toluenesulfonate Examples include acid salts.
  • the above-mentioned salts are the same in other compounds in the present invention.
  • the compound described in Formula III can be provided as an agent for producing the target compound.
  • (2S) -2-Hydroxyarbekacin compound described in formula II or a salt thereof
  • (2S) -2 is prepared by a production method using a compound described in formula III or a salt thereof as a synthetic intermediate.
  • -Hydroxyarbekacin compound described in Formula II
  • the compound according to formula II is represented by the following formula II-a.
  • the protecting group R 1 is introduced into amino groups other than the 1-position and 3-position in the compound described in Formula I or a salt thereof to obtain the compound described in Formula III or a salt thereof (Step a)
  • the compound of formula III is reacted with the compound of formula IV to obtain a compound of formula V or a salt thereof (step b), and the amino group is deprotected to convert the compound of formula II Obtain (step c).
  • Step a of Route A as described above, a protecting group R 1 is introduced into amino groups other than the 1-position and 3-position in the compound of Formula I or a salt thereof in the presence of a copper ion. Presence of copper cations, is a surprising fact that the compounds according to Formula I or R 1 groups to the amino groups other than the 1- and 3-position of its salts is introduced with high selectivity.
  • the copper ion is not particularly limited as long as the effect of the present invention is not hindered, but is preferably a divalent copper ion.
  • generates this copper ion Preferably it is an organic salt or inorganic salt of a cupric, More preferably, it is a copper acetate.
  • step A of route A the compound described in formula IV is used as an acylating agent.
  • the arylalkyloxycarbonyl group represented by R 2 in the compound described in Formula IV is preferably an aryl C1-4 alkyloxycarbonyl group, more preferably an aryl C1-2 alkyloxycarbonyl group, and still more preferably A benzyloxycarbonyl group;
  • One or more hydrogen atoms of the arylalkyloxycarbonyl group represented by R 2 may be substituted.
  • substituents include halogen atoms such as chlorine, bromine and fluorine, methoxy groups, trifluoromethoxy groups, A nitro group etc. are mentioned, Preferably it is a methoxy group.
  • F represents a hydrogen atom or a carboxylic acid activating group.
  • the ester with the carboxylic acid activating group is preferably a succinimide ester.
  • a specific example of a compound according to Formula IV is 4-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybutyric acid succinimide ester.
  • the configuration of the carbon atom of * in the compound described in Formula IV represents R or S, and preferably represents S.
  • route A As shown in Examples 1 to 4 described later, the yield (about 34%) is about twice that of the method described in Patent Document 1. Therefore, route A is advantageous in industrial production of (2S) -2-hydroxyarbekacin as compared with the conventional method.
  • the protecting groups R 3 and R 1 are introduced into the amino groups at the 1-position and the 3-position respectively in the compound of formula III obtained in step a or a salt thereof, A compound or salt thereof is obtained (step d and step e), the amino group at position 1 in the compound or salt thereof according to formula VI is deprotected (step f), the amino group at position 1 and the formula IV Reacting the compound or a salt thereof to give a compound of formula VII or a salt thereof (step g), deprotecting the amino group in the compound of formula VII or a salt thereof, The salt is obtained (step h).
  • Step d of Route B it has been clarified by the present inventors that when the protecting group R 3 is used, the amino group at the 1-position can be selectively protected while leaving the amino group at the 3-position. Further, as shown in Step e and Step f of Route B, it was found that only the R 3 group of the amino group at the 1-position can be selectively deprotected after protecting the amino group at the 3-position of the compound with the R 1 group. . According to such route B, since the amino group can be selectively protected or deprotected, generation of by-products can be prevented and the target product can be produced efficiently.
  • the protecting group R 3 is introduced into the amino groups at the 1-position and 3-position of the compound represented by formula III or a salt thereof obtained in step a to obtain the compound represented by formula VIII or a salt thereof.
  • Step i deprotecting the amino group at position 1 in the compound of formula VIII or salt thereof (step j), and reacting the amino group at position 1 with the compound of formula IV or salt thereof To obtain a compound of formula IX or a salt thereof (step k) and deprotect the amino group in the compound of formula IX or a salt thereof to obtain a compound of formula II or a salt thereof (steps l and Step m).
  • Step i of Route C two R 3 groups are introduced into the amino groups at the 1-position and 3-position in the compound described in Formula III.
  • the R 3 protector is subjected to a deprotection reaction, it has been revealed by the inventors that only the R 3 group at the 1-position is selectively removed.
  • acylation at the 1-position step k can also be selectively performed, so that generation of by-products can be prevented and the target product can be produced efficiently.
  • Example 10 Preparation of (2S) -2-hydroxyarbekacin
  • the title compound of Example 9 was treated in the same manner as in Example 4 using 1.06 g (1.22 mmol) of the title compound: 319 mg (46%) of the title compound: (2S) -2-hydroxyarbekacin.
  • Example 13 Preparation of 2 ', 6', 3 "-tri-Nt-butoxycarbonyl-4 '''-Np-methoxybenzyloxycarbonyl- (2S) -2-hydroxyarbekacin 171 g (0.198 mol) of the title compound of Example 12 was dissolved in 1200 ml of THF, and 228 g (0.6%) of (S) -4- (4-methoxybenzyloxy) carbonylamino-2-hydroxybutyric acid ester was added to this solution. Mole) in THF (3500 ml) and triethylamine (117 ml) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Example 14 250 g of the title compound of Example 13 was dissolved in 2000 ml of methanol, cooled to 5 ° C., 2000 ml of 6 molar hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was neutralized with concentrated aqueous ammonia, and the precipitate was removed and concentrated to 900 ml. This solution was diluted with 2000 ml of ethyl acetate and extracted with 500 ml of water. The aqueous layer was neutralized with concentrated aqueous ammonia and purified with an ion exchange resin in the same manner as in Example 2 to obtain 53.7 g (40%) of the title compound of Example 14.
  • DIW 4.8L and 2-OH-DKB 1.2Kg were put into a plastic container and dissolved.
  • 490 g of copper acetate monohydrate was added and washed with 4.8 L of MeOH to prepare a chelate solution.
  • MeOH 18L was charged into the reaction kettle, and then the prepared chelate solution was added and rinsed with MeOH 18L.
  • the internal temperature was cooled to 15 ° C. or lower, 2.41 kg of (Boc) 2 O was added so that the internal temperature did not exceed 20 ° C., washed with 2.4 L of MeOH, and the internal temperature was stirred at 20-25 ° C. overnight. .
  • EXAMPLE 15 1.03 L of TEA was added to an EtOH solution of the compound and washed with 1.2 L of EtOH. To this solution, 2.92 L of TFAOEt was further added, washed with 1.2 L of EtOH, and stirred at 40 ° C. overnight. After confirming the end point of the reaction, this solution was directly used in the next step.
  • Example 17 THF (3.6 L) was added to the compound, followed by the addition of (S) -4- (4-methoxybenzyloxy) carbonylamino-2-hydroxybutyric acid succinimide ester in THF and washing with 3.6 L THF.
  • the mixture was cooled to 15 ° C. or lower, 1.37 L of TEA was added so that the internal temperature did not exceed 20 ° C., and the mixture was washed with 1.2 L of THF.
  • the reaction temperature was raised to 20 ° C. and stirred at that temperature overnight. After confirming the end point of the reaction, 24.6 L of 1N NaOH aqueous solution was added at an internal temperature of 30 ° C. or lower.
  • Example 19 Preparation of (2S) -2-hydroxyarbekacin 24 L of MeOH was added to the solution of Example 18, and 24 L of 6N hydrochloric acid was added to this solution so that the internal temperature did not exceed 30 ° C., and the mixture was stirred at an internal temperature of 25-30 ° C. for 4.5 hours to confirm the end point of the reaction. . While maintaining the internal temperature at about 25 ° C., the pH was adjusted to around 5.8 with concentrated aqueous ammonia. This solution was washed with 24 L of ethyl acetate, and the obtained aqueous layer was quantified to confirm that 1.052 kg of crude (2S) -2-hydroxyarbekacin was produced.

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Abstract

式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩を合成中間体として用いることを特徴とする、式Ｉに記載の（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンまたはその塩から、式ＩＩに記載の化合物（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンまたはその塩を効率的に製造する方法を提供する。［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基または置換されていてもよいアリールアルキルオキシカルボニル基を表す］

Description

アミノグリコシド系抗生物質の製造方法 関連出願の参照
　本特許出願は、先に出願された日本国における特許出願である特願２０１５－２１６１３７号（出願日：２０１５年１１月２日）に基づく優先権の主張を伴うものである。この先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
　本発明は、アミノグリコシド系抗生物質の新規な製造方法に関する。
　近年、感染症の治療に用いられる抗菌剤に対して抵抗性を示す薬剤耐性菌が出現し、その耐性菌を起因菌とする感染症の治療が医療現場で大きな問題となっている。特にＭＲＳＡは、院内感染により急速に伝播し、臨床上重篤な感染症を引き起こす主要な薬剤耐性菌のひとつであることが知られており、その治療薬剤の開発が盛んに行われている。
　このような技術状況下、アミノグリコシド系抗生物質は、グラム陽性菌からグラム陰性菌までの幅広い抗菌スペクトラムを有しかつ優れた殺菌力を有することから、ＭＲＳＡを含めた各種耐性菌を克服する有望な薬剤になるものと期待され、その誘導体の研究が継続的に行われている。
　特許文献１には、幅広い抗菌スペクトラムと優れた抗菌活性とを発揮し、かつ重篤な腎毒性を回避しうるアミノグリコシド系抗生物質として（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンが本発明者らの一部により開示されている。特許文献１では、以下のスキーム１に示される手順によって、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンから（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンが取得されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
ＷＯ２００７／１４２１５０
　しかしながら、特許文献１に記載の方法を用いて（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンから２Ｓ－ヒドロキシアルベカシンを製造すると、脱保護反応またはアシル化反応において複数の副生成物が発生することが本発明者らの検討から明らかとなった。（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンの工業的生産の観点からは、副生成物を低減することが望ましい。したがって、副生成物を低減して、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンから（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンを効率的に取得するための新たな方法を創出することが望まれているといえる。
　本発明は、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンから（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンを効率的に製造するための新たな方法を提供することをその目的としている。
　本発明者らは、今般、鋭意検討した結果、特定の合成中間体を介した製造方法により、下式に示される通り、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（式Ｉ）から（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシン（式ＩＩ）を効率的に取得しうることを見出した。本発明は、かかる知見に基づくものである。
　本発明によれば、以下の発明を提供される。
（１）式Ｉに記載の化合物またはその塩から式ＩＩに記載の化合物またはその塩を製造するための、式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩からなる、合成中間体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１～６アルキルオキシカルボニル基または置換されていてもよいアリールアルキルオキシカルボニル基を表す］。
（２）式Ｉに記載の化合物またはその塩から式ＩＩに記載の化合物またはその塩を製造するための、式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩の使用：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１～６アルキルオキシカルボニル基または置換されていてもよいアリールアルキルオキシカルボニル基を表す］。
（３）式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩を合成中間体として用いることを特徴とする、式Ｉに記載の化合物またはその塩から式ＩＩに記載の化合物またはその塩を製造する方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基またはまたは置換されていてもよいアリールアルキルオキシカルボニル基を表す］。
（４）式Ｉに記載の化合物またはその塩における１位および３位以外のアミノ基に保護基Ｒ１を銅イオンの存在下で導入して、式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩を得ることを含んでなる、（３）に記載の方法。
（５）式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩と、式ＩＶに記載の化合物またはその塩とを反応させて、式Ｖに記載の化合物またはその塩を得、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中、Ｒ２は置換されていてもよいアリールアルキルオキシカルボニル基を表し、Ｆは水素原子またはカルボン酸活性化基を表し、＊の炭素原子の立体配置はＲまたはＳを表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　式Ｖに記載の化合物またはその塩におけるアミノ基を脱保護し、式ＩＩに記載の化合物またはその塩を得ること
を含んでなる、（３）または（４）に記載の方法。
（６）式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩における１位および３位のアミノ基にそれぞれ、保護基Ｒ３およびＲ１を導入して、式ＶＩに記載の化合物またはその塩を得、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中、保護基Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルカルボニル基を表す］
　式ＶＩに記載の化合物またはその塩における１位を脱保護し、該１位のアミノ基と式ＩＶに記載の化合物またはその塩とを反応させて、式ＶＩＩに記載の化合物またはその塩を得、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式中、Ｒ２は置換されていてもよいアリールアルキルオキシカルボニル基を表し、Ｆは水素原子またはカルボン酸活性化基を表し、＊の炭素原子の立体配置はＲまたはＳを表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　式ＶＩＩに記載の化合物またはその塩におけるアミノ基を脱保護し、式ＩＩに記載の化合物またはその塩を得ることを含んでなる、（３）または（４）に記載の方法。
（７）式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩における１位および３位のアミノ基に保護基Ｒ３を導入して、式ＶＩＩＩに記載の化合物またはその塩を得、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［式中、保護基Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル基を表す］
　式ＶＩＩＩに記載の化合物またはその塩における１位のアミノ基を脱保護し、該１位のアミノ基と式ＩＶに記載の化合物またはその塩とを反応させて、式ＩＸに記載の化合物またはその塩を得、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ［式中、Ｒ２は置換されていてもよいアリールアルキルオキシカルボニル基を表し、Ｆは水素原子またはカルボン酸活性化基を表し、＊の炭素原子の立体配置はＲまたはＳを表す］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　式ＩＸに記載の化合物またはその塩におけるアミノ基を脱保護し、式ＩＩに記載の化合物またはその塩を得ること
を含んでなる、（３）または（４）に記載の方法。
　本発明によれば、従来の製造方法に比べて、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（式Ｉ）から顕著に高い収率の（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシン（式ＩＩ）を効率的に取得することができる。
　本明細書において、特に断らない限り、基または基の一部としての「アルキル」とは、基が直鎖状、分枝鎖状、または環状のアルキルを意味する。また、特に断らない限り、「アリール」とは、フェニルまたはナフチルを意味する。また、「アリールアルキル」とは、１以上の水素がアリール基で置換されたアルキルを意味する。
　本明細書において、化合物の「塩」とは、大気中に放置したりまたは再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物および結晶多形の化合物も包含する。
式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩（合成中間体）
　本発明において、合成中間体として用いられる式ＩＩＩに記載の化合物は、１位および３位以外のアミノ基にいずれも保護基Ｒ１が導入されており、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基または置換されていてもよいアリールアルキルオキシカルボニル基を表すことを特徴とする。
　Ｒ１で表されるアルキルオキシカルボニル基は、好ましくはＣ１～６アルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくはＣ１～４アルキルオキシカルボニル基であり、さらに好ましくはメトキシカルボニル基またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であり、さらに好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。
　Ｒ１で表されるアルキルオキシカルボニル基の１以上の水素原子は置換されていてもよく、かかる置換基としては塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロアルキル基またはニトロ基が挙げられる。
　また、Ｒ１で表されるアリールアルキルオキシカルボニル基は、好ましくはアリールＣ１～４アルキルオキシカルボニル基あり、より好ましくはアリールＣ１～２アルキルオキシカルボニル基であり、さらに好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
　Ｒ１で表されるアリールアルキルオキシカルボニル基の１以上の水素原子は置換されていてもよく、かかる置換基としては塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基またはニトロ基等が挙げられる。
　また、式ＩＩＩに記載の化合物は、塩として存在することができる。その塩としては、特に限定されないが、例えば、アミノ基の酸付加塩が挙げられる。かかる塩は、薬学的に許容可能な塩により構成することができる。また、塩の具体例としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩またはヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩または炭酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩、ギ酸塩またはリンゴ酸塩等のカルボン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩等のアミノ酸塩、あるいはメタンスルホン酸塩またはｐ―トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。上述の塩は、本発明における他の化合物においても同様である。
　また、式ＩＩＩに記載の化合物は目的化合物の製造用用剤として提供することができる。
（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシン（式ＩＩに記載の化合物）またはその塩
　本発明によれば、式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩を合成中間体として用いた製造方法により、（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシン（式ＩＩに記載の化合物）またはその塩を効率的に取得することができる。本発明の１つの態様によれば、式ＩＩに記載の化合物は、以下の式ＩＩ－ａで表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシン（式ＩＩに記載の化合物）の製造方法
　本発明によれば、式ＩＩＩに記載の化合物を合成中間体として用いて、（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（式Ｉに記載の化合物）から（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシン（式ＩＩに記載の化合物）を、以下の３つのルートＡ～Ｃにより有利に取得することができる。なお、ルートＡ～Ｃに記載の方法において、温度、溶媒および試薬の種類・量等の反応条件の詳細は特段の記載のない限り、当業者によって適宜決定することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　ルートＡによれば、式Ｉに記載の化合物またはその塩における１位および３位以外のアミノ基に保護基Ｒ１を導入して式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩を取得し（ステップａ）、次に、式ＩＩＩに記載の化合物と式ＩＶに記載の化合物とを反応させて式Ｖに記載の化合物またはその塩を得（ステップｂ）、アミノ基を脱保護して式ＩＩの化合物を得る（ステップｃ）。
　ルートＡのステップａでは、上述の通り、銅イオンの存在下、式Ｉに記載の化合物またはその塩における１位および３位以外のアミノ基に保護基Ｒ１を導入する。銅カチオンの存在下、式Ｉに記載の化合物またはその塩の１位および３位以外のアミノ基にＲ１基が高選択的に導入されることは意外な事実である。
　銅イオンは、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、２価の銅イオンであることが好ましい。かかる銅イオンを生成する試薬としては、好ましくは第二銅の有機塩または無機塩であり、より好ましくは酢酸銅である。
　また、ルートＡのステップｂでは、アシル化剤として式ＩＶに記載の化合物が用いられる。
　式ＩＶに記載の化合物におけるＲ２で表されるアリールアルキルオキシカルボニル基は、好ましくはアリールＣ１～４アルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくはアリールＣ１～２アルキルオキシカルボニル基であり、さらに好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
　また、Ｒ２で表されるアリールアルキルオキシカルボニル基の１以上の水素原子は置換されていてもよく、かかる置換基としては塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基またはニトロ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基である。
　また、式ＩＶに記載の化合物において、Ｆは水素原子またはカルボン酸活性化基を表す。
カルボン酸活性化基とのエステルは、好ましくはスクシンイミドエステル体である。式ＩＶに記載の化合物の具体例としては、４－ベンジルオキシカルボニルアミノ－２－ヒドロキシ酪酸スクシンイミドエステルが挙げられる。
　また、式ＩＶに記載の化合物の＊の炭素原子の立体配置はＲまたはＳを表し、好ましくはＳを表す。
　さらに、式ＩＶに記載の化合物は、好ましくは以下の式ＩＶ－ａで表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　ルートＡによれば、後述する例１～４に示される通り、特許文献１に記載の方法と比較して約２倍の収率（約３４％）が達成される。したがって、ルートＡは、従来の方法と比較して、（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンの工業生産上有利である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　ルートＢによれば、ステップａで得られた式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩における１位および３位のアミノ基にそれぞれ、保護基Ｒ３およびＲ１を導入して、式ＶＩに記載の化合物またはその塩を得（ステップｄおよびステップｅ）、式ＶＩに記載の化合物またはその塩における１位のアミノ基を脱保護し（ステップｆ）、該１位のアミノ基と式ＩＶに記載の化合物またはその塩とを反応させて、式ＶＩＩに記載の化合物またはその塩を得（ステップｇ）、式ＶＩＩに記載の化合物またはその塩におけるアミノ基を脱保護し、式ＩＩに記載の化合物またはその塩を得る（ステップｈ）。
　ルートＢのステップｄでは、保護基Ｒ３を用いると、３位のアミノ基を残したまま１位のアミノ基を選択的に保護しうることが本発明者らの検討により明らかとなった。さらにルートＢのステップｅおよびステップｆに示される通り、化合物の３位のアミノ基をＲ１基で保護した後に、１位のアミノ基のＲ３基のみを選択的に脱保護できることを見出した。
このようなルートＢによれば、アミノ基を選択的に保護または脱保護しうることから、副生成物の発生を防ぎ、効率的に目的物を製造することが可能となる。
　また、後述する例５～７および８～１０によれば、ルートＡに比べ３工程増えているにもかかわらず、ルートＢの収率（約４６％）はルートＡよりも向上している。したがって、ルートＢは、式ＩＩに記載の化合物の工業生産上一層有利であるといえる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　ルートＣによれば、ステップａで得られた式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩における１位および３位のアミノ基に保護基Ｒ３を導入して、式ＶＩＩＩに記載の化合物またはその塩を得（ステップｉ）、式ＶＩＩＩに記載の化合物またはその塩における１位のアミノ基を脱保護し（ステップｊ）、該１位のアミノ基と式ＩＶに記載の化合物またはその塩とを反応させて、式ＩＸに記載の化合物またはその塩を得（ステップｋ）、式ＩＸに記載の化合物またはその塩におけるアミノ基を脱保護し、式ＩＩに記載の化合物またはその塩を得る（ステップｌおよびステップｍ）。
　ルートＣのステップｉでは、式ＩＩＩに記載の化合物における１位および３位のアミノ基に２個のＲ３基を導入している。このＲ３保護体を脱保護反応にかけると、１位のＲ３基のみが選択的に脱離することが本発明者らの検討により明らかとなった。このようなルートＣによれば、１位のアシル化（ステップｋ）も選択的に実施しうることから、副生成物の発生を防ぎ、効率的に目的物を製造することが可能となる。
　後述する例１１～１９によれば、ルートＡに比べ工程数が増えているにもかかわらず、ルートＣの収率（約５５％）は、ルートＡおよびルートＢと比較しても向上している。したがって、ルートＣは、式ＩＩに記載の化合物の工業生産上一層有利であるといえる。
　本発明を下記実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
ルートＡ（Ｒ １ ＝ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ））例１：２’，６’，３’’－トリ－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　ＷＯ２００７／１４２１５０（特許文献１）に記載の方法に準じて得た（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（遊離塩基）１ｇ（２．１３ミリモル）と酢酸銅１水和物４６９ｍｇ（２．３４ミリモル）の混合物にメタノール２０ｍｌを加えて均一溶液になるまで撹拌した。この溶液にＮ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンシミド１．７５ｇ（７．０３ミリモル）を室温で加え、同温で１６時間放置した。反応液を濃縮しクロロホルムを加えた後、濃アンモニア水で２回洗浄した。これを濃縮することにより表題化合物１．８４ｇ（９９％）を得た。
ESIMS : m/z 892 [M＋Na]＋
1H-NMR (Pyridine-d5) : δ7.15-7.50 (m, 15H), 5.75 (d, 1H, J=3Hz), 5.67(d, 1H, J=3Hz), 5.15-5.45 (m, 6H)
例２：（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　例１の表題化合物１．７４ｇ（２ミリモル）をピリジン３ｍｌに溶解し、この溶液にＫａｗａｇｕｃｈｉらの報告（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．　Ｖｏｌ．
　２５．　ｐｐ６９５－７０８（１９７２））に従って合成した（Ｓ）－４－ベンジルオキシカルボニルアミノ－２－ヒドロキシ酪酸スクシンイミドエステル９８０ｍｇ（２．８ミリモル）を－１０～－５℃で５分間かけて加え、１時間後室温に戻し１６時間撹拌した。反応液に濃アンモニア水０．５ｍｌを加え室温で１時間撹拌後、濃縮し得られた残渣をクロロホルムに溶解し２回水洗後、濃縮した。残渣を１，４－ジオキサン－酢酸－水（４：１：１）の混合溶媒２０ｍｌに溶解し、パラジウムブラックを加え常温、常圧で６時間水素雰囲気下、接触還元を行った。反応液からパラジウムブラックを除去後、濃縮を行い、得られた残渣を水２０ｍｌに溶解した。この水溶液をアンバーライトＣＧ－５０アンモニアタイプの陽イオン交換樹脂カラム１００ｍｌに吸着し水洗後、０．１Ｎから１Ｎのアンモニア水溶液で溶離を行った。相当する画分を濃縮後凍結乾燥を行い表題化合物：（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシン３７６ｍｇ（３３％）を得た。
ESIMS : m/z 569 [M＋H]＋
1H-NMR (26%ND4OD) : δ5.13 (d, 1H, J=3.5Hz), 5.03 (d, 1H, J=4 Hz), 4.16 (dd, 1H, J=4, 9.5Hz), 3.98 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.65-3.77 (m, 2H), 3.37 (t, 1H, J=10, 10Hz), 2.82 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.65 (dd,1H, J=7, 13Hz), 2.62 (dd, 1H, J=7, 13Hz), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 3H), 1.61 (dq, 1H, J= 4, 13Hz), 1.37 (dq,1H, J=4, 13Hz)
ルートＡ（Ｒ １ ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ））例３：２’，６’，３’’－トリ－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　ＷＯ２００７／１４２１５０（特許文献１）に記載の方法に準じて得た（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシン（遊離塩基）１ｇ（２．１３ミリモル）と酢酸銅１水和物４６９ｍｇ（２．３４ミリモル）の混合物にメタノール２０ｍｌを加えて均一溶液になるまで撹拌した。この溶液に二炭酸ジ－ｔ－ブチル１．５３ｇ（７．０３ミリモル）を室温で加え、同温で１６時間放置した。反応液を濃縮しクロロホルムを加えた後、濃アンモニア水で２回洗浄した。これを濃縮することにより表題化合物１．８６ｇ（定量）を得た。
ESIMS : m/z 790 [M＋Na]＋
1H-NMR (Pyridine-d5) : 5.79 (d, 1H, J=3Hz), 5.68 (d, 1H, J=3Hz), 1.48(s, 27H)
例４：（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　例３の表題化合物１．６１ｇ（２．１ミリモル）をピリジン３ｍｌに溶解し、この溶液に（Ｓ）－４－（４－メトキシベンジルオキシ）カルボニルアミノ－２－ヒドロキシ酪酸スクシンイミドエステル１．１２ｇ（２．９４ミリモル）を－１０～－５℃で５分間かけて加え、１時間後室温に戻し１６時間撹拌した。濃アンモニア水０．５ｍｌを加え室温で１時間撹拌後、濃縮し得られた残渣をクロロホルムに溶解し２回水洗後、濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸５ｍｌを加え室温で１時間撹拌した。濃縮を後得られた残渣を水２０ｍｌに溶解し濃アンモニア水で中和した。この水溶液を例１と同様の処理を行い表題化合物：（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシン４０７ｍｇ（３４％）を得た。
ESIMS : m/z 569 [M＋H]＋
1H-NMR (26%ND4OD) : δ5.13 (d, 1H, J=3.5Hz), 5.03 (d, 1H, J=4Hz), 4.16 (dd, 1H, J=4, 9.5Hz),3.98 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.65-3.77 (m, 2H), 3.37 (t, 1H, J=10, 10Hz), 2.82 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H, J=7, 13Hz), 2.62 (dd, 1H, J=7, 13Hz), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 3H), 1.61 (dq, 1H, J=4, 13Hz), 1.37 (dq, 1H, J=4, 13Hz)
ルートＢ
例５：２’，６’，３’’－トリ－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－１－Ｎ－トリフルオロアセチル－（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　例１の表題化合物１ｇ（１．１５ミリモル）をメタノール２ｍｌに溶解し、この溶液にトリフルオロ酢酸エチル０．１６ｍｌ（１．３８ミリモル）を－１０～－５℃で加え、室温に戻し１時間撹拌し、濃縮して、例５の表題化合物１．１０ｇ（９９％）を得た。
ESIMS : m/z 988 [M＋Na]＋
δ7.15-7.50 (m, 15H), 5.75 (d, 1H, J=3Hz), 5.67 (d, 1H, J=3Hz), 5.15-5.45 (6H, m)
例６：３，２’，６’，３’’－テトラ－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　例５の表題化合物１．０５ｇ（１．０９ミリモル）を１，４－ジオキサン２ｍｌに溶解し、この溶液にトリエチルアミン０．２ｍｌとＮ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド２９８ｍｇ（１．２ミリモル）を室温で加え、同温で１時間撹拌した。反応液に濃アンモニア水１ｍｌを加え室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮後クロロホルムに溶解し２回水洗後に濃縮し、例６の表題化合物１．０９ｇ（定量）を得た。
ESIMS : m/z 1026 [M＋Na]＋
1H-NMR (Pyridine-d5) : δ7.15-7.55 (m, 20H), 5.86 (d, 1H, J=3Hz), 5.66 (d, 1H, J=3Hz), 5.25-5.45 (m, 8H)
例７：（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　例６の表題化合物９９０ｍｇ（０．９９ミリモル）を用い例２と同様に処理し表題化合物：（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシン２５３ｍｇ（４５％）を得た。
ESIMS : m/z 569 [M＋H]＋
1H-NMR (26%ND4OD) : δ5.13 (d, 1H, J=3.5Hz), 5.03 (d, 1H, J=4Hz), 4.16 (dd, 1H, J=4, 9.5Hz),3.98 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.65-3.77 (m, 2H), 3.37 (t, 1H, J=10, 10Hz), 2.82 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H, J=7, 13Hz), 2.62 (dd, 1H, J=7, 13Hz), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 3H), 1.61 (dq, 1H, J=4, 13Hz), 1.37 (dq, 1H, J=4, 13Hz)
例８：２’，６’，３’’－トリ－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－１－Ｎ－トリフルオロアセチル－（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　例３の表題化合物１ｇ（１．３ミリモル）をメタノール２ｍｌに溶解し、この溶液にトリフルオロ酢酸エチル０．１８ｍｌ（１．５６ミリモル）を－１０～－５℃で加え、室温に戻し１時間撹拌した。濃縮し例８の表題化合物１．１２ｇ（定量）を得た。
ESIMS : m/z 886 [M＋Na]＋
1H-NMR (Pyridine-d5) : 5.76 (d, 1H, J=3Hz), 5.66 (d, 1H, J=3Hz), 1.47 (s, 27H)
例９：３，２’，６’，３’’－テトラ－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　例８の表題化合物１．１ｇ（１．２７ミリモル）を１，４－ジオキサン２ｍｌに溶解し、この溶液にトリエチルアミン０．２ｍｌと二炭酸ジ－ｔ－ブチル３３０ｍｇ（１．５２ミリモル）を室温で加え、同温で１時間撹拌した。反応液に濃アンモニア水１ｍｌを加え室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮後クロロホルムに溶解し２回水洗後、濃縮して、例９の表題化合物１．１１ｇ（定量）を得た。
ESIMS : m/z 890 [M＋Na]＋
1H-NMR (Pyridine-d5) : 5.84 (d, 1H, J=3Hz), 5.73 (d, 1H, J=3Hz), 1.48 (s, 36H)
例１０：（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　例９の表題化合物１．０６ｇ（１．２２ミリモル）を用い例４と同様に処理し、表題化合物：（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシン３１９ｍｇ（４６％）を得た。
ESIMS : m/z 569 [M＋H]＋
1H-NMR (26%ND4OD) : δ5.13 (d, 1H, J=3.5Hz), 5.03 (d, 1H, J=4Hz), 4.16 (dd, 1H, J=4, 9.5Hz),3.98 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.65-3.77 (m, 2H), 3.37 (t, 1H, J=10, 10Hz), 2.82 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H, J=7, 13Hz), 2.62 (dd, 1H, J=7, 13Hz), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 3H), 1.61 (dq, 1H, J=4, 13Hz), 1.37 (dq, 1H, J=4, 13Hz)
ルートＣ（１）
例１１：２’，６’，３’’－トリ－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－１、３－ジ－Ｎ－トリフルオロアセチル－（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　例３の表題化合物２０８ｇ（０．２７モル）をメタノール１６００　ｍｌに溶解し、この溶液にトリエチルアミン８８ｍｌとトリフルオロ酢酸エチル１７５　ｍｌ（１．４８モル）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチル３２００　ｍｌで希釈後、水３２００　ｍｌ及び５％重曹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム脱水後に濃縮して、例１１の表題化合物２０８ｇ（８０％）を得た。
例１２：２’，６’，３’’－トリ－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－Ｎ－トリフルオロアセチル－（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　例１１の表題化合物２０８ｇ（０．２２モル）をメタノール４０００ｍｌに溶解し、この溶液に１モル水酸化ナトリウム水溶液４２０ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液をクロロホルム８０００ｍｌで希釈後、水４０００ｍｌで洗浄した。水層をクロロホルム４０００　ｍｌで抽出後、有機層を合わせ硫酸マグネシウム脱水後に濃縮して、例１２の表題化合物１７１ｇ（９０％）を得た。
例１３：２’，６’，３’’－トリ－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－４’’’－Ｎ－ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル－（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　例１２の表題化合物１７１　ｇ（０．１９８モル）をＴＨＦ１２００　ｍｌに溶解し、この溶液に（Ｓ）－４－（４－メトキシベンジルオキシ）カルボニルアミノ－２－ヒドロキシ酪酸スクシンイミドエステル２２８ｇ（０．６モル）のＴＨＦ溶液３５００ｍｌとトリエチルアミン１１７ｍｌを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に１モル水酸化ナトリウム水溶液２１００ｍｌとベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ）４７．８ｇを加え、室温で７時間撹拌した。反応液をクロロホルム４８００ｍｌで希釈後、水４８００　ｍｌで洗浄した。水層をクロロホルム２４００ｍｌで抽出後、有機層を合わせ硫酸マグネシウム脱水後に濃縮して、例１３の表題化合物２５０ｇ（１２０　％）を得た。
例１４：（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　例１３の表題化合物２５０ｇをメタノール２０００ｍｌに溶解し、５℃に冷却し６モル塩酸２０００　ｍｌを加え室温で６時間撹拌した。反応液を濃アンモニア水で中和後、析出物を除去後９００ｍｌまで濃縮した。この溶液を酢酸エチル２０００ｍｌで希釈後、水５００ｍｌ抽出を行った。水層を濃アンモニア水で中和後、例２と同様にイオン交換樹脂で精製を行い、例１４の表題化合物５３．７ｇ（４０％）を得た。
ESIMS : m/z 569 [M＋H]＋
1H-NMR (26%ND4OD) : δ5.13 (d, 1H, J=3.5Hz), 5.03 (d, 1H, J=4Hz), 4.16 (dd, 1H, J=4, 9.5Hz),3.98 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.65-3.77 (m, 2H), 3.37 (t, 1H, J=10, 10Hz), 2.82 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H, J=7, 13Hz), 2.62 (dd, 1H, J=7, 13Hz), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 3H), 1.61 (dq, 1H, J=4, 13Hz), 1.37 (dq, 1H, J=4, 13Hz)
ルートＣ（２）－ラージスケール
例１５
２’，６’，３’’－トリ－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　ＤＩＷ　４．８Ｌと２－ＯＨ－ＤＫＢ　１．２Ｋｇをポリ容器に投入し、溶解した。この溶液に酢酸銅一水和物４９０ｇを加え、ＭｅＯＨ ４．８Ｌで洗いこみ、キレート溶液を調製した。ＭｅＯＨ １８Ｌを反応釜に投入し、続いて調製したキレート溶液を加え、ＭｅＯＨ １８Ｌで洗いこんだ。内温を１５℃以下に冷却し、（Ｂｏｃ）２Ｏ ２．４１Ｋｇを内温が２０℃を超えないように加え、ＭｅＯＨ ２．４Ｌで洗いこみ、内温を２０～２５℃で終夜撹拌した。反応の終点を確認した後、濃アンモニア水を２．５１Ｌ加え、３０分間撹拌した。０．１Ｎ　ＥＤＴＡ水溶液を４９．１　Ｌ加えた。この混合液にクロロホルム　２４　Ｌを加え、有機層を分け取った。水層からクロロホルム ２４Ｌを用いて抽出し、得られた有機層を併せ定量を行い、２．２９ Ｋｇの標記化合物が得られたことを確認した。ＥｔＯＨで１２Ｌまで置換濃縮し、次工程に使用した。
LC Mass : m/s 768.5 [M+H]+
例１６：２’，６’，３’’－トリ－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－１，３－ジ－Ｎ－トリフルオロアセチル－（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　例１５化合物のＥｔＯＨ溶液にＴＥＡ １．０３Ｌを投入しＥｔＯＨ １．２Ｌで洗浄した。この溶液に更にＴＦＡＯＥｔ ２．９２Ｌを加えＥｔＯＨ １．２Ｌで洗浄し、４０℃で終夜撹拌した。反応の終点を確認した後、この溶液をそのまま次工程に使用した。
LC Mass : m/s 960.4 [M+H]+
例１７：２’，６’，３’’－トリ－Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－３－Ｎ－トリフルオロアセチル－（２Ｓ）－２－ヒドロキシジベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　例１６のＥｔＯＨ溶液に０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液２４Ｌを、ｐＨが９．５を超えないように注意しながら加えた。この混合液に０．３Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えｐＨを１０．９０に調整した。０．３Ｎ ＮａＯＨ水溶液は２２　Ｌ要した。３０分ごとにｐＨをチェックし、反応時間２時間まではｐＨが１０．７０以下ならば０．３Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１０．９０に調整し、た。２時間以降はｐＨが１０．６５以下であったら．３Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１０．８０に調整し、反応終点を３．５時間後に確認した。加温を停止し、即座に１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを９．０に調整した。この混合液にクロロホルム２４Ｌを加え、有機層を分け取った。水層からクロロホルム２４Ｌを用いて抽出し、得られた有機層を併せ定量を行い、２．０７Ｋｇの標記化合物が得られたことを確認した。ＤＭＦで１２Ｌまで置換濃縮し、次工程に使用した。
LC Mass : m/s 864.4 [M+H]+
例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　例１７化合物にＴＨＦ ３．６Ｌを加え、続いて（Ｓ）－４－（４－メトキシベンジルオキシ）カルボニルアミノ－２－ヒドロキシ酪酸スクシンイミドエステルのＴＨＦ溶液を加え、ＴＨＦ ３．６Ｌで洗いこんだ。混合液を１５℃以下に冷却し、内温が２０℃を超えないようにＴＥＡ １．３７Ｌを加え、ＴＨＦ １．２Ｌで洗いこんだ。反応温度を２０℃に昇温し、その温度で終夜撹拌した。反応の終点を確認した後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液 ２４．６Ｌを内温３０℃以下で加えた。この混合液にＤＭＦ １２Ｌを加え、３０℃で３時間撹拌した。５Ｎ　ＮａＯＨ水溶液 ２．４６Ｌを１時間ごとに混合液に加えた。反応の終点を確認した後、６Ｎ塩酸水でｐＨを１０．０に調整し、クロロホルム２４Ｌを加え有機層を分け取り、得られた水層をクロロホルム２４Ｌで抽出した。有機層を併せた後、ＤＭＦで１２Ｌまで置換濃縮し、この溶液を次工程に使用した。
LC Mass : m/s 1033.5 [M+H]+
例１９：（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　例１８の溶液にＭｅＯＨ ２４Ｌを加え、この溶液に６Ｎ塩酸水２４Ｌを内温が３０℃を上回らないように加え、内温２５～３０℃で４．５時間撹拌し、反応の終点を確認した。内温約２５℃を維持しながら濃アンモニア水でｐＨを５．８付近に調整した。この溶液を酢酸エチル２４Ｌを用いて洗浄後、得られた水層を定量し、１．０５２Ｋｇの粗（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシンが生成していることを確認した。
ESIMS : m/z 569 [M＋H]＋
　さらに、レジン（ＷＫ－１００，ＦＰＣ－３５００）を用い、アンモニア水で溶出した後に硫酸塩化し、（２Ｓ）－２－ヒドロキシアルベカシン硫酸塩として５６８ｇ得た。

Claims (7)

  1. 　式Ｉに記載の化合物またはその塩から式ＩＩに記載の化合物またはその塩を製造するための、式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩からなる、合成中間体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基または置換されていてもよいアリールアルキルオキシカルボニル基を表す］。
  2. 　式Ｉに記載の化合物またはその塩から式ＩＩに記載の化合物またはその塩を製造するための、式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩の使用：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基または置換されていてもよいアリールアルキルオキシカルボニル基を表す］。
  3. 　式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩を合成中間体として用いることを特徴とする、式Ｉに記載の化合物またはその塩から式ＩＩに記載の化合物またはその塩を製造する方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基または置換されていてもよいアリールアルキルオキシカルボニル基を表す］。
  4. 　式Ｉに記載の化合物またはその塩における１位および３位以外のアミノ基に保護基Ｒ１を銅イオンの存在下で導入して、式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩を得ることを含んでなる、請求項３に記載の方法。
  5. 　式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩と、式ＩＶに記載の化合物またはその塩とを反応させて、式Ｖに記載の化合物またはその塩を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、Ｒ２は置換されていてもよいアリールアルキルオキシカルボニル基を表し、Ｆは水素原子またはカルボン酸活性化基を表し、＊の炭素原子の立体配置はＲまたはＳを表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     　式Ｖに記載の化合物またはその塩におけるアミノ基を脱保護し、式ＩＩに記載の化合物またはその塩を得ること
    を含んでなる、請求項３または４に記載の方法。
  6. 　式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩における１位および３位のアミノ基にそれぞれ、保護基Ｒ３およびＲ１を導入して、式ＶＩに記載の化合物またはその塩を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ［式中、保護基Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルカルボニル基を表す］
    　式ＶＩに記載の化合物またはその塩における１位のアミノ基を脱保護し、該１位のアミノ基と式ＩＶに記載の化合物またはその塩とを反応させて、式ＶＩＩに記載の化合物またはその塩を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     ［式中、Ｒ２は置換されていてもよいアリールアルキルオキシカルボニル基を表し、Ｆは水素原子またはカルボン酸活性化基を表し、＊の炭素原子の立体配置はＲまたはＳを表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     　式ＶＩＩに記載の化合物またはその塩におけるアミノ基を脱保護し、式ＩＩに記載の化合物またはその塩を得ることを含んでなる、請求項３または４に記載の方法。
  7. 　式ＩＩＩに記載の化合物またはその塩における１位および３位のアミノ基に保護基Ｒ３を導入して、式ＶＩＩＩに記載の化合物またはその塩を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     ［式中、保護基Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルカルボニル基を表す］
    　式ＶＩＩＩに記載の化合物またはその塩における１位を脱保護し、該１位のアミノ基と式ＩＶに記載の化合物またはその塩とを反応させて、式ＩＸに記載の化合物またはその塩を得、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     ［式中、Ｒ２は置換されていてもよいアリールアルキルオキシカルボニル基を表し、Ｆは水素原子またはカルボン酸活性化基を表し、＊の炭素原子の立体配置はＲまたはＳを表す］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     　式ＩＸに記載の化合物またはその塩におけるアミノ基を脱保護し、式ＩＩに記載の化合物またはその塩を得ること
    を含んでなる、請求項３または４に記載の方法。
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PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 1999, pages 503 - 547 *

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