JP2021138615A - 多剤耐性菌に有効なアミノグリコシド抗生物質の製造方法 - Google Patents

多剤耐性菌に有効なアミノグリコシド抗生物質の製造方法 Download PDF

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裕彰 村
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伸介 毛利
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英二郎 梅村
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安成 大塚
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Abstract

【課題】化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）を効率的かつ安全に製造するための方法の提供。【解決手段】式（１３）［式中、ＲＮはアミノ保護基である］で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）またはその塩を製造する方法。【選択図】なし

Description

本発明は、アミノグリコシド系抗生物質の新規な製造方法に関する。
近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下、「ＭＲＳＡ」とする）による感染症例は国内外を問わず急速に増加し、ＭＲＳＡは臨床上において重篤な感染症の起因菌として問題となっており、その治療剤の検討がなされている。
また最近では、ＭＲＳＡをはじめとするグラム陽性菌のみならず、大腸菌、肺炎桿菌、セラチア、アシネトバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌にも多剤耐性菌が増加している。これらの細菌は、従来のアミノグリコシド剤、β-ラクタム剤及びニューキノロン剤にも耐性を示すものが多く、これらはしばしば難治性の感染症を引き起こす。
このような状況にあって、アミノグリコシド系抗生物質は、グラム陽性菌からグラム陰性菌までの幅広い抗菌スペクトラムを有しかつ優れた殺菌力を有することから、ＭＲＳＡを含めた各種耐性菌を克服する有望な薬剤になるものと期待され、その誘導体の研究が継続的に行われている。
特許文献１には、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活性を有するアミノグリコシド系抗生物質としてアプラマイシン誘導体が本発明者の一部により開示され、５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン（後述する式（ＩＩＩ）で表される化合物に該当する）およびその製造方法、ならびに５−エピアプラマイシン（後述する式（ＩＩ）で表される化合物に該当する）およびその製造方法が記載されている。また、アプラマイシン誘導体に関して特許文献２〜６に記載はあるが、５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシンおよびその製造方法、ならびに５−エピアプラマイシン（後述する式（ＩＩ）で表される化合物に該当する）およびその製造方法の記載はない。
国際公開第２０１７／０１８５２８号 国際公開第２０１２／０３４９５５号 米国特許第４３５８５８５号明細書 米国特許第４３６０６６５号明細書 米国特許第４３７０４７５号明細書 米国特許第４３７９９１７号明細書
しかしながら、特許文献１に記載の方法を用いてアプラマイシンから５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシンを製造するにあたっては、エピ化工程、脱保護工程等において副生成物が発生し、さらにはその反応工程は使用する試薬の安全性の観点から回避すべきものであった。工業的生産の観点からは、５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシンの副生成物を低減することが望ましく、高収率かつ安全で、大量合成が可能な効率的な方法であることが望ましい。したがって、副生成物を低減し、５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシンを効率的かつ安全に取得するための新たな方法を創出することが望まれている。また、特許文献１に記載の方法を用いてアプラマイシンから５−エピアプラマイシンを製造するにあたっては、各種保護基の除去を２工程以上で行う必要があり、さらには工業的には回避したい還元的な反応を行なう必要があった。
したがって、本発明は、アプラマイシンから式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）を効率的かつ安全に製造するための新たな方法を提供することをその目的としている。また、本発明は、アプラマイシンから式（ＩＩ）で表される化合物（５−エピアプラマイシン）を効率的に製造するための新たな方法を提供することをその目的としている。
本発明者らは、今般、鋭意検討した結果、特定の合成中間体を用いる工程を介した製造方法により、以下に示される通り、式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）を効率的かつ安全に取得しうることを見出した。また、以下に示される通り、式（ＩＩ）で表される化合物（５−エピアプラマイシン）を効率的に取得しうることを見出した。本発明は、これらの知見に基づくものである。
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
［１］式（１３）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物またはその塩を製造する方法。
［２］前記式（１３）で表される化合物またはその塩の４”位のアミノ基にＮ−ＲＮ−イソセリン−活性エステル（ＲＮはアミノ保護基である）を反応させて、式（１４）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、および
前記式（１４）で表される化合物またはその塩を脱保護して、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を得る工程
を含んでなる、［１］に記載の方法。
［３］前記式（１３）で表される化合物またはその塩を得るために、式（ＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物またはその塩の１位、３位および２’位のアミノ基に、アミノ保護基を導入して、前記式（１３）で表される化合物またはその塩を得ることをさらに含んでなる、［２］に記載の方法。
［４］前記式（１３）で表される化合物またはその塩を得るために、
式（ＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物またはその塩の１位、３位、２’位および４”位のアミノ基ならびに７’位のＮ−メチルアミノ基に、第一のアミノ保護基を導入して、式（１０）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮ１は第一のアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、
前記式（１０）で表される化合物またはその塩の４”位のアミノ基と６”位の水酸基との間ならびに６’位の水酸基と７’位のＮ−メチルアミノ基との間にそれぞれカルボニル基を導入することにより環化して、式（１１）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮ１は第一のアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、
前記式（１１）で表される化合物またはその塩の１位、３位および２’位のアミノ基を脱保護し、次いで前記式（１１）で表される化合物またはその塩の１位、３位および２’位のアミノ基に前記第一のアミノ保護基とは異なる第二のアミノ保護基を導入して、式（１２）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮ２は前記第一のアミノ保護基とは異なる第二のアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、および
前記式（１２）で表される化合物またはその塩を塩基で処理することにより、４”位のアミノ基と６”位の水酸基並びに６’位の水酸基と７’位のＮ−メチルアミノ基を脱保護し、式（１３’）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮ２は前記第一のアミノ保護基とは異なる第二のアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩を得る工程
をさらに含んでなる、［２］に記載の方法。
［５］前記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を得るために、式（２）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩の６位、２”位および３”位の水酸基に第一のヒドロキシル保護基を導入して、式（３）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、
前記式（３）で表される化合物またはその塩の５位の水酸基に、第二のヒドロキシル保護基を導入して、式（４）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基であり、
ＲＯ２は第二のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、
前記式（４）で表される化合物またはその塩の５位に位置する第二のヒドロキシル保護基で保護された水酸基を、第一のヒドロキシル保護基で保護された５−エピ−水酸基に変換し、式（５）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、および
前記式（５）で表される化合物またはその塩を脱保護して、前記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を得る工程
をさらに含んでなる、［３］または［４］に記載の方法。
［６］前記アミノ保護基が、Ｃ２−５アルカノイル基、ホルミル基、アセチルプロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、t−アミルオキシカルボニル基、アロイル基、ベンゾイル基、フタロイル基、置換されても良いアリールオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、置換されても良いアラルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェニルチオ基、およびトリフェニルチオ基からなる群より選択され、同一分子中の複数のアミノ保護基が互いに同一であっても異なっていてもよい、［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］前記第一のヒドロキシル保護基が、ホルミル基；アセチル基；ベンゾイル基；Ｃｌ、Ｆ、メトキシ基、アセチル基、Ｃｌで置換されていてもよいフェノキシ基および炭素数２〜３のアルケニル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数２〜８の直鎖状または分枝状のアルキルアシル基；炭素数８〜１４のアリールアルキルアシル基；ベンジル基；並びにテトラヒドロピラニル基からなる群より選択され、同一分子中の複数の第一のヒドロキシル保護基が互いに同一であっても異なっていてもよい、［５］に記載の方法。
［８］前記第二のヒドロキシル保護基が、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、メタンスルホニル基（メシル基）、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、炭素数６〜８のアリールスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基（トシル基）、炭素数７〜１０のアラルキルスルホニル基、およびベンジルスルホニル基からなる群より選択される、［５］に記載の方法。
［９］式（１３）で表される化合物またはその塩：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］。
［１０］式（ＩＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（１３）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用。
［１１］式（１４）で表される化合物またはその塩：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］。
［１２］式（ＩＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（１４）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用。
［１３］式（１０’）で表される化合物またはその塩：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］。
［１４］式（ＩＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（１０’）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用。
［１５］式（１１’）：で表される化合物またはその塩
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］。
［１６］式（ＩＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（１１’）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用。
［１７］式（５）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式（ＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物またはその塩を製造する方法。
［１８］前記式（５）で表される化合物またはその塩を脱保護して、前記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を得る工程を含んでなる、［１７］に記載の方法。
［１９］前記式（５）で表される化合物またはその塩を得るために、
式（２）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩の６位、２”位および３”位の水酸基に第一のヒドロキシル保護基を導入して、式（３）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、
前記式（３）で表される化合物またはその塩の５位の水酸基に、第二のヒドロキシル保護基を導入して、式（４）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基であり、
ＲＯ２は第二のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、および
前記式（４）で表される化合物またはその塩の５位に位置する第二のヒドロキシル保護基で保護された水酸基を、第一のヒドロキシル保護基で保護された５−エピ−水酸基に変換し、前記式（５）で表される化合物またはその塩を得る工程
をさらに含んでなる、［１８］に記載の方法。
［２０］前記アミノ保護基が、Ｃ２−５アルカノイル基、ホルミル基、アセチルプロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、t−アミルオキシカルボニル基、アロイル基、ベンゾイル基、フタロイル基、置換されても良いアリールオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、置換されても良いアラルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェニルチオ基、およびトリフェニルチオ基からなる群より選択され、同一分子中の複数のアミノ保護基が互いに同一であっても異なっていてもよい、［１７］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］前記第一のヒドロキシル保護基が、ホルミル基；アセチル基；ベンゾイル基；Ｃｌ、Ｆ、メトキシ基、アセチル基、Ｃｌで置換されていてもよいフェノキシ基および炭素数２〜３のアルケニル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数２〜８の直鎖状または分枝状のアルキルアシル基；炭素数８〜１４のアリールアルキルアシル基；ベンジル基；並びにテトラヒドロピラニル基からなる群より選択され、同一分子中の複数の第一のヒドロキシル保護基が互いに同一であっても異なっていてもよい、［１７］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２２］前記第二のヒドロキシル保護基が、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、メタンスルホニル基（メシル基）、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、炭素数６〜８のアリールスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基（トシル基）、炭素数７〜１０のアラルキルスルホニル基、およびベンジルスルホニル基からなる群より選択される、［１９］に記載の方法。
［２３］式（ＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（３）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用。
［２４］式（ＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（４）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基であり、
ＲＯ２は第二のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用。
［２５］式（ＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（５）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用。
［２６］式（５）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物またはその塩を製造する方法。
［２７］前記式（５）で表される化合物またはその塩の５位、６位、２”位および３”位の水酸基並びに４”位のアミノ基および６”位の水酸基を脱保護して、式（１５）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、および
前記式（１５）で表される化合物またはその塩の４”位のアミノ基にＮ−ＲＮ−イソセリン−活性エステル（ＲＮはアミノ保護基である）を反応させて、その後脱保護して、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を得る工程
を含んでなる、［２６］に記載の方法。
［２８］前記式（５）で表される化合物またはその塩を得るために、
式（２）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩の６位、２”位および３”位の水酸基に第一のヒドロキシル保護基を導入して、式（３）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、
前記式（３）で表される化合物またはその塩の５位の水酸基に、第二のヒドロキシル保護基を導入して、式（４）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基であり、
ＲＯ２は第二のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩を得る工程、および
前記式（４）で表される化合物またはその塩の５位に位置する第二のヒドロキシル保護基で保護された水酸基を、第一のヒドロキシル保護基で保護された５−エピ−水酸基に変換し、前記式（５）で表される化合物またはその塩を得る工程
をさらに含んでなる、［２７］に記載の方法。
［２９］前記アミノ保護基が、Ｃ２−５アルカノイル基、ホルミル基、アセチルプロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、t−アミルオキシカルボニル基、アロイル基、ベンゾイル基、フタロイル基、置換されても良いアリールオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、置換されても良いアラルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェニルチオ基、およびトリフェニルチオ基からなる群より選択され、同一分子中の複数のアミノ保護基が互いに同一であっても異なっていてもよい、［２６］〜［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］前記第一のヒドロキシル保護基が、ホルミル基；アセチル基；ベンゾイル基；Ｃｌ、Ｆ、メトキシ基、アセチル基、Ｃｌで置換されていてもよいフェノキシ基および炭素数２〜３のアルケニル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数２〜８の直鎖状または分枝状のアルキルアシル基；炭素数８〜１４のアリールアルキルアシル基；ベンジル基；並びにテトラヒドロピラニル基からなる群より選択され、同一分子中の複数の第一のヒドロキシル保護基が互いに同一であっても異なっていてもよい、［２６］〜［２８］のいずれかに記載の方法。
［３１］前記第二のヒドロキシル保護基が、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、メタンスルホニル基（メシル基）、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、炭素数６〜８のアリールスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基（トシル基）、炭素数７〜１０のアラルキルスルホニル基、およびベンジルスルホニル基からなる群より選択される、［２８］に記載の方法。
［３２］式（ＩＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（３）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用。
［３３］式（ＩＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（４）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基であり、
ＲＯ２は第二のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用。
［３４］式（ＩＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（５）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用。
本発明によれば、式（１３）で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いる工程を介することにより、効率的に式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）を製造できる点で有利である。また、安全に式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）を製造できる点で有利である。さらに、本発明によれば、式（５）で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いる工程を介することにより、効率的に式（ＩＩ）で表される化合物（５−エピアプラマイシン）を製造できる点で有利である。さらに、本発明によれば、式（５）で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いる工程を介することにより、効率的に式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）を製造できる点で有利である。
発明の具体的説明
以下、本発明について具体的に説明する。
本明細書において、原料、合成中間体および最終生産物となるアプラマイシン誘導体の化合物の官能基の部位は、アプラマイシンの化学構造式である式（Ｉ）：
Figure 2021138615
 の例にならい特定するものとする。
本発明において、原料、合成中間体および最終生産物となるアプラマイシン誘導体は塩として存在することができる。その塩としては例えば薬学的に許容可能な非毒性塩が挙げられる。それらの塩の具体例としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、リンゴ酸塩のようなカルボン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等が挙げられ、好ましい例としては硫酸塩などの無機酸塩が挙げられる。また、そのような塩としては、溶媒和物も含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノール和物が挙げられる。
本明細書において「アミノ保護基」とは、原料、合成中間体および最終生産物となるアプラマイシン誘導体の官能基であるアミノ基（一置換アミノ基を含む）を保護する保護基である。アミノ保護基としては、アミノ基に導入でき、その後他の部位における反応が進んでいる間は該保護基が導入されたアミノ基の化学構造は変化せず、当該反応終了後に容易に除去しうるものであればいずれのものも使用することができる。このようなアミノ保護基としては、例えば、ホルミル基、アセチルプロパノイル基、ブタノイル基、およびペンタノイル基等のＣ２−５アルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tｅｒｔ−ブトキシカルボニル基およびtｅｒｔ−アミルオキシカルボニル基等のＣ２−６アルコキシカルボニル基；ベンゾイル基およびフタロイル基等のアロイル基；フェノキシカルボニル基等の、置換されても良いアリールオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等の、置換されても良いアラルコキシカルボニル基；などの他、m−ニトロフェニルチオ基、並びにトリフェニルチオ基等が挙げられ、その中でベンジルオキシカルボニル基またはtｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。アプラマイシン誘導体の同一分子中の複数のアミノ保護基が互いに同一であっても異なっていてもよい。
本明細書において「第一のヒドロキシル保護基」とは、原料、合成中間体および最終生産物となるアプラマイシン誘導体の官能基である水酸基（５位の水酸基を除く）を保護する保護基である。第一のヒドロキシル保護基としては、アプラマイシン誘導体の５位以外の水酸基に導入され、その後他の部位における反応が進んでいる間は該保護基が導入された水酸基の化学構造は変化せず、当該反応終了後に容易に除去しうるものであればいずれのものも使用することができる。このような第一のヒドロキシル保護基としては、ホルミル基；アセチル基；ベンゾイル基；Ｃｌ、Ｆ、メトキシ基、アセチル基、Ｃｌで置換されていてもよいフェノキシ基および炭素数２〜３のアルケニル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数２〜８の直鎖状または分枝状のアルキルアシル基；炭素数８〜１４のアリールアルキルアシル基；ベンジル基；あるいはテトラヒドロピラニル基が挙げられ、その中でベンゾイル基またはアセチル基が好ましい。アプラマイシン誘導体の同一分子中の複数の第一のヒドロキシル保護基が互いに同一であっても異なっていてもよい。
本明細書において「第二のヒドロキシル保護基」とは、原料、合成中間体および最終生産物となるアプラマイシン誘導体の官能基の一つである５位の水酸基を保護する保護基である。第二のヒドロキシル保護基としては、アプラマイシン誘導体の５位の水酸基に導入でき、第一のヒドロキシル保護基の金属塩の存在下で、第一のヒドロキシル保護基で保護された５−エピ−水酸基に変換しうるものであればいずれのものも使用することができる。このような第二のヒドロキシル保護基としては、メタンスルホニル（メシル）基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基およびブタンスルホニル基等のＣ１−４アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基およびp−トルエンスルホニル（トシル）基等の炭素数６〜８のアリールスルホニル基；ベンジルスルホニル基等の炭素数７〜１０のアラルキルスルホニル基が挙げられ、その中でメタンスルホニル（メシル）基が好ましい。
本明細書において「活性エステル」とは、原料、合成中間体および最終生産物となるアプラマイシン誘導体の官能基の一つである４”位のアミノ基をイソセリル化するための担体化合物である。活性エステルとしては、アプラマイシン誘導体の４”位のアミノ基と反応しイソセリル化できるものであればいずれのものも使用することができる。このような活性エステルとしては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル等のＮ−ヒドロキシアミン系エステル、Ｓ−アルキル系エステル、およびＳ−フェニル系エステル等が挙げられるが、好ましくはＮ−ヒドロキシアミン系エステルのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。
本発明における反応試薬および条件の詳細は、特段の記載がない限り、後述する実施例およびGreene’s Protective Groups in Organic Synthesis（第５版、２０１４ P.G.M. Wuts, T. Green編）の記載に準じ、当業者が適宜設定することができる。
［１］式（１３）で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いる工程を介する、式（ＩＩ）で表される化合物（５−エピアプラマイシン）またはその塩から式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）またはその塩を製造する方法
本発明は、国際公開第２０１７／０１８５２８号に記載された式（ＩＩ）で表される化合物（５−エピアプラマイシン）またはその塩から、式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）またはその塩を製造する過程で、式（１３）で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いる工程を介することを特徴とするものである。かかる特徴により、式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）またはその塩を効率的かつ安全に製造することができる。
以下に、式（１３）で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いる工程を、式（ＩＩ）で表される化合物（５−エピアプラマイシン）またはその塩から式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）またはその塩を製造する方法の中に位置づけて説明する。
まず、式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）またはその塩を製造する方法における原料または合成中間体である式（ＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物（５−エピアプラマイシン）またはその塩は、国際公開第２０１７／０１８５２８号に記載された方法に準じて取得することができる。
次に、上記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩の１位、３位および２’位のアミノ基に、アミノ保護基を導入して、式（１３）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩を得ることができる。本工程で使用されるアミノ保護基としては、tｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。本工程で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はしないが、水、アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、およびテトラヒドロフランやそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはアセトンと水の混合溶媒である。使用される塩基としては、無機塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどが挙げられ、有機塩基としてトリエチルアミン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウムである。反応温度は−２０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜７２時間が好ましい。
次に、上記式（１３）で表される化合物またはその塩の４”位のアミノ基にＮ−ＲＮ−イソセリン−活性エステル（ＲＮはアミノ保護基である）を反応させて、式（１４）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩を得ることができる。本工程で使用されるアミノ保護基としては、tｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。この活性エステルの導入反応は、後述する実施例３−(ii)にも記載の通り、有機溶媒（好ましくは、テトラヒドロフランおよびトリエチルアミンの混合物等）の存在下で、式（１３）で表される化合物またはその塩と、Ｎ−ＲＮ−イソセリン−活性化エステルを反応させることにより、実施することができる。本工程で使用される活性エステルとしては、Ｎ−ヒドロキシアミン系エステル、Ｓ−アルキル系エステル、およびＳ−フェニル系エステル等が挙げられるが、好ましくはＮ−ヒドロキシアミン系エステルのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。本工程で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はしないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、および１，４−ジオキサン、１−ブタノールやそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランもしくはテトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒、１−ブタノール、である。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。反応温度は−２０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜４８時間が好ましい。
次に、上記式（１４）で表される化合物またはその塩を脱保護して、式（ＩＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物またはその塩を得ることができる。該脱保護処理は、後述する実施例３−(iii)にも記載の通り、有機溶媒（好ましくは極性有機溶媒）中、式（１４）で表される化合物またはその塩に酸（好ましくは、塩酸等の無機酸）を添加して実施することができる。本工程で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はしないが、メタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール、および水やそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはメタノールもしくはメタノールと水の混合溶媒、メタノールと水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。使用される酸としては、塩酸、硫酸、およびトリフルオロ酢酸などが挙げられ、好ましくは塩酸である。反応温度は−２０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜２４時間が好ましい。
本発明のもう一つの実施態様として、以下の工程により、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩から式（１３）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
まず、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩の１位、３位、２’位および４”位のアミノ基ならびに７’位のＮ−メチルアミノ基に、第一のアミノ保護基を導入して、式（１０）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮ１は第一のアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩を得ることができる。本工程で使用される第一のアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。本工程で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はしないが、水、アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、およびテトラヒドロフランやそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはアセトンと水の混合溶媒である。使用される塩基としては、無機塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどが挙げられ、有機塩基としてトリエチルアミン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは炭酸ナトリウムである。反応温度は−２０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜７２時間が好ましい。
次に、上記式（１０）で表される化合物またはその塩の４”位のアミノ基と６”位の水酸基との間ならびに６’位の水酸基と７’位のＮ−メチルアミノ基との間にそれぞれカルボニル基を導入することにより環化して、式（１１）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮ１は第一のアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩を得ることができる。本工程で使用される第一のアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。該環化反応は、後述する実施例２−(ii)にも記載の通り、有機溶媒中、式（１０）で表される化合物またはその塩に強塩基（好ましくは、ＮａＨ等）を添加して実施することができる。本工程で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はしないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、およびテトラヒドロフラン、もしくはその混合溶媒などが挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドである。使用される強塩基としては、ＮａＨ、ＫＨ、およびtｅｒｔ−ブトキシカリウムなどが挙げられ、好ましくはＮａＨである。反応温度は−２０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜２４時間が好ましい。
次に、上記記式（１１）で表される化合物またはその塩の１位、３位および２’位のアミノ基を脱保護し、次いで前記式（１１）で表される化合物またはその塩の１位、３位および２’位のアミノ基に前記第一のアミノ保護基とは異なる第二のアミノ保護基を導入して、式（１２）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮ２は前記第一のアミノ保護基とは異なる第二のアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩を得ることができる。本工程で使用される第一のアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。本工程で使用される第二のアミノ保護基としては、tｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。該保護、脱保護処理は、後述する実施例２−(iii)にも記載の通り、有機溶媒中、保護化試薬、触媒（例えば、１０％パラジウム炭素が好ましい）の存在下で、式（１１）で表される化合物またはその塩に水素を添加して実施することができる。本工程で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はしないが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、イソプロピルアルコール、メタノール、およびエタノール、もしくはその混合溶媒などが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランまたはイソプロピルアルコールであり、さらに好ましくはテトラヒドロフランとイソプロピルアルコールの混合溶液である。使用される触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、および酸化白金などが挙げられ、好ましくはパラジウム炭素であり、さらに好ましくは、１０％パラジウム炭素である。反応温度は１０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜４８時間が好ましい。
次に、上記式（１２）で表される化合物またはその塩を塩基で処理することにより、４”位のアミノ基と６”位の水酸基並びに６’位の水酸基と７’位のＮ−メチルアミノ基を脱保護し、式（１３’）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮ２は前記第一のアミノ保護基とは異なる第二のアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩を得ることができる。本工程で使用される第二のアミノ保護基としては、tｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。本工程で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はしないが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、イソプロピルアルコール、メタノールおよびエタノール、もしくはその混合溶媒などが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランもしくはテトラヒドロフランとイソプロピルアルコールの混合溶媒である。使用される塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムなどが挙げられ、好ましくは水酸化カリウムである。反応温度は−２０℃〜６５℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜２４時間が好ましい。
［２］式（ＩＩ）で表される化合物（５−エピアプラマイシン）またはその塩から式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）またはその塩を製造するにあたり有用な原料もしくは中間体の化合物ならびにそれらの使用
以上により、式（１３）で表される化合物またはその塩：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
は、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造における、原料または合成中間体として有用な発明である。さらに、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての上記式（１３）で表される化合物またはその塩の使用は有用な発明である。これらの発明で使用されるアミノ保護基としては、tｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
また、式（１４）で表される化合物またはその塩：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
は、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造における、原料または合成中間体として有用な発明である。さらに、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての上記式（１４）で表される化合物またはその塩の使用は有用な発明である。これらの発明で使用されるアミノ保護基としては、tｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
また、式（１０’）で表される化合物またはその塩：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
は、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造における、原料または合成中間体として有用な発明である。さらに、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（１０’）で表される化合物またはその塩の使用は有用な発明である。これらの発明で使用されるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
また、式（１１’）：で表される化合物またはその塩
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
は、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造における、原料または合成中間体として有用な発明である。さらに、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての上記式（１１’）で表される化合物またはその塩の使用は有用な発明である。これらの発明で使用されるアミノ保護基としてはベンジルオキシカルボニル基またはtｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
［３］式（５）で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いる工程を介する、式（２）で表される化合物またはその塩から式（ＩＩ）で表される化合物（５−エピアプラマイシン）またはその塩を製造する方法
本発明の別の態様は、公知の出発物質である式（２）で表される化合物またはその塩から、式（ＩＩ）で表される化合物（５−エピアプラマイシン）またはその塩を製造する過程で、式（５）で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いる工程を介することを特徴とするものである。かかる特徴により、式（ＩＩ）で表される化合物（５−エピアプラマイシン）またはその塩を、効率的に、より具体的には、通常２工程を必要とする各種保護基の除去を１工程で、さらに工業的には回避したい還元的な反応を行なわずに、製造することができる。
以下に、式（５）で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いる工程を、式（２）で表される化合物またはその塩から式（ＩＩ）で表される化合物（５−エピアプラマイシン）またはその塩を製造する方法の中に位置づけて説明する。
まず、式（ＩＩ）で表される化合物（５−エピアプラマイシン）またはその塩を製造する方法における原料または合成中間体である式（２）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩は、米国特許公報２０１３／０１６５３９７号に記載された方法に準じて取得することができる。式（２）で表される化合物またはその塩で使用されるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
次に、上記式（２）で表される化合物またはその塩の６位、２”位および３”位の水酸基に、塩基存在下で第一のヒドロキシル保護基を導入して、式（３）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩を得ることができる。本工程で使用されるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。本工程で使用される第一のヒドロキシル保護基としては、ベンゾイル基が好ましい。本工程で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はしないが、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン、もしくはその混合溶媒などが挙げられ、好ましくはピリジンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンであり、より好ましくは、４−ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンの混合溶液である。反応温度は−２０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜２４時間が好ましい。
次に、上記式（３）で表される化合物またはその塩の５位の水酸基に、塩基存在下で第二のヒドロキシル保護基を導入して、式（４）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基であり、
ＲＯ２は第二のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩を得ることができる。本工程で使用されるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。本工程で使用される第一のヒドロキシル保護基としては、ベンゾイル基が好ましい。本工程で使用される第二のヒドロキシル保護基としては、メタンスルホニル（メシル）基が好ましい。本工程で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はしないが、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、および酢酸エチル、もしくはその混合溶媒などが挙げられ、好ましくは塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンである。反応温度は−２０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜２４時間が好ましい。
次に、上記式（４）で表される化合物またはその塩の５位に位置する第二のヒドロキシル保護基で保護された水酸基を、第一のヒドロキシル保護基で保護された５−エピ−水酸基に変換し、前記式（５）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩を得ることができる。本工程で使用されるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。本工程で使用される第一のヒドロキシル保護基としては、ベンゾイル基またはアセチル基が好ましい。この第二のヒドロキシル保護基で保護された水酸基から第一のヒドロキシル保護基で保護された５−エピ−水酸基に変換する反応は、後述する実施例１−(iii)にも記載の通り、有機溶媒中、第一のヒドロキシル保護基の金属塩（例えば、セシウム塩が好ましい）の存在下で、式（４）で表される化合物またはその塩を反応させることにより、実施できる。本工程で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はしないが、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、もしくはその混合溶媒などが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は０℃〜１１０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜２４時間が好ましい。
次に、上記式（５）で表される化合物またはその塩を脱保護して、上記式（ＩＩ）：
Figure 2021138615
 で表される化合物またはその塩を得ることができる。該脱保護処理は、後述する実施例１−(iv)にも記載の通り、有機溶媒中、式（５）で表される化合物またはその塩に強塩基（好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液等）を添加して実施することができる。本工程で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はしないが、１−プロパノール、１−ブタノール、メタノールおよびエタノール、もしくはその混合溶媒などが挙げられ、好ましくは１−プロパノールである。使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化リチウムなどが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。反応温度は−２０℃〜１００℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜７２時間が好ましい。
［４］式（２）で表される化合物またはその塩から式（ＩＩ）で表される化合物（５−エピアプラマイシン）またはその塩を製造するにあたり有用な原料もしくは中間体の化合物の使用
以上により、上記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造における、原料または合成中間体としての式（３）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用は有用な発明である。この発明で使用されるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。この発明で使用される第一のヒドロキシル保護基としては、ベンゾイル基が好ましい。
また、上記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造における、原料または合成中間体としての式（４）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基であり、
ＲＯ２は第二のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用は有用な発明である。この発明で使用されるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。この発明で使用される第一のヒドロキシル保護基としては、ベンゾイル基が好ましい。この発明で使用される第二のヒドロキシル保護基としては、メタンスルホニル（メシル）基が好ましい。
また、上記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造における、原料または合成中間体としての式（５）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用は有用な発明である。この発明で使用されるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。この発明で使用される第一のヒドロキシル保護基としては、ベンゾイル基またはアセチル基が好ましい。
本発明の別の態様として、式２で表される化合物またはその塩から式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を製造する工程を式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩から式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を製造する工程に、直列につなげることができる。その結果、式２で表される化合物またはその塩から式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を製造する方法が提供される。
［５］式（５）で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いる工程を介する、式（２）で表される化合物またはその塩から式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）またはその塩を製造する方法
本発明の別の態様は、公知の出発物質である式（２）で表される化合物またはその塩から、式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）またはその塩を製造する過程で、式（５）で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いる工程を介することを特徴とするものである。かかる特徴により、式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）またはその塩を、効率的に製造することができる。
以下に、式（５）で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いる工程を、式（２）で表される化合物またはその塩から式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）またはその塩を製造する方法の中に位置づけて説明する。
まず、式（２）で表される化合物またはその塩から、式（３）で表される化合物またはその塩、式（４）で表される化合物またはその塩および式（５）で表される化合物またはその塩を製造する工程は、上述の「［３］式（５）で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いる工程を介する、式（２）で表される化合物またはその塩から式（ＩＩ）で表される化合物（５−エピアプラマイシン）またはその塩を製造する方法」に記載された通りである。
次に、上記式（５）で表される化合物またはその塩の５位、６位、２”位および３”位の水酸基並びに４”位のアミノ基および６”位の水酸基を、塩基存在下で脱保護して、式（１５）：
Figure 2021138615
 ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
で表される化合物またはその塩を得ることができる。本工程で使用されるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。本工程で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はしないが、含水の１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよびこれらの混合溶媒、が挙げられ、好ましくは含水の１，４−ジオキサンである。使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、などが挙げられ、好ましくは水酸化カリウムである。反応温度は−２０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜４８時間が好ましい。
次に、上記式（１５）で表される化合物またはその塩の４”位のアミノ基にＮ−ＲＮ−イソセリン−活性エステル（ＲＮはアミノ保護基である）を反応させて、その後脱保護して、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を得ることができる。本工程で使用されるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。この活性エステルの導入反応は、後述する実施例４−(iii)にも記載の通り、有機溶媒（好ましくは、ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミンの混合物等）の存在下で、式（１５）で表される化合物またはその塩と、Ｎ−ＲＮ−イソセリン−活性化エステルを反応させることにより、実施することができる。本工程で使用される活性エステルとしては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルが好ましい。活性化エステルとの反応においては、使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はしないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ブタノール、および１，４−ジオキサンやそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランもしくはテトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒、１−ブタノールである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。反応温度は−２０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜４８時間が好ましい。該脱保護処理は、後述する実施例４−(iii)にも記載の通り、含水の有機溶媒中、酸存在下、触媒（例えば、１０％パラジウム炭素が好ましい）の存在下で、式（１５）で表される化合物またはその塩に水素を添加して実施することができる。脱保護処理で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はしないが、含水の１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、およびその混合溶媒などが挙げられ、好ましくは含水の１，４−ジオキサンである。使用される酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などを挙げることができ、好ましくは酢酸である。使用される触媒としては、パラジウムブラック、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、および酸化白金などが挙げられ、好ましくはパラジウムブラックである。反応温度は−２０℃〜１１０℃が好ましい。反応時間は０．５時間〜４８時間が好ましい。また６’位と７’位の脱カルバメート反応に使用される塩基としては、水酸化ナトリウム水溶液および水酸化カリウム水溶液などが挙げられ、好ましくは水酸化カリウムである。濃度は０．５〜１Ｎが好ましい。反応温度は２０℃〜１０５℃が好ましい。反応時間は１５分〜３時間が好ましい。
［６］式（２）で表される化合物またはその塩から式（ＩＩＩ）で表される化合物（５−エピ−４”−Ｎ−（Ｌ−イソセリル）アプラマイシン）またはその塩を製造するにあたり有用な原料もしくは中間体の化合物の使用
以上により、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造における、原料または合成中間体としての式（３）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用は有用な発明である。この発明で使用されるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。この発明で使用される第一のヒドロキシル保護基としては、ベンゾイル基が好ましい。
また、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造における、原料または合成中間体としての式（４）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基であり、
ＲＯ２は第二のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用は有用な発明である。この発明で使用されるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。この発明で使用される第一のヒドロキシル保護基としては、ベンゾイル基が好ましい。この発明で使用される第二のヒドロキシル保護基としては、メタンスルホニル（メシル）基が好ましい。
また、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の製造における、原料または合成中間体としての式（５）：
Figure 2021138615
 ［式中、
ＲＮはアミノ保護基であり、
ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
で表される化合物またはその塩の使用は有用な発明である。この発明で使用されるアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。この発明で使用される第一のヒドロキシル保護基としては、ベンゾイル基またはアセチル基が好ましい。
本発明について、実施例を用いて詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１：式２で表される化合物から、式３で表される化合物、式４で表される化合物、式５で表される化合物および式（ＩＩ）で表される化合物の合成
Figure 2021138615
調製例１−(i)：式１で表される化合物の合成（その１：アセトニトリル溶媒を用いる方法）
Figure 2021138615
 式（Ｉ）で表される化合物（アプラマイシン硫酸塩）４０．００ｇを脱イオン水（ＤＩＷ）６００ｍＬの入った３Ｌの三口ナスフラスコに加えた。次に炭酸ナトリウム５９．４５ｇを加え、脱イオン水２００ｍＬを用いて秤量容器の内壁およびフラスコの内壁に付着した式（Ｉ）で表される化合物および炭酸ナトリウムを洗浄して混合溶液に流し込み、すべての添加成分が溶解するまで２０〜３０℃で撹拌した。当該混合溶液のすべての添加成分の溶解を確認後、アセトニトリル８００ｍＬを加え、クロロギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ）４８．０４ｍＬを液温１０℃以下で加えた。投入終了後、溶液を２０〜３０℃まで昇温し、同温度で１時間撹拌した。反応の終了を確認し、析出した沈殿物を桐山ロートでろ過した後、３Ｌ三口フラスコおよび沈殿物をアセトニトリル１２０ｍＬで洗浄した。得られたろ液の濃縮を行い、容器内の反応残渣と水を確認した後、反応残渣と水をデカンテーションした。得られた反応残渣に４０℃のメタノール１４０ｍＬを加え、４０℃で撹拌・溶解した。得られた溶液を１０℃以下を保ちながら、０〜５℃に冷却した脱イオン水５００ｍＬを順次加え、沈殿化した。０〜５℃で０．５時間以上撹拌した後、桐山ロートで沈殿をろ取した。ろ取した沈殿及び沈殿化容器を脱イオン水１２０ｍＬで洗浄し、シャーレに移した後、４０〜５０℃で１２時間以上減圧乾燥し、表題化合物１の粗化合物５８．９９ｇを得た。当該粗化合物５８．９９ｇをイソプロピルエーテル４１３ｍＬに投入し懸濁させた。室温下３時間以上撹拌し、沈殿を桐山ロートでろ取した。イソプロピルエーテル１１８ｍＬでスラリー容器およびろ取した沈殿を洗浄した。得られた沈殿をシャーレに移した後、４０〜５０℃で１２時間以上減圧乾燥し、５２．２９ｇの表題化合物（式１で表される化合物、以下単に「化合物１」と呼称することもある）を得た。
LC Mass（M+H)+ = 1210.5
調製例１−(ii)：式１で表される化合物の合成（その２：アセトン溶媒を用いる方法）
式（Ｉ）で表される化合物（アプラマイシン硫酸塩）１５．８７ｇを脱イオン水２４０ｍＬの入った１Ｌの三口ナスフラスコに加えた。次に炭酸ナトリウム２３．５７ｇを加え、脱イオン水８０ｍＬを用いて秤量容器の内壁およびフラスコ内壁に付着した式（Ｉ）で表される化合物および炭酸ナトリウムを洗浄して混合溶液に流し込み、すべての添加成分が溶解するまで２０〜３０℃で撹拌した。当該混合溶液のすべての添加成分の溶解を確認後、アセトン３２０ｍＬを加え、クロロギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ）１９．０５ｍＬを液温１０℃以下で加えた。投入終了後、溶液を２０〜３０℃まで昇温し、同温度で１時間撹拌した。反応の終了を確認し、析出した沈殿物を桐山ロートでろ過した後、１Ｌ三口フラスコおよび沈殿物をアセトン４８ｍＬで洗浄した。得られたろ液の濃縮を行い、容器内の反応残渣と水を確認した後、反応残渣と水をデカンテーションした。得られた反応残渣に４０℃のメタノール５６ｍＬを加え、４０℃で撹拌・溶解した。得られた溶液を１０℃以下を保ちながら、０〜５℃に冷却した脱イオン水２００ｍＬを順次加え、沈殿化した。０〜５℃で０．５時間以上撹拌した後、桐山ロートで沈殿をろ取した。ろ取した沈殿及び沈殿化容器を脱イオン水４８ｍＬで洗浄し、シャーレに移した後、４０〜５０℃で１２時間以上減圧乾燥し、表題化合物１の粗化合物２２．６３ｇを得た。当該粗化合物２２．６３ｇをイソプロピルエーテル１５８ｍＬに投入し懸濁させた。室温下３時間以上撹拌し、沈殿を桐山ロートでろ取した。イソプロピルエーテル４５ｍＬでスラリー容器およびろ取した沈殿を洗浄した。得られた沈殿をシャーレに移した後、４０〜５０℃で１２時間以上減圧乾燥し、２２．３０ｇの表題化合物（化合物１）を得た。
LC Mass（M+H)+ = 1210.6
以上の調製例１−(i)および調製例１−(ii)の結果から、アセトニトリル/水およびアセトン/水のいずれの溶媒系を用いても、同様の反応プロセスで化合物１の合成が可能であることがわかった。
化合物１は、米国特許公報２０１３／０１６５３９７号に記載された方法によっても合成することができる。
調製例１−(iii)：式２で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 調製例１−(i)または調製例１−(ii)で得られた３５．００ｇの化合物１をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２４５ｍＬの入った５００ｍＬ三口フラスコに加え、１０５ｍＬのジメチルホルムアミドで秤量容器およびフラスコ内壁を洗浄した。得られた溶液を２０〜３０℃にて撹拌した。該混合液中の化合物１の溶解を確認後、水素化ナトリウム約２．５ｇを０℃付近で攪拌溶解しながら分割投入した。反応終了を確認後、反応溶液を１０〜１５℃の１％酢酸水溶液８７５ｍＬへゆっくりと添加し、沈殿化した。沈殿化した溶液にさらに脱イオン水２６２５ｍＬを加え、室温下１２時間以上撹拌した。生じた沈殿を桐山ロートでろ取し沈殿化容器および沈殿物を脱イオン水１０５ｍＬで洗浄した。沈殿物をシャーレに移した後、４０〜５０℃で１２時間以上乾燥し、２６．２５ｇ（重量収率９１．３％）の表題化合物（式２で表される化合物、以下単に「化合物２」と呼称することもある）を得た。
LC Mass（M+H)+ = 994.6
化合物２は、米国特許公報２０１３／０１６５３９７号に記載された方法によっても合成することができる。
実施例１−(i)：式３で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 調製例１−(iii)で得られた１５０．０ｇの化合物２をピリジン１５００ｍＬの入った三口ナスフラスコに加え、４０℃で撹拌し、溶解させた。次に塩化ベンゾイル（ＢｚＣｌ）７０．１ｍＬを加え１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）２３．９７ｇ、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）８４．８ｍＬを加え、４０℃でさらに１時間撹拌した。反応の完結を確認後、脱イオン水１５０ｍＬを反応溶液に添加し、反応を停止させた。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル／１−ブタノール＝２／１の溶液１５００ｍＬで分液漏斗に移送した。さらに１０％の硫酸水素カリウム水溶液１５００ｍＬを加えて撹拌し、水層を廃棄した。分液漏斗に脱イオン水７５０ｍＬを加えて撹拌し、水層を廃棄した。分液漏斗に１０％の硫酸水素カリウム水溶液５００ｍＬを加えて撹拌し、水層を廃棄した。分液漏斗に１０％塩化ナトリウム水溶液１５００ｍＬを加えて撹拌し、水層を廃棄した後、有機層を取り出し、濃縮乾固した。得られた残渣にイソプロピルエーテル７５０ｍＬを加えて室温下、７時間撹拌した。沈殿を桐山ロートでろ取し、イソプロピルエーテル１５０ｍＬで、ろ取した沈殿を３回洗浄した。ろ取物を４０〜５０℃で１２時間乾燥し、１９３．５６ｇの表題化合物（式３で表される化合物、以下単に「化合物３」と呼称することもある）を得た。
LC Mass（M+H)+ = 1306.8
実施例１−(ii)：式４で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 実施例１−(i)で得られた２００．０ｇの化合物３をジクロロメタン１４００ｍＬの入った三口ナスフラスコに加え、室温下で撹拌し、溶解させた。次に４−ジメチルアミノピリジン１１２．２ｇを加え、ジクロロメタン６００ｍＬを加えた。さらにメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）３５．６ｍＬを加え室温下、１時間撹拌した。原料の消失を確認後、反応液を脱イオン水２０００ｍＬへ投入し、反応を停止した。反応混液を撹拌し、水層を廃棄した。有機層を１０％の硫酸水素カリウム水溶液２０００ｍＬを加え撹拌後、水層を廃棄した。脱イオン水を２０００ｍＬ加え、撹拌後水層を廃棄した。有機層を取り出し、濃縮乾固して２１７．９８ｇの表題化合物（式４で表される化合物、以下単に「化合物４」と呼称することもある）を得た。
LC Mass（M+H)+ = 1384.8
実施例１−(iii)：式５で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 実施例１−(ii)で得られた２１６．６ｇの化合物４をジメチルホルムアミド６５０ｍＬの入った三口ナスフラスコに加え、室温下撹拌し、溶解させた。次に酢酸セシウム９０．１０ｇを加え、さらにジメチルホルムアミド４３３ｍＬを加えた。８０℃へ反応液を昇温し、１０時間反応させた。反応の完結を確認後、室温まで冷却し、酢酸エチル／脱イオン水＝１／１の溶液２１６０ｍＬに投入した。さらに反応容器を酢酸エチル６５０ｍＬ、脱イオン水６５０ｍＬでそれぞれ洗浄し加え、得られた溶液を撹拌後に水層を廃棄した。１％塩化ナトリウム水溶液２１６０ｍＬを加えて撹拌後に、水層を廃棄した。有機層を取り出し、濃縮乾固して２０８．３ｇの表題化合物（式５で表される化合物、以下単に「化合物５」と呼称することもある）を得た。
LC Mass（M+H)+ = 1348.7
実施例１−(iv)：式（ＩＩ）で表される化合物の合成（その１：一段階脱保護）
Figure 2021138615
 実施例１−(iii)で得られた１００．０ｇの化合物５を１−プロパノール８００ｍＬの入った三口ナスフラスコに加え、室温下撹拌し、懸濁させた。次に２０％水酸化ナトリウム水溶液８００ｍＬを投入し、５０℃で１６時間撹拌した。原料の消失と目的物の生成を確認し、０〜５℃へ冷却後、６Ｎ塩酸水溶液でｐＨを７に調整した。反応溶液を濃縮し、得られた水溶液中の不溶物を桐山ロートでろ過後、レジン精製（イオン交換クロマトグラフィー（アンバーライトＣＧ５０を用い、アンモニア水で溶離））することにより１６．４１ｇの表題化合物（式（ＩＩ）で表される化合物、以下単に「化合物（ＩＩ）」と呼称することもある）を得た。
LC Mass（M+H)+ = 540.5
上記の実施例１−(iv)の工程は、通常２工程を必要とする各種保護基の除去を１工程で実施できる点、および工業的には回避したい還元的な反応を行わなくて済む点で有利である。
参考例１−(i)：式（ＩＩ）で表される化合物の合成（その２：二段階脱保護）
（１）式５’で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 実施例１−(iii)で得られた１３．０ｇの化合物５をメタノール１００ｍｌに溶解し氷冷下、５Ｎナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）／メタノール１０ｍＬを加え室温で１時間撹拌した。反応液にドライアイスを加え濃縮後、水を加えて沈殿化を行い、生じた固体をろ取した。減圧乾燥後にイソプロピルエーテルを加え得られた沈殿をろ取し、１０．８ｇの式５’で表される化合物を得た。
（２）式（ＩＩ）で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 上記（１）式５’で表される化合物の合成で得られた１０．０ｇの式５’で表される化合物を１，４−ジオキサンに溶解し、酢酸、水、パラジウムブラック（Ｐｄ ｂｌａｃｋ）を順次加え、水素雰囲気下に４５℃で１１時間接触還元を行った。反応液を、ろ過後ＮＨ４ＯＨで中和し、減圧濃縮した。残渣を１Ｍ水酸化カリウム水溶液２０ｍＬに溶解し、１００℃で０．５時間反応させた。反応終了後、氷冷下で１Ｎ塩酸を加えて中和し、ろ過後、実施例１−(iv)と同様にレジン精製することにより４．０６ｇの化合物（ＩＩ）を得た。
参考例２：式（ＩＩ）で表される化合物から、式６で表される化合物、式８で表される化合物、式９で表される化合物および式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成
Figure 2021138615
参考例２−(i)：式６で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 国際公開公報２０１７／０１８５２８号に記載された式（ＩＩ）で表される化合物３５．６ｇをメタノール５３５ｍＬ及び水１７８ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン１１０ｍＬを加えて懸濁させた。この懸濁液に氷冷下、１４４ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをゆっくり滴下した。室温下で終夜撹拌後、トリエチルアミン５５ｍＬ及び４３．２ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを追加し、５０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応の終結を確認後、濃縮乾固を行った。その後、イソプロピルエーテルを３５６ｍＬ加え、室温で１時間撹拌し、生じた沈殿をろ別乾燥して６４．０ｇの表題化合物（式６で表される化合物、以下単に「化合物６」と呼称することもある）を得た。
LC Mass（M+H)+ =1040
参考例２−(ii)：式８で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 参考例２−(i)で得られた６４．０ｇの化合物６を乾燥ジメチルホルムアミド６４０ｍＬ及びテトラヒドロフラン４８６ｍＬに溶解し、氷冷下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラン溶液１５４．０ｍＬをゆっくり添加し、室温に昇温後、テトラヒドロフラン１２８ｍＬを添加した。反応溶液を終夜撹拌し、反応終了を確認後、氷冷下のまま水を１２８ｍＬ加え、室温に昇温し終夜撹拌を行った。この時点で、反応溶液中には、式７：
Figure 2021138615
 で表される化合物が存在している。
その後、反応液を加温し、０．５Ｍ水酸化カリウム水溶液を添加した。引き続き３．０Ｍ水酸化カリウム水溶液を加え撹拌した。反応の終結を確認後、反応液を塩酸にて中和し、濃縮乾固を行い、表題化合物（式８で表される化合物、以下単に「化合物８」と呼称することもある）を得た。
LC Mass（M+H)+ =840
参考例２−(iii)：式９で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 参考例２−(ii)で得られた化合物８をテトラヒドロフラン６９４ｍＬに溶解させ、氷冷下、活性エステルＮ−Ｂｏｃ−イソセリンのヒドロキシスクシンイミドエステルのテトラヒドロフラン溶液及びトリエチルアミン１０．２ｍＬを加え２４時間撹拌した。反応の終了を確認後、反応液に１０％の硫酸水素カリウム水溶液４００ｍＬを加え、濃縮後、酢酸エチル５００ｍＬにて抽出した。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液４００ｍＬ及び飽和食塩水４００ｍＬで順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた乾固体にイソプロピルエーテル６６７ｍＬを加え、１時間撹拌した。生じた沈殿をろ別、乾燥し、４４．０ｇの表題化合物（式９で表される化合物、以下単に「化合物９」と呼称することもある）を得た。
LC Mass（M+H)+ =1028
参考例２−(iv)：式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 参考例２−(iii)で得られた４４．０ｇの化合物９をメタノール２２０ｍＬに溶解させ、６Ｍ塩酸２２０ｍＬを加え３０℃で５時間撹拌した。反応の完結を確認後、水酸化ナトリウム水溶液にて反応を停止し、実施例１−(iv)と同様にレジン精製することにより１．９ｇの表題化合物（式（ＩＩＩ）で表される化合物、以下単に「化合物（ＩＩＩ）」と呼称することもある）を得た。この化合物（ＩＩＩ）を硫酸塩化することにより２．８ｇの化合物（ＩＩＩ）の硫酸塩を得た。
LC Mass（M+H)+ =627
実施例２：式（ＩＩ）で表される化合物から、式１０で表される化合物、式１１で表される化合物、式１２で表される化合物、式１３で表される化合物、式１４で表される化合物および式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成
Figure 2021138615
実施例２−(i)：式１０で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 国際公開公報２０１７／０１８５２８号に記載された式（ＩＩ）で表される化合物３９．１ｇと炭酸ナトリウム７６．６ｇを水１９５ｍＬに溶解させ、アセトン１９５ｍＬを加えて懸濁させた。この懸濁液に氷冷下、反応溶液の内温を１０℃を越えないようにクロロギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ）６８．８ｍＬをゆっくり滴下した。反応の終了を確認後、生じた固体を濾別し、アセトンで洗浄した。その後、ろ液を減圧濃縮し、残渣にイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）を３９０ｍＬ加え、室温で１時間撹拌し、生じた沈殿を濾過、乾燥して６６．７ｇの表題化合物（式１０で表される化合物、以下単に「化合物１０」と呼称することもある）を得た。
LC Mass（M+H)+ =1210
実施例２−(ii)：式１１で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 実施例２−(i)で得られた６６．７ｇの化合物１０を乾燥ジメチルホルムアミド３３４ｍＬに溶解し、氷冷下に水素化ナトリウム（ＮａＨ）４．８ｇを２０分間隔で３回に分けて添加し、５時間撹拌した。反応の終了を確認後、氷冷下に酢酸６．３ｍＬをゆっくり加えた。これに水３Ｌを加えて一晩放置し、生じた沈殿を濾過し、水洗、乾燥して、イソプロピルエーテル６６７ｍＬを加えて１時間撹拌を行った。生じた沈殿を濾過、乾燥して５１．５ｇの表題化合物（式１１で表される化合物、以下単に「化合物１１」と呼称することもある）を得た。
LC Mass（M+H)+ =994
実施例２−(iii)：式１２で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 実施例２−(ii)で得られた５１．５ｇの化合物１１と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７３．５ｇをテトラヒドロフラン１０３０ｍＬ、イソプロピルアルコール５１４ｍＬの混合溶媒に投入し、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）５１．５ｇを加えた。水素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応の終了を確認後、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を濾去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にイソプロピルエーテル６６７ｍＬを加え、１時間撹拌した。生じた沈殿を濾過、乾燥して５１．９ｇの表題化合物（式１２で表される化合物、以下単に「化合物１２」と呼称することもある）を得た。
LC Mass（M+H)+ =892
実施例２−(iv)：式１３で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 実施例２−(iii)で得られた５１．９ｇの化合物１２をテトラヒドロフラン２５９ｍＬに溶解させ、２．０Ｍ水酸化カリウム水溶液２５９ｍＬを加え室温にて終夜撹拌した。反応液を５０℃に昇温し、さらに４時間撹拌した。原料の消失を確認後、１Ｍ塩酸を反応液のｐＨが７になるまで加えた。当該溶液に酢酸エチル５００ｍＬを加え、有機層を飽和食塩水４００ｍＬで洗浄し、減圧濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル５２０ｍＬを加え、１時間撹拌した。生じた沈殿を濾過、乾燥して３６．６ｇの表題化合物（式１３で表される化合物、以下単に「化合物１３」と呼称することもある）を得た。
LC Mass（M+H)+ =840
実施例２−(v)：式１４で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 実施例２−(iv)で得られた３６．６ｇの化合物１３をテトラヒドロフラン５５０ｍＬに溶解させ、氷冷下、活性エステルＮ−Ｂｏｃ−イソセリンのヒドロキシスクシンイミドエステルのテトラヒドロフラン溶液及びトリエチルアミン９．１ｍＬを加え２４時間撹拌した。反応の終了を確認後、反応液に１０％の硫酸水素カリウム水溶液４００ｍＬを加え、酢酸エチル５００ｍＬで抽出した。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液４００ｍＬ及び飽和食塩水４００ｍＬで順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル６６７ｍＬを加え、１時間撹拌を行った。生じた沈殿を濾過、乾燥して４４．７ｇの表題化合物（式１４で表される化合物、以下単に「化合物１４」と呼称することもある）を得た。
LC Mass（M+H)+ =1027
実施例２−(vi)：式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 実施例２−(v)で得られた４４．７ｇの化合物１４を６Ｍ塩酸２２４ｍＬ、メタノール２２４ｍＬの混合溶媒に溶解させ、室温下２日間撹拌した。反応の終了を確認後、水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝７になるまで加えた。反応溶液を濃縮し、実施例１−（iv）と同様にレジン精製することで１０．２ｇの表題化合物（式（ＩＩＩ）で表される化合物（ＩＩＩ））を得た。この化合物（ＩＩＩ）を硫酸塩化することで１３．２４ｇの化合物（ＩＩＩ）の硫酸塩を得た。
LC Mass（M+H)+ =627
上記の実施例２のプロセスは、途中で７’位のＮ−メチルアミノ基の保護基が脱離してしまうおそれがない点で有利である。
実施例３：式（ＩＩ）で表される化合物から、式１３で表される化合物、式１４で表される化合物および式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成
Figure 2021138615
実施例３−(i)：式１３で表される化合物の合成（その１）
Figure 2021138615
 国際公開公報２０１７／０１８５２８号に記載された式（ＩＩ）で表される化合物６．０ｇと炭酸ナトリウム１４．１ｇを水６０ｍＬに溶解させ、アセトン６０ｍＬを加えて懸濁させた。この懸濁液に−１０℃にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ）８．０ｍＬをゆっくり滴下した。反応液を０℃に昇温しさらに１日撹拌した。反応の終了を確認後、アンモニア水溶液を加えて濃縮した。酢酸エチルで抽出し、得られた水層を酢酸エチルで再抽出した。得られた有機層を併せ、水で洗浄した。分液操作で得られた全ての水層を集め、１−ブタノールで３回抽出し、有機層を集め、ジメチルホルムアミドを加えて共沸し１−ブタノールを留去した。得られた化合物１３のジメチルホルムアミド溶液は、精製することなく次工程で使用した。
LC Mass（M+H)+ =840
参考例３−(i)：式１３で表される化合物の合成（その２）
国際公開公報２０１７／０１８５２８号に記載された式（ＩＩ）で表される化合物１．７０ｇにメタノール１５ｍＬ、水１３ｍＬを添加し溶解した。２Ｎ塩酸１．６ｍＬ及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２．２７ｇを氷冷下で加え、さらに室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、１−ブタノールに溶解し飽和重層水及び水で順次洗浄後、減圧濃縮した。シリカゲルカラム精製（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．１〜９：４：１で溶離）を行うことで１．１２ｇの化合物１３を得た。
実施例３−(ii)：式１４で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 実施例３−(i)で得られた化合物１３のジメチルホルムアミド溶液にジメチルホルムアミドを加え計６０ｍＬ溶液とし、これにテトラヒドロフラン６０ｍＬを加え、氷冷下、活性エステルＮ−Ｂｏｃ−イソセリンのヒドロキシスクシンイミドエステルのテトラヒドロフラン溶液及びトリエチルアミン４．２ｍＬを加え室温で３．５時間撹拌した。反応の終了を確認後、０℃で反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩酸によって中和し反応溶液を濃縮した。得られた化合物１４の溶液は特に精製せずに次工程に用いた。
LC Mass（M+H)+ =1027
実施例３−(iii)：式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成（その１）
Figure 2021138615
 実施例３−(ii)で得られた化合物１４のジメチルホルムアミド溶液にメタノール１２０ｍＬを加え、室温で６Ｍ塩酸を加え、３０℃で終夜撹拌を行った。反応の完結を確認後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、実施例１−（iv）と同様にレジン精製を行うことにより１．８０ｇの表題化合物（式（ＩＩＩ）で表される化合物、化合物（ＩＩＩ））を得た。
LC Mass（M+H)+ =627
1H NMR（25％ ND3-D2O, 500 MHz）：δ1.34 (1H, q), 1.98 (1H, q), 2.24 (1H, dt), 2.37 (1H, dt), 2.61 (3H, s), 3.08 (1H, dd), 3.33 (1H, dd), 4.43 (1H, t), 4.51 (1H, t), 5.15 (1H, d), 5.24 (1H, d), 5.65 (1H, d).
上記の実施例３−(i)、実施例３−(ii)および実施例３−(iii)のプロセスは、途中で７’位のＮ−メチルアミノ基の保護基が脱離してしまうおそれがない点で有利である。また、実施例３のプロセスは、工業的には回避したい還元的な反応を行わなくて済む点で有利である。さらに、実施例３のプロセスは、工程数が少ない点および収率が高い点で有利である。
参考例３−(ii)：式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成（その２）
（１）式１３’で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 参考例３−(i)で得られた１７０ｍｇの化合物１３をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、氷冷下で活性エステルＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−イソセリンのヒドロキシスクシンイミドエステル１００ｍｇ及びトリエチルアミン０．５ｍＬを加え、同温で０．５時間撹拌した。その後、反応液を室温にて更に３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、１−ブタノールに溶解し、有機層を飽和重層水及び水で順次洗浄後、減圧濃縮し、２３０ｍｇの式１３’で表される化合物の粗化合物を得た。
（２）式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 上記（１）式１３’で表される化合物の合成で得られた２３０ｍｇの式１３’で表される化合物の粗化合物をトリフルオロ酢酸１ｍＬに溶解し、６０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣にエチルエーテル加え、得られた沈殿に水、酢酸およびパラジウムブラック（Ｐｄ ｂｌａｃｋ）を加え水素雰囲気中に常温で３時間接触還元を行った。減圧濃縮後に水に溶解しアンモニア水で中和した。実施例１−（iv）と同様にレジン精製することにより、９０．０ｍｇの化合物（ＩＩＩ）を得た。
実施例４：式２で表される化合物から、式３で表される化合物、式４で表される化合物、式５で表される化合物、式１５で表される化合物および式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成
Figure 2021138615
実施例４−(i)：式５で表される化合物の合成
実施例１−(i)、実施例１−(ii)および実施例１−(iii)に記載された方法に従い、化合物５を合成した。
実施例４−(ii)：式１５で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 実施例４−(ｉ)で得られた、４．００ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の化合物５の１，４−ジオキサン４０ｍｌ溶液に２Ｍ水酸化カリウム水溶液１０ｍｌを加え１６時間反応させた。反応液にドライアイスを添加後、減圧濃縮して得られた残渣を１−ブタノールに溶解し水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、２．２４ｇ（７７％）の表題化合物（式１５で表される化合物、以下単に「化合物１５」と呼称することもある）を得た。
MS (ESI) m/z：990 (M+Na) +.
実施例４−(iii)：式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成
Figure 2021138615
 ２００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の化合物１５をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１６ｍｌおよび１０５ｍｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−イソセリンのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを加え室温で８時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮して１−ブタノールに溶解し水で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残渣を５０％の１，４−ジオキサン−水５．４ｍｌに溶解し、ここに酢酸０．５ｍｌおよびパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を１０時間行った。反応終了後、ＮＨ４ＯＨで中和し、ろ過後に減圧濃縮した。残渣を水１ｍｌに溶解し、１０５℃に加熱した１Ｍ水酸化カリウム水溶液１ｍｌに加え、１５分間反応させた。反応終了後、氷冷下で１Ｎ塩酸を加えて中和し、ろ過後に減圧濃縮した。残渣を実施例１−(iv)と同様にレジン精製し、７７．５ｍｇ（６２％）の化合物（ＩＩＩ）を得た。
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.34 (1H, q, H-2ax), 1.98 (1H, q, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.61 (3H, s, 7’-NCH3), 3.08 and 3.33 (各1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.43 (1H, t, CH(イソセリル)), 4.51 (1H, t, H-5), 5.15 (1H, d, H-8’), 5.24 (1H, d, H-1’) and 5.65 (1H, ｄ, H-1”).

Claims (34)

  1. 式（１３）：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
    で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物またはその塩を製造する方法。
  2. 前記式（１３）で表される化合物またはその塩の４”位のアミノ基にＮ−ＲＮ−イソセリン−活性エステル（ＲＮはアミノ保護基である）を反応させて、式（１４）：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
    で表される化合物またはその塩を得る工程、および
    前記式（１４）で表される化合物またはその塩を脱保護して、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を得る工程
    を含んでなる、請求項１に記載の方法。
  3. 前記式（１３）で表される化合物またはその塩を得るために、式（ＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物またはその塩の１位、３位および２’位のアミノ基に、アミノ保護基を導入して、前記式（１３）で表される化合物またはその塩を得ることをさらに含んでなる、請求項２に記載の方法。
  4. 前記式（１３）で表される化合物またはその塩を得るために、
    式（ＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物またはその塩の１位、３位、２’位および４”位のアミノ基ならびに７’位のＮ−メチルアミノ基に、第一のアミノ保護基を導入して、式（１０）：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮ１は第一のアミノ保護基である］
    で表される化合物またはその塩を得る工程、
    前記式（１０）で表される化合物またはその塩の４”位のアミノ基と６”位の水酸基との間ならびに６’位の水酸基と７’位のＮ−メチルアミノ基との間にそれぞれカルボニル基を導入することにより環化して、式（１１）：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮ１は第一のアミノ保護基である］
    で表される化合物またはその塩を得る工程、
    前記式（１１）で表される化合物またはその塩の１位、３位および２’位のアミノ基を脱保護し、次いで前記式（１１）で表される化合物またはその塩の１位、３位および２’位のアミノ基に前記第一のアミノ保護基とは異なる第二のアミノ保護基を導入して、式（１２）：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮ２は前記第一のアミノ保護基とは異なる第二のアミノ保護基である］
    で表される化合物またはその塩を得る工程、および
    前記式（１２）で表される化合物またはその塩を塩基で処理することにより、４”位のアミノ基と６”位の水酸基並びに６’位の水酸基と７’位のＮ−メチルアミノ基を脱保護し、式（１３’）：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮ２は前記第一のアミノ保護基とは異なる第二のアミノ保護基である］
    で表される化合物またはその塩を得る工程
    をさらに含んでなる、請求項２に記載の方法。
  5. 前記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を得るために、式（２）：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
    で表される化合物またはその塩の６位、２”位および３”位の水酸基に第一のヒドロキシル保護基を導入して、式（３）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩を得る工程、
    前記式（３）で表される化合物またはその塩の５位の水酸基に、第二のヒドロキシル保護基を導入して、式（４）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基であり、
    ＲＯ２は第二のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩を得る工程、
    前記式（４）で表される化合物またはその塩の５位に位置する第二のヒドロキシル保護基で保護された水酸基を、第一のヒドロキシル保護基で保護された５−エピ−水酸基に変換し、式（５）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩を得る工程、および
    前記式（５）で表される化合物またはその塩を脱保護して、前記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を得る工程
    をさらに含んでなる、請求項３または４に記載の方法。
  6. 前記アミノ保護基が、Ｃ２−５アルカノイル基、ホルミル基、アセチルプロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、tert−アミルオキシカルボニル基、アロイル基、ベンゾイル基、フタロイル基、置換されても良いアリールオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、置換されても良いアラルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェニルチオ基、およびトリフェニルチオ基からなる群より選択され、同一分子中の複数のアミノ保護基が互いに同一であっても異なっていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記第一のヒドロキシル保護基が、ホルミル基；アセチル基；ベンゾイル基；Ｃｌ、Ｆ、メトキシ基、アセチル基、Ｃｌで置換されていてもよいフェノキシ基および炭素数２〜３のアルケニル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数２〜８の直鎖状または分枝状のアルキルアシル基；炭素数８〜１４のアリールアルキルアシル基；ベンジル基；並びにテトラヒドロピラニル基からなる群より選択され、同一分子中の複数の第一のヒドロキシル保護基が互いに同一であっても異なっていてもよい、請求項５に記載の方法。
  8. 前記第二のヒドロキシル保護基が、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、メタンスルホニル基（メシル基）、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、炭素数６〜８のアリールスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基（トシル基）、炭素数７〜１０のアラルキルスルホニル基、およびベンジルスルホニル基からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
  9. 式（１３）で表される化合物またはその塩：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］。
  10. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（１３）：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
    で表される化合物またはその塩の使用。
  11. 式（１４）で表される化合物またはその塩：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］。
  12. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（１４）：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
    で表される化合物またはその塩の使用。
  13. 式（１０’）で表される化合物またはその塩：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］。
  14. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（１０’）：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
    で表される化合物またはその塩の使用。
  15. 式（１１’）：で表される化合物またはその塩
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］。
  16. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（１１’）：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
    で表される化合物またはその塩の使用。
  17. 式（５）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式（ＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物またはその塩を製造する方法。
  18. 前記式（５）で表される化合物またはその塩を脱保護して、前記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を得る工程を含んでなる、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記式（５）で表される化合物またはその塩を得るために、
    式（２）：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
    で表される化合物またはその塩の６位、２”位および３”位の水酸基に第一のヒドロキシル保護基を導入して、式（３）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩を得る工程、
    前記式（３）で表される化合物またはその塩の５位の水酸基に、第二のヒドロキシル保護基を導入して、式（４）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基であり、
    ＲＯ２は第二のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩を得る工程、および
    前記式（４）で表される化合物またはその塩の５位に位置する第二のヒドロキシル保護基で保護された水酸基を、第一のヒドロキシル保護基で保護された５−エピ−水酸基に変換し、前記式（５）で表される化合物またはその塩を得る工程
    をさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記アミノ保護基が、Ｃ２−５アルカノイル基、ホルミル基、アセチルプロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、tert−アミルオキシカルボニル基、アロイル基、ベンゾイル基、フタロイル基、置換されても良いアリールオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、置換されても良いアラルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェニルチオ基、およびトリフェニルチオ基からなる群より選択され、同一分子中の複数のアミノ保護基が互いに同一であっても異なっていてもよい、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記第一のヒドロキシル保護基が、ホルミル基；アセチル基；ベンゾイル基；Ｃｌ、Ｆ、メトキシ基、アセチル基、Ｃｌで置換されていてもよいフェノキシ基および炭素数２〜３のアルケニル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数２〜８の直鎖状または分枝状のアルキルアシル基；炭素数８〜１４のアリールアルキルアシル基；ベンジル基；並びにテトラヒドロピラニル基からなる群より選択され、同一分子中の複数の第一のヒドロキシル保護基が互いに同一であっても異なっていてもよい、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記第二のヒドロキシル保護基が、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、メタンスルホニル基（メシル基）、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、炭素数６〜８のアリールスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基（トシル基）、炭素数７〜１０のアラルキルスルホニル基、およびベンジルスルホニル基からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
  23. 式（ＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（３）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩の使用。
  24. 式（ＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（４）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基であり、
    ＲＯ２は第二のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩の使用。
  25. 式（ＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（５）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩の使用。
  26. 式（５）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物またはその塩を製造する方法。
  27. 前記式（５）で表される化合物またはその塩の５位、６位、２”位および３”位の水酸基並びに４”位のアミノ基および６”位の水酸基を脱保護して、式（１５）：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
    で表される化合物またはその塩を得る工程、および
    前記式（１５）で表される化合物またはその塩の４”位のアミノ基にＮ−ＲＮ−イソセリン−活性エステル（ＲＮはアミノ保護基である）を反応させて、その後脱保護して、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を得る工程
    を含んでなる、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記式（５）で表される化合物またはその塩を得るために、
    式（２）：
    Figure 2021138615
     ［式中、ＲＮはアミノ保護基である］
    で表される化合物またはその塩の６位、２”位および３”位の水酸基に第一のヒドロキシル保護基を導入して、式（３）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩を得る工程、
    前記式（３）で表される化合物またはその塩の５位の水酸基に、第二のヒドロキシル保護基を導入して、式（４）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基であり、
    ＲＯ２は第二のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩を得る工程、および
    前記式（４）で表される化合物またはその塩の５位に位置する第二のヒドロキシル保護基で保護された水酸基を、第一のヒドロキシル保護基で保護された５−エピ−水酸基に変換し、前記式（５）で表される化合物またはその塩を得る工程
    をさらに含んでなる、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記アミノ保護基が、Ｃ２−５アルカノイル基、ホルミル基、アセチルプロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、tert−アミルオキシカルボニル基、アロイル基、ベンゾイル基、フタロイル基、置換されても良いアリールオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、置換されても良いアラルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェニルチオ基、およびトリフェニルチオ基からなる群より選択され、同一分子中の複数のアミノ保護基が互いに同一であっても異なっていてもよい、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記第一のヒドロキシル保護基が、ホルミル基；アセチル基；ベンゾイル基；Ｃｌ、Ｆ、メトキシ基、アセチル基、Ｃｌで置換されていてもよいフェノキシ基および炭素数２〜３のアルケニル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数２〜８の直鎖状または分枝状のアルキルアシル基；炭素数８〜１４のアリールアルキルアシル基；ベンジル基；並びにテトラヒドロピラニル基からなる群より選択され、同一分子中の複数の第一のヒドロキシル保護基が互いに同一であっても異なっていてもよい、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記第二のヒドロキシル保護基が、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、メタンスルホニル基（メシル基）、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、炭素数６〜８のアリールスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基（トシル基）、炭素数７〜１０のアラルキルスルホニル基、およびベンジルスルホニル基からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
  32. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（３）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩の使用。
  33. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（４）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基であり、
    ＲＯ２は第二のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩の使用。
  34. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021138615
     で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（５）：
    Figure 2021138615
     ［式中、
    ＲＮはアミノ保護基であり、
    ＲＯ１は第一のヒドロキシル保護基である］
    で表される化合物またはその塩の使用。
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