JP2011126894A - マクロライド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アジスロマイシンをホウ素化水素で処理する工程、(ii)ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、形成された中間ホウ酸エステル化合物を加水分解する工程、及び所望の場合には(iii)反応混合物からアジスロマイシン化合物を単離する工程、を含む、上記方法。
【選択図】なし
Description
・化学式
・例えば化学式Iのアジスロマイシンを得る、化学式IIIの化合物のN−メチル化、
により製造される。化学式IIIの化合物を得る化学式IIの化合物の還元は、例えば、水素の使用下で触媒的に、または、代わりに、例えば水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素の存在下で、いずれかにより得ることができるが、水素化ホウ素の使用は、例えば化学式IIIの化合物の1つもしくはそれ以上のヒドロキシ基とホウ酸のエステル等、中間ホウ酸エステル化合物をもたらし得る。生じた中間ホウ酸エステル化合物の化学的性状は使用される還元条件に依存し、異なる中間ホウ酸エステル化合物及びそれらの混合物がもたらされ得る。例えばデータ(MS、11B及び13C NMR)によれば、例えば化学式:
(i)化学式IIの化合物をホウ素化水素で処理する工程、
(ii)ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、形成された中間ホウ酸エステル化合物を加水分解する工程、及び所望の場合には
(iii)反応混合物から化学式III化合物を単離する工程、
を含む前記方法を提供する。
(i)ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、化学式IIの化合物とホウ素化水素とから形成された中間ホウ酸エステル化合物を加水分解する工程、及び所望の場合には
(ii)反応混合物から化学式IIIで表される化合物を単離する工程、
を含む前記方法を提供する。
既知の化合物である化学式IIの化合物を、例えば化学式IIの化合物の溶液にホウ素化水素を加えることにより(あるいは、逆に、ホウ素化水素に化学式IIの化合物の溶液を加えることにより)、ホウ素化水素の存在下において、溶媒中で処理、例えば攪拌、例えば溶解する。溶液は、化学式IIの化合物が少なくとも部分的に溶解した懸濁液を含む。溶媒は、還元プロセスに適した溶媒、好適には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、及びテトラヒドロフラン等のエーテル、及び例えば以上で挙げた個々の溶媒の混合物、を含む。酸が存在していてもよく、例えば化学式IIで表される化合物の溶液に酸を加えてもよい。例えば酸は、例えばイミニウムイオンの形成によりイミンの還元を加速するのに適したものである。酸は、有機酸(好適にはギ酸または酢酸)、及び無機酸(好適には塩酸または硫酸)、並びに例えば以上で挙げた個々の酸の混合物を含む。例えば、水溶液中における酸を化学式IIの化合物の溶液に加えてもよい。「ホウ素化水素」は、還元剤として作用するのに適したホウ素及び水素原子を包含する化合物を含み、例えば:
・例えば安定な錯体の形態におけるボランまたはジボラン、例えば、テトラヒドロフラン、硫化メチル、ピリジン、モルホリン、4−メチルモルホリン、1,4−オキサチアンとの錯体等;例えばアンモニア、tert−ブチルアミン、N,N−ジエチルアニリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミン、(4−ジメチルアミノ)−ピリジン、4−エチルモルホリン、2,6−ルチジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンを含むアミンとのボラン錯体;及び、ホスフィンとのボラン錯体、例えばジフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンとのボラン錯体;
・水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びシアノ水素化ホウ素カリウム、並びに水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素金属;
・アルキル水素化ホウ素、例えばトリアルキル水素化ホウ素、例えば、トリメチル−及びトリエチル水素化ホウ素リチウムまたはナトリウム等のトリ(C1−4)アルキル水素化ホウ素、
・アルコキシ水素化ホウ素、例えばトリ(C1−4)アルコキシ水素化ホウ素等のトリアルコキシ水素化ホウ素、例えばトリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム等、
・アシルオキシホウ素化水素、例えばアシルが(C2−6)アシルを含むトリアシルオキシホウ素化水素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等、
などであり、好適には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、及び水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びシアノ水素化ホウ素リチウム、及び例えば以上で挙げた個々のホウ素化水素の混合物、であり、そして、例えば粉末状、ペレット状、顆粒状等の固体、例えば2−メトキシエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、水溶液、例えば水酸化ナトリウム溶液等の溶液、例えばアルミナ等の担体に固定された形態、等、あらゆる適当な形態であってよい。
・エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、1,2−ヘキサンジオール、1,6−ヘキサンジオール、2,5−ヘキサンジオール、1,2,3−ヘキサントリオール、1,2,6−ヘキサントリオール、またはペンタエリトリトール等の直鎖状の多価アルコール、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン等の、少なくとも2つのヒドロキシル基のほかに更なる官能基、例えば1つもしくは複数のアミン基を有する例えば以上で挙げた直鎖状の多価アルコール、
・環状の多価アルコール、例えばエキソ−2,3−ノルボルナンジオール等の環外多価アルコール、
・糖型の多価アルコール、例えば単糖類、例えばあらゆる異性体(D−体、L−体、またはDL−体)の形態におけるグリセルアルデヒド、エリトロース、エリトルロース、アラビノース、リキソース、リボース、リブロース、キシロース、キシルロース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、タガトース、及びタロース等、
・エリトロール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、アドニトール、ソルビトール、ズルシトール、マンニトール等の、対応する糖の還元により得られる糖型の多価アルコール、
・グルカミンまたはN−メチルグルカミン等の、少なくとも2つのヒドロキシ基のほかに更なる官能基、例えばアミンを有する糖型の多価アルコール、
・樹脂、例えばヒドロキシ基を含有するイオン交換樹脂、例えばCatalogue Handbook of Fine Chemicals(1996−1997)に記載されている例えばAmberlite IRA−743樹脂、
を含み、それらの化合物は、例えば固形、溶液状、担体に固定された形態等、あらゆる適当な形態を為していてよい。
(i)化学式IIで表される化合物をホウ素化水素で処理すること、
(ii)ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、形成された中間ホウ酸エステル化合物を加水分解して、化学式IIIの化合物を得ること、及び
(iii)工程(ii)で得られた化学式IIIの化合物を、エリスロマイシン環構造の位置9aにおけるアミン基においてメチル化すること、及び所望の場合には
(iv)アジスロマイシンを単離すること、例えば溶媒和の形態において、例えば二水和物または一水和物等の水和物の形態において単離すること、
を含む、前記方法を提供する。
(i)ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、化学式IIの化合物とホウ素化された水素化物とから形成された中間ホウ酸エステル化合物を加水分解する工程、
(ii)工程(ii)で得られた化学式IIIの化合物をエリスロマイシン環構造の位置9aにおけるアミン基においてメチル化する工程、及び
(iii)アジスロマイシンを単離する工程、例えば溶媒和の形態において、例えば二水和物または一水和物等の水和物の形態において単離する工程、
を含む、前記方法を提供する。
あらゆる形態、例えば遊離塩基の形態、及び塩の形態、例えば塩酸塩の形態、例えば二塩化水素化物、酢酸塩の形態、及び/又は溶媒和の形態、例えば(不安定な)一水和物の形態あるいは二水和物の形態、及び非溶媒和の形態、例えば無水の形態、におけるアジスロマイシンを開始材料として使用してよく、そして、そのアジスロマイシンを有機溶媒中に溶解、例えば懸濁させることができる。有機溶媒中におけるアジスロマイシンの溶液を得てよい。「溶液」という用語は、アジスロマイシンの少なくとも一部がそこに溶解している懸濁液を含む。有機溶媒は、アジスロマイシンを溶解するのに適した溶媒を含み、好適には水混和性の有機溶媒である。水混和性の有機溶媒は、水と一相系を形成し得る有機溶媒を含み、好適には、アセトン等の水混和性ケトン、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の(C1−4)アルコール、酢酸メチル、酢酸エチル等の低級アルキル酢酸塩、ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド等の酢酸及びギ酸アミド、あるいは、例えば以上で挙げた個々の有機溶媒の混合物である。有機溶媒中に水分が存在していてよい。有機溶媒中におけるアジスロマイシンの溶液を製造するのに適した温度は、アジスロマイシンが分解しない温度を含み、例えば0℃から50℃まで等の−20℃から70℃までの範囲の温度を含む。開始材料としてアジスロマイシンが塩の形態で使用される場合には、例えば適当なpHのアジスロマイシンの溶液を得るべく、例えばアジスロマイシンが遊離塩基の形態になるようなpHを得るべく、例えば通常の方法に従って、例えば塩の形態におけるアジスロマイシンと有機溶媒との混合物に塩基を加えることにより、遊離塩基の形態の溶液中におけるアジスロマイシンを提供するために塩基を使用し得る。有機溶媒中におけるアジスロマイシンの溶液の濃度は重要ではない。好適には、飽和溶液、もしくは、殆ど飽和した溶液を使用し得る。その有機溶媒中には、一水和物の形態におけるアジスロマイシンを形成するのに必要な量の水が存在していてよい。有機溶媒中のアジスロマイシンの溶液がアジスロマイシン一水和物を形成するのに必要な量未満の水分を含んでいる場合には、水を加えてよく、例えばアジスロマイシン一水和物を形成するのに十分な量の水を加えてよい。有機溶媒中のアジスロマイシンの溶液がアジスロマイシン一水和物を形成するのに必要な量より多くの水分、例えば過剰な水分を含んでいる場合には、必ずしも必要ではないが、所望の場合には、過剰な水分を取り除いてもよい。過剰な水分を取り除くための適当な方法は、通常の方法、例えば、有機溶媒中のアジスロマイシンの溶液から水分と共に、有機溶媒、例えば好適には低級アルコール、低級アルキル酢酸塩、あるいは、酢酸及びギ酸アミドを取り除く方法、例えば蒸留により取り除く方法、もしくは、有機溶媒中、好適には低級ケトン中におけるアジスロマイシンの溶液に含まれている有機溶媒を除去する前に、乾燥剤、例えば有機化学において通常用いられるもの、例えば硫酸ナトリウム等を付加する方法、を含む。有機溶媒中のアジスロマイシンの溶液から、例えば通常の方法、例えば蒸発等の蒸留により、有機溶媒を例えば部分的に、あるいは(殆ど)完全に取り除いてよい。
あらゆる形態のアジスロマイシン、例えば安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンを製造するための開始材料として以上で説明された形態におけるアジスロマイシンを開始材料として使用することができる。例えば溶媒中の塩の形態におけるアジスロマイシンを溶解することにより、あるいは、例えば溶媒中のアジスロマイシンに酸を加えて、溶媒中の遊離型のアジスロマイシンをアジスロマイシンの塩の形態に転化することにより、溶媒中の塩の形態におけるアジスロマイシンの溶液を生成することができる。「溶液」という用語は、少なくとも一部の塩の形態におけるアジスロマイシンが溶解している懸濁液を含む。適当な酸は、例えば有機酸、例えばギ酸または酢酸、及び、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、または硫酸、好適には塩酸または硫酸を含む。溶媒は、例えば水性溶媒を含む、塩の形態におけるアジスロマイシンを溶解するのに適した溶媒を含む。水性溶媒は、水、または、水と有機溶媒の混合液、例えば1つもしくはそれ以上の有機溶媒、例えば水混和性有機溶媒及び水と不混和性の有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン、アルキルエステル、例えば(C1−4)アルキル等のアルキルエステル、ギ酸または酢酸のアルキルエステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、メチルt−ブチルエーテル等のエーテル、塩化メチレン等の塩素化炭化水素、及び、モノアルキルアミド及びジアルキルアミド等のアミド、例えばN−メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、等を含み、好適には、水、あるいは、水と1つもしくはそれ以上のアルコール、ケトン、酢酸アルキルとの混合液、例えば水、もしくは、水、または、1%から15%v/vまで等、0.5%から20%v/vまでの有機溶媒を含有する水等の水性溶媒である。
(i)例えば0℃から70℃まで等、−20℃から90℃までの温度範囲を含む、アジスロマイシンが分解しない温度、
(ii)適当な圧力、例えば大気圧、及び、大気圧以上または大気圧以下のある圧力、
(iii)適当な希釈度、例えば、溶媒1リットル当たり、開始材料として使用される1gから500gまでのアジスロマイシンに相当する希釈範囲。
(i)塩の形態におけるアジスロマイシンの溶液のpHを調整する工程、及び
(ii)例えば安定な一水和物の形態における化学式Iのアジスロマイシンを単離する工程、
を含み、工程(i)のアジスロマイシンの溶液が水溶液であり、溶媒が、水、または、水と有機溶媒の混合液から選択されることを特徴とする前記方法を提供する。
・安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシン、または
・例えば安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンと0.5%w/wまでの分析により検出可能な量の有機溶媒からなる組成物、または
・実質的に有機溶媒を含まない、例えば安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシン、
を含み、例えば実質的にそれらからなる医薬組成物を提供する。
・活性成分としての安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシン、または
・例えば安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンと0.5%w/wまでの分析により検出可能な量の有機溶媒からなる組成物、または
・実質的に有機溶媒を含まない、例えば安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシン、
を含む医薬組成物、例えば実質的にそれらからなる医薬組成物は、例えば現在市場に出回っている、活性成分として二水和物の形態におけるアジスロマイシンを含有する既知の医薬組成物と同じ濃度のアジスロマイシンを含んでいてよく、そして、その既知の医薬組成物と同じ用量範囲で同じ適応症に使用することができる。
元素分析:理論値:B:0.7%;Na:1.0%。実測値:B:0.6%;Na:1.1%。
Claims (19)
- 請求項1で定義された化学式IIIの化合物の製造方法であって、
(i)ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、請求項1で定義された化学式IIの化合物とホウ素化水素とから形成された中間ホウ酸エステル化合物を加水分解する工程、及び所望の場合には
(ii)反応混合物から化学式IIIの化合物を単離する工程、
を含む、上記方法。 - アジスロマイシンの製造方法であって、
(i)請求項1で定義された化学式IIの化合物をホウ素化水素で処理すること、
(ii)ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、形成された中間ホウ酸エステル化合物を加水分解して、請求項1で定義された化学式IIIの化合物を得ること、
(iii)エリスロマイシン環構造の位置9aにおけるアミン基において、工程(ii)で得られた化学式IIIの化合物をメチル化すること、及び所望の場合には
(iv)例えば溶媒和の形態において、アジスロマイシンを単離すること、
を含む、上記方法。 - アジスロマイシンの製造方法であって、
(i)ポリヒドロキシル化化合物の存在下において、請求項1で定義された化学式IIの化合物とホウ素化水素とから形成された中間ホウ酸エステル化合物を加水分解する工程、
(ii)エリスロマイシン環構造の位置9aにおけるアミン基において、請求項1で定義通りの化学式IIIの化合物をメチル化する工程、及び
(iii)アジスロマイシンを単離する工程、
を含む、上記方法。 - アジスロマイシンが溶媒和の形態において単離されることを含む、請求項4または5のいずれか一項に記載の方法。
- ポリヒドロキシル化化合物の存在下において請求項1で示されたように化学式IIの化合物とホウ素化水素とから形成された中間ホウ酸エステル化合物を加水分解することにより得られる化学式III化合物の、アジスロマイシンの製造における使用。
- 安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシン。
- 安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンと2.0%から6.0%w/wまでの範囲の水分を含む組成物。
- 有機溶媒中におけるアジスロマイシンの溶液から有機溶媒を取り除くことを含む、安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンの製造方法。
- アジスロマイシンをアルコールに溶解すること、及び、このアルコール溶液から安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンを結晶化させることを含む、安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンの製造方法。
- 二水和物の形態におけるアジスロマイシンをエタノール、イソプロパノール、または酢酸メチルに溶解すること、有機溶媒、及び所望の場合には過剰な水分を蒸留により除去すること、並びに安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンを単離することを含む、安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンの製造方法。
- 二水和物の形態におけるアジスロマイシンをアセトンに溶解すること、水混和性の有機溶媒を蒸留により取り除くこと、及び安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンを単離することを含む、安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシンの製造方法。
- 一水和物の形態におけるアジスロマイシンと、酢酸メチル、アセトンまたはイソプロパノールを含む組成物。
- (i)塩の形態におけるアジスロマイシンの溶液のpHを調整する工程、及び
(ii)一水和物の形態における化学式Iのアジスロマイシンを単離する工程を含み、工程(i)におけるアジスロマイシンの溶液が水溶液であり、ここでその溶媒が水、または水と有機溶媒の混合物から選択されることを特徴とする一水和物の形態におけるアジスロマイシンの製造方法。 - 一水和物の形態におけるアジスロマイシンと0.5%w/wまでの分析により検出可能な量の有機溶媒を含む組成物。
- 実質的に有機溶媒を含まない、一水和物の形態におけるアジスロマイシン。
- 少なくとも1つの薬剤学的担体または薬剤学的希釈剤との組み合わせにおいて、
・安定な一水和物の形態におけるアジスロマイシン、または
・一水和物の形態におけるアジスロマイシンと0.5%w/wまでの分析により検出可能な量の有機溶媒からなる組成物、または
・実質的に有機溶媒を含まない一水和物の形態におけるアジスロマイシン、
を含む医薬組成物。 - 結晶の、請求項7、8、13、15、16、及び17のいずれか一項に記載の一水和物の形態におけるアジスロマイシンまたは請求項9、10、11、12、または14のいずれか一項に記載の方法により得られるアジスロマイシン。
- 安定な一水和物の、請求項13、15、または16のいずれか一項に記載の一水和物の形態におけるアジスロマイシンまたは請求項14に記載のプロセスにより得られるアジスロマイシン。
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