WO2018147306A1 - 配糖化スチルベノイド化合物の製造方法 - Google Patents

配糖化スチルベノイド化合物の製造方法 Download PDF

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WO2018147306A1
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hydroxyl
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博喜 濱田
栄利 小高峰
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マイスターバイオ株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a glycosylated stilbenoid compound.
  • Non-patent Document 1 As a means for bonding glucose to a compound having a hydroxyl group, Koenigs-Knorr glucosylation reaction is known (Non-patent Document 1).
  • the above reaction is a reaction using a soft Lewis acid such as silver carbonate as a catalyst.
  • a glucose derivative obtained by modifying one hydroxyl group of glucose with halogen and subjecting all remaining hydroxyl groups to a treatment such as acetylation (so-called protection) and a compound having a hydroxyl group are combined with the above-mentioned software.
  • the reaction is carried out in the presence of a Lewis acid.
  • Non-patent Document 2 As a modified method of the above Koenigs-Knorr glucosylation reaction, there is a method using fluorine as the halogen and using a hard Lewis acid as a catalyst instead of a soft Lewis acid (Non-patent Document 2).
  • the glucosylated compounds obtained in these reactions are protected by hydroxyl groups in the glucose molecules, so it is necessary to use them in the deprotection process, but the total number of production steps is small. This reaction is extremely useful as a reaction for adding glucose to the water.
  • a Lewis acid used as a catalyst forms a chemical structure containing an oxonium cation on the glucose derivative. Thereafter, this cation undergoes a nucleophilic attack by an oxygen atom in the compound having a hydroxyl group, and as a result, a glucose adduct via the oxygen atom is obtained.
  • stilbenoid compounds having a hydroxyl group represented by resveratrol and the like are derived from plants and are known to exhibit effects such as antioxidant action, they are attracting attention in various fields.
  • the stilbenoid compound has low water solubility, there is a problem that it precipitates without dissolving in the aqueous composition. For this reason, it is difficult to produce an aqueous composition containing a stilbenoid compound as an active ingredient.
  • the above Koenigs-Knorr glucosylation reaction or its modification can be applied only when an aliphatic alcohol such as methanol is used as the compound having a hydroxyl group, such as a stilbenoid compound. It was found that when a compound having a phenolic hydroxyl group was used, the glucose addition reaction did not proceed at all.
  • the hydroxyl group contained in the stilbenoid compound is very weak in nucleophilicity due to the fact that it is a phenolic hydroxyl group, and as a result, a glucose adduct via the oxygen atom of the hydroxyl group cannot be obtained. Is considered to be the cause.
  • an object of the present invention is to improve the above Koenigs-Knorr glucosylation reaction and to glycosylate a stilbenoid compound having a phenolic hydroxyl group, that is, to provide a method for producing a glycosylated stilbenoid compound.
  • n is an integer of 0 to 5.
  • m is an integer of 0 to 5.
  • n + m is an integer of 1 or more.
  • R 1 is a hydroxyl group, an alkoxy group, or
  • R 1 is a sugar residue represented by the formula (2).
  • n + m is an integer of 2 or more, R 1 may be the same or different groups.
  • R 2 is a hydroxyl group or an alkoxy group. However, at least one of R 2 represents a hydroxyl group. When n + m is an integer of 2 or more, R 2 may be the same or different groups.
  • the hydroxyl group-containing stilbenoid compound is at least one selected from the group consisting of resveratrol, piceatannol, oxyresveratrol, rapaponigenin, isolapontigenin, pterostilbene, gnethole, pinosylvin, and pinostilbene The manufacturing method described in 1.
  • the hydroxyl protecting group is an acetyl group, a phosphate group, an amino group, a methyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a tert-butyl group, a methoxymethyl group, a 2-tetrahydropyranyl group, or an ethoxyethyl group. Or at least one selected from the group consisting of a benzoyl group, a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, and a tert-butyldiphenylsilyl group, Production method.
  • Lewis base is lithium carbonate, lithium bicarbonate, lithium hydroxide, potassium carbonate, potassium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium bicarbonate, magnesium hydroxide, Item 4.
  • an addition reaction of a pyranohexose derivative to a stilbenoid compound having a phenolic hydroxyl group can be efficiently performed. That is, an efficient method for producing a glycosylated stilbenoid compound can be provided.
  • glycosylated stilbenoid compound obtained by the production method of the present invention does not need to be subjected to a deprotection step for the hydroxyl-protecting group provided on the pyranohexose derivative used as a raw material, it provides a more step-less production method can do.
  • the vertical axis represents the peak intensity measured at a wavelength of 302 nm
  • the horizontal axis represents the retention time (minutes).
  • the vertical axis represents the peak intensity measured at a wavelength of 302 nm
  • the horizontal axis represents the retention time (minutes).
  • the vertical axis represents the peak intensity measured at a wavelength of 302 nm
  • the horizontal axis represents the retention time (minutes).
  • the vertical axis represents the peak intensity measured at a wavelength of 302 nm
  • the horizontal axis represents the retention time (minutes).
  • the vertical axis represents the peak intensity measured at a wavelength of 302 nm
  • the horizontal axis represents the retention time (minutes).
  • Example 5 The figure which shows the result of having used the compound obtained in Example 5 ( glycation of piceatannol ) for HPLC.
  • the vertical axis represents the peak intensity measured at a wavelength of 302 nm
  • the horizontal axis represents the retention time (minutes).
  • the figure which shows the result of having used the compound obtained in Example 6 glycation of resveratrol ) for HPLC.
  • the vertical axis represents the peak intensity measured at a wavelength of 302 nm
  • the horizontal axis represents the retention time (minutes).
  • the figure which shows the result of having used the compound obtained in Example 7 glycosylation of pinostilbene ) for HPLC.
  • the vertical axis represents the peak intensity measured at a wavelength of 302 nm
  • the horizontal axis represents the retention time (minutes).
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  • the horizontal axis represents the retention time (minutes).
  • the vertical axis represents the peak intensity measured at a wavelength of 302 nm
  • the horizontal axis represents the retention time (minutes).
  • the present invention has the following formula (1)
  • the alkoxy group defined by R 1 of the compound represented by the above formula (1) is not particularly limited as long as the effect of the present invention is exhibited.
  • C 1-4 alkoxy groups can be mentioned.
  • Specific examples of the C 1-4 alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutyloxy group, and a tert-butoxy group. Of these, an ethoxy group or a methoxy group is preferable, and a methoxy group is most preferable.
  • At least one of R 1 in the compound represented by the formula (1) is a sugar residue represented by the formula (2).
  • the conformation of the sugar residue in the glycosylated stilbenoid compound of this embodiment is not particularly limited as long as it exhibits the effects of the present invention.
  • it can be an ⁇ -anomer or a ⁇ -anomer.
  • a ⁇ -anomer is preferred.
  • the sugar residue represented by the formula (2) may be D-form or L-form, and is not particularly limited. Preferred is D form.
  • the sugar residue represented by the formula (2) is not particularly limited as long as it is a group in which the hydrogen atom of the hydroxyl group at the 1-position of pyranohexose is removed and exhibits the effects of the present invention.
  • any sugar residue based on an aldohexose represented by the following formulas (5) to (12) can be given.
  • Formula (5) is a sugar residue based on allose
  • Formula (6) is a sugar residue based on altrose
  • Formula (7) is a sugar residue based on glucose
  • Formula (8) is based on mannose.
  • Formula (9) is a sugar residue based on growth
  • Formula (10) is a sugar residue based on idose
  • Formula (11) is a sugar residue based on galactose
  • Formula (12) is The sugar residue based on talose is shown.
  • sugar residues a sugar residue based on glucose represented by formula (7), a sugar residue based on mannose represented by formula (8), or a sugar based on galactose represented by formula (11) Residues are preferred, and sugar residues based on glucose represented by formula (7) or sugar residues based on galactose represented by formula (11) are most preferred.
  • At least one of R 2 in the hydroxyl group-containing stilbenoid compound represented by the formula (3) is a hydroxyl group.
  • the hydrogen atom of the hydroxyl group is substituted with the sugar residue represented by the formula (2).
  • the hydrogen atoms of all the hydroxyl groups may be substituted with the sugar residue represented by the formula (2).
  • the hydroxyl group-containing stilbenoid compound represented by the formula (3) is not particularly limited as long as it exhibits the effects of the present invention.
  • Specific examples include hydroxyl group-containing stilbenoid compounds such as resveratrol, piceatannol, oxyresveratrol, rapaponigenin, isolapontigenin, pterostilbene, gnethole, pinosylvin, or pinostilbene.
  • resveratrol, piceatannol, oxyresveratrol, pinostilbene, pterostilbene, rapaponigenin and isolapontigenin are preferable, and pterostilbene is most preferable.
  • the desired glycosylated stilbenoid compound represented by the formula (1) can be produced by appropriately selecting the hydroxyl group-containing stilbenoid compound represented by the formula (3).
  • the pyranohexose derivative represented by the formula (4) can be determined in relation to the sugar residue represented by the above formula (2). Specifically, pyranohexose derivatives based on aldohexose are preferable, and pyranohexose derivatives represented by the following formulas (13) to (20) can be given.
  • Formula (13) is a pyranohexose derivative based on allose
  • Formula (14) is a pyranohexose derivative based on altrose
  • Formula (15) is a pyranohexose derivative based on glucose
  • Formula (16) is Pyranohexose derivatives based on mannose, Pyranohexose derivatives based on growth (17), Pyranohexose derivatives based on idose, (19) Pyranohexose derivatives based on galactose
  • formula (20) represents a pyranohexose derivative based on talose.
  • R 3 in the pyranohexose derivatives represented by the formulas (4) and (13) to (20) is a hydroxyl-protecting group.
  • Such a hydroxyl-protecting group is not particularly limited as long as the effect of the present invention is exhibited.
  • an acetyl group, a phosphate group, an amino group and a methyl group are preferable, and an acetyl group is particularly preferable.
  • R 3 in the pyranohexose derivatives represented by formula (4) and formula (13) to formula (20) may be the same or different. From the viewpoint of ease of production, it is preferable that they are all the same. That is, it is most preferable that all R 3 in the pyranohexose derivatives represented by the formulas (4) and (13) to (20) are acetyl groups.
  • X in the pyranohexose derivative represented by formula (4) and formula (13) to formula (20) is a halogen atom.
  • the halogen atom is not particularly limited as long as the effect of the present invention is exhibited.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and an astatine atom are mentioned.
  • a fluorine atom is not preferable because of its low elimination performance, and among other halogen atoms, a chlorine atom and a bromine atom are preferable because of easy handling.
  • the most preferred halogen atom is a bromine atom.
  • the bonding mode of X in the pyranohexose compounds represented by formula (4) and formula (13) to formula (20) is not particularly limited as long as the effect of the present invention is exhibited.
  • it can be an ⁇ -anomer or a ⁇ -anomer.
  • the Lewis base is not particularly limited as long as it has the effect of the present invention.
  • Examples thereof include alkali metal or alkaline earth metal carbonates, hydrogen carbonates, hydroxides, and the like.
  • Examples of the alkali metal or alkaline earth metal include lithium, potassium, sodium, magnesium, and calcium.
  • Lewis base lithium carbonate, lithium bicarbonate, lithium hydroxide, potassium carbonate, potassium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium bicarbonate, water
  • Lewis bases include magnesium oxide, calcium carbonate, calcium hydrogen carbonate, and calcium hydroxide.
  • Such Lewis bases can be used alone or in combination of two or more.
  • potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and potassium hydroxide are preferable, and potassium hydroxide is particularly preferable.
  • the hydroxyl group-containing stilbenoid compound represented by the formula (3) and the pyranohexose derivative represented by the formula (4) are preferably used in the presence of a Lewis base, preferably a Lewis base and a dehydrating agent.
  • a Lewis base preferably a Lewis base and a dehydrating agent.
  • the solvent used in the step of reacting in the presence is not particularly limited as long as the effect of the present invention is exhibited.
  • C 1-4 lower alcohols can be used, and ethanol is particularly preferable. In particular, it is more preferable to use absolute ethanol.
  • the use ratio of the hydroxyl group-containing stilbenoid compound represented by the formula (3), the pyranohexose derivative represented by the formula (4), and the Lewis base exhibits the effect of the present invention.
  • the range is not particularly limited.
  • the amount of the pyranohexose derivative represented by the formula (4) is usually about 1 to 3 mol, Preferably, it can be about 2 to 3 mol, and the amount of Lewis base used can be about 2 to 4 mol, preferably about 2 to 3 mol.
  • the step of reacting the hydroxyl group-containing stilbenoid compound represented by formula (3) and the pyranohexose derivative represented by formula (4) in the presence of a Lewis base comprises a predetermined step.
  • the reaction can be performed under an environment of temperature and a predetermined atmospheric pressure.
  • the predetermined reaction temperature is not particularly limited as long as the effect of the present invention is achieved. Usually, the reaction can be performed at a room temperature of about 10 ° C to 40 ° C.
  • the predetermined reaction pressure is not particularly limited. Usually, the reaction can be performed under atmospheric pressure (about 1013 hPa).
  • the step of reacting the hydroxyl group-containing stilbenoid compound represented by formula (3) and the pyranohexose derivative represented by formula (4) in the presence of a Lewis base is preferably It can also be carried out in the presence of a dehydrating agent.
  • a dehydrating agent By performing the above reaction step in the presence of a dehydrating agent, the reaction time required for the production method of the present invention can be shortened.
  • the specific dehydrating agent is not particularly limited.
  • aluminum oxide, calcium chloride, calcium oxide, anhydrous calcium sulfate, magnesium oxide, magnesium perchlorate, anhydrous magnesium sulfate, phosphorus oxide (V), silica gel, anhydrous sodium sulfate, sulfuric acid, zinc chloride, crystalline zeolite, etc. be able to.
  • crystalline zeolite is preferable, and molecular sieve (3A, 4A, 5A, or 13X), which is a kind of crystalline zeolite, is more preferable.
  • the molecular sieve 3A is a compound represented by a chemical formula of K 12 [(AlO 2 ) 12 (SiO 2 ) 12 ] ⁇ 27H 2 O.
  • the molecular sieve 4A is a compound represented by a chemical formula of Na 12 [(AlO 2 ) 12 (SiO 2 ) 12 ] ⁇ 27H 2 O.
  • the molecular sieve 5A is a compound represented by a chemical formula of Ca 12 [(AlO 2 ) 12 (SiO 2 ) 12 ] ⁇ 27H 2 O.
  • the molecular sieve 13X is a compound represented by the chemical formula Na 86 [(AlO 2 ) 86 (SiO 2 ) 10 ] ⁇ 276H 2 O.
  • molecular sieve 4A is most preferable as the dehydrating agent used in the production method of the present invention.
  • the amount of the dehydrating agent described above is not particularly limited as long as the effect of the present invention is exhibited. Specifically, the amount used can remove water molecules generated in the reaction system in the production method of the present invention.
  • a glycosylated stilbenoid compound in which the protecting group for the hydroxyl group of R 3 in the pyranohexose derivative represented by formula (4) and formula (13) to formula (20) is deprotected can be obtained. it can.
  • the hydroxyl group-containing stilbenoid compound represented by the formula (3) and the pyranohexose derivative represented by the formula (4) are preferably Lewis Only in the step of reacting in the presence of a base and a dehydrating agent, there is an effect that a glycosylated stilbenoid compound can be obtained without providing a separate step of deprotecting the above-mentioned hydroxyl group.
  • glycosylated stilbenoid compound obtained by the production method of the present invention can be purified by using a known method.
  • TAGluB tetra-O-acetyl- ⁇ -D-glucosyl bromide
  • reaction product was extracted with ethyl acetate, and this extract was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, salted out with saturated brine, and dried with magnesium sulfate in order to produce TAGluB. did.
  • TAGalB tetra-O-acetyl- ⁇ -D-galactosyl bromide
  • reaction product was extracted with ethyl acetate, and this extract was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, salted out with saturated brine, and dried with magnesium sulfate in order to produce TAGalB. did.
  • the reaction product thus obtained was dissolved in distilled water, and this was subjected to partition extraction with ethyl acetate, and the aqueous phase fraction was further subjected to partition extraction with n-butanol.
  • the ethyl acetate fraction obtained here was subjected to HPLC. The results are shown in FIG.
  • HPLC results are all detected at a wavelength of 310 nm.
  • the reaction product thus obtained was dissolved in distilled water, and this was subjected to partition extraction with ethyl acetate, and the aqueous phase fraction was further subjected to partition extraction with n-butanol.
  • the results of subjecting the ethyl acetate fraction obtained here to HPLC are shown in FIG.
  • the HPLC conditions are the same as in Example 1 above.
  • the reaction product thus obtained was dissolved in distilled water, and this was subjected to partition extraction with ethyl acetate, and the aqueous phase fraction was further subjected to partition extraction with n-butanol.
  • the results of subjecting the ethyl acetate fraction obtained here to HPLC are shown in FIG.
  • the HPLC conditions are the same as in Example 1 above.
  • the reaction product thus obtained was dissolved in distilled water, and this was subjected to partition extraction with ethyl acetate, and the aqueous phase fraction was further subjected to partition extraction with n-butanol.
  • the results of subjecting the ethyl acetate fraction obtained here to HPLC are shown in FIG.
  • the HPLC conditions are the same as in Example 1 above.
  • potassium hydroxide which is a Lewis base
  • a retention time of about 31 minutes and a peak corresponding to rapaponigenin before glycosylation, as well as about 15 minutes and about 18 minutes.
  • a peak corresponding to rapontigenin glycosylated with a glucose derivative (TAGluB) at the retention time was observed.
  • the reaction product thus obtained was dissolved in distilled water, and this was subjected to partition extraction with ethyl acetate, and the aqueous phase fraction was further subjected to partition extraction with n-butanol.
  • the results of subjecting the ethyl acetate fraction obtained here to HPLC are shown in FIG.
  • the HPLC conditions are the same as in Example 1 above.
  • the reaction product thus obtained was dissolved in distilled water, and this was subjected to partition extraction with ethyl acetate, and the aqueous phase fraction was further subjected to partition extraction with n-butanol.
  • the results of subjecting the ethyl acetate fraction obtained here to HPLC are shown in FIG.
  • the HPLC conditions are the same as in Example 1 above.
  • potassium hydroxide which is a Lewis base
  • a retention time of about 27 minutes to about 28 minutes and a peak corresponding to piceatannol before glycosylation with a retention time of about 8 minutes to A peak corresponding to piceatannol glycosylated with a glucose derivative (TAGluB) was observed at a retention time of about 9 minutes.
  • the reaction product thus obtained was dissolved in distilled water, and this was subjected to partition extraction with ethyl acetate, and the aqueous phase fraction was further subjected to partition extraction with n-butanol.
  • the results of subjecting the ethyl acetate fraction obtained here to HPLC are shown in FIG.
  • the HPLC conditions are the same as in Example 1 above.
  • potassium hydroxide which is a Lewis base
  • a retention time of about 31 minutes to about 35 minutes and a peak corresponding to resveratrol before glycosylation with a retention time of about 7 minutes to Peaks corresponding to resveratrol glycosylated with a glucose derivative (TAGluB) were observed at around 8 minutes and at retention times around 11 to 12 minutes.
  • the reaction product thus obtained was dissolved in distilled water, and this was subjected to partition extraction with ethyl acetate, and the aqueous phase fraction was further subjected to partition extraction with n-butanol.
  • the results of subjecting the ethyl acetate fraction obtained here to HPLC are shown in FIG.
  • the HPLC conditions are the same as in Example 1 above.
  • the reaction product was dissolved in distilled water, and this was subjected to partition extraction using ethyl acetate, and the aqueous phase fraction was further subjected to partition extraction with n-butanol.
  • the results of subjecting the ethyl acetate fraction obtained here to HPLC are shown in FIG.
  • the HPLC conditions are the same as in Example 1 above.
  • the reaction product was dissolved in distilled water, and this was subjected to partition extraction using ethyl acetate, and the aqueous phase fraction was further subjected to partition extraction with n-butanol.
  • the results obtained by subjecting the ethyl acetate fraction thus obtained to HPLC are shown in FIG.
  • the HPLC conditions are the same as in Example 1 above.
  • the reaction product was dissolved in distilled water, and this was subjected to partition extraction using ethyl acetate, and the aqueous phase fraction was further subjected to partition extraction with n-butanol.
  • the results obtained by subjecting the ethyl acetate fraction obtained here to HPLC are shown in FIG.
  • the HPLC conditions are the same as in Example 1 above.
  • the reaction product was dissolved in distilled water, and this was subjected to partition extraction using ethyl acetate, and the aqueous phase fraction was further subjected to partition extraction with n-butanol.
  • the results of subjecting the ethyl acetate fraction obtained here to HPLC are shown in FIG.
  • the HPLC conditions are the same as in Example 1 above.
  • the reaction product was dissolved in distilled water, and this was subjected to partition extraction using ethyl acetate, and the aqueous phase fraction was further subjected to partition extraction with n-butanol.
  • the results of subjecting the ethyl acetate fraction obtained here to HPLC are shown in FIG.
  • the HPLC conditions are the same as in Example 1 above.

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Abstract

本発明の課題は水酸基を有するスチルベン化合物を配糖化する方法を提供することである。　この課題の解決手段は、従来のKoenigs-Knorrグルコシル化反応による配糖化方法にて触媒として用いるルイス酸に代えてルイス塩基を用い、更に脱水剤も併せて用いることである。

Description

配糖化スチルベノイド化合物の製造方法
　本発明は、配糖化スチルベノイド化合物の製造方法に関する。
　水酸基を有する化合物にグルコースを結合させる手段として、Koenigs-Knorrグルコシル化反応が知られている（非特許文献1）。
　上記の反応は、触媒として炭酸銀等のソフトルイス酸を用いる反応である。具体的には、グルコースの1つの水酸基をハロゲンによって修飾し、残る全ての水酸基にアセチル化等の処理（いわゆる保護化）を施すことによって得られるグルコース誘導体と、水酸基を有する化合物とを、上記ソフトルイス酸の存在下で接触させる反応である。
　また、上記のKoenigs-Knorrグルコシル化反応の変法として、前記ハロゲンとしてフッ素を用い、触媒としてソフトルイス酸に替えてハードルイス酸を用いる方法も存在する(非特許文献2)。
　これらの反応にて得られるグルコシル化された化合物は、グルコース分子中の水酸基が保護されているので、これを脱保護工程に供する必要はあるものの、全体として製造ステップが少ないので、水酸基を有する化合物にグルコースを付加する反応としては極めて有用である。
　Koenigs-Knorrグルコシル化反応又はその変法によると、触媒として用いるルイス酸によって、グルコース誘導体上にオキソニウムカチオンを含む化学構造が形成される。その後、このカチオンが水酸基を有する化合物中の酸素原子による求核攻撃を受け、結果として該酸素原子を介したグルコース付加物が得られる。
　レスベラトロール等に代表される水酸基を有するスチルベノイド化合物は植物由来であり、且つ、抗酸化作用等の効果を発揮することが知られることから、多方面で注目を浴びている。しかしながら、スチルベノイド化合物は水溶性が低いため、水性組成物に溶解せずに沈殿してしまうという問題点がある。このため、スチルベノイド化合物を有効成分とする水性組成物の作製は困難である。
　よって、上記のKoenigs-Knorrグルコシル化反応又はその変法を採用して、水酸基を有するスチルベノイド化合物にグルコース分子を付与することによって、この化合物の水溶性を向上させることが期待されている。
Koenigs, W.; Knorr, E. Ber. 1901, 34, 957. T. Mukaiyama,Y. Murai, S. Shoda, Chem Lett, 1981, 431
　本発明者らの研究によれば、上記のKoenigs-Knorrグルコシル化反応又はその変法が適用できるのは、水酸基を有する化合物としてメタノール等の脂肪族アルコールを用いる場合に限られ、スチルベノイド化合物のようなフェノール性水酸基を有する化合物を用いると、グルコース付加反応が全く進行しないことが判明した。
　この理由として、スチルベノイド化合物中に含まれる水酸基は、これがフェノール性水酸基であることに起因してその求核性が極めて弱くなり、結果として水酸基の酸素原子を介したグルコース付加物が得られないことが原因であると考えられる。
　よって、本発明の課題は上記のKoenigs-Knorrグルコシル化反応を改良し、フェノール性水酸基を有するスチルベノイド化合物を配糖化すること、すなわち配糖化スチルベノイド化合物の製造方法を提供することである。
　上記の課題を解決すべく、本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、非特許文献1又は2に記載されたKoenigs-Knorrグルコシル化反応又はその変法による、水酸基を有する化合物に対する配糖化方法において触媒として用いられているルイス酸に替えてルイス塩基を用いることにより、フェノール性水酸基を有するスチルベノイド化合物を配糖化することに成功した。
　本発明は斯かる知見を基にして完成されたものであり、下記に示す態様の発明を広く包含するものである。
　項1　下記式(1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
〔式中、nは、0～5の整数である。
mは、0～5の整数である。
n＋mは1以上の整数である。
R1は、水酸基、アルコキシ基、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で示される糖残基である。
但し、R1の少なくとも1つは、式(2)で示される糖残基であるものとする。
n+mが2以上の整数である場合、R1は同一又は異なる基であってもよい。〕
で表される配糖化スチルベノイド化合物の製造方法であって、
下記式(3)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
[式中、n及びmは、上記に同じである。
R2は、水酸基又はアルコキシ基である。
但し、R2の少なくとも1つは、水酸基を示すものとする。
n+mが2以上の整数である場合、R2は同一又は異なる基であってもよい。]
で表される水酸基含有スチルベノイド化合物と、
下記式(4)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
[式中、Xは、ハロゲン原子である。
R3は、同一又は異なって、水酸基の保護基である。]
で表されるピラノヘキソース誘導体とを、ルイス塩基及び脱水剤の存在下で反応させる工程を有する製造方法。
　項2　前記水酸基含有スチルベノイド化合物が、レスベラトロール、ピセアタンノール、オキシレスベラトロール、ラポンチゲニン、イソラポンチゲニン、プテロスチルベン、グネトール、ピノシルビン及びピノスチルベンからなる群より選択される少なくとも一種である、項1に記載する製造方法。
　項3　前記水酸基の保護基が、アセチル基、リン酸基、アミノ基、メチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、tert-ブチル基、メトキシメチル基、2－テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、べンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基及びtert-ブチルジフェニルシリル基からなる群より選択される少なくとも一種である、項1又は項2に記載する製造方法。
　項4　ルイス塩基が、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム及び水酸化カルシウムからなる群より選択される少なくとも一種である、項1～項3の何れか1項に記載する製造方法。
　本発明の製造方法によると、フェノール性水酸基を有するスチルべノイド化合物に対するピラノヘキソース誘導体の付加反応を効率よく行うことができる。すなわち、効率のよい配糖化スチルベノイド化合物の製造方法を提供することができる。
　本発明の製造方法によって得られる配糖化スチルべノイド化合物は、原料となるピラノヘキソース誘導体上に設けられる水酸基の保護基を脱保護工程に供する必要がないので、より省ステップの製造方法を提供することができる。
実施例1（プテロスチルベンの配糖化）で得られた化合物をHPLCに供した結果を示す図。図中のグラフ縦軸は302nmの波長で測定したピーク強度を示し、横軸は保持時間（分）を示す。 比較例1（プテロスチルベンの配糖化）で得られた化合物をHPLCに供した結果を示す図。図中のグラフ縦軸は302nmの波長で測定したピーク強度を示し、横軸は保持時間（分）を示す。 実施例2（プテロスチルベンの配糖化）で得られた化合物をHPLCに供した結果を示す図。図中のグラフ縦軸は302nmの波長で測定したピーク強度を示し、横軸は保持時間（分）を示す。 実施例3（ラポンチゲニンの配糖化）で得られた化合物をHPLCに供した結果を示す図。図中のグラフ縦軸は302nmの波長で測定したピーク強度を示し、横軸は保持時間（分）を示す。 実施例4（イソラポンチゲニンの配糖化）で得られた化合物をHPLCに供した結果を示す図。図中のグラフ縦軸は302nmの波長で測定したピーク強度を示し、横軸は保持時間（分）を示す。 実施例5（ピセアタンノールの配糖化）で得られた化合物をHPLCに供した結果を示す図。図中のグラフ縦軸は302nmの波長で測定したピーク強度を示し、横軸は保持時間（分）を示す。 実施例6（レスベラトロールの配糖化）で得られた化合物をHPLCに供した結果を示す図。図中のグラフ縦軸は302nmの波長で測定したピーク強度を示し、横軸は保持時間（分）を示す。 実施例7（ピノスチルベンの配糖化）で得られた化合物をHPLCに供した結果を示す図。図中のグラフ縦軸は302nmの波長で測定したピーク強度を示し、横軸は保持時間（分）を示す。 比較例２（プテロスチルベンの配糖化）で得られた化合物をHPLCに供した結果を示す図。図中のグラフ縦軸は302nmの波長で測定したピーク強度を示し、横軸は保持時間（分）を示す。 比較例3（ラポンチゲニンの配糖化）で得られた化合物をHPLCに供した結果を示す図。図中のグラフ縦軸は302nmの波長で測定したピーク強度を示し、横軸は保持時間（分）を示す。 比較例4（イソラポンチゲニンの配糖化）で得られた化合物をHPLCに供した結果を示す図。図中のグラフ縦軸は302nmの波長で測定したピーク強度を示し、横軸は保持時間（分）を示す。 比較例5（ピセアタンノールの配糖化）で得られた化合物をHPLCに供した結果を示す図。図中のグラフ縦軸は302nmの波長で測定したピーク強度を示し、横軸は保持時間（分）を示す。 比較例6（レスベラトロールの配糖化）で得られた化合物をHPLCに供した結果を示す図。図中のグラフ縦軸は302nmの波長で測定したピーク強度を示し、横軸は保持時間（分）を示す。
　本発明は、下記式(1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
〔式中、n、m、及びR1は、前記に同じ。〕
で表される配糖化スチルベノイド化合物の製造方法であって、下記式(3)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
〔式中、n、m、及びR2は、前記に同じ。〕
で表される水酸基含有スチルベノイド化合物と、
下記式(4)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
〔式中、X及びR3は、前記に同じ。〕
で表されるピラノヘキソース誘導体とを、ルイス塩基の存在下、好ましくはルイス塩基と脱水剤の存在下で反応させることによる製造方法である。
　上記の式(1)で表される化合物のR1で定義されるアルコキシ基は、本発明の効果を奏する範囲に限り、特に限定されない。例えば、C1～4アルコキシ基を挙げることができる。上記するC1～4アルコキシ基として、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブトキシ基等が挙げられる。中でもエトキシ基又はメトキシ基が好ましく、メトキシ基が最も好ましい。
　式(1)で表される化合物におけるR1の少なくとも1つは、式(2)にて表される糖残基である。この態様の配糖化スチルベノイド化合物における、当該糖残基の立体配座は、本発明の効果を奏する範囲に限り、特に限定されない。例えば、α-アノマーとすることもでき、β-アノマーとすることもできる。好ましくはβ-アノマーである。
　式(2)で表される糖残基は、D体であってもL体であってよく、特に限定はされない。好ましくはD体である。
　式(2)で表される糖残基は、ピラノヘキソースの1位の水酸基の水素原子が除かれた基であり、且つ、本発明の効果を奏する範囲に限り、特に限定されない。例えば、下記の式(5)～式(12)で表されるアルドヘキソースに基づく何れかの糖残基を挙げることができる。
　なお、式(5)はアロースに基づく糖残基を、式(6)はアルトロースに基づく糖残基を、式(7)はグルコースに基づく糖残基を、式(8)はマンノースに基づく糖残基を、式(9)はグロースに基づく糖残基を、式(10)はイドースに基づく糖残基を、式(11)はガラクトースに基づく糖残基を、そして式(12)はタロースに基づく糖残基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　これらの糖残基の中でも、式(7)で表されるグルコースに基づく糖残基、式(8)で表されるマンノースに基づく糖残基又は式(11)で表されるガラクトースに基づく糖残基が好ましく、式(7)で表されるグルコースに基づく糖残基又は式(11)で表されるガラクトースに基づく糖残基が最も好ましい。
　式(3)で表される水酸基含有スチルベノイド化合物のR2のうち、少なくとも1つは水酸基である。本発明の製造方法によって、該水酸基の水素原子が式(2)で表される糖残基によって置換される。
　なお、上記の式(3)で表される化合物が2以上の水酸基を含む場合、その全ての水酸基の水素原子が式(2)で表される糖残基によって置換される態様とすることもできるし、または、2以上の水酸基の中の一部の水酸基の水素原子が、式(2)で表される糖残基によって置換される態様とすることもできる。
　式(3)で表される水酸基含有スチルベノイド化合物は、本発明の効果を奏する範囲に限り、特に限定されない。具体的には、レスベラトロール、ピセアタンノール、オキシレスベラトロール、ラポンチゲニン、イソラポンチゲニン、プテロスチルベン、グネトール、ピノシルビン、又はピノスチルベン等の水酸基含有スチルベノイド化合物を挙げることができる。中でも、レスベラトロール、ピセアタンノール、オキシレスベラトロール、ピノスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチゲニン及びイソラポンチゲニンが好ましく、プテロスチルベンが最も好ましい。
　以上より、式(3)で表される水酸基含有スチルベノイド化合物を適宜選択することにより、式(1)で表される所望の配糖化スチルベノイド化合物を製造することができる。
　なお、式(4)で表されるピラノヘキソース誘導体は、上記の式(2)で表される糖残基と関連して決定することができる。具体的には、アルドヘキソースに基づくピラノヘキソース誘導体が好ましく、下記の式(13)～(20)に示すピラノヘキソース誘導体を挙げることができる。
　なお、式(13)はアロースに基づくピラノヘキソース誘導体を、式(14)はアルトロースに基づくピラノヘキソース誘導体を、式(15)はグルコースに基づくピラノヘキソース誘導体を、式(16)はマンノースに基づくピラノヘキソース誘導体を、式(17)はグロースに基づくピラノヘキソース誘導体を、式(18)はイドースに基づくピラノヘキソース誘導体を、式(19)はガラクトースに基づくピラノヘキソース誘導体を、そして式(20)はタロースに基づくピラノヘキソース誘導体を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　式(4)及び式(13)～式(20)で表されるピラノヘキソース誘導体におけるR3は、水酸基の保護基である。このような水酸基の保護基は、本発明の効果を奏する範囲に限り、特に限定されない。例えば、アセチル基、リン酸基、アミノ基、メチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、tert-ブチル基、メトキシメチル基、2-テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、べンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等を挙げることができる。
　このような水酸基の保護基の中でも、アセチル基、リン酸基、アミノ基及びメチル基が好ましく、特にアセチル基が好ましい。
　式(4)及び式(13)～式(20)で表されるピラノヘキソース誘導体におけるR3は、同一であっても異なっていてもよい。製造の簡便さの観点から、全て同一とすることが好ましい。すなわち、式(4)及び式(13)～式(20)で表されるピラノヘキソース誘導体におけるR3は、全てアセチル基とすることが最も好ましい。
　式(4)及び式(13)～式(20)で表されるピラノヘキソース誘導体におけるXは、ハロゲン原子である。ハロゲン原子は、本発明の効果を奏する範囲に限り、特に限定されない。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びアスタチン原子が挙げられる。上記のハロゲン原子の中でも、フッ素原子はその脱離性能の低さから好ましくなく、その他のハロゲン原子の中でも取り扱いの容易さから、塩素原子及び臭素原子が好ましい。最も好ましいハロゲン原子は臭素原子である。なお、式(4)及び式(13)～式(20)で表されるピラノヘキソース化合物におけるXの結合態様は、本発明の効果を奏する範囲に限り、特に限定されない。たとえば、α-アノマーとすることもでき、β-アノマーとすることもできる。
　ルイス塩基とは、本発明の効果を奏する範囲に限り、特に限定されない。例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物等を挙げることができる。上記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属としてリチウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム等を挙げることもできる。
　以上に鑑みて、ルイス塩基として、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、及び水酸化カルシウム等を挙げることができる。このようなルイス塩基は、一種又は二種以上を組み合わせて用いることもできる。
　上記のルイス塩基の中でも、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、及び水酸化カリウムが好ましく、水酸化カリウムが特に好ましい。
　本発明の製造方法において、式(3)で表される水酸基含有スチルべノイド化合物及び式(4)で表されるピラノヘキソース誘導体を、ルイス塩基の存在下、好ましくはルイス塩基及び脱水剤の存在下にて反応させる工程にて用いる溶媒は、本発明の効果を奏する範囲に限り、特に限定されない。通常は、C1～4の低級アルコールを使用することができ、中でもエタノールを使用することが好ましい。特に、無水エタノールを使用することがより好ましい。
　本発明の製造方法において、式(3)で表される水酸基含有スチルべノイド化合物、式(4)で表されるピラノヘキソース誘導体、及びルイス塩基の使用割合は、本発明の効果を発揮する範囲に限って、特に限定されない。
　具体的には、式(3)で表される水酸基含有スチルべノイド化合物の１モルに対して、通常、式(4)で表されるピラノヘキソース誘導体の使用量を1～3モル程度、好ましくは、2～3モル程度とすることができ、ルイス塩基の使用量を2～4モル程度、好ましくは2～3モル程度とすることができる。
　本発明の製造方法において、式(3)で表される水酸基含有スチルべノイド化合物及び式(4)で表されるピラノヘキソース誘導体を、ルイス塩基の存在下にて反応させる工程は、所定の温度及び所定の気圧の環境下で反応させることができる。
　上記の所定の反応温度は、本発明の効果を奏する範囲に限り、特に限定されない。通常は、10℃～40℃程度の室温下で反応させることができる。上記の所定の反応圧力は特に限定されない。通常は、大気圧下(1013hPa程度)で反応させることができる。
　本発明の製造方法において、式(3)で表される水酸基含有スチルべノイド化合物及び式(4)で表されるピラノヘキソース誘導体を、ルイス塩基の存在下にて反応させる工程は、好ましくは脱水剤の存在下で実施することもできる。脱水剤の存在下にて上記の反応工程を行うことによって、本発明の製造方法にかかる反応時間を短縮させることができる。
　具体的な脱水剤は特に限定されない。例えば、酸化アルミニウム、塩化カルシウム、酸化カルシウム、無水硫酸カルシウム、酸化マグネシウム、過塩素酸マグネシウム、無水硫酸マグネシウム、酸化リン(V)、シリカゲル、無水硫酸ナトリウム、硫酸、塩化亜鉛、結晶性ゼオライト等を挙げることができる。中でも、結晶性ゼオライトが好ましく、特に結晶性ゼオライトの一種であるモレキュラーシーブ(3A、4A、5A、又は13X）がより好ましい。
　モレキュラーシーブ3Aとは、K12[(AlO2)12(SiO2)12]・27H2Oの化学式で表される化合物である。モレキュラーシーブ4Aとは、Na12[(AlO2)12(SiO2)12]・27H2Oの化学式で表される化合物である。モレキュラーシーブ5Ａとは、Ca12[(AlO2)12(SiO2)12]・27H2Oの化学式で表される化合物である。モレキュラーシーブ13Xとは、Na86[(AlO2)86(SiO2)10]・276H2Oの化学式で表される化合物である。これらの各種モレキュラーシーブの中でも、モレキュラーシーブ4Aが本発明の製造方法において用いる脱水剤として最も好ましい。
　本発明の製造方法において、上記する脱水剤の使用量は、本発明の効果を発揮する範囲に限って、特に限定されない。具体的には、本発明の製造方法における反応系内にて発生する水分子を除去できる使用量とすることができる。
　本発明の製造方法によって、式(4)及び式(13)～式(20)で表されるピラノヘキソース誘導体におけるR3の水酸基の保護基が脱保護された配糖化スチルベノイド化合物を得ることができる。
　このように、本発明の製造方法によると、式(3)で表される水酸基含有スチルべノイド化合物及び式(4)で表されるピラノヘキソース誘導体を、ルイス塩基の存在下、好ましくはルイス塩基及び脱水剤の存在下にて反応させる工程のみで、上記する水酸基を脱保護する工程を別途に設けることなく、配糖化スチルべノイド化合物が得られるという効果を奏する。
　本発明の製造方法によって得られる上記の配糖化スチルベノイド化合物は、公知の方法を用いることによって精製することができる。
　以下に、本発明をより詳細に説明するための実施例を示す。なお、本発明が以下に示す実施例に限定されないのは言うまでもない。
＜参考例1＞
テトラ-O-アセチル-α-D-グルコシルブロマイド(TAGluB)の製造
　後述する実施例及び比較例にて用いるTAGluBを作製した。20gのペンタ-O-アセチル-α-D-グルコピラノースと、100ｇの臭化水素酢酸溶液(25%)とを量り取り、これらを混合して、その後、遮光下の室温にて3時間撹拌した。
　反応生成物を酢酸エチルにて抽出し、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いた中和、飽和食塩水を用いた塩析、及び硫酸マグネシウムを用いた乾燥を順次行って、TAGluBを製造した。
＜参考例2＞
テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクトシルブロマイド(TAGalB)の製造
　下記の実験にて用いるTAGalBを作製した。20gのペンタ-O-アセチル-α-D-ガラクトピラノースと、100gの臭化水素酢酸溶液(25%)とを量り取り、これらを混合して、その後、遮光下の室温にて3時間撹拌した。
　反応生成物を酢酸エチルにて抽出し、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いた中和、飽和食塩水を用いた塩析、及び硫酸マグネシウムを用いた乾燥を順次行って、TAGalBを製造した。
＜実施例1＞
プテロスチルベンの配糖化（触媒:ルイス塩基;糖誘導体:グルコース由来）
　2mLの乾燥エタノールに、プテロスチルベン、上記のTAGluB及び水酸化カリウムを、それぞれのモル比が1:1:3となるように混合し（この時、三者の合計量は105mgである）、これに反応系内にて発生する水分子を除去するのに十分な量である5mgのモレキュラーシーブ4Aを配合し、遮光下で24時間反応させた。
　このようにして得られた反応物を蒸留水に溶解させ、これを酢酸エチルを用いて分配抽出を行い、その水相画分をさらにn-ブタノールによる分配抽出に供した。ここで得られた酢酸エチル画分をHPLCに供した。この結果を図1に示す。
　ＨＰＬＣの条件を下記に示す。
使用カラム…CrestPak C18S
展開液　　…アセトニトリル:水=35:65(v/v)の溶液
流速　　　…1.0ml/分
測定温度　…40℃。
　なお、HPLCの結果（チャート）は、全て310nmの波長にて検出したものを示す。
　図1に示すように、ルイス塩基である水酸化カリウムを触媒として用いることにより、約36分付近の保持時間に配糖化前のプテロスチルベンに相当するピークと共に、約7分付近の保持時間にグルコース誘導体（TAGluB）によって配糖化されたプテロスチルベンに相当するピークが観察された。
＜比較例1＞
プテロスチルベンの配糖化（触媒:ルイス塩基;糖誘導体:グルコース由来）
　10mLの乾燥エタノールに、プテロスチルベン、上記するTAGluB及び炭酸銀を、それぞれのモル比が1:3:4となるように混合し（この時、三者の合計量は105mgである）、これに反応系内にて発生する水分子を除去するのに十分な量である5mgのモレキュラーシーブ4Aを配合し、遮光下で24時間反応させた。
　このようにして得られた反応物を蒸留水に溶解させ、これを酢酸エチルを用いて分配抽出を行い、その水相画分をさらにn-ブタノールによる分配抽出に供した。ここで得られた酢酸エチル画分をHPLCに供した結果を図2に示す。なお、HPLCの条件は、上記の実施例1と同じである。
　図2に示すように、ルイス塩基の塩である炭酸銀を触媒として用いても、グルコース分子によって配糖化されたプテロスチルベンの存在を示すピークがほとんど観察されないとの結果が明らかとなった。
＜実施例2＞
プテロスチルベンの配糖化（触媒:ルイス塩基;糖誘導体:ガラクトース由来）
　2mLの乾燥エタノールに、プテロスチルベン、上記するTAGalB及び水酸化カリウムを、それぞれのモル比が1:1:2となるように混合し（この時、三者の合計量は105mgである）、これに反応系内にて発生する水分子を除去するのに十分な量である5mgのモレキュラーシーブ4Aを配合し、遮光下で24時間反応させた。
　このようにして得られた反応物を蒸留水に溶解させ、これを酢酸エチルを用いて分配抽出を行い、その水相画分をさらにn-ブタノールによる分配抽出に供した。ここで得られた酢酸エチル画分をHPLCに供した結果を図3に示す。なお、HPLCの条件は、上記の実施例1と同じである。
　図3に示すように、ルイス塩基である水酸化カリウムを触媒として用いることにより、約34分付近の保持時間に配糖化前のプテロスチルベンに相当するピークと共に、約6分付近の保持時間にガラクトース誘導体（TAGalB）によって配糖化されたプテロスチルベンに相当するピークが観察された。
＜実施例3＞
ラポンチゲニンの配糖化（触媒:ルイス塩基;糖誘導体:グルコース由来）
　2mLの乾燥エタノールに、ラポンチゲニン、上記するTAGluB及び水酸化カリウムを、それぞれのモル比が1:1:2（この時、三者の合計量は105mgである）となるように混合し、これに反応系内にて発生する水分子を除去するのに十分な量である5mgのモレキュラーシーブ4Aを配合し、遮光下で24時間反応させた。
　このようにして得られた反応物を蒸留水に溶解させ、これを酢酸エチルを用いて分配抽出を行い、その水相画分をさらにn-ブタノールによる分配抽出に供した。ここで得られた酢酸エチル画分をHPLCに供した結果を図4に示す。なお、HPLCの条件は、上記の実施例1と同じである。
　図4に示すように、ルイス塩基である水酸化カリウムを触媒として用いることにより、約31分付近の保持時間に配糖化前のラポンチゲニンに相当するピークと共に、約15分付近及び約18分近くの保持時間にグルコース誘導体（TAGluB）によって配糖化されたラポンチゲニンに相当するピークが観察された。
＜実験例4＞
イソラポンチゲニンの配糖化（触媒:ルイス塩基;糖誘導体:グルコース）
　2mLの乾燥エタノールに、イソラポンチゲニン、上記するTAGluB及び水酸化カリウムを、それぞれのモル比が1:1:2となるように混合し（この時、三者の合計量は105mgである）、これに反応系内にて発生する水分子を除去するのに十分な量である5mgのモレキュラーシーブ4Aを配合し、遮光下で24時間反応させた。
　このようにして得られた反応物を蒸留水に溶解させ、これを酢酸エチルを用いて分配抽出を行い、その水相画分をさらにn-ブタノールによる分配抽出に供した。ここで得られた酢酸エチル画分をHPLCに供した結果を図5に示す。なお、HPLCの条件は、上記の実施例1と同じである。
　図5に示すように、ルイス塩基である水酸化カリウムを触媒として用いることにより、約34分付近の保持時間に配糖化前のイソラポンチゲニンに相当するピークと共に、約7分付近及び約11分付近の保持時間にグルコース誘導体（TAGluB）によって配糖化されたイソラポンチゲニンに相当するピークが観察された。
＜実施例5＞
ピセアタンノールの配糖化（触媒:ルイス塩基;糖誘導体:グルコース）
　2mLの乾燥エタノールに、ピセアタンノール、上記するTAGluB及び水酸化カリウムを、それぞれのモル比が1:1:2となるように混合し（この時、三者の合計量は105mgである）、これに反応系内にて発生する水分子を除去するのに十分な量である5mgのモレキュラーシーブ4Aを配合し、遮光下で24時間反応させた。
　このようにして得られた反応物を蒸留水に溶解させ、これを酢酸エチルを用いて分配抽出を行い、その水相画分をさらにn-ブタノールによる分配抽出に供した。ここで得られた酢酸エチル画分をHPLCに供した結果を図6に示す。なお、HPLCの条件は、上記の実施例1と同じである。
　図6に示すように、ルイス塩基である水酸化カリウムを触媒として用いることにより、約27分～約28分付近の保持時間に配糖化前のピセアタンノールに相当するピークと共に、約8分～約9分付近の保持時間にグルコース誘導体（TAGluB）によって配糖化されたピセアタンノールに相当するピークが観察された。
＜実験例6＞
レスベラトロールの配糖化（触媒:ルイス塩基;糖誘導体:グルコース）
　2mLの乾燥エタノールに、レスベラトロール、上記するTAGluB及び水酸化カリウムを、それぞれのモル比が1:1:2となるように混合し（この時、三者の合計量は105mgである）、これに反応系内にて発生する水分子を除去するのに十分な量である5mgのモレキュラーシーブ4Aを配合し、遮光下で24時間反応させた。
　このようにして得られた反応物を蒸留水に溶解させ、これを酢酸エチルを用いて分配抽出を行い、その水相画分をさらにn-ブタノールによる分配抽出に供した。ここで得られた酢酸エチル画分をHPLCに供した結果を図7に示す。なお、HPLCの条件は、上記の実施例1と同じである。
　図7に示すように、ルイス塩基である水酸化カリウムを触媒として用いることにより、約31分～約35分付近の保持時間に配糖化前のレスベラトロールに相当するピークと共に、約7分～約8分付近及び約11分～約12分付近の保持時間にグルコース誘導体（TAGluB）によって配糖化されたレスベラトロールに相当するピークが観察された。
＜実験例7＞
ピノスチルベンの配糖化（触媒:ルイス塩基;糖誘導体:グルコース）
　2mLの乾燥エタノールに、ピノスチルベン、上記するTAGluB及び水酸化カリウムを、それぞれのモル比が1:1:2となるように混合し（この時、三者の合計量は105mgである）、これに反応系内にて発生する水分子を除去するのに十分な量である5mgのモレキュラーシーブ4Aを配合し、遮光下で24時間反応させた。
　このようにして得られた反応物を蒸留水に溶解させ、これを酢酸エチルを用いて分配抽出を行い、その水相画分をさらにn-ブタノールによる分配抽出に供した。ここで得られた酢酸エチル画分をHPLCに供した結果を図８に示す。なお、HPLCの条件は、上記の実施例1と同じである。
　図8に示すように、ルイス塩基である水酸化カリウムを触媒として用いることにより、約45分付近の保持時間に示す配糖化前のピノスチルベンに相当するピークと共に、約12分～約13分付近及び約15分～16分付近の保持時間にグルコース誘導体（TAGluB）によって配糖化されたピノスチルベンに相当するピークが観察された。　
＜比較例2＞
プテロスチルベンの配糖化（触媒:ルイス塩基;糖誘導体:グルコース由来）
　2mLの乾燥エタノールに、プテロスチルベン、上記のTAGluB及び水酸化カリウムを、それぞれのモル比が1:1:2となるように混合し（この時、三者の合計量は105mgである）、脱水剤に相当するモレキュラーシーブ4Aを配合せず、遮光下で24時間反応させた。
　反応物を蒸留水に溶解させ、これを酢酸エチルを用いて分配抽出を行い、その水相画分をさらにn-ブタノールによる分配抽出に供した。ここで得られた酢酸エチル画分をHPLCに供した結果を図9に示す。なお、HPLCの条件は、上記の実施例1と同じである。
　図9より明らかなように、脱水剤を使用する上記実施例1とも2とも異なって、脱水剤を使用しない場合では単一のピークしか観察されなかった。よって、脱水剤を含まない条件では、プテロスチルベンの配糖化は24時間の反応時間では達成されない事が明らかとなった。
＜比較例3＞
ラポンチゲニンの配糖化（触媒:ルイス塩基;糖誘導体:グルコース由来）
　2mLの乾燥エタノールに、ラポンチゲニン、上記のTAGluB及び水酸化カリウムを、それぞれのモル比が1:1:2となるように混合し（この時、三者の合計量は105mgである）、脱水剤に相当するモレキュラーシーブ4Aを配合せず、遮光下で24時間反応させた。
　反応物を蒸留水に溶解させ、これを酢酸エチルを用いて分配抽出を行い、その水相画分をさらにn-ブタノールによる分配抽出に供した。ここで得られた酢酸エチル画分をHPLCに供した結果を図10に示す。なお、HPLCの条件は、上記の実施例1と同じである。
　図10より明らかなように、脱水剤を使用する上記実施例3とは異なって、脱水剤を使用しない場合では単一のピークしか観察されなかった。よって、反応系内に脱水剤を含まない場合、24時間の反応時間ではラポンチゲニンの配糖化は達成されない事が明らかとなった。
＜比較例4＞
イソラポンチゲニンの配糖化（触媒:ルイス塩基;糖誘導体:グルコース由来）
　2mLの乾燥エタノールに、イソラポンチゲニン、上記のTAGluB及び水酸化カリウムを、それぞれのモル比が1:1:2となるように混合し（この時、三者の合計量は105mgである）、脱水剤に相当するモレキュラーシーブ4Aを配合せず、遮光下で24時間反応させた。
　反応物を蒸留水に溶解させ、これを酢酸エチルを用いて分配抽出を行い、その水相画分をさらにn-ブタノールによる分配抽出に供した。ここで得られた酢酸エチル画分をHPLCに供した結果を図11に示す。なお、HPLCの条件は、上記の実施例1と同じである。
　図11より明らかなように、脱水剤を使用する上記実施例4とは異なって、脱水剤を使用しない場合では単一のピークしか観察されなかった。よって、反応系内に脱水剤を含まない場合、24時間の反応時間ではイソラポンチゲニンの配糖化は達成されない事が明らかとなった。
　＜比較例５＞
ピセアタンノールの配糖化（触媒:ルイス塩基;糖誘導体:グルコース由来）
　2mLの乾燥エタノールに、ピセアタンノール、上記のTAGluB及び水酸化カリウムを、それぞれのモル比が1:1:2となるように混合し（この時、三者の合計量は105mgである）、脱水剤に相当するモレキュラーシーブ4Aを配合せず、遮光下で24時間反応させた。
　反応物を蒸留水に溶解させ、これを酢酸エチルを用いて分配抽出を行い、その水相画分をさらにn-ブタノールによる分配抽出に供した。ここで得られた酢酸エチル画分をHPLCに供した結果を図12に示す。なお、HPLCの条件は、上記の実施例1と同じである。
　図12より明らかなように、脱水剤を使用する上記実施例5とは異なって、脱水剤を使用しない場合では単一のピークしか観察されなかった。よって、反応系内に脱水剤を含まない場合、24時間の反応時間ではピセアタンノールの配糖化は達成されない事が明らかとなった。
　＜比較例６＞
レスベラトロールの配糖化（触媒:ルイス塩基;糖誘導体:グルコース由来）
　2mLの乾燥エタノールに、レスベラトロール、上記のTAGluB及び水酸化カリウムを、それぞれのモル比が1:1:2となるように混合し（この時、三者の合計量は105mgである）、脱水剤に相当するモレキュラーシーブ4Aを含まない遮光下で、24時間反応させた。
　反応物を蒸留水に溶解させ、これを酢酸エチルを用いて分配抽出を行い、その水相画分をさらにn-ブタノールによる分配抽出に供した。ここで得られた酢酸エチル画分をHPLCに供した結果を図13に示す。なお、HPLCの条件は、上記の実施例1と同じである。
　図13より明らかなように、脱水剤を使用する上記実施例6とは異なって、脱水剤を使用しない場合では単一のピークしか観察されなかった。よって、反応系内に脱水剤を含まない場合、24時間の反応時間ではレスベラトロールの配糖化は達成されない事が明らかとなった。 
 

Claims (4)

  1. 　下記式(1)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、nは、0～5の整数である。
    mは、0～5の整数である。
    n+mは1以上の整数である。
    R1は、水酸基、アルコキシ基、又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で示される糖残基である。
    但し、R1の少なくとも1つは、式(2)で示される糖残基であるものとする。
    n＋mが2以上の整数である場合、R1は同一又は異なる基であってもよい。〕
    で表される配糖化スチルベノイド化合物の製造方法であって、
    下記式(3)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、n及びmは、上記に同じである。
    R2は、水酸基又はアルコキシ基である。
    但し、R2の少なくとも1つは、水酸基を示すものとする。
    n＋mが2以上の整数である場合、R2は同一又は異なる基であってもよい。〕
    で表される水酸基含有スチルベノイド化合物と、
    下記式(4)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式中、Xは、ハロゲン原子である。
    R3は、同一又は異なって、水酸基の保護基である。〕
    で表されるピラノヘキソース誘導体とを、ルイス塩基及び脱水剤の存在下で反応させる工程を有する製造方法。
  2. 　前記水酸基含有スチルベノイド化合物が、レスベラトロール、ピセアタンノール、オキシレスベラトロール、ラポンチゲニン、イソラポンチゲニン、プテロスチルベン、グネトール、ピノシルビン、及びピノスチルベンからなる群より選択される少なくとも一種である、請求項1に記載する製造方法。
  3. 　前記水酸基の保護基が、アセチル基、リン酸基、アミノ基、メチル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、tert-ブチル基、メトキシメチル基、2-テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、べンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、及びtert-ブチルジフェニルシリル基からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項1又は2に記載する製造方法。
  4. 　ルイス塩基が、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、及び水酸化カルシウムからなる群より選択される少なくとも一種である、請求項1～3の何れか1項に記載する製造方法。
     
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