JP2016094445A - ４’−エピダウノルビシンｘＨＣｌの結晶化 - Google Patents

Abstract

【課題】安定でかつ容易に可溶性である、結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩の一形態、およびその製造のためのプロセスの提供。
【解決手段】（ａ）Ｃ１及びＣ２のハロゲン化溶媒並びにこれらの混合物から選択される溶媒Ａと、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状及び分枝状のアルコール並びにこれらの混合物から選択される溶媒Ｂと、（ｃ）Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状及び分枝状のアルコール並びにこれらの混合物から選択される溶媒Ｃと、の溶媒の組み合わせた溶媒系であって、溶媒Ｃは、溶媒Ｂよりも低い溶解度を４’−エピダウノルビシン塩酸塩に与えるように選択される溶媒Ｃ、を含む溶媒系の中で４’−エピダウノルビシン塩酸塩を結晶化させるプロセス。
【選択図】なし

Description

本発明は、結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩に関する。

アントラサイクリンは、大きな一群の天然に存在する生理活性化合物を含む。いくつかのアントラサイクリンは、クリニックで抗癌化学療法薬として使用される。臨床的に重要な物質の例は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、カルミノマイシンおよびゾルビシンである。アントラサイクリンは、化学合成または発酵性微生物のいずれかによって製造することができる。アントラサイクリンは、それ自体で使用されるか（例えば、アクラルビシン、ダウノルビシンおよびカルミノマイシン）、または他のアントラサイクリン（エピルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシンおよびゾルビシンなど）の半合成誘導体である。アントラサイクリンは、白血病および種々の固形の癌性腫瘍に対して有効である。世界中で最も使用されるアントラサイクリンはドキソルビシンおよびエピルビシンである。エピダウノルビシンはエピルビシンの合成における鍵となる中間体である。

特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５は、塩酸エピルビシンの調製および抗癌剤としてのその使用を開示する。

現在、４’−エピダウノルビシン塩酸塩を精製するための主な方法は、貧溶媒を加えることによる、溶液からの４’−エピダウノルビシン塩酸塩のアモルファス沈殿（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）である。通常、この方法において、エピダウノルビシンの塩基性溶液は、メタノール性塩酸で処理されて、ｐＨ値を２〜５の範囲に調整され、その後４’−エピダウノルビシン塩酸塩は、エーテルの添加によって沈殿される。

特許文献６は、メタノール性塩酸を使用する、クロロホルム抽出液からの４’−エピダウノルビシン塩酸塩の沈殿を開示する。「結晶化」と呼ばれるが、このプロセスは、結晶性の４’−エピダウノルビシン塩酸塩を生成せず、非晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩を生成する。

Ｂｏｉｖｉｎら（非特許文献１）は、エタノール／エーテルからの４’−エピダウノルビシン塩酸塩の沈殿を開示する。このプロセスも、結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩ではなく、非晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩を生成することが判明している。

しかしながら、４’−エピダウノルビシン塩酸塩のアモルファス沈殿は、沈殿した４’−エピダウノルビシン塩酸塩がわずかに溶解性であるにすぎず、不満足にしか精製されないことが多いという欠点がある。

米国特許第４，１１２，０７６号明細書 米国特許第４，３４５，０６８号明細書 米国特許第４，８６１，８７０号明細書 米国特許第５，９４５，５１８号明細書 米国特許第５，８７４，５５０号明細書 米国特許第４，３４５，０６８号明細書

「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｌｌｙｌｉｃ ｅｓｔｅｒｓ： ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ３−ａｍｉｎｏｇｌｙｃａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｃｉｄ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｇｌｙｃｏｓｉｄａｔｉｏｎ． Ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｒｔｉａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｇｒｏｕｐ」、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８０年、第７９巻、第２号、１９３−２０４頁

それゆえ、本発明が解決しようとする課題は、安定でかつ容易に可溶性である形態で４’−エピダウノルビシン塩酸塩が結晶化することを可能にする、４’−エピダウノルビシン塩酸塩の精製および結晶化のための簡便なプロセスの提供である。

この問題は、
ａ）Ｃ１およびＣ２のハロゲン化溶媒ならびにこれらの混合物からなる群から選択される溶媒Ａ、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状および分枝状のアルコールならびにこれらの混合物からなる群から選択される溶媒Ｂ、ならびに
ｃ）Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状および分枝状のアルコールならびにこれらの混合物からなる群から選択される溶媒Ｃであって、溶媒Ｃは、溶媒Ｂよりも低い溶解度を４’−エピダウノルビシン塩酸塩に与えるように選択される、溶媒Ｃ
を含む溶媒系の中で４’−エピダウノルビシン塩酸塩を結晶化させることを含む、４’−エピダウノルビシン塩酸塩を結晶化させるためのプロセスによって解決される。

このプロセスによって、結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩が生成される。

以下の図面は、本発明に従って生成される４’−エピダウノルビシン塩酸塩に関する補足的な情報を提供する。

単結晶Ｘ線データに従う、４’−エピダウノルビシン塩酸塩の立体化学を示す。 ４’−エピダウノルビシン塩酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。データは、機器ＮＥＴＺＳＣＨ ＴＧ ２０９（試料質量：１２．９１７ｇ、範囲：２４．０／１０．０（Ｋ／分）／２５０．０、るつぼ：Ａｌ_２Ｏ_３）を使用して得られた。

本発明の方法は、４’−エピダウノルビシン塩酸塩を出発物質として使用する。４’−エピダウノルビシン塩酸塩の由来および形態は、特に限定されない。例えば、先行する化学合成において前駆体から生成される４’−エピダウノルビシン塩酸塩を使用することができる。また、さらに精製する必要がある市販の４’−エピダウノルビシン塩酸塩を使用することもできる。適切な微生物の使用によって生成されて、引き続く工程で対応する塩酸塩へと変換される４’−エピダウノルビシン塩酸塩を使用することも可能である。特に、不純物、例えば先行する合成工程の結果である不純物を含有する４’−エピダウノルビシン塩酸塩を出発物質として使用することが可能である。

４’−エピダウノルビシン塩酸塩は、互いに異なる溶媒Ａ、ＢおよびＣを含む溶媒系の中で結晶化される。それゆえ、本願明細書中で言及される溶媒系は、少なくとも３つの異なる種類の溶媒を含む。

溶媒Ａは、４’−エピダウノルビシン塩酸塩を溶解する能力を有するように選択される。その構造に関しては、溶媒Ａは、Ｃ１およびＣ２のハロゲン化溶媒ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。溶媒Ａは、単一溶媒または溶媒の混合物であることができるが、好ましくは単一溶媒である。一般に、溶媒Ａが１個または２個の炭素原子を有し、少なくとも１つのハロゲン原子を含み、かつ４’−エピダウノルビシン塩酸塩を溶解させるのに適切である限り、溶媒Ａとして、あらゆる種類の溶媒を使用することができる。好ましくは、溶媒Ａは、１〜３個、より好ましくは２個または３個のハロゲン原子を含有する。ハロゲンとして、塩素および臭素が好ましい。ハロゲン原子は、同じであってもよいし異なっていてもよい。例えば、溶媒Ａは、少なくとも１つの塩素原子および／または少なくとも１つの臭素原子を有する化合物であることができる。溶媒Ａの中に存在するハロゲン原子が塩素原子であることが好ましい。溶媒Ａとして使用される化合物は、このハロゲン原子に加えてさらなる官能基を含有することができる。他方で、溶媒Ａがそのようなさらなる官能基を含有しないことが好ましい場合がある。好ましい実施形態によれば、溶媒Ａは、飽和化合物であり、従って二重結合を含有しない。溶媒Ａがただ１つの炭素原子を有することが、さらに好ましい可能性がある。好ましくは、溶媒Ａは、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、ブロモホルム、ジクロロエタン（１，１−ジクロロエタンまたは１，２−ジクロロエタンなど）、ジブロモエタン（１，２−ジブロモエタンなど）、トリクロロエタン（１，１，１−トリクロロエタンまたは１，１，２−トリクロロエタンなど）、テトラクロロエタン（１，１，２，２−テトラクロロエタンなど）およびこれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、溶媒Ａは、クロロホルム、ジクロロメタンおよびこれらの混合物から選択される。

溶媒Ｂは、４’−エピダウノルビシン塩酸塩を一般の不純物から精製するその能力に基づいて選択される。溶媒Ｂは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状および分枝状のアルコールならびにこれらの混合物からなる群から選択される。溶媒Ｂは、単一溶媒または溶媒の混合物であることができるが、好ましくは単一溶媒である。Ｃ１〜Ｃ５の炭素骨格を有するアルコールが４’−エピダウノルビシン塩酸塩の精製を可能にすることができる限りは、Ｃ１〜Ｃ５の炭素骨格を有するあらゆるアルコールを溶媒Ｂとして使用することができる。特に、溶媒Ｂは、一価アルコールまたは多価アルコールであることができる。さらには、溶媒Ｂとしては、ヒドロキシル基に加えてさらなる官能基を有するアルコールが挙げられる。しかしながら、溶媒Ｂがさらなる官能基を有しないことが好ましい場合がある。さらには、溶媒Ｂが飽和化合物であり、それゆえ二重結合も三重結合も含有しないことが好ましい場合がある。好ましい実施形態によれば、溶媒Ｂは、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖状および分枝状のアルコールならびにこれらの混合物からなる群から選択される。さらに好ましい実施形態によれば、溶媒Ｂは、Ｃ１の直鎖状および分枝状のアルコール、Ｃ２の直鎖状および分枝状のアルコール、Ｃ３の直鎖状のアルコールならびにこれらの混合物からなる群から選択される。最も好ましくは、溶媒Ｂは、メタノール、エタノール、１−プロパノールおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

溶媒Ｃは、４’−エピダウノルビシン塩酸塩に対する貧溶媒であるように選択される。溶媒Ｃは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状および分枝状のアルコールならびにこれらの混合物からなる群から選択される。溶媒Ｃは、単一溶媒または溶媒の混合物であることができるが、好ましくは単一溶媒である。溶媒Ｃは、溶媒Ｂよりも低い溶解度を４’−エピダウノルビシン塩酸塩に与えるようにも選択される。これに関して、溶媒Ｃとして本願明細書に記載されるアルコールから、溶媒Ｂよりも低い溶解度を４’−エピダウノルビシン塩酸塩に与えるアルコールを特定することは当業者の専門知識の範囲内であると考えられる。例えば、当業者は、４’−エピダウノルビシン塩酸塩を、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状および分枝状のアルコールならびにこれらの混合物からなる群から選択される溶媒に溶解させ、４’−エピダウノルビシン塩酸塩に対するこの溶媒の溶解能力を判定してもよい。次の工程で、当業者は、４’−エピダウノルビシン塩酸塩を、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状および分枝状のアルコールならびにこれらの混合物からなる群から選択される異なる溶媒に溶解させ、４’−エピダウノルビシン塩酸塩に対するこの溶媒の溶解能力を判定してもよい。検討したこれらの２種の溶媒から、当業者は、４’−エピダウノルビシン塩酸塩の溶解度がより高いアルコールを溶媒Ｂとして指定する。従って、当業者は、４’−エピダウノルビシン塩酸塩の溶解度がより高いアルコールを溶媒Ｃとして指定する。Ｃ１〜Ｃ５の炭素骨格を有するアルコールが４’−エピダウノルビシン塩酸塩に対する貧溶媒として作用することができる限り、Ｃ１〜Ｃ５の炭素骨格を有するあらゆるアルコールを溶媒Ｃとして使用することができる。例えば、溶媒Ｃは、一価アルコールまたは多価アルコールであることができる。さらには、溶媒Ｃとしては、ヒドロキシル基に加えてさらなる官能基を有するアルコールが挙げられる。しかしながら、溶媒Ｂがさらなる官能基を有しないことが好ましい場合がある。さらには、溶媒Ｃが飽和化合物であり、それゆえ二重結合も三重結合も含有しないことが好ましい場合がある。好ましい実施形態によれば、溶媒Ｃは、Ｃ３〜Ｃ５の直鎖状および分枝状のアルコールならびにこれらの混合物からなる群から選択される。さらに好ましい実施形態によれば、溶媒Ｃは、Ｃ３の分枝状のアルコール、Ｃ４の直鎖状および分枝状のアルコール、Ｃ５の直鎖状および分枝状のアルコール、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。最も好ましくは、溶媒Ｃは、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールおよび１−ペンタノールからなる群から選択される。

好ましい実施形態によれば、本発明の溶媒系は、０．１〜２０体積％の溶媒Ａ、７〜５０体積％の溶媒Ｂおよび４５〜９２体積％の溶媒Ｃを含む。

別の好ましい実施形態によれば、当該溶媒系は、１〜６体積％の溶媒Ａ、１０〜４０体積％の溶媒Ｂおよび５４〜８９体積％の溶媒Ｃを含む。

さらには、当該溶媒系が溶媒Ａ、ＢまたはＣ以外の溶媒を欠くことが好ましい可能性がある。この実施形態によれば、当該溶液は、溶媒Ａ、ＢおよびＣとは別の溶媒を含有しない。しかしながら、当該溶媒系は、４’−エピダウノルビシン塩酸塩とは別に、他の成分、例えば塩などを含有することは許容される。

別の好ましい実施形態によれば、当該溶媒系は、４’−エピダウノルビシン塩酸塩、ならびに溶媒Ａ、ＢおよびＣからなる。この場合、さらなる成分が当該溶媒系の中に存在することは許容されない。

本発明のプロセスは、４’−エピダウノルビシン塩酸塩を溶媒混合物Ｉに溶解させ、その後、得られた４’−エピダウノルビシン塩酸塩の溶液を溶媒混合物ＩＩと接触させることにより、実施されることが好ましい。

溶媒混合物Ｉは、溶媒Ａを含みかつ４’−エピダウノルビシン塩酸塩を溶解する能力を有するという特徴を有する。溶媒混合物Ｉは、溶媒Ａのみからなることも許容される。しかしながら、この場合、溶媒混合物ＩＩは溶媒ＢおよびＣを含む必要がある。とはいうものの、溶媒混合物Ｉが、溶媒Ａに加えて、溶媒Ｂもしくは溶媒Ｃ、または溶媒ＢおよびＣの混合物も含むことが好ましい。この場合、溶媒混合物Ｉが、一方で（ｉ）溶媒Ａ、および他方で（ｉｉ）溶媒ＢもしくはＣまたはそれらの混合物を、体積比１：２〜４：１で含むことが好ましい。好ましくは、（ｉ）溶媒Ａと（ｉｉ）溶媒Ｂ、Ｃまたはそれらの混合物との間の体積比は、０．７５：１〜３：１、最も好ましくは１：１〜２：１である。

溶媒混合物ＩＩは溶媒Ｃを含む。溶媒系ＩＩは、一般に、溶媒Ｃのみからなることが許容される。しかしながら、この場合、溶媒混合物Ｉは、溶媒Ａおよび溶媒Ｂを含む必要がある。好ましい実施形態によれば、溶媒混合物ＩＩは、溶媒ＢおよびＣを含む。

溶媒混合物Ｉは、４’−エピダウノルビシン塩酸塩を溶解させることができる。従って、本発明のプロセスの第１工程では、４’−エピダウノルビシン塩酸塩が、溶媒混合物Ｉに、完全に溶解される。必要に応じて、溶媒混合物Ｉの温度を上昇させることにより、４’−エピダウノルビシン塩酸塩を溶媒混合物Ｉに溶解させることを促進することができる。例えば、４’−エピダウノルビシン塩酸塩を溶媒混合物Ｉに溶解させることは、４０〜８０℃、好ましくは５０〜７０℃、最も好ましくは５５〜６５℃の範囲の温度で実施することができる。好ましくは、溶媒混合物Ｉの加熱は、撹拌を伴う。

その後、溶媒混合物Ｉ中の４’−エピダウノルビシン塩酸塩の溶液は、溶媒混合物ＩＩと接触させられる。それゆえ、溶媒混合物ＩＩを、溶媒混合物Ｉ中の４’−エピダウノルビシン塩酸塩の溶液に加えることができる。他方で、溶媒混合物Ｉ中の４’−エピダウノルビシン塩酸塩の溶液を、溶媒混合物ＩＩに加えることも可能である。これらの溶媒混合物は、あらゆる想定できる手段によって接触させることができる。例えば、４’−エピダウノルビシン塩酸塩含有溶媒混合物Ｉを溶媒混合物ＩＩに滴下する、注入するもしくは注ぎ込む、または溶媒混合物ＩＩを４’−エピダウノルビシン塩酸塩含有溶媒混合物Ｉに滴下する、注入するもしくは注ぎ込むことが可能である。好ましくは、これらの溶媒混合物は、４’−エピダウノルビシン塩酸塩含有溶媒混合物Ｉを溶媒混合物ＩＩにゆっくり滴下することにより、または溶媒混合物ＩＩを４’−エピダウノルビシン塩酸塩含有溶媒混合物Ｉにゆっくり滴下することにより、接触させられる。滴下は、例えば１秒〜１時間、例えば１分間〜４０分間、または５分間〜３０分間、実施することができる。

好ましい実施形態によれば、溶媒混合物Ｉ中の４’−エピダウノルビシン塩酸塩の溶液を溶媒混合物ＩＩに接触させると、得られた溶媒系は、０．１〜２０体積％、好ましくは０．１〜１５体積％、より好ましくは０．１〜１２体積％、最も好ましくは０．１〜１０体積％、の溶媒Ａを含む。

溶媒Ａを含有しない溶媒混合物ＩＩとの接触によって溶液Ａの濃度を低下させることにより、４’−エピダウノルビシン塩酸塩の溶解度は低下する。当該溶媒系の中の溶媒Ａの濃度が２０体積％未満、好ましくは１５体積％未満、より好ましくは１２体積％未満、最も好ましくは１０体積％未満に下がると、４’−エピダウノルビシン塩酸塩の結晶化が、適切な条件下で開始される。しかしながら、これに関して、溶媒Ａの濃度を特定のレベル未満に下げることだけでは、結晶化を引き起こすには十分ではないことが見出された。溶媒Ａを希釈する、従ってこの溶媒混合物の中の溶媒Ａの濃度を低下させるために使用される溶媒が、適切な溶媒であるということが必須である。特に、溶媒Ａ中の４’−エピダウノルビシン塩酸塩の溶液を、従来から使用される貧溶媒、例えばエーテル、ケトン、エステル、およびニトリルと接触させることで、４’−エピダウノルビシン塩酸塩の突然の沈殿が引き起こされるということが見出された。この場合、上記の欠点を持つ非晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩が沈殿する。それゆえ、溶媒Ａ中の４’−エピダウノルビシン塩酸塩の溶液が溶媒Ｃと接触させられることが必須である。溶媒Ｃは、４’−エピダウノルビシン塩酸塩の極性官能基と容易に相互作用することが見出されている適切なアルコールを含有する。それゆえ、突然の沈殿ではなく緩慢な結晶化が引き起こされ、結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩の生成がもたらされる。

このプロセスのさらなる最適化のために、当該溶媒系の中の４’−エピダウノルビシン塩酸塩の濃度は、７ｇ／ｌ〜３０ｇ／ｌ、好ましくは７．５ｇ／ｌ〜２５ｇ／ｌ、最も好ましくは８ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌであるように調整される。

４’−エピダウノルビシン塩酸塩含有溶媒系のｐＨ値がｐＨ ２〜５の範囲にあることがさらに好ましい。

さらには、別の好ましい実施形態によれば、４’−エピダウノルビシン塩酸塩の溶液を溶媒混合物ＩＩに接触させた後、得られた混合物は、５〜３５℃、好ましくは１５〜３０℃、最も好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度に冷却される。

別の好ましい実施形態によれば、得られた混合物は、溶媒混合物Ｉと溶媒混合物ＩＩとの接触の時から始まって２〜８時間、好ましくは３〜７時間、より好ましくは４〜６時間の範囲内で、５〜３５℃、好ましくは１５〜３０℃、最も好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度に冷却される。

別の好ましい実施形態によれば、得られた混合物は、５〜３５℃、好ましくは１５〜３０℃、最も好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度で、２〜２４時間、好ましくは４〜２０時間、より好ましくは８〜１６時間、さらにより好ましくは１０〜１４時間、撹拌される。

本発明のプロセスを実施することにより得られる結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩は、好ましくは、表１に明記される粉末Ｘ線回折パターンを有する。この粉末Ｘ線回折パターンは、好ましくは、Ｋα_１線を使用して測定される；ＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ ＰＯＷＤＥＲ ＤＩＦＦＲＡＣＴＩＯＮ ＳＹＳＴＥＭ（Ｓｔｏｅ ＣＩＥ ＧｍｂＨ、ドイツ、ダルムシュタット）が、好ましくは、測定装置として使用される。

表１：本発明の好ましい実施形態に係る４’−エピダウノルビシン塩酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターン

本発明の結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩は、より好ましくは、表２に明記されるに明記される粉末Ｘ線回折パターンを有する。表２のデータは、好ましくは、Ｋα_１線を使用してＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ ＰＯＷＤＥＲ ＤＩＦＦＲＡＣＴＩＯＮ ＳＹＳＴＥＭ（Ｓｔｏｅ ＣＩＥ ＧｍｂＨ、ドイツ、ダルムシュタット）を用いて得られる。

表２：本発明に従って得られる４’−エピダウノルビシン塩酸塩結晶のより好ましい粉末Ｘ線回折パターン

さらにより好ましい実施形態によれば、本発明の結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩は、好ましくはＫα_１線を使用してＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ ＰＯＷＤＥＲ ＤＩＦＦＲＡＣＴＩＯＮ ＳＹＳＴＥＭ（Ｓｔｏｅ ＣＩＥ ＧｍｂＨ、ドイツ、ダルムシュタット）を用いて測定される、表３に概略を示す粉末Ｘ線回折値（特定の回折角２（θ）における相対強度の特定範囲）のうちの１つ、より多くまたはすべてを有する。

表３：本発明のさらにより好ましい実施形態に係る４’−エピダウノルビシン塩酸塩結晶の粉末Ｘ線回折パターン

本願明細書に記載されるプロセスに従って生成される結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩は、表４に示す物理的パラメータを有することができる。これらのデータは、Ｘｃａｌｉｂｕｒ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ製の機器および放射線源としてのＭｏＫａ（０．７１０７ｍｍ^−１）を使用して、単結晶Ｘ線分析において得られた。

表４：本発明に従って得られる４’−エピダウノルビシン塩酸塩の単結晶Ｘ線分析のデータ

本発明のプロセスは、高純度、メタノールに対する改善された溶解度および高い熱安定性を有する結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩の生成を可能にする。単結晶Ｘ線分析において、本発明のプロセスに従って生成された結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩は、好ましくは、単斜晶系の結晶構造を有する。単斜晶系では、結晶は、斜方晶系におけるように、等しくない長さのベクトルによって記述される。それらのベクトルは、底面が平行四辺形である直方柱を形成する。従って、２対のベクトルは垂直であり、他方で、３番目の対は、９０°以外の角度をなす。

それゆえ、本発明は、好ましくは少なくとも１０％の単斜晶相含量を有する結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩を提供する。さらに好ましい実施形態によれば、結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩の単斜晶相含量は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％である。特定の好ましい実施形態によれば、当該結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩は、単斜晶系形態のみからなる。本発明の結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩は、他の分子、例えばＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質などとの複合体の一部を形成しないことがさらに好ましい。

本発明の結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩は、純度に優れ、かつ特に、メタノールに対する改善された溶解度を示す。それゆえ、本発明の結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩は、アントラサイクリンの製造のための下流のプロセスにおいて、有益に使用することができる。例えば、結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩は、エピルビシンを製造するために使用することができる。出発物質としての４’−エピダウノルビシン塩酸塩からエピルビシンを製造するためのプロセスは、当該技術分野で周知である。結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩の高い純度およびメタノールに対する良好な溶解度のため、エピルビシンの合成のための出発物質としての結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩の使用は、非晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩の使用よりも、有益である。

本発明は、以降で、実施例によって説明される。

実施例１：
１０ｇの４’−エピダウノルビシン塩酸塩を、クロロホルムおよびブタノール（体積比＝２：１）の混合物に溶解させた。この混合物に、６０℃で、１０倍の体積の１−プロパノールおよび１−ブタノール（体積比＝３：７）の混合物を加えた。得られた溶媒系の中の４’−エピダウノルビシン塩酸塩の最終濃度は８ｇ／ｌであった。

この混合物を、５時間の範囲内で室温まで冷却し、その後、室温で１２時間撹拌した。

得られた結晶を、濾過によって溶媒混合物から分離し、５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで洗浄し、減圧（＜４００ｍｂａｒ）で乾燥した。

この結晶を分析し、４’−エピダウノルビシン塩酸塩として確認した。収量は９．２ｇであり、純度は９８．２％であった。この生成物は１９１℃で分解し、質量は５２８ Ｄであった。

実施例２：
１０ｇの４’−エピダウノルビシン塩酸塩を、クロロホルムおよびブタノール（体積比＝２：１）の混合物に溶解させた。この混合物を、６０℃で、１０倍の体積の１−プロパノールおよび１−ブタノール（体積比＝３：７）の混合物にゆっくり加えた。得られた溶媒系の中の４’−エピダウノルビシン塩酸塩の最終濃度は２０ｇ／ｌであった。

この混合物を、５時間の範囲内で室温まで冷却し、その後、室温で１２時間撹拌した。

得られた結晶を、濾過によって溶媒混合物から分離し、５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで洗浄し、減圧（＜４００ｍｂａｒ）で乾燥した。

この結晶を分析し、４’−エピダウノルビシン塩酸塩として確認した。収量は９．２ｇであり、純度は９８．２％であった。この生成物は１９１℃で分解し、質量は５２８ Ｄであった。

実施例３：
１０ｇの４’−エピダウノルビシン塩酸塩を、ジクロロメタンおよび１−プロパノール（体積比＝１：１）の混合物に溶解させた。この混合物に、１０倍の体積の１−プロパノールおよびイソプロパノール（体積比＝２．５：８）の混合物を、６０℃でゆっくり加えた。得られた溶媒系の中の４’−エピダウノルビシン塩酸塩の最終濃度は８ｇであった。

この混合物を、５時間の範囲内で室温まで冷却し、その後、室温で１２時間撹拌した。

得られた結晶を、濾過によって溶媒混合物から分離し、５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで洗浄し、減圧（＜４００ｍｂａｒ）で乾燥した。

この結晶を分析し、４’−エピダウノルビシン塩酸塩として確認した。収量は９．１ｇであり、純度は９８．０％であった。この生成物は１９０℃で分解し、質量は５２８ Ｄであった。

実施例４：
１０ｇの４’−エピダウノルビシン塩酸塩を、ジクロロメタンおよび１−プロパノール（体積比＝１：１）の混合物に溶解させた。この混合物に、６０℃で、１０倍の体積の１−プロパノールおよびイソプロパノール（体積比＝２．５：８）の混合物をゆっくり加えた。得られた溶媒系の中の４’−エピダウノルビシン塩酸塩の最終濃度は２０ｇであった。

この混合物を、５時間の範囲内で室温まで冷却し、その後、室温で１２時間撹拌した。

得られた結晶を、濾過によって溶媒混合物から分離し、５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで洗浄し、減圧（＜４００ｍｂａｒ）で乾燥した。

この結晶を分析し、４’−エピダウノルビシン塩酸塩として確認した。収量は９．１ｇであり、純度は９８．０％であった。この生成物は１９０℃で分解し、質量は５２８ Ｄであった。

比較例１：
米国特許第４，３４５，０６８号明細書の実施例２に従って、４’−エピダウノルビシン塩酸塩を製造し、（メタノール性塩化水素を、４’−エピダウノルビシン塩酸塩のクロロホルム抽出液に加えることにより）精製した。結果として、４’−エピダウノルビシン塩酸塩が得られ、非晶性粉末として沈殿した。

比較例２：
米国特許第４，３４５，０６８号明細書の実施例５に従って、４’−エピダウノルビシン塩酸塩を製造し、（メタノール性塩化水素を、４’−エピダウノルビシン塩酸塩のクロロホルム抽出液に加えることにより）精製した。結果として、４’−エピダウノルビシン塩酸塩が得られ、非晶性粉末として沈殿した。

比較例３：
Ｂｏｉｖｉｎら（「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｌｌｙｌｉｃ ｅｓｔｅｒｓ： ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ３−ａｍｉｎｏｇｌｙｃａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｃｉｄ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｇｌｙｃｏｓｉｄａｔｉｏｎ． Ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｒｔｉａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｇｒｏｕｐ」、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８０年、第７９巻、第２号、１９３−２０４頁）に従って、４’−エピダウノルビシン塩酸塩を製造し、（エタノール／エーテルを使用することにより）精製した。結果として、４’−エピダウノルビシン塩酸塩が得られ、非晶性粉末として沈殿した。

Claims (6)

1. 結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩。
2. 粉末Ｘ線回折パターンが以下の特徴的なピークを含むことを特徴とする、結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩：
   

   
3. 下記プロセス１からプロセス２４のいずれかプロセスによって得られることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩。
   [プロセス１]
   ａ）Ｃ１およびＣ２のハロゲン化溶媒ならびにこれらの混合物からなる群から選択される溶媒Ａ、
   ｂ）Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状および分枝状のアルコールならびにこれらの混合物からなる群から選択される溶媒Ｂ、ならびに
   ｃ）Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状および分枝状のアルコールならびにこれらの混合物からなる群から選択される溶媒Ｃであって、溶媒Ｃは、溶媒Ｂよりも低い溶解度を４’−エピダウノルビシン塩酸塩に与えるように選択される、溶媒Ｃを含む溶媒系の中で４’−エピダウノルビシン塩酸塩を結晶化させることを含む、結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩を製造するためのプロセス
   ［プロセス２］
   前記溶媒系は、０．１〜２０体積％の溶媒Ａ、７〜５０体積％の溶媒Ｂおよび４５〜９２体積％の溶媒Ｃを含む、プロセス１に記載のプロセス
   ［プロセス３］
   前記溶媒系は、１〜６体積％の溶媒Ａ、１０〜４０体積％の溶媒Ｂおよび５４〜８９体積％の溶媒Ｃを含む、プロセス２に記載のプロセス
   ［プロセス４］
   ａ）４’−エピダウノルビシン塩酸塩を、（ｉ）溶媒Ａおよび（ｉｉ）溶媒ＢまたはＣを含む溶媒混合物Ｉに溶解させることと、
   ｂ）ａ）で得られた溶液を、溶媒ＢおよびＣを含む溶媒混合物ＩＩと接触させることと、
   を含む、プロセス１に記載のプロセス
   ［プロセス５］
   溶媒混合物Ｉは、（ｉ）溶媒Ａおよび（ｉｉ）溶媒ＢまたはＣを、体積比１：２〜４：１で含む、プロセス４に記載のプロセス
   ［プロセス６］
   溶媒混合物Ｉは、（ｉ）溶媒Ａおよび（ｉｉ）溶媒ＢまたはＣを、体積比０．７５：１〜３：１で含む、プロセス４に記載のプロセス
   ［プロセス７］
   溶媒混合物Ｉは、（ｉ）溶媒Ａおよび（ｉｉ）溶媒ＢまたはＣを、体積比１：１〜２：１で含む、プロセス４に記載のプロセス
   ［プロセス８］
   溶媒混合物Ｉを溶媒混合物ＩＩに接触させると、前記溶媒系は、０．１〜２０体積％の溶媒Ａを含む、プロセス４に記載のプロセス
   ［プロセス９］
   溶媒混合物Ｉを溶媒混合物ＩＩに接触させると、前記溶媒系は、０．１〜１５体積％の溶媒Ａを含む、プロセス４に記載のプロセス
   ［プロセス１０］
   溶媒混合物Ｉを溶媒混合物ＩＩに接触させると、前記溶媒系は、０．１〜１２体積％の溶媒Ａを含む、プロセス４に記載のプロセス
   ［プロセス１１］
   溶媒混合物Ｉを溶媒混合物ＩＩに接触させると、前記溶媒系は、０．１〜１０体積％の溶媒Ａを含む、プロセス４に記載のプロセス
   ［プロセス１２］
   前記溶媒系の中の４’−エピダウノルビシン塩酸塩の濃度は、７ｇ／ｌ〜３０ｇ／ｌである、プロセス１に記載のプロセス
   ＜プロセス１３＞
   前記溶媒系の中の４’−エピダウノルビシン塩酸塩の濃度は、７．５ｇ／ｌ〜２５ｇ／ｌである、プロセス１に記載のプロセス
   ［プロセス１４］
   前記溶媒系の中の４’−エピダウノルビシン塩酸塩の濃度は、８ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌである、プロセス１に記載のプロセス
   ［請求項１５］
   ４’−エピダウノルビシン塩酸塩を溶媒混合物Ｉに溶解させることは、４０〜８０℃の範囲の温度で実施される、プロセス４に記載のプロセス
   ［プロセス１６］
   ４’−エピダウノルビシン塩酸塩を溶媒混合物Ｉに溶解させることは、５０〜７０℃の範囲の温度で実施される、プロセス４に記載のプロセス
   ［プロセス１７］
   ４’−エピダウノルビシン塩酸塩を溶媒混合物Ｉに溶解させることは、５５〜６５℃の範囲の温度で実施される、プロセス４に記載のプロセス
   ［プロセス１８］
   ４’−エピダウノルビシン塩酸塩の前記溶液を溶媒混合物ＩＩに接触させた後、得られた混合物は、５〜３５℃の範囲の温度に冷却される、プロセス１５からプロセス１７のいずれかに記載のプロセス
   ［プロセス１９］
   ４’−エピダウノルビシン塩酸塩の前記溶液を溶媒混合物ＩＩに接触させた後、得られた混合物は、１５〜３０℃の範囲の温度に冷却される、プロセス１５からプロセス１７のいずれかに記載のプロセス
   ［プロセス２０］
   ４’−エピダウノルビシン塩酸塩の前記溶液を溶媒混合物ＩＩに接触させた後、得られた混合物は、２０〜３０℃の範囲の温度に冷却される、プロセス１５からプロセス１７のいずれかに記載のプロセス
   ［プロセス２１］
   溶媒Ａは、クロロホルムおよびジクロロメタンからなる群から選択される、プロセス１からプロセス２０のいずれかに記載のプロセス
   ［プロセス２２］
   溶媒Ｂは、メタノール、エタノールおよび１−プロパノールからなる群から選択される、プロセス１からプロセス２１のいずれかに記載のプロセス
   ［プロセス２３］
   溶媒Ｃは、１−ブタノール、イソプロパノール、イソブタノールおよび１−ペンタノールからなる群から選択される、プロセス１からプロセス２２のいずれかに記載のプロセス
   ［プロセス２４］
   前記溶媒系は、溶媒Ａ、ＢおよびＣ以外の溶媒を欠く、プロセス１からプロセス２３のいずれかに記載のプロセス
4. 少なくとも１０％の単斜晶相含量を有することを特徴とする、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩。
5. アントラサイクリンの製造における中間体としての、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の結晶性４’−エピダウノルビシン塩酸塩の使用。
6. 前記アントラサイクリンはエピルビシンである、請求項５に記載の使用。

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