KR20120068023A - 4''-에피다우노루비신ㆍHCl의 결정화 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안정하고 쉽게 용해되는 결정질 염산 4'-에피다우노루비신 형태 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 (a) C1 및 C2 할로겐화 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 A, (b) C1-C5 직쇄 및 분지쇄 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 B, 및 (c) C1-C5 직쇄 및 분지쇄 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 용매 B보다 염산 4'-에피다우노루비신에 대해 더 낮은 용해도를 제공하도록 선택는 용매 C를 포함하는 용매계 중에서 염산 4'-에피다우노루비신을 결정화하는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 결정질 염산 4'-에피다우노루비신 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
안트라사이클린은 천연 생물활성 화합물의 대형 그룹을 포함한다. 몇 종의 안트라사이클린은 임상에서 항암 화학요법제로서 사용되고 있다. 임상적으로 중요한 물질의 예로는 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 피라루비신, 아클라루비신, 카미노마이신 및 조루비신이 있다. 안트라사이클린은 화학적 합성에 의해 또는 미생물의 발효에 의해 제조될 수 있다. 이들은 그대로 사용되기도 하고(예를 들어, 아클라루비신, 다우노루비신 및 카미노마이신), 다른 안트라사이클린의 반합성 유도체이기도 하다(예컨대 에피루비신, 이다루비신, 독소루비신, 피라루비신 및 조루비신). 안트라사이클린은 백혈병과 각종 고형 암성 종양에 유효하다. 전세계적으로 가장 많이 사용되는 안트라사이클린은 독소루비신 및 에피루비신이다. 에피다우노루비신은 에피루비신의 합성에 있어서 중요한 중간체이다.
미국 특허 US 4,112,076, US 4,345,068, US 4,861,870, US 5,945,518 및 US 5,874,550은 염산에피루비신의 제조 및 항암제로서의 그 용도를 개시한다.
현재, 염산 4'-에피다우노루비신을 정제하기 위한 주요 방법은 반용매 첨가에 의한 용액으로부터의 비결정 침전법이다. 통상적으로, 이 방법에서는, 에피다우노루비신의 염기성 용액을 메탄올성 염산으로 처리하여 pH 값을 2?5 범위로 조절한 후 에테르를 첨가하여 염산 4'-에피다우노루비신을 침전시킨다.
US 4,345,068은 메탄올성 염산을 사용하여 클로로포름 추출물로부터 염산 4'-에피다우노루비신을 침전시키는 것을 개시한다. "결정화"로서 언급되어 있긴 하지만, 이 공정은 결정질 염산 4'-에피다우노루비신을 생성하지 못하며 비결정질 염산 4'-에피다우노루비신을 생성한다.
Boivin 등의 문헌["Substitutions of allylic esters: preparation of 3-aminoglycals and their acid-catalyzed glycosidation. Use in the partial synthesis of glycosides of the anthracycline group", Carbohydrate Research, 1980, 79 (2), 193-204]은 에탄올/에테르로부터 염산 4'-에피다우노루비신을 침전시키는 것을 개시한다. 이 방법 역시 결정질이 아니라 비결정질 염산 4'-에피다우노루비신을 생성하는 것으로 확인되었다.
그러나, 염산 4'-에피다우노루비신의 비결정 침전은, 침전된 염산 4'-에피다우노루비신이 순수해야만 용해될 수 있고 종종 불충분하게 정제된다는 단점을 갖는다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 염산 4'-에피다우노루비신을 이것이 안정하고 쉽게 용해될 수 있는 형태로 결정화되도록 염산 4'-에피다우노루비신을 정제하고 결정화하는 간단한 방법을 제공하는 것이다.
이 과제는,
a) C1 및 C2 할로겐화 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 A,
b) C1-C5 직쇄 및 분지쇄 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 B, 및
c) C1-C5 직쇄 및 분지쇄 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며, 용매 B보다 염산 4'-에피다우노루비신에 대해 더 낮은 용해도를 제공하도록 선택되는 용매 C
를 포함하는 용매계 중에서 염산 4'-에피다우노루비신을 결정화하는 단계를 포함하는, 염산 4'-에피다우노루비신의 결정화 방법에 의해 해결된다.
이 방법에 의해, 결정질 염산 4'-에피다우노루비신이 제조된다.
본 발명의 방법은 염산 4'-에피다우노루비신을 출발 물질로서 사용한다. 염산 4'-에피다우노루비신의 기원과 형태는 추가로 제한되지 않는다. 예를 들어, 이전의 화학 합성에서 전구체로부터 생성된 염산 4'-에피다우노루비신이 사용될 수 있다. 또한, 추가로 정제되어야 하는 상업적으로 입수가 가능한 염산 4'-에피다우노루비신도 사용될 수 있다. 또한, 적절한 미생물을 사용하여 제조하여 후속 단계에서 상응하는 염산염으로 전환시킨 염산 4'-에피다우노루비신도 사용할 수 있다. 특히, 불순물, 예를 들어 이전 합성 단계의 결과물인 불순물을 함유하는 염산 4'-에피다우노루비신을 출발 물질로서 사용하는 것도 가능하다.
염산 4'-에피다우노루비신은 서로 다른 용매 A, B 및 C를 포함하는 용매계 중에서 결정화된다. 따라서, 본원에서 언급되는 용매계는 3종 이상의 상이한 용매를 포함한다.
용매 A는 염산 4'-에피다우노루비신을 용해시킬 수 있는 능력을 갖도록 선택된다. 그 구조에 대해서는, 용매 A는 C1 및 C2 할로겐화 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 용매 A는 단일 용매 또는 용매 혼합물일 수 있으나, 단일 용매가 바람직하다. 일반적으로, 용매 A로서는, 이것이 1개 또는 2개의 탄소 원자를 가지고 1개 이상의 할로겐 원자를 포함하며 염산 4'-에피다우노루비신을 용해시키는 데 적합하다면 모든 종류의 용매가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 용매 A는 1?3개, 더 바람직하게는 2개 또는 3개의 할로겐 원자를 포함한다. 할로겐으로서는 염소 및 브롬이 바람직하다. 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 용매 A는 1개 이상의 염소 원자 및/또는 1개 이상의 브롬 원자를 갖는 화합물일 수 있다. 용매 A 중에 존재하는 할로겐 원자(들) 염소 원자(들)인 것이 바람직하다. 용매 A로서 사용되는 1종 또는 복수종의 화합물은 할로겐 원자(들) 이외에도 추가의 작용기를 포함할 수 있다. 다른 한편으로, 용매 A는 그러한 추가의 작용기(들)를 포함하지 않는 것이 바람직할 수 있다. 바람직한 실시형태에 따르면, 용매 A는 포화 화합물이고, 따라서 이중 결합을 포함하지 않는다. 추가로 용매 A가 단 1개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직할 수 있다. 바람직하게는, 용매 A는 디클로로메탄, 디브로모메탄, 클로로포름, 브로모포름, 디클로로에탄(예컨대 1,1-디클로로에탄 또는 1,2-디클로로에탄), 디브로모에탄(예컨대 1,2-디브로모에탄), 트리클로로에탄(예컨대 1,1,1-트리클로로에탄 또는 1,1,2-트리클로로에탄), 테트라클로로에탄(예컨대 1,1,2,2-테트라클로로에탄) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, 용매 A는 클로로포름, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
용매 B는 통상의 불순물로부터 염산 4'-에피다우노루비신을 정제할 수 있는 능력을 갖도록 선택된다. 용매 B는 C1-C5 직쇄 및 분지쇄 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 용매 B는 단일 용매 또는 용매 혼합물일 수 있으나, 단일 용매인 것이 바람직하다. 염산 4'-에피다우노루비신을 정제할 수 있는 한 C1-C5 탄소 골격을 갖는 모든 알코올이 용매 B로서 사용될 수 있다. 특히, 용매 B는 1가 알코올 또는 다가 알코올일 수 있다. 추가로, 용매 B는 하이드록시기(들) 이외에도 추가의 작용기를 갖는 알코올을 포함한다. 그러나, 용매 B는 추가의 작용기를 갖지 않는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 용매 B는 포화 화합물이며, 따라서 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하지 않는 것이 바람직할 수 있다. 바람직한 실시형태에 따르면, 용매 B는 C1-C3 직쇄 및 분지쇄 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 추가의 바람직한 실시형태에 따르면, 용매 B는 C1 직쇄 및 분지쇄 알코올, C2 직쇄 및 분지쇄 알코올, C3 직쇄 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 용매 B는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
용매 C는 염산 4'-에피다우노루비신에 대한 반용매인 것으로 선택된다. 용매 C는 C1-C5 직쇄 및 분지쇄 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 용매 C는 단일 용매 또는 용매 혼합물일 수 있으나, 단일 용매가 바람직하다. 용매 C는 또한 용매 B보다 염산 4'-에피다우노루비신에 대해 더 낮은 용해도를 제공하도록 선택된다. 이러한 문맥에서, 본원에서 용매 C로서 기재된 알코올로부터 용매 B보다 염산 4'-에피다우노루비신에 대해 더 낮은 용해도를 제공하는 알코올을 확인하는 것은 당업자의 전문 지식 내에 있는 것임을 말해둔다. 예를 들어, 당업자는 C1-C5 직쇄 및 분지쇄 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에 염산 4'-에피다우노루비신을 용해시키고 염산 4'-에피다우노루비신에 대한 이 용매의 용해능을 측정할 수 있다. 다음 단계에서, 당업자는 C1-C5 직쇄 및 분지쇄 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 상이한 용매 중에 염산 4'-에피다우노루비신을 용해시키고 염산 4'-에피다우노루비신에 대한 이 용매의 용해능을 측정할 수 있다. 조사된 2종의 용매로부터, 당업자는 염산 4'-에피다우노루비신의 용해도가 더 높은 알코올을 용매 B로서 지정한다. 그에 따라, 당업자는 염산 4'-에피다우노루비신의 용해도가 더 낮은 알코올(들)을 용매 C로서 지정한다. 염산 4'-에피다우노루비신에 대한 반용매로서 작용할 수 있는 한 C1-C5 탄소 골격을 갖는 모든 알코올이 용매 C로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 용매 C는 1가 알코올 또는 다가 알코올일 수 있다. 또한, 용매 C는 하이드록시기(들) 이외에도 추가의 작용기를 갖는 알코올을 포함한다. 그러나, 용매 B는 추가의 작용기를 갖지 않는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 용매 C는 포화 화합물이고, 따라서 이중 또는 삼중 결합을 포함하지 않는 것이 바람직할 수 있다. 바람직한 실시형태에 따르면, 용매 C는 C3-C5 직쇄 및 분지쇄 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 추가의 바람직한 실시형태에 따르면, 용매 C는 C3 분지쇄 알코올, C4 직쇄 및 분지쇄 알코올, C5 직쇄 및 분지쇄 알코올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 용매 C는 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 및 1-펜탄올로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 용매계는 0.1?20 부피%의 용매 A, 7?50 부피%의 용매 B 및 45?92 부피%의 용매 C를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 용매계는 1?6 부피%의 용매 A, 10?40 부피%의 용매 B 및 54?89 부피%의 용매 C를 포함한다.
또한, 용매계는 용매 A, B 또는 C 이외의 용매를 포함하지 않는 것이 바람직할 수 있다. 이 실시형태에 따르면, 용액은 용매 A, B 및 C 이외의 용매는 포함하지 않는다. 그러나, 용매계는 염산 4'-에피다우노루비신과는 별도로 예를 들어 염과 같은 다른 성분들을 포함해도 좋다.
바람직한 실시형태에 따르면, 용매계는 염산 4'-에피다우노루비신, 및 용매 A, B 및 C로 이루어진다. 이 경우, 용매계 중에 추가의 성분들이 존재하지 않아도 좋다.
본 발명의 방법은 염산 4'-에피다우노루비신을 용매 혼합물 I 중에 용해시키고 그 후 형성된 염산 4'-에피다우노루비신 용액을 용매 혼합물 II와 접촉시킴으로써 수행하는 것이 바람직하다.
용매 혼합물 I은 용매 A를 포함하고 염산 4'-에피다우노루비신을 용해시킬 수 있는 능력을 갖는 것을 특징으로 한다. 용매 혼합물 I은 또한 용매 A만으로 이루어져도 좋다. 그러나, 이 경우, 용매 혼합물 II는 용매 B 및 C를 포함해야 한다. 하지만, 용매 혼합물 I은 용매 A 이외에도, 용매 B 또는 용매 C, 또는 용매 B와 C의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 이 경우, 용매 혼합물 I이 한편으로 (i) 용매 A, 다른 한편으로 (ii) 용매 B 또는 C 또는 이들의 혼합물을 1:2?4:1의 부피비로 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, (i) 용매 A와 (ii) 용매 B, C 또는 이들의 혼합물 사이의 부피비는 0.75:1?3:1이고, 가장 바람직하게는 1:1?2:1이다.
용매 혼합물 II는 용매 C를 포함한다. 용매계 II는 일반적으로 용매 C만으로 이루어져도 좋다. 그러나, 이 경우, 용매 혼합물 I은 용매 A 및 용매 B를 포함해야 한다. 바람직한 실시형태에 따르면, 용매 혼합물 II는 용매 B 및 용매 C를 포함한다.
용매 혼합물 I은 염산 4'-에피다우노루비신을 용해시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법의 제1 단계에서, 염산 4'-에피다우노루비신을 용매 혼합물 I에 완전히 용해시킨다. 필요에 따라, 용매 혼합물 I의 온도를 증가시킴으로써 용매 혼합물 I 중의 염산 4'-에피다우노루비신의 용해를 촉진할 수 있다. 예를 들어, 용매 혼합물 I 중에서의 염산 4'-에피다우노루비신의 용해는 40?80℃, 바람직하게는 50?70℃, 가장 바람직하게는 55?65℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 용매 혼합물 I의 가열은 교반에 의해 수행한다.
그 후, 용매 혼합물 I 중의 염산 4'-에피다우노루비신의 용액을 용매 혼합물 II와 접촉시킨다. 따라서, 용매 혼합물 II를 용매 혼합물 I 중의 염산 4'-에피다우노루비신의 용액에 첨가할 수 있다. 다른 한편으로, 용매 혼합물 I 중의 염산 4'-에피다우노루비신의 용액을 용매 혼합물 II에 첨가하는 것도 가능하다. 용매 혼합물은 생각할 수 있는 모든 수단에 의해 접촉시킬 수 있다. 예를 들어, 염산 4-에피다우노루비신 함유 용매 혼합물 I을 용매 혼합물 II에 또는 그 반대로 적가, 주입(inject 또는 pour)하는 것도 가능하다. 바람직하게는, 염산 4'-에피다우노루비신 함유 용매 혼합물 I을 용매 혼합물 II에 또는 그 반대로 천천히 적가함으로써 용매 혼합물을 접촉시킨다. 적가는, 예를 들어, 1초?1시간 동안, 예컨대 1분?40분, 또는 5분?30분의 시간 동안 수행할 수 있다.
바람직한 실시형태에 따르면, 용매 혼합물 I 중의 염산 4'-에피다우노루비신의 용액과 용매 혼합물 II의 접촉 시, 형성된 용매계는 0.1?20 부피%, 바람직하게는 0.1?15 부피%, 더 바람직하게는 0.1?12 부피%, 가장 바람직하게는 0.1?10 부피%의 용매 A를 포함한다.
용매 A를 함유하지 않는 용매 혼합물 II와의 접촉에 의해 용액 A의 농도를 감소시킴으로써, 염산 4'-에피다우노루비신의 용해도를 감소시킨다. 용매계 중의 용매 A의 농도를 20 부피% 이하, 바람직하게는 15 부피% 이하, 더 바람직하게는 12 부피% 이하, 가장 바람직하게는 10 부피% 이하로 감소시킬 경우, 적절한 조건 하에 염산 4'-에피다우노루비신의 결정화가 개시된다. 그러나, 이 문맥에서, 용매 A의 농도를 특정 수준 이하로 감소시키는 것이 결정화를 유발하는 데 충분하지 않음이 확인되었다. 용매 A를 희석함으로써 용매 혼합물 중의 용매 A의 농도를 감소시키는 데 사용되는 용매(들)가 적합한 용매(들)인 것이 중요하다. 특히, 용매 A 중의 염산 4'-에피다우노루비신의 용액을 통상적으로 사용되는 반용매, 예컨대 에테르, 케톤, 에스테르 및 니트릴과 접촉시키는 것은 염산 4'-에피다우노루비신의 갑작스러운 침전을 유발하는 것으로 확인되었다. 이 경우, 상기에 언급한 단점을 갖는 비결정질 염산 4'-에피다우노루비신이 침전된다. 따라서, 용매 A 중의 염산 4'-에피다우노루비신의 용액을 용매 C와 접촉시키는 것이 중요하다. 용매 C는 염산 4'-에피다우노루비신의 극성 작용기와 쉽게 상호작용하는 것으로 확인된 적절한 알코올을 함유한다. 이에 따라, 갑작스러운 침전 대신에 느린 결정화가 일어나, 결정질 염산 4'-에피다우노루비신이 생성된다.
이 방법을 추가로 최적화하기 위해, 용매계 중의 염산 4'-에피다우노루비신의 농도를 7 g/l?30 g/l, 바람직하게는 7.5 g/l?25 g/l, 가장 바람직하게는 8 g/l?20 g/l가 되도록 조절한다.
또한, 염산 4'-에피다우노루비신 함유 용매계의 pH 값은 pH 2?5 범위인 것이 바람직하다.
추가로, 또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 염산 4'-에피다우노루비신의 용액을 용매 혼합물 II와 접촉시킨 후, 형성된 혼합물을 5?35℃, 바람직하게는 15?30℃, 가장 바람직하게는 20?30℃ 범위의 온도로 냉각시킨다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 형성된 혼합물을, 용매 혼합물 I을 용매 혼합물 II와 접촉시키는 시점으로부터 시작하여 2?8시간, 바람직하게는 3?7시간, 더 바람직하게는 4?6시간 내에 5?35℃, 바람직하게는 15?30℃, 가장 바람직하게는 20?30℃ 범위의 온도로 냉각시킨다.
또 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 형성된 혼합물을 5?35℃, 바람직하게는 15?30℃, 가장 바람직하게는 20?30℃ 범위의 온도에서 2?24시간, 바람직하게는 4?20시간, 더 바람직하게는 8?16 시간, 더욱 더 바람직하게는 10?14시간 동안 교반한다.
본 발명의 방법을 수행함으로써 얻은 결정질 염산 4'-에피다우노루비신은 바람직하게는 하기 표 1에 기재된 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 분말 X선 회절 패턴은 바람직하게는 Kα1 방사선을 이용하여 측정한다; STOE STADI P POWDER DIFFRACTION SYSTEM(독일 담슈타트 소재의 Stoe CIE GmbH 제품)을 측정 장치로서 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 결정질 염산 4'-에피다우노루비신은 더 바람직하게는 하기 표 2에 기재된 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 표 2의 데이터는 바람직하게는 Kα1 방사선을 이용하여 STOE STADI P POWDER DIFFRACTION SYSTEM(독일 담슈타트 소재의 Stoe CIE GmbH 제품)을 사용하여 얻는다.
더욱 더 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 결정질 염산 4'-에피다우노루비신은, 바람직하게는 Kα1 방사선을 이용하여 STOE STADI P POWDER DIFFRACTION SYSTEM(독일 담슈타트 소재의 Stoe CIE GmbH 제품)에 의해 측정된, 하기 표 3에 기재된 분말 X선 회절값(특정 회절각 2(θ)에서의 특정 상대 강도 범위) 중 하나 이상 또는 전부를 갖는다.
본원에 기재된 방법에 따라 제조된 결정질 염산 4'-에피다우노루비신은 하기 표 4에 기재된 물리적 파라미터를 가질 수 있다. 이들 데이터는 Xcalibur Oxford Diffraction으로부터 입수한 장치 및 방사선원으로서 MoKa(0.7107 mm-1)를 이용하여 단일 X선 분석으로 얻었다.
본 발명의 방법에 의하면 높은 순도, 메탄올 중에서의 향상된 용해도 및 높은 열 안정성을 갖는 결정질 염산 4'-에피다우노루비신을 제조할 수 있다. 단일 X선 분석에서, 본 발명의 방법에 따라 제조된 결정질 염산 4'-에피다우노루비신은 바람직하게는 단사정 구조를 갖는다. 단사정계에서, 결정은 사방정계에서와 같이 길이가 다른 벡터에 의해 설명된다. 이들은 그 밑면이 평행사변형인 직각 프리즘을 형성한다. 따라서, 두 쌍의 벡터가 직각을 이루는 한편, 세 번째 쌍은 90°가 아닌 각을 형성한다.
따라서, 본 발명은, 바람직하게는 단사정 함량이 10% 이상인 결정질 염산 4'-에피다우노루비신을 제공한다. 추가의 바람직한 실시형태에 따르면, 결정질 염산 4'-에피다우노루비신의 단사정 함량은 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상이다. 바람직한 특정 실시형태에 따르면, 결정질 염산 4'-에피다우노루비신은 단사정 형태만으로 이루어진다. 또한, 본 발명의 결정질 염산 4'-에피다우노루비신은 예를 들어, DNA, RNA 또는 단백질과 같은 다른 분자들과 복합체의 일부를 형성하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 결정질 염산 4'-에피다우노루비신은 순도가 뛰어나고 향상된 용해도를, 특히 메탄올 중에서의 향상된 용해도를 보인다. 따라서, 이것은 안트라사이클린 제조를 위한 다운스트림 공정에 유익하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 결정질 염산 4'-에피다우노루비신은 에피루비신을 제조하는 데 사용될 수 있다. 출발 물질로서의 염산 4'-에피다우노루비신으로부터 에피루비신을 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 이것의 높은 순도와 메탄올 중에서의 우수한 용해도로 인해, 에피루비신의 합성을 위해 결정질 염산 4'-에피다우노루비신을 출발 물질로서 사용하는 것은 비결정질 염산 4'-에피다우노루비신을 사용하는 것에 비해 유익하다.
하기 도면은 본 발명에 따라 제조된 염산 4'-에피다우노루비신에 대한 보충적인 정보를 제공한다:
도 1은 단일 X선 데이터에 따른 염산 4'-에피다우노루비신의 입체화학을 도시한다.
도 2는 염산 4'-에피다우노루비신의 열중량 분석(TGA)을 도시한다. 데이터는 장치 NETZSCH TG 209를 사용하여 얻었다(샘플 질량: 12.917 g, 범위: 24.0/10.0 (K/min)/250.0, 도가니: Al2O3).
이하 본 발명을 실시예에 의해 설명한다.
실시예 1:
10 g의 염산 4'-에피다우노루비신을 클로로포름과 부탄올의 혼합물(부피비 = 2:1)에 용해시켰다. 이 혼합물에, 10배 부피의 1-프로판올과 1-부탄올의 혼합물(부피비 = 3:7)을 60℃에서 첨가하였다. 형성된 용매계 중의 염산 4'-에피다우노루비신의 최종 농도는 8 g/l였다.
이 혼합물을 5시간 내에 실온으로 냉각시키고, 그 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
얻어진 결정을 여과를 이용하여 용매 혼합물로부터 분리하여, 50 ml의 tert-부틸-메틸에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켰다(< 400 mbar).
결정을 분석하였으며 염산 4'-에피다우노루비신으로서 확인되었다. 수율은 9.2 g이었고, 순도는 98.2%였다. 생성물은 191℃에서 분해되었고, 질량은 528 D였다.
실시예 2:
10 g의 염산 4'-에피다우노루비신을 클로로포름과 부탄올의 혼합물(부피비 = 2:1)에 용해시켰다. 이 혼합물을, 10배 부피의 1-프로판올과 1-부탄올의 혼합물(부피비 = 3:7)에 60℃에서 천천히 첨가하였다. 형성된 용매계 중의 염산 4'-에피다우노루비신의 최종 농도는 20 g/l였다.
이 혼합물을 5시간 내에 실온으로 냉각시키고, 그 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
얻어진 결정을 여과를 이용하여 용매 혼합물로부터 분리하여, 50 ml의 tert-부틸-메틸에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켰다(< 400 mbar).
결정을 분석하였으며 염산 4'-에피다우노루비신으로서 확인되었다. 수율은 9.2 g이었고, 순도는 98.2%였다. 생성물은 191℃에서 분해되었고, 질량은 528 D였다.
실시예 3:
10 g의 염산 4'-에피다우노루비신을 디클로로메탄과 1-프로판올의 혼합물(부피비 = 1:1)에 용해시켰다. 이 혼합물에, 10배 부피의 1-프로판올과 이소프로판올의 혼합물(부피비 = 2.5:8)을 60℃에서 천천히 첨가하였다. 형성된 용매계 중의 염산 4'-에피다우노루비신의 최종 농도는 8 g이었다.
이 혼합물을 5시간 내에 실온으로 냉각시키고, 그 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
얻어진 결정을 여과를 이용하여 용매 혼합물로부터 분리하여, 50 ml의 tert-부틸-메틸에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켰다(< 400 mbar).
결정을 분석하였으며 염산 4'-에피다우노루비신으로서 확인되었다. 수율은 9.1 g이었고, 순도는 98.0%였다. 생성물은 190℃에서 분해되었고, 질량은 528 D였다.
실시예 4:
10 g의 염산 4'-에피다우노루비신을 디클로로메탄과 1-프로판올의 혼합물(부피비 = 1:1)에 용해시켰다. 이 혼합물에, 10배 부피의 1-프로판올과 이소프로판올의 혼합물(부피비 = 2.5:8)을 60℃에서 천천히 첨가하였다. 형성된 용매계 중의 염산 4'-에피다우노루비신의 최종 농도는 20 g이었다.
이 혼합물을 5시간 내에 실온으로 냉각시키고, 그 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
얻어진 결정을 여과를 이용하여 용매 혼합물로부터 분리하여, 50 ml의 tert-부틸-메틸에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켰다(< 400 mbar).
결정을 분석하였으며 염산 4'-에피다우노루비신으로서 확인되었다. 수율은 9.1 g이었고, 순도는 98.0%였다. 생성물은 190℃에서 분해되었고, 질량은 528 D였다.
비교예 1:
US 4,345,068의 실시예 2에 따라 염산 4'-에피다우노루비신을 제조하고 정제하였다(염산 4'-에피다우노루비신의 클로로포름 추출물에 메탄올성 염산을 첨가함으로써). 그 결과, 염산 4'-에피다우노루비신이 얻어졌고 비결정질 분말로서 침전되었다.
비교예 2:
US 4,345,068의 실시예 5에 따라 염산 4'-에피다우노루비신을 제조하고 정제하였다(염산 4'-에피다우노루비신의 클로로포름 추출물에 메탄올성 염산을 첨가함으로써) . 그 결과, 염산 4'-에피다우노루비신이 얻어졌고 비결정질 분말로서 침전되었다.
비교예 3:
Boivin 등의 문헌["Substitutions of allylic esters: preparation of 3-aminoglycals and their acid-catalyzed glycosidation. Use in the partial synthesis of glycosides of the anthracycline group", Carbohydrate Research, 1980, 79 (2), 193-204]에 따라 염산 4'-에피다우노루비신을 제조하고 정제하였다(에탄올/에테르를 사용함으로써). 그 결과, 염산 4'-에피다우노루비신이 얻어졌고 비결정질 분말로서 침전되었다.
Claims (19)
- a) C1 및 C2 할로겐화 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 A,
b) C1-C5 직쇄 및 분지쇄 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매 B, 및
c) C1-C5 직쇄 및 분지쇄 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며, 용매 B보다 염산 4'-에피다우노루비신에 대해 더 낮은 용해도를 제공하도록 선택되는 용매 C
를 포함하는 용매계 중에서 염산 4'-에피다우노루비신을 결정화하는 단계를 포함하는, 염산 4'-에피다우노루비신의 결정화 방법. - 제1항에 있어서, 용매계가 0.1?20 부피%의 용매 A, 7?50 부피%의 용매 B 및 45?92 부피%의 용매 C를 포함하는 것인 결정화 방법.
- 제2항에 있어서, 용매계가 1?6 부피%의 용매 A, 10?40 부피%의 용매 B 및 54?89 부피%의 용매 C를 포함하는 것인 결정화 방법.
- 제1항에 있어서,
a) 염산 4'-에피다우노루비신을 (i) 용매 A 및 (ii) 용매 B 또는 C를 포함하는 용매 혼합물 I 중에 용해시키는 단계, 및
b) a)에서 얻은 용액을 용매 B 및 C를 포함하는 용매 혼합물 II와 접촉시키는 단계
를 포함하는 결정화 방법. - 제4항에 있어서, 용매 혼합물 I이 (i) 용매 A 및 (ii) 용매 B 또는 C를 1:2?4:1, 바람직하게는 0.75:1?3:1, 가장 바람직하게는 1:1?2:1의 부피비로 포함하는 것인 결정화 방법.
- 제4항에 있어서, 용매 혼합물 I과 용매 혼합물 II의 접촉 시, 용매계가 0.1?20 부피%, 바람직하게는 0.1?15 부피%, 더 바람직하게는 0.1?12 부피%, 가장 바람직하게는 0.1?10 부피%의 용매 A를 포함하는 것인 결정화 방법.
- 제1항에 있어서, 용매계 중의 염산 4'-에피다우노루비신의 농도가 7 g/l?30 g/l, 바람직하게는 7.5 g/l?25 g/l, 가장 바람직하게는 8 g/l?20 g/l인 결정화 방법.
- 제4항에 있어서, 용매 혼합물 I 중의 염산 4'-에피다우노루비신의 용해를 40?80℃, 바람직하게는 50?70℃, 가장 바람직하게는 55?65℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 결정화 방법.
- 제8항에 있어서, 염산 4'-에피다우노루비신의 용액을 용매 혼합물 II와 접촉시킨 후, 형성된 혼합물을 5?35℃, 바람직하게는 15?30℃, 가장 바람직하게는 20?30℃ 범위의 온도로 냉각시키는 것인 결정화 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 A가 클로로포름 및 디클로로메탄으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 결정화 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 B가 메탄올, 에탄올 및 1-프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 것인 결정화 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 C가 1-부탄올, 이소프로판올, 이소부탄올 및 1-펜탄올로 이루어진 군에서 선택되는 것인 결정화 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 용매계가 용매 A, B 및 C 이외의 용매를 포함하지 않는 것인 결정화 방법.
- 결정질 염산 4'-에피다우노루비신.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 것을 특징으로 하는 결정질 염산 4'-에피다우노루비신.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단사정 함량이 10% 이상인 것을 특징으로 하는 결정질 염산 4'-에피다우노루비신.
- 안트라사이클린의 제조에 있어서 중간체로서의 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 결정질 염산 4'-에피다우노루비신의 용도.
- 제18항에 있어서, 안트라사이클린이 에피루비신인 용도.
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