RU2564415C2 - Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci - Google Patents

Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci Download PDF

Info

Publication number
RU2564415C2
RU2564415C2 RU2012113549/04A RU2012113549A RU2564415C2 RU 2564415 C2 RU2564415 C2 RU 2564415C2 RU 2012113549/04 A RU2012113549/04 A RU 2012113549/04A RU 2012113549 A RU2012113549 A RU 2012113549A RU 2564415 C2 RU2564415 C2 RU 2564415C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
solvent
hydrochloride
epidaunorubicin
mixture
epidaunorubicin hydrochloride
Prior art date
Application number
RU2012113549/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012113549A (ru
Inventor
Теро КУННАРИ
Хольгер БИНДЕРНАГЕЛЬ
Саша ВАЙЗЕР
Эндрю ЛАПТОН
Штефан ВАЛЛЕРТ
Original Assignee
Хераеус Прешис Металс Гмбх Энд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41483008&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2564415(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Хераеус Прешис Металс Гмбх Энд Ко. Кг filed Critical Хераеус Прешис Металс Гмбх Энд Ко. Кг
Publication of RU2012113549A publication Critical patent/RU2012113549A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2564415C2 publication Critical patent/RU2564415C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, способу ее получения и применению для получения антрациклинов. Предложена более стабильная и растворимая кристаллическая форма гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, порошковая рентгенограмма которой содержит следующие характеристические пики угла 2θ: 5,13, 7,64, 12,18, 16,77, 19,86, 21,82, 22,58, 23,03. Предложен эффективный способ получения указанной кристаллической формы, который включает кристаллизацию гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в системе растворителей, сочетающей галогенированные С1-С2-растворители с различными С1-С5-спиртами, причем один из С1-С5-спиртов обеспечивает более низкую растворимость для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, чем другой С1-С5-спирт. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 таб., 7 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к кристаллическому гидрохлориду 4'-эпидаунорубицина и способу его получения.
Антрациклины содержат большую группу существующих в природе биоактивных соединений. Несколько антрациклинов применяют в клиниках в качестве противораковых химиотерапевтических лекарственных средств. Примерами клинически важных веществ являются даунорубицин, доксорубицин, индарубицин, эпирубицин, пирарубицин, акларубицин, карминомицин и зорубицин. Антрациклины можно получить либо химическим синтезом, либо ферментацией с применением микроорганизмов. Их применяют как таковые (например, акларубицин, даунорубицин и карминомицин) или они являются полусинтетическими производными других антрациклинов (таких как эпирубицин, идарубицин, доксорубицин, пирарубицин и зорубицин). Антрациклины являются эффективными против лейкозов и различных солидных раковых опухолей. Наиболее применяемыми во всем мире антрациклинами являются доксорубицин и эпирубицин. Эпидаунорубицин является ключевым промежуточным продуктом синтеза эпирубицина.
В патентах США 4112076, США 4345068, США 4861870, США 5945518 и США 5874550 описано получение гидрохлорида эпирубицина и его применение в качестве противоракового агента.
В настоящее время основным способом очистки гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина является осаждение его в аморфной форме из раствора добавлением антирастворителя. В этом способе обычно основный раствор эпидаунорубицина обрабатывают раствором хлористоводородной кислоты в метаноле для регулирования величины рН до диапазона между 2 и 5, и затем гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина осаждают добавлением простого эфира.
В патенте США 4345068 описано осаждение гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина из экстракта его в хлороформе с применением раствора хлористоводородной кислоты в метаноле. Хотя способ называют “кристаллизацией”, этот способ дает не кристаллический, а аморфный гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина.
Boivin et al. ("Substitutions of allylic esters: preparation of 3-aminoglycals and their acid-catalyzed glycosidation. Use in the partial synthesis of glycosides of the anthracycline group", Carbohydrate Research, 1980, 79 (2), 193-204) раскрывают осаждение гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина из смеси этанол/простой эфир. Оказалось, что этот способ также дает аморфный, а не кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина.
Осаждение аморфного гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, однако, имеет недостаток, заключающийся в том, что осажденный гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина является только слабо растворимым, и часто очищенным неудовлетворительно.
Поэтому проблемой, которая решается настоящим изобретением, является обеспечение простого способа очистки и кристаллизации гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, который позволяет гидрохлориду 4'-эпидаунорубицина кристаллизоваться в форме, в которой он является стабильным и легко растворимым.
Эта проблема решается способом кристаллизации гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, который включает кристаллизацию гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в системе растворителей, содержащей
а) растворитель А, который выбран из группы, состоящей из галогенированных С1- и С2-растворителей и их смесей,
b) растворитель В, который выбран из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей, и
с) растворитель С, который выбран из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей, где растворитель С выбран так, чтобы обеспечить более низкую растворимость для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, чем растворитель В.
Указанным способом получают кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина.
В способе настоящего изобретения применяют гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина в качестве исходного вещества. Происхождение и форма гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина дополнительно не ограничиваются. Например, можно применять гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина, который получают из предшественников в предыдущем химическом синтезе. Кроме того, можно применять коммерчески доступный гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина, который нужно дополнительно очистить. Можно также применять гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина, который получают посредством применения подходящих микроорганизмов и превращают в соответствующий гидрохлорид в последующей стадии. В частности, можно применять в качестве исходного вещества гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина, который содержит примеси, например, примеси, которые являются результатом предыдущих стадий синтеза.
Гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина кристаллизуют в системе растворителей, содержащей растворители А, В и С, которые отличаются друг от друга. Следовательно, система растворителей, указываемая в контексте, содержит по меньшей мере три разных типа растворителей.
Растворитель А выбирают так, чтобы он обладал способностью растворять гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина. Что касается его структуры, растворитель А выбирают из группы, состоящей из галогенированных С1- и С2-растворителей и их смесей. Растворителем А может быть один растворитель или смесь растворителей, но предпочтительным является один растворитель. Обычно в качестве растворителя А можно применять всякий тип растворителя, при условии, что он имеет один или два атома углерода, содержит по меньшей мере один атом галогена и является подходящим для растворения гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. Растворитель А предпочтительно содержит 1-3 и более, предпочтительно 2 или 3 атома галогена. В качестве атомов галогена предпочтительными являются атомы хлора и брома. Атомы галогена могут быть одинаковыми или разными. Например, растворителем А может быть соединение, которое имеет по меньшей мере один атом хлора и/или по меньшей мере один атом брома. Предпочтительно, чтобы атомом(ами) галогена, присутствующим в растворителе А, был атом(ы) хлора. Соединение или соединения, применяемые в качестве растворителя А, могут содержать дополнительные функциональные группы, помимо атома(ов) галогена. С другой стороны, может быть предпочтительно, чтобы растворитель А не содержал такую дополнительную функциональную группу(ы). Согласно предпочтительному варианту осуществления, растворителем А является насыщенное соединение и поэтому не содержит двойную связь. Кроме того, может быть предпочтительно, чтобы растворитель А имел только один атом углерода. Растворитель А предпочтительно выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, дибромметана, хлороформа, бромоформа, дихлорэтанов (таких как 1,1-дихлорэтан или 1,2-дихлорэтан), дибромэтанов (таких как 1,2-дибромэтан), трихлорэтанов (таких как 1,1,1-трихлорэтан или 1,1,2-трихлорэтан), тетрахлорэтанов (таких как 1,1,2,2-тетрахлорэтан) и их смесей. Более предпочтительно, растворитель А выбирают из хлороформа, дихлорметана и их смесей.
Растворитель В выбирают на основании его способности очищать гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина от обычных примесей. Его выбирают из группы, состоящей из неразветвленных или разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей. Растворителем В может быть один растворитель или смесь растворителей, но предпочтительным является один растворитель. Каждый спирт, имеющий структуру с C1-C5 атомами углерода, можно применять в качестве растворителя В, при условии, что он способен обеспечить возможность очистки гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. В частности, растворителем В может быть одноатомный спирт или многоатомный спирт. Кроме того, растворитель В включает в себя спирты, имеющие дополнительные функциональные группы, помимо гидроксильной группы (групп). Однако может быть предпочтительно, чтобы растворитель В не имел дополнительных функциональных групп. Кроме того, может быть предпочтительно, чтобы растворителем В было насыщенное соединение и, следовательно, это соединение не содержит двойные или тройные связи. Согласно предпочтительному варианту осуществления, растворитель В выбирают из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С1-С3-спиртов и их смесей. Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления растворитель С выбирают из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С1-спиртов, неразветвленных и разветвленных С2-спиртов, неразветвленных С3-спиртов и их смесей. Наиболее предпочтительно, растворитель В выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола и их смесей.
Растворитель С выбирают так, чтобы он был антирастворителем для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. Его выбирают из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей. Растворителем С может быть один растворитель или смесь растворителей, но предпочтительно - один растворитель. Растворитель С выбирают также так, чтобы обеспечить более низкую растворимость для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, чем у растворителя В. В данном контексте предполагается, что в пределах экспертного знания специалиста в данной области находится идентификация из спиртов, описанных в контексте, в качестве растворителя С тех спиртов, которые обеспечивают более низкую растворимость для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, чем растворитель В. Например, специалист в данной области может растворить гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина в растворителе, выбранном из группы, состоящей из неразветвленных или разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей, и может определить растворяющую способность этого растворителя для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. В следующей стадии специалист в данной области может растворить гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина в другом растворителе, выбранном из группы, состоящей из неразветвленных или разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей, и может определить растворяющую способность этого растворителя для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. Из двух типов рассматриваемых растворителей специалист в данной области определяет в качестве растворителя В спирт(ы), в котором растворимость гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина выше. Согласно этому, он указывает в качестве растворителя С спирт(ы), в котором растворимость гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина ниже. Каждый спирт, имеющий структуру с C1-C5 атомами углерода, можно применять в качестве растворителя С, при условии, что он способен действовать в качестве антирастворителя для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. Например, растворителем С может быть одноатомный спирт или многоатомный спирт. Кроме того, растворитель С включает в себя спирты, имеющие дополнительные функциональные группы, помимо гидроксильной группы (групп). Однако может быть предпочтительно, чтобы растворитель В не имел дополнительных функциональных групп. Кроме того, может быть предпочтительно, чтобы растворитель С был насыщенным соединением и, следовательно, не содержал двойных или тройных связей. Согласно предпочтительному варианту осуществления, растворитель С выбирают из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С3-С5-спиртов и их смесей. Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления, растворитель С выбирают из группы, состоящей из разветвленных С3-спиртов, неразветвленных и разветвленных С4-спиртов, неразветвленных и разветвленных С5-спиртов и их смесей.
Наиболее предпочтительно, когда растворитель С выбирают из группы, состоящей из изопропанола, 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, система растворителей настоящего изобретения содержит 0,1-20 об.% растворителя А, 7-50 об.% растворителя В и 45-92 об.% растворителя С.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, система растворителей настоящего изобретения содержит 1-6 об.% растворителя А, 10-40 об.% растворителя В и 54-89 об.% растворителя С.
Кроме того, может быть предпочтительным, чтобы система растворителей не содержала других растворителей, за исключением растворителей А, В или С. Согласно этому варианту осуществления, раствор не содержит растворителей, за исключением растворителей А, В и С. Однако допускается, чтобы система растворителей содержала, помимо гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, другие ингредиенты, такие как, например, соли.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, система растворителей состоит из гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина и растворителей А, В и С. В этом случае не допускается, чтобы в системе растворителей присутствовали другие ингредиенты.
Способ настоящего изобретения предпочтительно проводят растворением гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в смеси растворителей I и затем контактированием образовавшегося раствора гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина со смесью растворителей II.
Смесь растворителей I отличается тем, что содержит растворитель А и обладает способностью растворять гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина. Допускается, чтобы смесь растворителей I состояла только из растворителя А. Однако в этом случае смесь растворителей II должна содержать растворители В и С. Тем не менее, предпочтительно, чтобы смесь растворителей I содержала помимо растворителя А также растворитель В или растворитель С, или смесь растворителей В и С. В этом случае предпочтительно, чтобы смесь растворителей I, с одной стороны, содержала (i) растворитель А и, с другой стороны, (ii) растворитель В или С или их смесь в объемном отношении между 1:2 и 4:1. Предпочтительно, чтобы объемное отношение между (i) растворителем А и (ii) растворителем В, С или их смесью было между 0,75:1 и 3:1 и наиболее предпочтительно между 1:1 и 2:1.
Смесь растворителей II содержит растворитель С. Обычно допускается, чтобы смесь растворителей II состояла только из растворителя С. В этом случае, однако, смесь растворителей I должна содержать растворитель А и растворитель В. Согласно предпочтительному варианту осуществления, смесь растворителей содержит растворители В и С.
Смесь растворителей I способна растворять гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина. Соответственно этому, в первой стадии способа настоящего изобретения гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина полностью растворяют в смеси растворителей I. Если необходимо, можно помочь растворению гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в смеси растворителей I повышением температуры смеси растворителей I. Например, растворение гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина можно проводить при температуре в диапазоне между 40-80°С, предпочтительно между 50-70°С и наиболее предпочтительно между 55 и 65°С. Нагревание смеси растворителей I предпочтительно сопровождается перемешиванием.
Затем раствор гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в смеси растворителей I контактирует со смесью растворителей II. Поэтому смесь растворителей II можно добавить к раствору гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в смеси растворителей I. С другой стороны, можно также добавить раствор гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в смеси растворителей I к смеси растворителей II. Смеси растворителей можно контактировать каждым возможным способом. Например, содержащую гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина смесь растворителей I можно прикапывать, впрыскивать или выливать в смесь растворителей II, или наоборот. Смеси растворителей предпочтительно контактируют медленным прикапыванием содержащей гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина смеси растворителей I в смесь растворителей II, или наоборот. Прикапывание можно проводить, например, в течение периода от 1 секунды до 1 часа, такого как от 1 минуты до 40 минут или от 5 минут до 30 минут.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, после контактирования раствора гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в смеси растворителей I со смесью растворителей II образовавшаяся система растворителей содержит 0,1-20 об.%, предпочтительно 0,1-15 об.%, более предпочтительно 0,1-12 об.% и наиболее предпочтительно 0,1-10 об.% растворителя А.
Уменьшением концентрации раствора А посредством контактирования со смесью растворителей II, не содержащей растворитель А, уменьшают растворимость гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. Когда концентрация растворителя А в системе растворителей уменьшается ниже 20 об.%, предпочтительно ниже 15 об.%, более предпочтительно ниже 12 об.% и наиболее предпочтительно ниже 10 об.%, кристаллизацию гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина инициируют в подходящих условиях. В данном изобретении, однако, обнаружено, что уменьшение концентрации растворителя А ниже определенного уровня является недостаточной для того, чтобы вызывать кристаллизации. Важно, чтобы растворитель(и), применяемый для разбавления растворителя А и таким образом уменьшения концентрации растворителя А в смеси растворителей, являлся подходящим растворителем(ями). В частности, обнаружено, что контактирование раствора гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в растворителе А с преимущественно применяемыми антирастворителями, такими как простые эфиры, кетоны, сложные эфиры и нитрилы, вызывает быстрое осаждение гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. В этом случае происходит осаждение аморфного гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, который имеет указанные выше недостатки. Поэтому важным является то, что раствор гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в растворителе А контактирует с растворителем С. Растворитель С содержит подходящий спирт, который, как было обнаружено, легко взаимодействует с полярными функциональными группами гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. Поэтому происходит медленная кристаллизация вместо быстрого осаждения, что приводит к получению кристаллического гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина.
Для дополнительной оптимизации этого способа концентрацию гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в системе растворителей регулируют так, чтобы она была между 7 г/л и 30 г/л, предпочтительно между 7,5 г/л и 25 г/л, и наиболее предпочтительно между 8 г/л и 20 г/л.
Кроме того, предпочтительно, чтобы величина рН содержащей гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина системы растворителей была в диапазоне между рН 2-5.
Кроме того, согласно другому предпочтительному варианту осуществления, после контактирования раствора гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина со смесью растворителей II образовавшуюся смесь охлаждают до температуры в диапазоне между 5-35°С, предпочтительно 15-30°С и наиболее предпочтительно 20-30°С.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, образовавшуюся смесь охлаждают до температуры в диапазоне между 5-35°С, предпочтительно 15-30°С и наиболее предпочтительно 20-30°С, в пределах периода 2-8, предпочтительно 3-7 и более предпочтительно 4-6 часов, начиная от времени контактирования смеси растворителей I со смесью растворителей II.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, образовавшуюся смесь перемешивают при температуре в диапазоне между 5-35°С, предпочтительно 15-30°С и наиболее предпочтительно 20-30°С, в течение периода 2-24 час, предпочтительно 4-20 час, более предпочтительно 8-16 часов, еще более предпочтительно 10-14 часов.
Кристаллический гидрохлорид 4′-эпидаунорубицина, полученный проведением способа настоящего изобретения, предпочтительно имеет порошковую рентгенограмму, указываемую в таблице 1. Порошковую рентгенограмму предпочтительно измеряют с применением излучения Cu-Kα1; в качестве устройства для измерения применяют систему: STOE STADI Р POWDER DIFFRACTION SYSTEM (Stoe CIE GmbH, Darmstadt, Germany).
Figure 00000001
Figure 00000002
Кристаллический гидрохлорид 4′-эпидаунорубицина настоящего изобретения более предпочтительно имеет порошковую рентгенограмму, указываемую в таблице 2. Данные таблицы 2 предпочтительно получают с помощью системы: STOE STADI Р POWDER DIFFRACTION SYSTEM (Stoe CIE GmbH, Darmstadt, Germany) с применением излучения Cu-Kα1
Таблица 2
Более предпочтительная порошковая рентгенограмма кристаллов гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, получаемая согласно настоящему изобретению
Угол дифракции 2(тета) Относительная интенсивность Р(%)
4,98 15,90
5,13 43,50
7,23 16,61
7,64 31,66
11,37 7,57
12,01 11,23
12,18 24,62
16,18 9,17
16,77 19,74
17,00 25,61
18,46 9,60
18,75 7,08
19,24 11,46
19,86 58,23
20,22 17,36
21,21 7,21
21,82 26,94
22,58 100
23,03 31,12
23,44 14,55
24,53 9,94
Figure 00000003
Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления, кристаллический гидрохлорид 4′-эпидаунорубицина настоящего изобретения имеет одну, более одной или все из величин порошковой рентгенограммы (конкретный диапазон относительной интенсивности при конкретном угле дифракции 2 (тета)), указанные в таблице 3, как предпочтительно измеренные с помощью системы: STOE STADI Р POWDER DIFFRACTION SYSTEM (Stoe CIE GmbH, Darmstadt, Germany) с применением излучения Cu-Kα1.
Figure 00000004
22,58 100
23,03 30,00-32,00
Кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина, полученный согласно способу, описанному в контексте, может иметь физические параметры, указываемые в таблице 4. Эти данные получали в рентгеновском анализе монокристалла с применением инструмента от Xcalibur Oxford Diffraction и MoKa (0,7107 мм-1) в качестве источника излучения.
Таблица 4
Данные рентгеновского анализа монокристалла гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, получаемого согласно настоящему изобретению
Соединение [4'-эпидаунорубицин]HCl
Цвет и особенность кристаллов Красные призмы
Размер кристаллов (мм) 0,2×0,2×0,1
Кристаллическая система моноклинная
Пространственная группа Р21
Параметр а решетки (Å) 16,5070 (11)
Параметр b решетки (Å) 5,4290 (4)
Параметр c решетки (Å) 16,9178 (9)
Угол α решетки (°) 90
Угол β решетки (°) 93,164 (5)
Угол γ решетки (°) 90
Объем V ((Å3) 1513,80 (17)
Плотность ρвычисл. (г х см-3) 1,336
Диапазон θ (°) 2,41-29,05
Способ настоящего изобретения делает возможным получение кристаллического гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, имеющего высокую чистоту, повышенную растворимость в метаноле и высокую термическую стабильность. По данным рентгеновского анализа монокристалла кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина, полученный согласно способу настоящего изобретения, предпочтительно имеет структуру моноклинного кристалла. В моноклинной системе кристалл описывается векторами неравной длины, как в орторомбической системе. Они образуют прямоугольную призму с параллелограммой у его основания. Поэтому две пары векторов являются перпендикулярными, тогда как третья пара образует угол, другой, чем 90°.
Следовательно, настоящее изобретение предлагает кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина, который предпочтительно имеет содержание моноклинной фазы по меньшей мере 10%. Согласно дополнительным предпочтительным вариантам осуществления, содержание моноклинной фазы кристаллического гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина составляет по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99%. Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления, кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина состоит только из моноклинной формы. Дополнительно, предпочтительным является тот факт, что кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина настоящего изобретения не образует часть комплекса с другими молекулами, например, такими как ДНК, РНК или белки.
Кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина настоящего изобретения превосходен по чистоте и проявляет повышенную растворимость, в особенности, в метаноле. Следовательно, его можно благоприятно применять в способах с потоками, направленными вниз, для получения антрациклинов. Например, кристаллический гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина можно применять для получения эпирубицина. Способ получения эпирубицина из гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина как исходного вещества является хорошо известным в данной области. Вследствие его высокой чистоты и хорошей растворимости в метаноле, применение кристаллического гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в качестве исходного вещества для синтеза эпирубицина является благоприятным по сравнению с применением аморфного гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина.
Следующие фигуры предоставляют дополнительную информацию относительно гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, получаемому согласно настоящему изобретению.
На фиг.1 показана стереохимия гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, согласно данным рентгеновского анализа монокристалла.
На фиг.2 показан термогравиметрический анализ (ТГА) гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина. Данные получали с применением инструмента NETZSCH TG 209 (масса образца: 12,917 г, диапазон: 24,0/10,0 (K/мин) /250,0, тигель: A12O3).
Настоящее изобретение ниже описывается посредством примеров.
ПРИМЕР 1
10 г гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина растворяли в смеси хлороформа и бутанола (объемное отношение=2:1). К этой смеси при 60°С добавляли 10-кратный объем смеси 1-пропанола и 1-бутанола (отношение по объему=3:7). Конечная концентрация гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в образовавшейся системе растворителей была 8 г/л.
Смесь охлаждали до комнатной температуры в пределах периода 5 часов и затем перемешивали в течение 12 час при комнатной температуре.
Образовавшиеся кристаллы отделяли от смеси растворителей посредством фильтрования, промывали 50 мл трет-бутилметилового простого эфира и сушили в вакууме <0,4×105 Па (<400 мбар).
Кристаллы анализировали и подтвердили, что они являются гидрохлоридом 4'-эпидаунорубицина. Выход был 9,2 г, чистота была 98,2%. Продукт разлагался при 191°С, молекулярная масса была 528 Да.
ПРИМЕР 2
10 г гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина растворяли в смеси хлороформа и бутанола (объемное отношение 2:1). К данной смеси при 60°С медленно добавляли 10-кратный объем смеси 1-пропанола и 1-бутанола (отношение по объему 3:7). Конечная концентрация гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в образовавшейся системе растворителей была 20 г/л.
Смесь охлаждали до комнатной температуры в пределах периода 5 часов и затем перемешивали в течение 12 час при комнатной температуре.
Образовавшиеся кристаллы отделяли от смеси растворителей посредством фильтрования, промывали 50 мл трет-бутилметилового простого эфира и сушили в вакууме <0,4×105 Па (<400 мбар).
Кристаллы анализировали и подтвердили, что они являются гидрохлоридом 4'-эпидаунорубицина. Выход был 9,2 г, чистота была 98,2%. Продукт разлагался при 191°С, молекулярная масса была 528 Да.
ПРИМЕР 3
10 г гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина растворяли в смеси дихлорметана и 1-пропанола (объемное отношение 1:1). К этой смеси при 60°С медленно добавляли 10-кратный объем смеси 1-пропанола и изопропанола (отношение по объему 2,5:8). Конечная концентрация гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в образовавшейся системе растворителей была 8 г.
Смесь охлаждали до комнатной температуры в пределах периода 5 часов и затем перемешивали в течение 12 час при комнатной температуре.
Образовавшиеся кристаллы отделяли от смеси растворителей посредством фильтрования, промывали 50 мл трет-бутилметилового простого эфира и сушили в вакууме <0,4×105 Па (<400 мбар).
Кристаллы анализировали и подтвердили, что они являются гидрохлоридом 4'-эпидаунорубицина. Выход был 9,1 г, чистота была 98,0%. Продукт разлагался при 190°С, молекулярная масса была 528 Да.
ПРИМЕР 4
10 г гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина растворяли в смеси дихлорметана и 1-пропанола (объемное отношение 1:1). К данной смеси при 60°С медленно добавляли 10-кратный объем смеси 1-пропанола и изопропанола (отношение по объему 2,5:8). Конечная концентрация гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в образовавшейся системе растворителей была 20 г.
Смесь охлаждали до комнатной температуры в пределах периода 5 часов и затем перемешивали в течение 12 час при комнатной температуре.
Образовавшиеся кристаллы отделяли от смеси растворителей посредством фильтрования, промывали 50 мл трет-бутилметилового простого эфира и сушили в вакууме <0,4×105 Па (<400 мбар).
Кристаллы анализировали и подтвердили, что они являются гидрохлоридом 4'-эпидаунорубицина. Выход был 9,1 г, чистота была 98,0%. Продукт разлагался при 190°С, молекулярная масса была 528 Да.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1
Гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина получали и очищали (добавлением раствора хлорида водорода в метаноле к экстракту гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в хлороформе), согласно примеру 2 патента США 4345068). В результате этого получали и осаждали гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина в виде аморфного порошка.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2
Гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина получали и очищали (добавлением раствора хлорида водорода в метаноле к экстракту гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в хлороформе), согласно примеру 5 патента США 4345068). В результате этого получали и осаждали гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина в виде аморфного порошка.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3
Гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина получали и очищали (с применением смеси этанол/простой эфир), согласно Boivin et al. ("Substitutions of allylic esters: preparation of 3-aminoglycals and their acid-catalyzed glycosidation. Use in the partial synthesis of glycosides of the anthracycline group", Carbohydrate Research, 1980, 79 (2), 193-204). В результате этого получали и осаждали гидрохлорид 4'-эпидаунорубицина в виде аморфного порошка.

Claims (18)

1. Способ получения кристаллического гидрохлорида 4′-эпидаунорубицина, порошковая рентгенограмма которого содержит следующие характеристические пики:
Figure 00000005

включающий кристаллизацию гидрохлорида 4′-эпидаунорубицина в системе растворителей, содержащей
a) растворитель А, который выбран из группы, состоящей из галогенированных С1- и С2-растворителей и их смесей,
b) растворитель В, который выбран из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей, и
c) растворитель С, который выбран из группы, состоящей из неразветвленных и разветвленных С1-С5-спиртов и их смесей, где растворитель С выбран так, чтобы обеспечить более низкую растворимость для гидрохлорида 4′-эпидаунорубицина, чем растворитель В.
2. Способ по п. 1, где система растворителей содержит 0,1-20 об.% растворителя А, 7-50 об.% растворителя В и 45-92 об.% растворителя С.
3. Способ по п. 2, где система растворителей содержит 1-6 об.% растворителя А, 10-40 об.% растворителя В и 54-89 об.% растворителя С.
4. Способ по п. 1, включающий
a) растворение гидрохлорида 4′-эпидаунорубицина в смеси растворителей I, содержащей (i) растворитель А и (ii) растворитель В или С, и
b) контактирование раствора, полученного в а), со смесью растворителей II, содержащей растворители В и С.
5. Способ по п. 4, где смесь растворителей I содержит (i) растворитель А и (ii) растворитель В или С в объемном отношении между 1:2 и 4:1, предпочтительно между 0,75:1 и 3:1, наиболее предпочтительно между 1:1 и 2:1.
6. Способ по п. 4, где после контактирования смеси растворителей I со смесью растворителей II система растворителей содержит 0,1-20 об.%, предпочтительно 0,1-15 об.%, более предпочтительно 0,1-12 об.% и наиболее предпочтительно 0,1-10 об.% растворителя А.
7. Способ по п. 1, где концентрация гидрохлорида 4′-эпидаунорубицина в системе растворителей находится между 7 г/л и 30 г/л, предпочтительно между 7,5 г/л и 25 г/л и наиболее предпочтительно между 8 г/л и 20 г/л.
8. Способ по п. 4, где растворение гидрохлорида 4′- эпидаунорубицина в смеси растворителей I проводят при температуре в диапазоне между 40-80°C, предпочтительно между 50-70°C и наиболее предпочтительно между 55 и 65°C.
9. Способ по п. 8, где после контактирования раствора гидрохлорида 4′-эпидаунорубицина со смесью растворителей II образовавшуюся смесь охлаждают до температуры в диапазоне 5-35°C, предпочтительно 15-30°C, наиболее предпочтительно 20-30°C.
10. Способ по любому из предыдущих пунктов, где растворитель А выбран из группы, состоящей из хлороформа и дихлорметана.
11. Способ по п. 1, где растворитель В выбран из группы, состоящей из метанола, этанола и 1-пропанола.
12. Способ по п. 1, где растворитель С выбран из группы, состоящей из 1-бутанола, изопропанола, изобутанола и 1-пентанола.
13. Способ по п. 1, где система растворителей не содержит растворителей, других, чем растворители А, В и С.
14. Кристаллический гидрохлорид 4′-эпидаунорубицина, отличающийся тем, что его порошковая рентгенограмма содержит следующие характеристические пики:
Figure 00000006

Figure 00000007
15. Кристаллический гидрохлорид 4′-эпидаунорубицина по п. 14, отличающийся тем, что его получают способом по одному из пп. 1-13.
16. Кристаллический гидрохлорид 4′-эпидаунорубицина по п. 14 или 15, отличающийся тем, что имеет содержание моноклинной фазы по меньшей мере 10%.
17. Применение кристаллического гидрохлорида 4′-эпидаунорубицина по одному из пп. 14-16 в качестве промежуточного продукта получения антрациклинов.
18. Применение по п. 17, где антрациклином является эпирубицин.
RU2012113549/04A 2009-09-08 2010-09-08 Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci RU2564415C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09011459.6A EP2301943B1 (en) 2009-09-08 2009-09-08 Crystallization of epidaunorubicin x HCI
EP09011459.6 2009-09-08
PCT/EP2010/005498 WO2011029576A1 (en) 2009-09-08 2010-09-08 Crystallization of 4'-epidaunorubicin x hci

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012113549A RU2012113549A (ru) 2013-10-20
RU2564415C2 true RU2564415C2 (ru) 2015-09-27

Family

ID=41483008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012113549/04A RU2564415C2 (ru) 2009-09-08 2010-09-08 Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci

Country Status (16)

Country Link
US (3) US8686164B2 (ru)
EP (2) EP2301943B1 (ru)
JP (2) JP5858481B2 (ru)
KR (1) KR101480376B1 (ru)
CN (2) CN103347891B (ru)
AU (1) AU2010294532B2 (ru)
BR (1) BR112012005126A8 (ru)
CA (1) CA2772260C (ru)
HR (1) HRP20140263T1 (ru)
MX (1) MX2012002869A (ru)
PL (1) PL2301943T3 (ru)
RU (1) RU2564415C2 (ru)
SG (1) SG178461A1 (ru)
UA (1) UA111580C2 (ru)
WO (1) WO2011029576A1 (ru)
ZA (1) ZA201202405B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2301943B1 (en) 2009-09-08 2014-01-08 Heraeus Precious Metals GmbH & Co. KG Crystallization of epidaunorubicin x HCI
DE102011103751A1 (de) * 2011-05-31 2012-12-06 Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid
KR101428340B1 (ko) * 2012-12-31 2014-08-07 현대자동차주식회사 이온성 용매를 이용한 락타이드 제조법
WO2015149001A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
DE102014208194A1 (de) 2014-04-30 2015-11-05 Heraeus Deutschland GmbH & Co. KG Aufreinigung von Epidaunorubicin
US10301343B2 (en) 2015-03-30 2019-05-28 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Method of producing epirubicin and novel production intermediate thereof
CN109384822B (zh) * 2017-08-11 2021-08-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸表柔比星晶型及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4345068A (en) * 1979-11-22 1982-08-17 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Process for the preparation of 4'-epidaunorubicin, 3',4'-diepidaunorubicin, their doxorubicin analogs, and intermediates used in said process
WO1999028331A2 (en) * 1997-11-28 1999-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Crystalline amrubicin hydrochloride
CA2347515A1 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Mercian Corporation Crystallization of doxorubicin hydrochloride
WO2005004805A2 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Solux Corporation Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride and method of making the same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1506200A (en) 1975-04-30 1978-04-05 Farmaceutici Italia Glycosides
IT1155446B (it) 1982-12-23 1987-01-28 Erba Farmitalia Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine
JPS6442498A (en) * 1987-08-07 1989-02-14 Biogal Gyogyszergyar Improvement for collecting daunorubicin hydrochloride from fermentation liquid
IT1275953B1 (it) 1995-03-22 1997-10-24 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline
DK0848009T3 (da) 1996-12-16 2000-11-20 Pharmachemie Bv Fremgangsmåde til fremstilling af epirubicin eller syreadditionssalte deraf ud fra daunorubicin
ATE488524T1 (de) * 1997-12-05 2010-12-15 Mercian Corp Kristallines anthracyclin antibiotikum und seine herstellung
US8802830B2 (en) * 2005-12-20 2014-08-12 Solux Corporation Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
WO2007077562A2 (en) * 2006-01-04 2007-07-12 Do-Coop Technologies Ltd. Antiseptic compositions and methods of using same
EP1990405B1 (en) 2007-05-08 2017-07-26 Provivo Oy Genetically modified strains producing anthracycline metabolites useful as cancer drugs
EP2262452A1 (en) * 2008-03-13 2010-12-22 Enbio Limited Surface modification of nitinol
EP2301943B1 (en) 2009-09-08 2014-01-08 Heraeus Precious Metals GmbH & Co. KG Crystallization of epidaunorubicin x HCI

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4345068A (en) * 1979-11-22 1982-08-17 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Process for the preparation of 4'-epidaunorubicin, 3',4'-diepidaunorubicin, their doxorubicin analogs, and intermediates used in said process
WO1999028331A2 (en) * 1997-11-28 1999-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Crystalline amrubicin hydrochloride
CA2347515A1 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Mercian Corporation Crystallization of doxorubicin hydrochloride
WO2005004805A2 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Solux Corporation Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride and method of making the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Belvin J. et al, Carbohydrate Research, 1980, 79(2), 193-204. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101480376B1 (ko) 2015-01-09
EP2301943A1 (en) 2011-03-30
AU2010294532A1 (en) 2012-03-08
MX2012002869A (es) 2012-09-07
US20140357848A1 (en) 2014-12-04
CA2772260C (en) 2015-02-24
CN103347891A (zh) 2013-10-09
BR112012005126A2 (pt) 2017-10-03
JP2016094445A (ja) 2016-05-26
WO2011029576A1 (en) 2011-03-17
UA111580C2 (uk) 2016-05-25
RU2012113549A (ru) 2013-10-20
EP2636676A3 (en) 2014-01-01
CN103347891B (zh) 2016-06-01
EP2636676A2 (en) 2013-09-11
KR20120068023A (ko) 2012-06-26
PL2301943T3 (pl) 2014-06-30
US8822658B2 (en) 2014-09-02
EP2301943B1 (en) 2014-01-08
US9434756B2 (en) 2016-09-06
US20140148587A1 (en) 2014-05-29
CA2772260A1 (en) 2011-03-17
ZA201202405B (en) 2012-12-27
BR112012005126A8 (pt) 2018-02-14
SG178461A1 (en) 2012-03-29
US20120232291A1 (en) 2012-09-13
AU2010294532B2 (en) 2014-04-10
JP2013503826A (ja) 2013-02-04
CN105713055A (zh) 2016-06-29
HRP20140263T1 (hr) 2014-04-25
JP5858481B2 (ja) 2016-02-10
US8686164B2 (en) 2014-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2564415C2 (ru) Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci
EP2785702B1 (en) Crystalline dapagliflozin hydrate
CN107683284B (zh) 表柔比星的制造方法及其新的制造中间体
RU2586117C2 (ru) Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина
JP2023153862A (ja) 医薬組成物を製造する方法
KR20140123604A (ko) 4&#39;&#39;-에피다우노루비신ㆍＨＣｌ의 결정화

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20160602

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20160602