JP2004500398A

JP2004500398A - クラリスロマイシン結晶型ｉｉの製造方法

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Publication number: JP2004500398A
Application number: JP2001567752A
Authority: JP
Inventors: スー・クウェヒュン; ユン・サンミン; ソン・ミラ; キム・ギジョン; リー・グワンスン; キム・ナムドゥ
Original assignee: ハンミ　ファーム．　シーオー．，　エルティーディー．
Priority date: 2000-03-15
Filing date: 2001-03-14
Publication date: 2004-01-08
Anticipated expiration: 2021-03-14
Also published as: NZ521184A; EP1134229A2; EP1134229A3; ATE297941T1; AU4282701A; DE60111438T2; EP1469008A1; DE60122791T2; DE60111438D1; DE60122791D1; HUP0300418A3; WO2001068662A1; US20010039333A1; CA2402201A1; ES2242668T3; ATE338053T1; AU771825B2; US6515116B2; CN1193036C; HUP0300418A2

Abstract

エリスロマイシンＡ　９−オキシムまたはその塩の９−オキシムヒドロキシ基をトロピル基で保護し、その２’−および４”−ヒドロキシ基をトリメチルシリル基で保護し；２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムをメチル化剤と反応させ；２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの保護基およびオキシム基を除去してクラリスロマイシン粗生成物を製造し；クラリスロマイシン粗生成物を水混和性有機溶媒と水の混合物中でメタンスルホン酸で処理して結晶性クラリスロマイシンメシレート三水和物を製造し；結晶性クラリスロマイシンメシレート三水和物を水混和性有機溶媒と水の混合物中でアンモニア水で中和させる段階を含む工程によって高純度のクラリスロマイシン結晶型ＩＩを高収率で容易に製造できる。

Description

【０００１】
技術分野
本発明は、クラリスロマイシン結晶型ＩＩの製造方法および前記方法に用いられる新規な中間体に関する。
【０００２】
背景技術
クラリスロマイシン、すなわち、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、下記構造式（Ｉ）の半合成マクロライド抗生物質であって、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍｉｄｉａ）およびヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）などの広範囲な細菌に対して優れた抗菌力を示し、胃の酸性環境でも非常に安定であるため、経口投与で各種感染疾患を治療でき、他の治療剤と併用して胃潰瘍の再発を防止できる。

【０００３】
クラリスロマイシンは、少なくとも３種類の結晶型、すなわち結晶型Ｏ、ＩおよびＩＩとして存在すると報告されている（国際公開第９８−０４５７３号および第９８−３１６９９号）。この結晶型は、赤外線分光光度法、示差走査熱量測定法および粉末Ｘ線回折分光光度法（ｐｏｗｄｅｒＸ−ｒａｙｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ）によって確認できる。結晶型Ｉに比べて熱力学的にさらに安定な結晶型ＩＩが現在市販の医薬製剤に用いられている。
【０００４】
クラリスロマイシンを製造するための様々な方法がヨーロッパ特許第０，１４７，０６２号、第０，１５８，４６７号、第１９５，９６０号および第２６０，９３８号；および米国特許第４，９９０，６０２号、第５，８３７，８２９号、第５，９２９，２１９号、第５，８９２，００８号、第５，８６４，０２３号および第５，８５２，１９０号などに報告されている。最もよく知られている方法は、中間体としてエリスロマイシンＡ９−オキシム誘導体を用いるもので、下記の通りである。
【０００５】
ヨーロッパ特許第０，１５８，４６７号に開示された方法１）は、エリスロマイシンＡ９−オキシムの２’−ヒドロキシ基および３’−ジメチルアミノ基だけでなく、オキシムヒドロキシ基を、ベンジル基およびベンジルオキシカルボニル基でそれぞれ保護し；６−ヒドロキシ基をメチル化し；保護基およびオキシム基を除去してクラリスロマイシンを製造する段階を含む。しかし、この方法は、腐食性および毒性のあるベンジルオキシカルボニルクロリドを過剰量使用しなければならず、水素化分解を行わなければならないので、工業化が難しく、大量生産に適しない。
【０００６】
ヨーロッパ特許第０，１９５，９６０号に開示された方法２）は、エリスロマイシンＡ９−オキシムのオキシムヒドロキシ基、２’−ヒドロキシ基および３’−ジメチルアミノ基をベンジル基で保護し；６−ヒドロキシ基をメチル化し；保護基およびオキシム基を除去してクラリスロマイシンを製造する段階を含む。しかし、この方法は、保護基を除去するときに発生する種々の問題がある。
【０００７】
ヨーロッパ特許第０，２６０，９３８号に開示された方法３）は、エリスロマイシンＡ９−オキシムのオキシムヒドロキシ基をベンジル基または置換されたベンジル基で保護し；２’−および４”−ヒドロキシ基をシリル基で保護し；６−ヒドロキシ基をメチル化し；保護基およびオキシムを除去してクラリスロマイシンを製造する段階を含む。しかし、この方法においては、水素化分解を行うことによりオキシム保護基を除去するので、大量生産に適しない。
【０００８】
また、米国特許第５，８３７，８２９号に開示された方法４）は、エリスロマイシンＡ９−オキシムのオキシムヒドロキシ基および２’−および４”−ヒドロキシ基をシリル基で保護し；６−ヒドロキシ基をメチル化し；保護基およびオキシム基を除去してクラリスロマイシンを製造する段階を含む。しかし、この方法は、９−オキシムシリル基が水に対して非常に不安定であるため、メチル化段階において極度の無水条件を必要とし、取扱い困難な有毒性水素化ナトリウムを用いなければならないという問題がある。
【０００９】
さらに、米国特許第４，９９０，６０２号に開示された方法５）は、エリスロマイシンＡ９−オキシムのオキシムヒドロキシ基をケタール誘導体で保護し；２’−および４”−ヒドロキシ基をシリル基で保護し；６−ヒドロキシ基をメチル化し；保護基およびオキシム基を除去してクラリスロマイシンを製造する段階を含む。この方法は、４５〜５０％の比較的高い収率およびメチル化段階において９０％の高い選択性を示すが、過剰量のオキシム保護剤（２．３〜１０当量）を使用する必要がある。
【００１０】
したがって、方法１）〜５）のような先行技術は多くの問題を有し、これらはクラリスロマイシンを製造するための改善された製造工程を得るために解決されなければならない。さらに、前記方法によって製造されたクラリスロマイシン生成物は、純度および結晶性において純粋なクラリスロマイシン結晶型ＩＩである医薬的等級のクラリスロマイシンではなく、非医薬的等級のクラリスロマイシンである。したがって、非医薬的等級のクラリスロマイシンを現在製剤として用いられる医薬的等級の純粋なクラリスロマイシン結晶型ＩＩに変えるためにはさらなる精製段階および特別な結晶化段階が要求される。
【００１１】
非医薬的等級のクラリスロマイシンから結晶型ＩＩを製造する種々の方法が報告されている。たとえば、高純度の結晶型０およびＩを真空下、７０〜１１０℃の温度で長時間加熱してクラリスロマイシン結晶型ＩＩを製造したが（国際公開特許第９８−０４５７３号および第９８−３１６９９号参照）、この方法は生産性が低いという問題がある。
【００１２】
また、クラリスロマイシン結晶型ＩＩは、クロロホルム／イソプロピルエーテルで結晶型Ｉを再結晶化するか（ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ１２ｔｈｅｄ．，ｐｐ．３９５参照）、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物中で結晶型Ｉを再結晶化することにより（国際公開特許第９８−０４５７４号参照）、適当な収率で得られる。これらの方法は、結晶型Ｉから結晶型ＩＩへの転換が純度の増加を伴わないため、まず、クラリスロマイシン粗生成物（ｃｒｕｄｅｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）から高純度の結晶型Ｉを製造しなければならないが、これは、クラリスロマイシンの低い収率および高い製造費用をもたらす。
【００１３】
したがって、高純度のクラリスロマイシン結晶型ＩＩを高収率で製造する製造方法の必要性が依然として存在する。
【００１４】
発明の開示
したがって、本発明の主な目的は、高純度のクラリスロマイシン結晶型ＩＩを高収率で製造する方法を提供することである。
【００１５】
本発明の他の目的は、前記方法で用いられる新規な中間体を提供することである。
【００１６】
本発明の一実施態様によれば、（ａ）非医薬的等級のクラリスロマイシンを水混和性有機溶媒と水の混合物中でメタンスルホン酸で処理して構造式（ＩＩ）で示される結晶性クラリスロマイシンメシレート三水和物を得；
【００１７】
（ｂ）段階（ａ）で得られた結晶性クラリスロマイシンメシレート三水和物を水混和性有機溶媒と水の混合物中でアンモニア水で中和する段階を含むクラリスロマイシン結晶型ＩＩ（構造式（Ｉ））の製造方法が提供され、ここで、前記非医薬的等級のクラリスロマイシンはこの製造工程で得られた粗生成物を含む、任意の純度または任意の結晶性を有するクラリスロマイシンを意味する。

【００１８】
本発明の他の実施態様によれば、下記構造式（ＩＶ）で示されるエリスロマイシンＡ９−オキシムまたはその塩の９−オキシムヒドロキシ基をトロピル基で保護し、その２’−および４”−ヒドロキシ基をトリメチルシリル基で保護して下記構造式（ＩＩＩｂ）で示される２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムを製造し；
【００１９】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムをメチル化剤と反応させて下記構造式（ＩＩＩｃ）で示される２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムを製造し；および
【００２０】
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの保護基およびオキシム基を除去する段階を含む、非医薬的等級のクラリスロマイシンの改善された製造方法が提供される。

【００２１】
本発明のまた他の実施態様によれば、下記構造式（ＩＩ）で示される結晶性クラリスロマイシンメシレート三水和物および一般式（ＩＩＩ）のエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシム誘導体が提供される：

（式中、
Ｒ^１は、水素またはメチル基であり；
Ｒ^２は、水素またはトリメチルシリル基である（Ｒ^１がメチル基の場合、Ｒ^２はトリメチルシリル基である）。
【００２２】
発明の詳細な説明
本明細書で用いられる「非医薬的等級のクラリスロマイシン」という用語は、任意の純度または任意の結晶性を有するクラリスロマイシンの製造工程から得られる粗生成物状態のクラリスロマイシンを意味する。
【００２３】
本発明によれば、得られた非医薬的等級のクラリスロマイシンを水混和性有機溶媒と水の混合物中でメタンスルホン酸で処理することにより、構造式（ＩＩ）の結晶性クラリスロマイシンメシレート三水和物を生成する。
【００２４】
具体的に、原料クラリスロマイシンを室温〜４５℃の範囲の温度でアセトン、エタノールまたはイソプロパノールのような水混和性有機溶媒と水の混合物に溶解させるか懸濁させる。前記溶媒混合物は、用いられるクラリスロマイシンの量を基準として３当量以上、好ましくは３〜１５当量の水を含む。
【００２５】
次いで、前記懸濁液に、メタンスルホン酸をそのまま、または同じ溶媒混合物に溶解した状態で、クラリスロマイシンの量を基準として０．９〜１．１当量範囲の量で加える。この混合物は、室温〜４５℃の範囲の温度で３０分〜３時間維持され得る。得られた混合液を０℃〜５℃の範囲の温度に冷却し、１〜５時間攪拌する。最後に、生成した結晶を濾過し、同じ溶媒混合物で洗浄した後、室温〜４５℃の範囲の温度で乾燥して結晶性クラリスロマイシンメシレート三水和物を得る。
【００２６】
必要に応じて、前記で得られたクラリスロマイシンメシレート三水和物結晶は通常の方法に従って同じ溶媒混合物で再結晶化してさらに精製してもよい。
【００２７】
このように得られたクラリスロマイシンメシレート三水和物は、水混和性有機溶媒と水の混合物中でアンモニア水溶液で中和し、再結晶化してクラリスロマイシン結晶型ＩＩを製造する。
【００２８】
具体的に、クラリスロマイシンメシレート三水和物を室温で水混和性有機溶媒と水の混合物に溶解する。次いで、この溶液を濾過して不純物を取除き、得られた濾液にアンモニア水を加えて溶液のｐＨを９〜１２にして中和する。得られた溶液を３０分以上攪拌して結晶を析出させる。最後に、析出した結晶を濾過し、同じ溶媒混合物で洗浄した後、室温〜６０℃の範囲の温度で乾燥してクラリスロマイシン結晶型ＩＩを製造する。
【００２９】
前記製造工程に使用され得る水混和性有機溶媒としては、アセトン、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物がある。
【００３０】
水および水混和性有機溶媒は３０：７０〜７０：３０の容量比で混合できる。
【００３１】
本発明の製造方法は、非常に簡単であるため、低い製造費用で高収率のクラリスロマイシン結晶型ＩＩを製造できる。
【００３２】
また、本発明は、非医薬的等級のクラリスロマイシンを製造するための改善された製造方法を提供するもので、これは、クラリスロマイシン結晶型ＩＩを製造するための前記の製造方法と結合すると、クラリスロマイシン結晶型ＩＩを効率よくかつ高収率で製造する方法を提供する。
【００３３】
非医薬的等級のクラリスロマイシンを製造するための改善された製造方法の第１段階は、下記反応式１のように行うことができる。
【００３４】
反応式１

【００３５】
すなわち、構造式（ＩＶ）のエリスロマイシンＡ９−オキシムを塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中でテトラフルオロホウ酸トロピリウムと０〜６０℃の範囲の温度で反応させて構造式（ＩＩＩａ）のエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムを製造できる。
【００３６】
テトラフルオロホウ酸トロピリウムは、構造式（ＩＶ）のエリスロマイシンＡ
９−オキシムの量を基準として１〜１．３当量の量で使用することができる。
【００３７】
前記反応で使用し得る適当な非プロトン性極性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはこれらの混合物が挙げられ、塩基はトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンおよび１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどのような第３級アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよび水素化ナトリウムからなる群から選ばれ得る。前記塩基は構造式（ＩＶ）のエリスロマイシンＡ９−オキシムの量を基準として１〜１．５当量の量で使用することができる。
【００３８】
そして、前記で得られた構造式（ＩＩＩａ）のエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムを有機溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中で塩化アンモニウムおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンと室温〜５０℃の範囲の温度で反応させて構造式（ＩＩＩｂ）の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムを製造する。この際、塩化アンモニウムおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンの使用量は、構造式（ＩＩＩａ）のエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの量を基準としてそれぞれ０．５〜１．５当量および２〜４当量の範囲である。
【００３９】
別法として、化合物ＩＩＩｂは下記のように得られる。
構造式（ＩＶ）のエリスロマイシンＡ９−オキシムを有機溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で塩化アンモニウムおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンと室温〜５０℃の範囲の温度で反応させて構造式（Ｖ）の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−オキシムを製造する。塩化アンモニウムおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンの使用量は構造式（ＩＶ）のエリスロマイシンＡ９−オキシムの量を基準としてそれぞれ０．５〜１．５当量および２〜４当量の範囲である。
【００４０】
そして、前記で得られた構造式（Ｖ）の２’−および４”−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−オキシムを塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中でテトラフルオロホウ酸トロピリウムと０〜６０℃の範囲の温度で反応させて構造式（ＩＩＩｂ）の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムを製造する。この反応に用いられる反応条件、有機溶媒および塩基は構造式（ＩＩＩａ）の化合物の製造で用いられたものと同じであってもよい。
【００４１】
第２段階として、第１段階で得られた構造式（ＩＩＩｂ）の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムを塩基の存在下、溶媒中でメチル化剤、たとえば、ヨウ化メチルでメチル化して構造式（ＩＩＩｃ）の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムを製造する。
【００４２】
ヨウ化メチルは、構造式（ＩＩＩｂ）の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの量を基準として１〜１．５当量の量で使用することができる。
【００４３】
前記反応に使用され得る適当な溶媒の例としては、２：１〜１：２の容量比で混合されたテトラヒドロフランとジメチルスルホキシドの混合物が挙げられる。
【００４４】
前記反応に使用され得る適当な塩基の例としては、水酸化カリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムおよびこれらの混合物が挙げられる。前記塩基は、構造式（ＩＩＩｂ）の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの量を基準として１〜１．３当量範囲の量で使用し得る。水酸化カリウムを塩基として用いる場合、粒子径が６００μｍの水酸化カリウム粉末が好ましい。
【００４５】
最後に、前段階で得られた構造式（ＩＩＩｃ）の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムをアルコール水溶液中で室温〜使用溶媒の沸点範囲の温度でギ酸および亜硫酸水素ナトリウムで処理して構造式（ＩＩＩｃ）の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの保護基およびオキシム基を除去してクラリスロマイシンを製造する。
【００４６】
ギ酸および亜硫酸水素ナトリウムの使用量は、構造式（ＩＩＩｃ）の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの量を基準としてそれぞれ１〜２当量および２〜５当量の範囲である。
【００４７】
前記反応に使用され得る適当なアルコール水溶液は、２：１〜１：２範囲の容量比のアルコール（たとえば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール）と水の混合溶液である。
【００４８】
非医薬的等級のクラリスロマイシンを製造するための前記製造工程は、先行技術に比べてより簡単であり、純粋な生成物が高収率で得られる。
【００４９】
【実施例】
下記参照例および実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。また、本発明に用いられる実験方法は、特に断らない限り、下記の参照例および実施例に従って行われる。
【００５０】
さらに、下記固体混合物中の固体、液体中の液体、および液体中の固体に対して下記に与えられた百分率は、特に断らない限りそれぞれ重量／重量、容量／容量および重量／容量に基づくものである。
【００５１】
参照例：エリスロマイシンＡ　９−オキシムの製造
エリスロマイシンＡ　３１．９ｇをメタノール５０ｍｌに溶解した。これに、ヒドロキシルアミン−ＨＣｌ１５．１ｇおよびトリエチルアミン１５．１ｍｌを加えて２４時間還流させた。得られた溶液を５℃以下に冷却した後２時間攪拌した。生成した結晶を濾過し、冷メタノールで洗浄した後乾燥してエリスロマイシンＡ９−オキシム−ＨＣｌ３２．８ｇを９６％の収率で得た。
【００５２】
前記で得られたエリスロマイシンＡ９−オキシム−ＨＣｌをメタノール１００ｍｌに懸濁させ、これに濃縮アンモニア水２０ｍｌを加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、これに水１２５ｍｌを加えた。得られた溶液を０〜５℃の範囲の温度で数時間攪拌した。次いで、生成した固体を濾過し、水で洗浄した後、乾燥して標題化合物２６．０ｇ（収率８０％）を得た。
【００５３】
実施例１：エリスロマイシンＡ　９−Ｏ−トロピルオキシムの製造［段階（ａ−１−１）］
参照例で得られたエリスロマイシンＡ９−オキシム１１．２３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍｌに溶解させた。これにテトラフルオロホウ酸トロピリウム３．２０ｇおよびトリエチルアミン３．１４ｍｌを加え、混合物を３０〜４０℃の範囲の温度で４時間攪拌した。得られた溶液を室温に冷却し、これに水２００ｍｌを加えた後酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を合せて水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後減圧濃縮して泡状のエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシム１２．６ｇ（収率１００％）を得、これをアセトニトリルで再結晶化して標題化合物１０．９５ｇ（収率８７％）を白色粉末として得た。
【００５４】
融点：１２０〜１２２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）： δ６．６８（ｍ，２Ｈ，トロピル４”’−Ｈおよび５”’−Ｈ），６．３２（ｍ，２Ｈ，トロピル３”’−Ｈおよび６”’−Ｈ），５．６７（ｍ，２Ｈ，トロピル２”’−Ｈおよび７”’−Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ，１３−Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ，１”−Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ，トロピル１”’−Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ，１’−Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，３−Ｈ），４．０２（ｄｑ，１Ｈ，５”−Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ，１１−Ｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），３．５０（ｄｄｑ，１Ｈ，５’−Ｈ），３．４９（ｄｑ，１Ｈ，１０−Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ，クラジノース３”−ＯＣＨ_３），３．２５（ｄｄ，１Ｈ，２’−Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，４”−Ｈ），２．９２（ｄｄｑ，１Ｈ，８−Ｈ），２．６５（ｄｑ，１Ｈ，２−Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，１Ｈ，３’−Ｈ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ，２”−Ｈ_ｅｑ），２．３０（ｄ，６Ｈ，デソサミン３’−Ｎ（ＣＨ_３）_２），２．２３（ｄｄｑ，１Ｈ，４−Ｈ），２．０３−１．４５（ｍ，６Ｈ，４’−Ｈ_ｅｑ，７−Ｈ_２，２”−Ｈ_ａｘおよび１４−Ｈ_２），１．４３（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ，６”−Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ，７”−Ｈ），１．２１−１．０２（ｍ，１９Ｈ，４’−Ｈ_ａｘ，６’−Ｈ_３，１６−Ｈ_３，２０−Ｈ_３，２１−Ｈ_３，１７−Ｈ_３および１９−Ｈ_３），０．８５（ｔ，３Ｈ，１５−Ｈ_３）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）： δ１７５．５（Ｃ９），１７２．９（Ｃ１），１３１．４および１３１．５（トロピルＣ４”’およびＣ５”’），１２５．２および１２５．４（トロピルＣ３”’およびＣ６”’），１２４．４および１２５．５（トロピルＣ２”’およびＣ７”’），１０３．４（Ｃ１’），９６．７（Ｃ１”），８３．６（Ｃ５），８０．４（Ｃ６），７８．５（Ｃ３），７８．１（トロピルＣ１”’），７７．３（Ｃ４”），７５．７（Ｃ１３），７４．７（Ｃ１２），７３．１（Ｃ３”），７１．４（Ｃ２’），７１．０（Ｃ１１），６９．２（Ｃ５’），６６．０（Ｃ５”），６５．９（Ｃ３’），４９．９（Ｃ８”），４５．１（Ｃ２），４０．７（Ｃ７’およびＣ８’），３９．４（Ｃ４），３８．２（Ｃ７），３５．５（Ｃ２”），３３．４（Ｃ８），２９．１（Ｃ４’），２７．３（Ｃ１０），２６．８（Ｃ１９），２１．９（Ｃ６’），２１．８（Ｃ７”），２１．５（Ｃ１４），１９．１（Ｃ１８），１９．１（６”），１６．６（Ｃ２１），１６．５（Ｃ１６），１４．９（Ｃ２０），１１．０（Ｃ１５），９．５（Ｃ１７）．
【００５５】
実施例２：エリスロマイシンＡ　９−Ｏ−トロピルオキシムの製造［段階（ａ−１−１）］
トリエチルアミンの代わりに炭酸カリウム３．１１ｇを用いた以外は、実施例１と同様の方法を繰り返して白色粉末状の標題化合物１０．７ｇ（収率８５％）を得た。
【００５６】
この化合物の物理化学的特性および^１Ｈ−ＮＭＲ結果は、実施例１で製造された化合物の結果と同じであった。
【００５７】
実施例３：エリスロマイシンＡ　９−Ｏ−トロピルオキシムの製造［段階（ａ−１−１）］
参照例で得られたエリスロマイシンＡ９−オキシム１１．２３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した。これに、カリウムｔ−ブトキシド２．１９ｇを加え、１５分間攪拌した。次いで、これにテトラフルオロホウ酸トロピリウム３．２０ｇを加え、０〜５℃の範囲の温度で２時間攪拌した後、実施例１の操作を繰り返して白色粉末状の標題化合物１１．３３ｇ（収率９０％）を得た。
【００５８】
この化合物の物理化学的特性および^１Ｈ−ＮＭＲ結果は、実施例１で製造された化合物の結果と同じであった。
【００５９】
実施例４：エリスロマイシンＡ　９−Ｏ−トロピルオキシムの製造［段階（ａ−１−１）］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりにテトラヒドロフランを用い、３時間反応を行った以外は、実施例３の操作を繰り返して白色粉末状の標題化合物１１．４６ｇ（収率９１％）を得た。
【００６０】
この化合物の物理化学的特性および^１Ｈ−ＮＭＲ結果は、実施例１で製造された化合物の結果と同じであった。
【００６１】
実施例５：エリスロマイシンＡ　９−Ｏ−トロピルオキシムの製造［段階（ａ−１−１）］
参照例で得られたエリスロマイシンＡ９−オキシム１１．２３ｇをアセトニトリル１２０ｍｌに溶解させた。これにテトラフルオロホウ酸トロピリウム３．２０ｇを加えた後、温度を３０〜４０℃に保ちながら、トリエチルアミン３．１４ｍｌを滴加した。得られた溶液を前記と同様の温度にて４時間攪拌し、０℃に冷却した後、１時間攪拌した。生成した固体を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄した後乾燥して白色粉末状の標題化合物１１．８３ｇ（収率９４％）を得た。
【００６２】
この化合物の物理化学的特性および^１Ｈ−ＮＭＲ結果は、実施例１で製造された化合物の結果と同じであった。
【００６３】
実施例６：２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの製造［段階（ａ−１−２）］
実施例１で得られたエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシム１２．５９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍｌに溶解させた。これに塩化アンモニウム１．２０ｇおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン６．３ｍｌを加え、生成混合物を３５〜４０℃の範囲の温度で４時間攪拌した。得られた溶液を室温に冷却し、水２００ｍｌを加えた後酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を合せて水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮して泡状の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシム１４．５ｇ（収率９８％）を製造した。
【００６４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）： δ６．６８（ｍ，２Ｈ，トロピル４”’−Ｈおよび５”’−Ｈ），６．３０（ｍ，２Ｈ，トロピル３”’−Ｈおよび６”’−Ｈ），５．６６（ｍ，２Ｈ，トロピル２”’−Ｈおよび７”’−Ｈ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，１３−Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ，１”−Ｈ），４．５３（ｔ，１Ｈ，トロピル１”’−Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ，１’−Ｈ），４．２５（ｄｑ，１Ｈ，５”−Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，３−Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ，１１−Ｈ），３．６６（ｄｄｑ，１Ｈ，５’−Ｈ），３．６２（ｄｑ，１Ｈ，１０−Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ，クラジノース３”−ＯＣＨ_３），３．１８（ｄｄ，１Ｈ，２’−Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，４”−Ｈ），２．８５（ｄｄｑ，１Ｈ，８−Ｈ），２．７０（ｄｑ，１Ｈ，２−Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，１Ｈ，３’−Ｈ），２．３９（ｄｄ，１Ｈ，２”−Ｈ_ｅｑ），２．２５（ｄ，６Ｈ，デソサミン３’−Ｎ（ＣＨ_３）_２），２．００−１．４０（ｍ，７Ｈ，４−Ｈ，４’−Ｈ_ｅｑ，７−Ｈ_２，２”−Ｈ_ａｘおよび１４−Ｈ_２），１．４２（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ，６”−Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ，７”−Ｈ），１．２５−０．９９（ｍ，１９Ｈ，４’−Ｈ_ａｘ，６’−Ｈ_３，１６−Ｈ_３，２０−Ｈ_３，２１−Ｈ_３，１７−Ｈ_３および１９−Ｈ_３），０．８７（ｔ，３Ｈ，１５−Ｈ_３）０．１６（ｓ，９Ｈ，４”−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３），０．１１（ｓ，９Ｈ，２’−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）： δ１７６．１（Ｃ９），１７２．６（Ｃ１），１３１．６および１３１．３（トロピルＣ４”’およびＣ５”’），１２５．２および１２５．０（トロピルＣ３”’およびＣ６”’），１２４．７および１２４．７（トロピルＣ２”’およびＣ７”’），１０３．１（Ｃ１’），９７．０（Ｃ１”），８１．８（Ｃ５），８１．３（Ｃ６），７９．８（Ｃ３），７８．２（ａｎｄＣ１”’），７７．３（Ｃ４”），７５．９（Ｃ１３），７４．７（Ｃ１２），７３．７（Ｃ３”），７３．６（Ｃ２’），７１．０（Ｃ１１），６８．１（Ｃ５’），６５．５（Ｃ５”），６５．３（Ｃ３’），５０．１（Ｃ８”），４５．１（Ｃ２），４１．４（Ｃ７’およびＣ８’），４０．３（Ｃ４），３８．９（Ｃ７），３６．３（Ｃ２”），３３．５（Ｃ８），３０．１（Ｃ４’），２７．４（Ｃ１０），２６．８（Ｃ１９），２２．６（Ｃ６’），２．２．２（Ｃ７”），２１．６（Ｃ１４），１９．８（Ｃ１８），１９．０（６”），１６．６（Ｃ２１），１６．２（Ｃ１６），１４．８（Ｃ２０），１１．１（Ｃ１５），１０．０（Ｃ１７）．１．４１（４”−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３），１．３１（２’−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３）．
【００６５】
実施例７：エリスロマイシンＡ　９−オキシムからの２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの製造［段階（ａ−１−１）および段階（ａ−１−２）］
参照例で得られたエリスロマイシンＡ９−オキシム１１．２３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した。これに、カリウムｔ−ブトキシド２．１９ｇを加え、生成混合物を１５分間攪拌した。これに、テトラフルオロホウ酸トロピリウム３．２０ｇを加え、０〜５℃で３時間攪拌した。次いで、これに塩化アンモニウム１．３４ｇおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン１０．０ｍｌを加え、混合物を３５〜４０℃で４時間攪拌した。生成溶液を室温に冷却し、水２００ｍｌを加えた後、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を合せて水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後減圧濃縮して泡状の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシム１３．５ｇ（収率９０％）を得た。
【００６６】
この化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ結果は、実施例６で製造された化合物の結果と同じであった。【００６７】
実施例８：２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−オキシムの製造［段階（ａ−２−１）］
参照例で得られたエリスロマイシンＡ９−オキシム−ＨＣｌ３２．８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２５ｍｌに溶解させた。これに、塩化アンモニウム１．１３ｇおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン２３ｍｌを加え、４０〜４５℃で２時間攪拌した。これに４Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍｌ、水１００ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを滴加した後、混合物を２時間攪拌した。生成した固体を濾過して２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−オキシム３１．４ｇ（収率８１％）を得た。
【００６８】
実施例９：２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの製造［段階（ａ−２−２）］
実施例８で得られた２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−オキシム８．９３ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解させた後、０℃に冷却した。これに６０％水素化ナトリウム０．５２ｇを加え、混合物を２０分間攪拌した。次いで、これにテトラフルオロホウ酸トロピリウム２．１４ｇを加え、０〜５℃で３時間攪拌した後、実施例６の操作を繰り返して白色泡状の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシム９．４４ｇ（収率９６％）を得た。
【００６９】
この化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ結果は、実施例６で製造された化合物の結果と同じであった。【００７０】
実施例１０：２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの製造［段階（ａ−２−２）］
実施例８で得られた２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−オキシム１３．４ｇおよびテトラフルオロホウ酸トロピリウム２．６７ｇを室温でジクロロメタン５０ｍｌに溶解させた。次いで、これにトリエチルアミン２．３ｍｌを加え、同じ温度で３時間攪拌した後水を加えた。有機層を合せて水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後減圧濃縮して泡状の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシム１４．６ｇ（収率９９％）を製造した。
【００７１】
この化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ結果は、実施例６で製造された化合物の結果と同じであった。【００７２】
実施例１１：２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの製造
前記実施例から製造された２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシム１４．７５ｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌとジメチルスルホキシド６０ｍｌとの混合溶媒に溶解させ、０℃に冷却した。これに、ヨウ化メチル１．２１ｍｌおよび８５％水酸化カリウム１．０９ｇを加えた。次いで、混合物を０〜５℃で４時間攪拌した。これに水１５０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を合せて水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後減圧濃縮して泡状の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシム１４．７１ｇ（収率９８％）を得た。
【００７３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）： δ６．６５（ｍ，２Ｈ，トロピル４”’−Ｈおよび５”’−Ｈ），６．１７（ｍ，２Ｈ，トロピル３”’−Ｈおよび６”’−Ｈ），５．６１（ｍ，２Ｈ，トロピル２”’−Ｈおよび７”’−Ｈ），５．１１（ｄｄ，１Ｈ，１３−Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ，１”−Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ，トロピル１”’−Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ，１’−Ｈ），４．２３（ｄｑ，１Ｈ，５”−Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，３−Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ，１１−Ｈ），３．８０（ｄｄｑ，１Ｈ，５’−Ｈ），３．６８（ｄｑ，１Ｈ，１０−Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ，クラジノース３”−ＯＣＨ_３），３．０９（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ_３），３．１９（ｄｄ，１Ｈ，２’−Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，４”−Ｈ），２．８７（ｄｄｑ，１Ｈ，８−Ｈ），２．６０（ｄｑ，１Ｈ，２−Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，１Ｈ，３’−Ｈ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ，２”−Ｈ_ｅｑ），２．２５（ｄ，６Ｈ，デソサミン３’−Ｎ（ＣＨ_３）_２），２．００−１．４１（ｍ，７Ｈ，４−Ｈ，４’−Ｈ_ｅｑ，７−Ｈ_２，２”−Ｈ_ａｘおよび１４−Ｈ_２），１．４６（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ，６”−Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ，７”−Ｈ），１．２２−０．９５（ｍ，１９Ｈ，４’−Ｈ_ａｘ，６’−Ｈ_３，１６−Ｈ_３，２０−Ｈ_３，２１−Ｈ_３，１７−Ｈ_３および１９−Ｈ_３），０．８５（ｔ，３Ｈ，１５−Ｈ_３），０．１６（ｓ，９Ｈ，４”−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３），０．１１（ｓ，９Ｈ，２’−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）： δ１７６．３（Ｃ９），１７１．４（Ｃ１），１３１．４および１３１．４（トロピルＣ４”’およびＣ５”’），１２６．０および１２５．１（トロピルＣ３”’およびＣ６”’），１２３．４および１２３．１（トロピルＣ２”’およびＣ７”’），１０３．０（Ｃ１’），９６．６（Ｃ１”），８１．３（Ｃ５），７９．４（Ｃ６），７９．３（トロピルＣ１”’），７８．４（Ｃ３），７７．１（Ｃ４”），７７．０（Ｃ１３），７４．３（Ｃ１２），７３．７（Ｃ３”），７３．６（Ｃ２’），７１．５（Ｃ１１），６７．６（Ｃ５’），６５．５（Ｃ５”），６５．５（Ｃ３’），５１．５（６−ＯＣＨ_３），５０．１（Ｃ８”），４５．８（Ｃ２），４１．４（Ｃ７’およびＣ８’），４０．０（Ｃ４），３８．２（Ｃ７），３６．２（Ｃ２”），３３．４（Ｃ８），３０．０（Ｃ４’），２６．７（Ｃ１０），２２．６（Ｃ１９），２１．６（Ｃ６’），２２．４（Ｃ７”），２０．６（Ｃ１４），１９．８（Ｃ１８），１９．１（６”），１６．６（Ｃ２１），１６．５（Ｃ１６），１５．５（Ｃ２０），１１．１（Ｃ１５），１０．１（Ｃ１７）．１．４６（４”−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３），１．２９（２’−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３）．
【００７４】
実施例１２：２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−オキシムから２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの製造
実施例８で得られた２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−オキシム８．９３ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した。これに、カリウムｔ−ブトキシドを加え、生成混合物を２０分間攪拌した。次いで、これにテトラフルオロホウ酸トロピリウム２．１４ｇを加え、０〜５℃で３時間攪拌した。この混合物にジメチルスルホキシド４０ｍｌ、ヨウ化メチル０．８１ｍｌおよび８５％水酸化カリウム粉末０．７３ｇを加え、０〜５℃で４時間攪拌した。
【００７５】
その後、実施例１１の処理操作を繰り返して白色泡状の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシム９．２７ｇ（収率９３％）を得た。
【００７６】
この化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ結果は、実施例１１で製造された化合物の結果と同じであった。
【００７７】
試験例
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの６−ヒドロキシ基の前記メチル化段階で得られた粗生成物をＨＰＬＣで分析して６−Ｏ−メチル化に対する選択性を決定し、先行技術の対応する段階で得られたものと比較した。その結果を表１に示す。
【００７８】
【表１】

【００７９】
前記の結果から分かるように、本発明の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムは、６−ヒドロキシ基のメチル化に対して最も高い選択性を示した。
【００８０】
実施例１３：クラリスロマイシンの製造
実施例１１で得られた２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシム１３．３ｇをエタノール７０ｍｌに溶解させた。これに、ギ酸０．７５ｍｌ、水７０ｍｌおよび亜硫酸水素ナトリウム４．１６ｇを段階的に加え、得られた混合物を２時間還流させた。得られた反応液を１０℃以下に冷却し、これに水１４０ｍｌおよびヘキサン５０ｍｌを加えた。得られた反応液を２Ｎ−水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１０に調整した。この混合物を１０℃以下で１時間攪拌し、生成した固体を濾過し、水で洗浄した後約５０℃で乾燥して白色粉末のクラリスロマイシン粗生成物７．４６ｇ（収率７５％）を得た。
【００８１】
融点：２２０〜２２３℃（たとえば、結晶型Ｉに対する文献では融点２．２．２〜２２５℃）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）： δ ５．０６（ｄｄ，１Ｈ，１３−Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ，１”−Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ，１’−Ｈ），４．０２（ｄｑ，１Ｈ，５”−Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ，３−Ｈ），（ｄｑ，１Ｈ，５”−Ｈ），３．７７（ｄ，１Ｈ，１１−Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ，５−Ｈ），３．５７（ｄｄｑ，１Ｈ，５’−Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ，３”−ＯＣＨ_３），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，２’−Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ_３），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，４”−Ｈｚ），２．９９（ｄｑ，１Ｈ，１０−Ｈ），２．８７（ｄｑ，１Ｈ，２−Ｈ），２．５８（ｄｄｑ，１Ｈ，８−Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，３’−Ｈ），２．３７（ｄ，１Ｈ，２”−Ｈ_ｅｑ），２．２８（ｓ，６Ｈ，３’−Ｎ（ＣＨ_３）_２），２．００−１．８０（ｍ，３Ｈ，４−Ｈ，７−Ｈ_２，１４−Ｈ_１），１．７５−１．４０（ｍ，３Ｈ，４’−Ｈｅｑ，２”−Ｈ_ａｘおよび１４−Ｈ_１），１．４１（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ，６−ＣＨ_３），１．３１（ｄ，３Ｈ，６”−Ｈ_３），１．３０−１．０５（ｍ，２２Ｈ，７”−Ｈ_３，４’−Ｈ_ａｘ，６’−Ｈ_３，１６−Ｈ_３，２０−Ｈ_３，２１−Ｈ_３，１７−Ｈ_３および１９−Ｈ_３），０．８４（ｔ，３Ｈ，１５−Ｈ_３）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）： δ２２１．０（Ｃ９），１７５．９（Ｃ１），１０２．８（Ｃ１’），９６．０（Ｃ１”），８０．７（Ｃ５），７８．４（Ｃ６），７８．４（Ｃ４”），７７．９（Ｃ３），７６．６（Ｃ１３），７４．２（Ｃ１２），７２．６（Ｃ３”），７０．９（Ｃ２’），６９．０（Ｃ１１），６８．７（Ｃ５’），６５．８（Ｃ５”），６５．５（Ｃ３’），５０．６（６−ＯＣＨ_３），４９．４（Ｃ８”），４５．２（Ｃ８），４５．０（Ｃ２），４０．２（Ｃ７’およびＣ８’），３９．４（Ｃ７），３９．３（Ｃ４），３７．２（Ｃ１０），３４．８（Ｃ２”），２８．５（Ｃ４’），２１．４（Ｃ６’），２１．４（Ｃ７”），２１．０（Ｃ１４），１９．７（Ｃ１８），１８．６（６”），１７．９（Ｃ１９），１５．９（Ｃ２１），１５．９（Ｃ１６），１２．２（Ｃ２０），１０．６（Ｃ１５），９．０（Ｃ１７）．
【００８２】
実施例１４：クラリスロマイシンメシレート三水和物の製造
９７％純度のクラリスロマイシン（１５ｍｍｏｌ）１１．２ｇを９５％アセトン３２ｍｌに溶解させ、これにメタンスルホン酸を滴加した後、室温で１時間攪拌した。次いで、この懸濁液を０℃に冷却し、３時間攪拌した。生成した結晶を濾過し、冷アセトンで洗浄した後、４５℃で乾燥して結晶性クラリスロマイシンメシレート三水和物１０．３ｇ（純度９８．８％、収率９２％）を得た。
【００８３】
融点：１６０〜１６１℃
水分含有量：６．２％（ＫａｒｌＦｉｓｃｈｅｒ、三水和物の理論水分含有量：６．０２％）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：３４２８，２９７８，２９３９，１７３４，１６８６，１４５９，１３７８，１３４７，１１７０，１１１０，１０７７，１０５１，１０１０，９５４，９０８，８９２，７８０．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）： δ５．０７（ｄｄ，１Ｈ，１３−Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ，１”−Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ，１’−Ｈ），３．９８（ｄｑ，１Ｈ，５”−Ｈ），３．７６（ｄｄｑ，１Ｈ，５’−Ｈ），３．７６（ｄ，１１Ｈ，１−Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ，３−Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ，５−Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，１Ｈ，３’−Ｈ），３．４７（ｄｑ，１Ｈ，２’−Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ，３”−ＯＣＨ_３），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，４”−Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ_３），３．０３（ｓ，１Ｈ，１０−Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ，３’−Ｎ（ＣＨ_３）_２），２．８７（ｄｑ，１Ｈ，８−Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻），２．５８（ｄｑ，１Ｈ，２−Ｈ），２．３７（ｄｄ，１Ｈ，２”−Ｈ_ｅｑ），２．０８（ｄｄｄ，１Ｈ，４’−Ｈ_ｅｑ），１．９４（ｄｄｑ，１Ｈ，４−Ｈ），１．９３（ｄｄ，１ｈ，７−Ｈ_ａｘ），１．９２および１．４８（ｄｄｑ，２Ｈ，１４−Ｈ），１．７２（ｄｄ，１Ｈ，７−Ｈ_ｅｑ），１．５９（ｄｄｑ，１Ｈ，２”−Ｈ_ａｘ），１．４１（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，６”−Ｈ），１．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，４’−Ｈ_ａｘ），１．２５（ｓ，３Ｈ，７”−Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ，６’−Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ，１６−Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ，１９−Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ，２０−Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ，２１−Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ，１７−Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ，１５−ＣＨ_３）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）： δ２２１．３（９−Ｃ），１７６．４（１−Ｃ），１０２．４（１’−Ｃ），９７．０（１”−Ｃ），８２．３（５−Ｃ），７９．５（３−Ｃ），７８．９（６−Ｃ），７８．３（４”−Ｃ），７７．４（１３−Ｃ），７４．９（１２−Ｃ），７３．６（３”−Ｃ），７０．６（２’−Ｃ），６９．７（１１−Ｃ），６７．７（５’−Ｃ），６６．７（５”−Ｃ），６６．１（３’−Ｃ），５１．１（２２−Ｃ），４９．９（８”−Ｃ），４５．７（８−Ｃ），４５．６（２−Ｃ），３９．８（７’−Ｃ，８’−Ｃおよび７−Ｃ），３９．７（４−Ｃ），３８．０（１０−Ｃ），３５．７（２”−Ｃ），３１．６（４’−Ｃ），２２．０（６’−Ｃ），２１．６（７”−Ｃおよび１４−Ｃ），２０．５（１８−Ｃ），１９．２（６”−Ｃ），１８．５（１９−Ｃ），１６．７（２１−Ｃ），１６．５（１６−Ｃ），１２．８（２０−Ｃ），１１．２（１５−Ｃ），９．９（１７−Ｃ）．
【００８４】
より純度の低いクラリスロマイシン原料を用いて前記操作を繰り返した。結果を表２に示す。
【００８５】
クラリスロマイシンメシレート三水和物の赤外線分光スペクトルおよび粉末Ｘ線回折分光スペクトルをそれぞれ図１および図２に示す。
【００８６】
実施例１５および１６：クラリスロマイシンメシレート三水和物の製造
実施例１５および実施例１６では、アセトンの代わりに異なる有機溶媒を用いた以外は、実施例１４の操作を繰り返した。その結果を表２に示す。
【００８７】
【表２】

註）Ａ：用いられたクラリスロマイシン
Ｂ：製造されたクラリスロマイシンメシレート三水和物
【００８８】
実施例１７：クラリスロマイシンメシレート三水和物の再結晶
９２％純度のクラリスロマイシンメシレート三水和物１４．０ｇを９５％エタノール５０ｍｌに懸濁させ、還流させて完全に溶解させ、０℃に冷却した後、４時間攪拌した。次いで、生成した結晶を濾過し、０℃に冷却したアセトンで洗浄した後、４５℃で乾燥して精製された結晶性クラリスロマイシンメシレート三水和物１２．０ｇ（純度９７．５％、回収率８６％および水分含有量６．２％）を得た。
【００８９】
実施例１８：クラリスロマイシンメシレート三水和物の再結晶
エタノールの代わりに９５％イソプロパノールを用いた以外は、実施例１７の操作を繰り返した。その結果を表３に示す。
【００９０】
【表３】

【００９１】
実施例１９：クラリスロマイシンメシレート三水和物からクラリスロマイシン結晶型ＩＩの製造
クラリスロマイシンメシレート三水和物（純度９６％）１４．０ｇをエタノール４２ｍｌと水８４ｍｌとの混合溶媒に溶解させ、濾過して不溶性物質を除去した。濾液に濃縮アンモニア水４．８ｍｌを滴加し、３時間攪拌した。次いで、生成した結晶を濾過し、空気中５５℃で一晩乾燥してクラリスロマイシン結晶型ＩＩ１１．３ｇ（純度９７．２％および収率９７％）を得た。
【００９２】
クラリスロマイシン結晶型ＩＩの赤外線分光スペクトルおよび粉末Ｘ線回折分光スペクトルをそれぞれ図３および４に示す。
【００９３】
実施例２０：クラリスロマイシン粗生成物からクラリスロマイシン結晶型ＩＩの製造
クラリスロマイシン粗生成物（０．１２４ｍｏｌ）９３．１ｇを９５％アセトン２６０ｍｌに溶解させ、濾過して不溶性物質を除去した。これに、メタンスルホン酸（０．１０５ｍｏｌ）１０ｇを滴加し、１時間攪拌した。次いで、得られた懸濁液を０℃に冷却し、得られた溶液を３時間攪拌した。生成した結晶を濾過し、冷アセトンで洗浄した後、４５℃で乾燥して結晶性クラリスロマイシンメシレート三水和物８７．５ｇ（純度９３％、収率７８％および水分含有量６．４％）を得た。
【００９４】
クラリスロマイシンメシレート三水和物（０．０９７ｍｏｌ）８７．５ｇを９５％エタノール３０６ｍｌに懸濁させ、３０分間還流させて完全に溶解させた後、攪拌しながら０℃に徐々に冷却した。次いで、この混合物を０℃で４時間攪拌し、生成した結晶を濾過し、０℃に冷却したアセトンで洗浄した後、４５℃で乾燥して精製された結晶性クラリスロマイシンメシレート三水和物７４．４ｇ（純度９７．０％、収率８５％および水分含有量６．１％）を得た。
【００９５】
前記で得られたクラリスロマイシンメシレート三水和物７４．４ｇをエタノール２２０ｍｌと水４４０ｍｌとの混合溶媒に懸濁させ、濾過して不溶性物質を除去した。濾液に濃縮アンモニア水２５ｍｌを滴加し、室温で３時間攪拌した。次いで、生成した結晶を濾過し、５５℃で一晩乾燥してクラリスロマイシン結晶型ＩＩ６０．０ｇ（純度９８．０％および収率９７％）を得た。
【００９６】
比較例
国際公開特許第９８−０４５７３号に開示された方法に従って、クラリスロマイシン粗生成物（０．１２４ｍｏｌ）９３．１ｇをエタノール６００ｍｌで結晶化し、乾燥してクラリスロマイシン結晶型Ｉ６５．２ｇ（純度９４％および収率７０％）を得た。
【００９７】
クラリスロマイシン結晶型Ｉ（０．０８７ｍｏｌ）６５．２ｇをエタノール５１０ｍｌに懸濁させ、１時間還流させて大部分の結晶を溶解させた。この溶液を加熱−濾過して不溶性物質を除去した後、濾液を１０℃に冷却し、２時間攪拌した。次いで、生成した結晶を濾過し、５０℃で乾燥して精製されたクラリスロマイシン結晶型Ｉ５４．１ｇ（純度９７．１％および回収率８３％）を得た。
【００９８】
次いで、国際公開特許第９８−０４５７４に開示された方法に従って、クラリスロマイシン結晶型Ｉからクラリスロマイシン結晶型ＩＩを製造した。
【００９９】
すなわち、精製されたクラリスロマイシン結晶型Ｉ（０．０７２ｍｏｌ）５４．１ｇを酢酸エチル２７０ｍｌに懸濁させ、１時間還流させた。不溶性物質を加熱―濾過によって取除き、濾液に酢酸エチル４０ｍｌを加えて還流させた。この溶液を５０℃に冷却し、これにイソプロピルエーテル２７０ｍｌを加えて５℃に冷却した。生成した結晶を濾過し、乾燥してクラリスロマイシン結晶型ＩＩ４１．７ｇ（純度９７．２％および収率７７％）を得た。
【０１００】
本発明を具体的な実施態様と関連させて記述したが、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形および変化させ得ると理解しなければならない。
【図面の簡単な説明】
本発明の前記および他の目的および特徴は、下記の図面を伴う本発明の詳細な説明によって明白になる。
【図１】クラリスロマイシンメシレート三水和物の赤外線分光スペクトルを示す。
【図２】クラリスロマイシンメシレート三水和物の粉末Ｘ回折分光スペクトルを示す。
【図３】クラリスロマイシン結晶型ＩＩの赤外線分光スペクトルを示す。
【図４】クラリスロマイシン結晶型ＩＩの粉末Ｘ線回折分光スペクトルを示す。

Claims

下記構造式（Ｉ）：

で示されるクラリスロマイシン結晶型ＩＩの製造方法であって、
（ａ）水混和性有機溶媒と水の混合物中で、非医薬的等級のクラリスロマイシン（ここで、前記非医薬的等級のクラリスロマイシンは、この製造工程で得られた粗生成物を含む任意の純度または任意の結晶性を有するクラリスロマイシンを意味する）をメタンスルホン酸で処理して、下記構造式（ＩＩ）：

で示される結晶性クラリスロマイシンメシレート三水和物を得；
（ｂ）水混和性有機溶媒と水の混合物中で、段階（ａ）で得られる結晶性クラリスロマイシンメシレート三水和物をアンモニア水で中和させる段階を含む、
ことを特徴とする方法。
前記段階（ａ）で用いられる非医薬的等級のクラリスロマイシンが、下記構造式（ＩＶ）：

で示されるエリスロマイシンＡ　９−オキシムまたはその塩の９−オキシムヒドロキシ基をトロピル基で保護し、その２’−および４”−ヒドロキシ基をトリメチルシリル基で保護して、下記構造式（ＩＩＩｂ）：

で示される２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムを生成する段階；
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムをメチル化剤と反応させて、下記構造式（ＩＩＩｃ）：

で示される２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムを生成させる段階；および
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの保護基およびオキシム基を除去する段階を含む工程によって製造される、請求項１記載の方法。
構造式（ＩＩＩｂ）で示される２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムが、
エリスロマイシンＡ９−オキシムを塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中で、テトラフルオロホウ酸トロピリウムと０〜６０℃の範囲の温度で反応させてエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムを得る段階；および
エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムを有機溶媒中で塩化アンモニウムおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンで室温〜５０℃の範囲の温度で処理する段階を含む工程によって製造される、請求項２記載の方法。
構造式（ＩＩＩｂ）で示される２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムが、
エリスロマイシンＡ９−オキシムまたはその塩を有機溶媒中で塩化アンモニウムおよび１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンと室温〜５０℃の範囲の温度で反応させて２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−オキシムを得る段階；および
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−オキシムを塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中で、テトラフルオロホウ酸トロピリウムと０〜６０℃の範囲の温度で反応させる段階を含む工程によって製造される、請求項２記載の方法。
前記非プロトン性極性溶媒が、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはそれらの混合物である、請求項３または４記載の方法。
前記塩基が、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはそれらの混合物である、請求項３または４記載の方法。
構造式（ＩＩＩｃ）で示される２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムが、
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムを塩基の存在下、有機溶媒中でヨウ化メチルと０〜１０℃の範囲の温度で反応させることにより製造される、請求項２記載の方法。
前記有機溶媒が、テトラヒドロフランとジメチルスルホキシドとの混合溶媒であり、塩基が水酸化カリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはそれらの混合物である、請求項７記載の方法。
２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシムの保護基およびオキシム基の除去段階が、その化合物をアルコール水溶液中でギ酸および亜硫酸水素ナトリウムで室温〜溶媒の沸点範囲の温度で処理することにより行われる、請求項２記載の方法。
段階（ａ）で用いられる混合溶媒が、クラリスロマイシンの量を基準として３〜１５当量の量の水を含む、請求項１記載の方法。
前記水混和性有機溶媒が、アセトン、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物である、請求項１記載の方法。
前記メタンスルホン酸が、クラリスロマイシンの量を基準として０．９〜１．１当量の量で用いられる、請求項１記載の方法。
前記段階（ｂ）で用いられる混合溶媒が、水混和性有機溶媒および水を３０：７０〜７０：３０の容量比で含む、請求項１記載の方法。
前記中和段階（ｂ）が、９〜１２範囲のｐＨで行われる、請求項１記載の方法。
下記構造式（ＩＩ）：

で示されるクラリスロマイシンメシレート三水和物。
下記一般式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１は、水素またはメチル基であり；
Ｒ^２は、水素またはトリメチルシリル基である（Ｒ^１がメチル基の場合、Ｒ^２はトリメチルシリル基である）
で示されるエリスロマイシンＡ９−Ｏ−トロピルオキシム誘導体。