KR100241197B1 - β-락탐 화합물의 제조법 - Google Patents

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오쯔까 유우지로
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Abstract

화학식 Ⅰ로 표시되는 할로겐화 β-락탐 화합물을 출발원료로 하고, 반응조건을 바꿈으로써 화학식 Ⅱ로 표시되는 알레닐 β-락탐 화합물 또는 화학식 Ⅲ으로 표시되는 3-할로세펨 화합물을 제조하는 방법.
(화학식 Ⅰ)
Figure kpo00009
(식중, R1은 수소원자, 아미노기 또는 보호된 아미노기, R2는 치환기를 갖는 일이 있는 아릴기를 나타낸다. n은 0∼2를 나타낸다. R3은 수소원자 또는 카르복실산 보호기를 나타낸다. X는 할로겐원자, Y는 할로겐원자 또는 이탈기를 나타낸다.)
(화학식 Ⅱ)
Figure kpo00010
(식중 R1, R2, n 및 R3은 상기와 같다.)
(화학식 Ⅲ)
Figure kpo00011
(식중 R1, R3및 X는 상기와 같다.)

Description

β-락탐 화합물의 제조법
종래, 본 발명의 화학식 Ⅱ로 표시되는 알레닐 β-락탐 화합물은, 가령 특개평 4-282359호 기재의 방법에 따라, 유기용매중 제3급 유기염기를 작용시킴으로써 제조되고 있었다. 그러나, 이 화합물은 알렌화 반응 종료 후에 잔존하는 과잉량의 제3급 유기염기, 혹은 제3급 유기염기와 술폰산과의 염에 의해 반응용액 상태로는 불안정하고, 통상은 반응종료 후 반응용액의 추출, 농축 등의 번잡한 조작을 반복 행하지 않으면 안되나, 대량 스케일 합성의 경우 이들 조작에 시간을 필요로 하기 때문에, 단리 수율이 대폭 저하하는 등의 문제를 안고 있어, 아직 실용적으로 만족할 알레닐 β-락탐 화합물 제조방법은 발견되지 않았다.
또, 종래, 화학식 Ⅲ으로 표시되는 3-할로겐화 세펨 유도체의 범용적 제조방법은 J. Org. Chem., 54, 4962(1989)의 기재와 같이, 화학식 Ⅳ로 표시되는 3-히드록시 세펨 화합물을 출발원료로 하고, 일단 트리플루오로메실옥시기로 변환한 후 할로겐화리튬을 반응시키는 방법 및 특개소 49-116095호 공보의 기재와 같이, 3-히드록시 세펨 화합물에 대하여 디메틸포름아미드 중 반응성 클로로 또는 브로모 화합물(삼염화인, 옥시염화인, 브롬화티오닐 등)을 반응시키는 방법, 또한 특개평 4-282387호 공보의 기재와 같이 알레닐 β-락탐 화합물에 할로겐의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토류금속염을 작용시키는 방법이 보고되어 있다.
Figure kpo00000
(식중 R1및 R3은 하기와 같다.)
전자는 출발원료로서, 그 자체 합성이 곤란한 3-히드록시 세펨 화합물을 사용하지 않으면 안되어 도저히 실용적 제조방법이라 할수 없고, 후자는 폐환시에 이탈하는 술피네이트이온 또는 티올레이트이온의 재결합에 의한 3-술포닐세펨 또는 3-티오세펨의 부생(副生)을 피할 수 없고, 이 때문에 목적하는 3-할로겐화 세펨 유도체 수율이 70%에 머물고 있었다.
본 발명의 목적은 상기 종래의 제조방법에서 보이는 결점을 극복하고, 고수율, 고순도로 목적하는 알레닐 β-락탐 화합물 및 3-할로겐화 세펨 화합물을 동일 원료에서 출발하여, 반응조건을 바꾸는 것만으로 쉽게 각각을 제조할 수 있는 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 알레닐 β-락탐 화합물 및 3-할로세펨 화합물은, 가령 그람 양성균, 그람 음성균에 대하여 폭 넓은 항균력을 가지고, 경구제로서 널리 이용되고 있는 세파크롤의 원료로서 유용한 3-클로로세파로스폴린 중간체로 용이하게 유도되는 중요한 중간체로서, 공업적으로 널리 사용되고 있는 화합물이다.
본 발명은 화학식 Ⅰ로 표시되는 할로겐화 β-락탐 화합물을 0가 금속에 의해 환원시킴으로써, 화학식 Ⅱ로 표시되는 알레닐 β-락탐 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 알레닐 β-락탐 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(식중 R1은 수소원자, 아미노기 또는 보호된 아미노기, R2는 치환기를 갖는 일이 있는 아릴기를 나타낸다. n은 0∼2를 나타낸다. R3은 수소원자 또는 카르복실산 보호기를 나타낸다. X는 할로겐원자, Y는 할로겐원자 또는 이탈기를 나타낸다.)
Figure kpo00002
(식중 R1, R2, n 및 R3은 상기와 같다.)
즉, 본 발명자들은 알레닐 β-락탐 화합물 제조방법을 개발하는 과정에 있어서, 상기 공지의 제조방법이 갖는 문제점을 해결함에 있어서, 상기 알레닐 β-락탐 화합물의 분해 원인이 알렌화 반응 종료 후에 약간이나마 잔존하는 과잉량의 제3급유기염기, 혹은 제3급 유기염기와 술폰산과의 염에 있는 것을 발견하였다. 이 사실을 기초로 본 발명자들은 종래의 염기에 의한 1, 2-이탈 반응과는 전혀 다른 화학식 Ⅰ의 환원적 이탈반응을 사용함으로써 알레닐 β-락탐 화합물의 분해 원인인 제3급 유기염기를 사용하지 않고 화학식 Ⅱ로 표시되는 알레닐 β-락탐 화합물을 반응액중에서 통상의 단리조작으로 안정되고도 고수율, 고순도로 제조한다고 하는 전혀 새로운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
또 본 발명은 화학식 Ⅰ로 표시되는 할로겐화 β-락탐 화합물을 0가 금속에 의해 환원시킴과 동시에 환원에 의해 생기는 할로겐이온의 구핵(求核) 공격에 의해 폐환반응을 행하여 화학식 Ⅲ으로 표시되는 3-할로세펨 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 3-할로세펨 화합물 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
(식중, R1, R3및 X는 상기와 같다.)
즉, 본 발명자들은 동일 원료인 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 출발원료로 하고, 반응조건을 바꾸는 것만으로 (환원제, 루이스산, 반응온도, 반응시간 등에 따라 일률적으로는 말할 수 없으나, 가령 알루미늄을 환원제로서 사용하여 실온하에서 반응을 행할 경우, 반응시간이 짧을 경우는 알레닐 β-락탐화합물만을 선택적으로 부여하고, 반응시간이 길 경우에는 환화 생성물인 3-할로세펨 화합물을 선택적으로 부여한다.) 환원적 1, 2-이탈과 동시에 폐환반응이 진행되어 화학식 Ⅲ으로 표시되는 3-할로겐화 세펨 화합물을 단숨에 고순도, 고수율로 제조한다고 하는 전혀 새로운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 명세서에 제시되는 각 기는 더 구체적으로는 각각 다음과 같다. R1로 표시되는 보호된 아미노기는 프로텍티브 그룹 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene 저, 1981년, 이하 간단하게 「문헌」이라 함)의 제7장(제218∼287쪽)에 기재된 각종 기 외에, 페녹시아세트아미드, p-메틸페녹시아세트아미드, p-메톡시페녹시아세트아미드, p-클로로페녹시아세트아미드, p-브로모페녹시아세트아미드, 페닐아세트아미드, p-메틸페닐아세트아미드, p-메톡시페닐아세트아미드, p-클로로페닐아세트아미드, p-브로모페닐아세트아미드, 페닐모노클로로아세트아미드, 페닐디클로로아세트아미드, 페닐히드록시아세트아미드, 티에닐아세트아미드, 페닐아세톡시아세트아미드, α-옥소페닐아세트아미드, 벤즈아미드, p-메틸벤즈아미드, p-메톡시벤즈아미드, p-클로로벤즈아미드, p-브로모벤즈아미드, 페닐글리실아미드나 아미노기의 보호된 페닐글리실아미드, p-히드록시페닐글리실아미드나 아미노기 및 수산기의 한쪽 또는 양쪽이 보호된 p-히드록시페닐글리실아미드 등의 아미드류, 프탈리미드, 니트로프탈리미드 등의 이미드류를 예시할 수 있다. 페닐글리실아미드 및 p-히드록시페닐글리실아미드의 아미노기의 보호기는 상기 문헌 제7장(제218∼287쪽) 기재의 각종 기를 예시할 수 있다. 또, p-히드록시페닐글리실아미드 수산기의 보호기는 상기 문헌 제2장(제10∼72쪽) 기재의 각종 기를 예시할 수 있다.
R2로 표시되는 치환기를 갖는 일이 있는 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 함질소 헤테로환 등을 예시할 수 있다. 함질소 헤테로환의 종류는 벤조티아졸기, 트리아졸기, 티아졸기, 테트라졸기 등을 예시할 수 있다. 이들 아릴기로 치환하여도 되는 치환기 종류는, 가령 할로겐원자(가령 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등), C1∼C4의 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시기(가령 메톡시기, 에톡시기 등), C1∼C4의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬티오기(가령 메틸티오기, 에틸티오기 등), C1∼C4의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬술포닐옥시기(가령 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등), 치환기를 가져도 되는 방향족 술포닐옥시기(가령 벤젠술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기 등), C1∼C4의 직쇄 또는 분지쇄상알킬기(가령 메틸기, 에틸기 등), 아미노기, 치환기로서 C1∼C4의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기를 1개 또는 2개 갖는 아미노기(가령 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기 등), 수산기, R'COO- (R'는 페닐기, 톨릴기 또는 C1∼C4의 직쇄 또는 분지쇄상알킬기)로 표시되는 아실옥시기(가령 페닐카르보닐옥시기, 아세틸옥시기 등), R'CO- (R'은 상기와 같다)로 표시되는 아실기(가령 페닐카르보닐기, 아세틸기 등), 니트로기, 시아노기, 페닐기 등을 예시할 수 있다. 이들 치환기는 R2로 표시되는 아릴이 페닐기일 경우는 1∼5개, 특히 1, 2 또는 3개, R2로 표시되는 아릴기가 나프틸일 경우는 1∼7개, 특히 1, 2 또는 3개, 동일 또는 상이한 종류로 치환되어 있어도 좋다. R3으로 표시되는 카르복실산의 보호기로는 상기 문헌의 제5장(제152∼192쪽)에 표시되어 있는 각종 기 외에, 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기, 트리클로로메틸기, tert-부틸기 등을 예시할 수 있다. X, Y로 표시되는 할로겐원자는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 예시할 수 있다. Y로 표시되는 이탈기는 치환기를 가져도 되는 저급 알킬술포닐옥시기(가령 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 트리클로로메탄술포닐옥시기 등), 방향족 술포닐옥시기(가령 벤젠술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기 등), 할로겐화 술포닐옥시기(가령 플루오로메탄술포닐옥시기 등), 저급 알킬포스포닐옥시기(가령 트리메틸옥시기, 트리에틸옥시기, 트리부틸포스포닐옥시기 등), 방향족 포스포닐옥시기(가령 트리페닐포스포닐옥시기, 트리톨릴포스포닐옥시기 등) 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 출발원료인 화학식 Ⅰ로 표시되는 β-락탐 화합물은, 가령 하기 표시 방법으로 제조할 수 있다. 즉, 화학식 Ⅴ로 표시되는 할로겐화 β-락탐 화합물의 수산기에 할로겐화 시제 또는 이탈기 생성 시제를 작용시킴으로써 화학식 Ⅰ로 표시되는 할로겐화 β-락탐 화합물로 변환할 수 있다. 또, 본 반응은 일단 이탈기 생성 시제를 작용시킨 후, 할로겐화 시제를 작용시킴으로써 더 온화한 조건하에서 할로겐화 β-락탐 화합물을 제조할 수도 있다.
Figure kpo00004
(식중 R1, R2, R3및 X는 상기와 같다. n은 0∼2를 나타낸다.)
할로겐화시제는 옥시염화인, 오염화인 등의 인(Ⅴ) 염화물, 삼염화인, 삼브롬화인 등의 인(Ⅲ) 염화물 및 브롬화물, 치환기를 가져도 되는 트리아릴포스핀 이염소착체, 트리아릴포스핀 이브롬 착체 등의 트리아릴포스핀 할로겐 착체, 치환기를 가져도 되는 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀과 할로겐분자의 혼합물, 염화티오닐, 브롬화티오닐 등의 할로겐화티오닐, 염화술포닐, 브롬화술포닐 등의 할로겐화 술포닐 등을 예시할 수 있으나 통상의 수산기의 할로겐화 시제라면 특히 제한 없이 이용된다. 이들 할로겐화시제의 사용량은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 통상 1∼50배 몰량 정도, 바람직하게는 1∼10배 몰량 정도가 좋다. 또, 이들 할로겐화 시제와 함께, 가령 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N, N-디메틸아닐린 등의 유기염기, 앰버라이트 XE-583 등의 염기성 수지를 병용할 수도 있다. 또, 일단 이탈기 생성시제를 작용시킨 후의 할로겐화 시제로는 상기 할로겐화 시제를 사용할 수도 있으나, 그 이외에 염화리튬, 브롬화리튬 등의 할로겐화 알칼리금속염, 염화칼슘, 브롬화칼슘 등의 할로겐화 알칼리 토류금속염, 염화알루미늄, 브롬화알루미늄 등의 할로겐화 알루미늄염 등을 들수 있다. 이들 할로겐염은 화학식 Ⅳ의 화합물에 대하여 통상 1∼50배 몰량 정도, 바람직하게는 1∼10배 몰량 정도로 하는 것이 좋다. 또 이들 할로겐 염은 단독 또는 2종 이상의 조합으로 사용할 수 있다.
이탈기 생성시제는 염화메탄술포닐, 염화트리플루오로메탄술포닐 등의 치환기를 가져도 되는 저급 알킬술폰산 염화물, 염화벤젠술포닐, 염화톨루엔술포닐 등의 치환기를 가져도 되는 방향족 술폰산 염화물, 메탄술폰산무수물, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 등의 치환기를 가져도 되는 저급 알킬술폰산 무수물, 벤젠술폰산 무수물, 톨루엔술폰산 무수물 등의 치환기를 가져도 되는 방향족 술폰산 무수물, 염화디에틸포스포닐 등의 치환기를 가져도 되는 저급 알킬인산 염화물, 염화디페닐포스포닐 등의 치환기를 가져도 되는 방향족 인산염화물 등을 들수 있다. 이들 이탈기 생성시제의 사용량은 화학식 Ⅴ의 화합물에 대하여 통상 1∼50배 몰량 정도, 바람직하게는 1∼10배 몰량 정도로 하는 것이 좋다. 또, 이들 이탈기 생성시제와 함께, 가령 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N, N-디메틸아닐린 등의 유기염기, 앰버라이트 XE-583 등의 염기성 수지를 병용할 수도 있다. 이들 저급 알킬술폰산 염화물, 저급 알킬술폰산 무수물, 저급 알킬인산 염화물로 치환하여도 되는 치환기 종류는, 가령 할로겐원자(가령 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등), C1∼C4의 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시기(가령 메톡시기, 에톡시기 등), C1∼C4의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬티오기(가령 메틸티오기, 에틸티오기 등), C1∼C4의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬술포닐옥시기(가령 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등), C1∼C4의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기(가령 메틸기, 에틸기 등), 아미노기, 치환기로서 C1∼C4의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기를 1개 또는 2개 갖는 아미노기(가령 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기 등), R'COO- (R'는 페닐기, 톨릴기 또는 C1∼C4의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기)로 표시되는 아실옥시기(가령 페닐카르보닐옥시기, 아세틸옥시기 등), R'CO- (R'은 상기와 같다)로 표시되는 아실기(가령 페닐카르보닐기, 아세틸기 등), 니트로기, 시아노기, 페닐기 등을 들수 있다. 이들 치환기는 저급 알킬술폰산 염화물, 저급 알킬술폰산 무수물, 저급 알킬인산 염화물에 1∼5개, 특히 1, 2 또는 3개, 동일 또는 상이한 종류로 치환되어 있어도 된다. 방향족 술폰산 염화물, 방향족 술폰산 무수물, 방향족 인산 염화물로 치환하여도 되는 치환기 종류는 상기 저급 알킬술폰산 염화물, 저급 알킬술폰산 무수물, 저급 알킬인산 염화물로 치환해 있어도 되는 치환기로서 예시한 것과 동일한 치환기가 예시된다. 이들 치환기는 방향족기가 페닐기일 경우는 1∼5개, 특히 1, 2 또는 3개, 방향족기가 나프틸일 경우는 1∼7개, 특히 1, 2 또는 3개, 동일 또는 상이한 종류로 치환되어 있어도 된다.
구체적으로는 이 반응은 적당한 용매중에서 행해진다. 사용되는 용매는, 가령 포름산메틸, 포름산에틸, 포름산프로필, 포름산부틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 프로피온산메틸, 프로피온산에틸 등의 저급 카르복실산의 저급 알킬에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸프로필케톤, 메틸부틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디에틸케톤 등의 케톤류, 디에틸에테르, 에틸프로필에테르, 에틸부틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 메틸셀로솔브, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디옥솔란 등의 환상 에테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 바레로니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 아니솔 등의 치환 또는 미치환의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디브로모에탄, 이염화프로필렌, 사염화탄소, 푸론류 등의 할로겐화 탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족 탄화수소류, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 시클로알칸류, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류, N-메틸피롤리디논 등의 환상아미드류, 디메틸술폭시드 등을 들수 있다. 이들은 1종 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다. 또, 이들 유기용매에는 필요에 따라 물이 함유되어 있어도 된다. 이들 용매는 화학식 Ⅴ의 화합물 1㎏당, 통상 10∼200L 정도, 바람직하게는 20∼100L 정도 사용되는 것이 좋다. 상기 반응의 반응온도는 통상 -78∼60℃ 정도, 바람직하게는 -40∼30℃ 정도이다. 사용하는 염기의 종류는 트리메틸아민, 디메틸에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 N, N, N-트리 저급 알킬아민류, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘 등의 N-저급 알킬아자시클로알칸류, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린 등의 N-저급 알킬아자옥시시클로알칸류, N-벤질-N, N-디메틸아민, N-벤질-N, N-디에틸아민 등의 N-페닐 저급 알킬-N, N-디저급 알킬아민류, N, N-디메틸아닐린 등의 N, N-디알킬 방향족 아민 또는 피리딘 등의 함질소 방향족 아민, 디아자비시클로운데센, 디아자비시클로노넨 등의 이환식아민 및 이들의 혼합물이 예시된다. 상기 반응에 있어서의 염기 사용량은 통상 화학식 Ⅴ로 표시되는 β-락탐 화합물에 대하여 1∼10당량으로 좋으나, 필요하면 다시 화학식 Ⅴ로 표시되는 β-락탐 화합물이 없어질 때까지 염기를 추가하는 것이 좋다. 얻어지는 화학식 Ⅰ로 표시되는 할로겐화 β-락탐 화합물은 통상의 정제방법으로 단리되나 그대로 다음 반응에 사용할 수도 있다.
이렇게 얻은 화학식 Ⅰ로 표시되는 할로겐화 β-락탐 화합물을 0가 금속에 의해 환원시킴으로써 화학식 Ⅱ로 표시되는 알레닐 β-락탐 화합물 및 화학식 Ⅲ으로 표시되는 3-할로세펨 화합물로 반응조건을 바꾸는 것만으로 변환할 수 있다. 본 반응은 단계 반응이기 때문에, 가령 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 원료의 화합물(Ⅰ)이 소실되고, 화합물(Ⅱ) 만으로 되었을 때 반응을 퀀칭함으로써 간단하게 화합물(Ⅱ)로 그칠 수 있다. 또, 이 퀀칭을 행하지 않고 반응을 그대로 계속시키면 폐환반응이 진행되어 단숨에 화합물(Ⅲ)이 얻어진다.
0가 금속은, 가령 알루미늄, 마그네슘, 아연, 철, 니켈, 주석, 납 등을 들 수 있으나, 알루미늄, 마그네슘, 아연, 주석을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 금속의 형상은 특히 제한이 없으며, 분상, 판상, 박상, 괴상, 침상 등의 넓은 범위에서 적당히 선택할 수 있으나, 더욱 바람직하게는 분상금속 또는 박상금속을 사용하는 것이 좋다. 분상금속의 입자경은 넓은 범위에서 적당히 선택할 수 있으나 50∼300메쉬 정도의 것을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 금속의 사용량은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 통상 1∼50배 몰량 정도, 바람직하게는 1∼20배 몰량 정도가 좋다.
본 발명의 상기 반응을 루이스산 존재하에서 행하면, 0가 금속의 활성화가 행해지고 반응속도가 향상된다. 특히 반응성이 낮은 화합물을 출발물질로 사용할 경우는 반응이 원활하게 진행되기 때문에, 부생성물 증가를 수반하지 않고 반응을 완결할 수 있어 더욱 좋다.
루이스산은 염화리튬, 브롬화리튬 등의 할로겐화리튬염, 염화칼슘, 브롬화칼슘 등의 할로겐화 칼슘염, 염화알루미늄, 브롬화알루미늄 등의 할로겐화알루미늄염, 납화합물(가령 플루오르화납, 염화납, 브롬화납, 요오드화납 등의 할로겐화납, 질산납, 황산납, 과염소산납, 붕산납, 탄산납, 인산납 등의 무기염납, 아세트산납, 옥살산납, 스테아르산납 등의 지방산납, 산화납, 수산화납 등), 구리화합물(가령 플루오르화구리, 염화구리, 브롬화구리, 요오드화구리 등의 할로겐화구리, 질산구리, 황산구리, 과염소산구리, 붕산구리, 탄산구리, 인산구리 등의 무기염구리, 아세트산구리, 옥살산구리 등), 티탄화합물(가령 플루오르화티탄, 염화티탄, 브롬화티탄, 요오드화티탄 등의 할로겐화티탄, 질산티탄, 황산티탄 등의 무기염 티탄 등), 주석화합물(가령 염화주석(Ⅳ), 염화주석(Ⅱ) 등의 할로겐화주석), 비스무트화합물(가령 플루오르화비스무트, 염화비스무트, 브롬화비스무트, 요오드화비스무트 등의 할로겐화비스무트, 질산비스무트, 황산비스무트 등의 무기염 비스무트, 산화비스무트 등), 안티몬화합물(가령 플루오르화안티몬, 염화안티몬, 브롬화안티몬, 요오드화안티몬 등의 할로겐화 안티몬, 황산안티몬 등의 무기염 비스무트, 산화비스무트 등), 니켈 화합물(가령 플루오르화니켈, 염화니켈, 브롬화니켈, 요오드화니켈 등의 할로겐화 니켈, 질산니켈, 황산니켈, 과염소산니켈, 붕산니켈, 탄산니켈, 인산니켈 등의 무기염 니켈, 아세트산니켈 등의 지방산니켈, 테트라클로로니켈(Ⅱ)산테트라에틸암모늄, 테트라브로모니켈(Ⅱ)산테트라에틸암모늄, 헥사아민니켈(Ⅱ), 트리스(에틸렌디아민)니켈(Ⅱ)황산염, 에틸렌디아민테트라아쿠아니켈(Ⅱ)황산염 일수화물, 디니트로비스(에틸렌디아민)니켈(Ⅱ), 비스(N, 0-디메틸에틸렌디아민)니켈(Ⅱ) 과염소산염 등의 니켈 무기착체, 디클로로(비피리딜)니켈(Ⅱ), 클로로(n-시클로펜타디에닐)(트리페닐포스핀)니켈(Ⅱ), 디브로모비스(트리페닐포스핀)니켈(Ⅱ), 디클로로비스{1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센}니켈(Ⅱ)등의 니켈(Ⅱ) 유기착체, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0), 트리스(트리페닐포스핀)니켈(0), 니켈(0)아세틸아세토네이트, 니켈(0)헥사플루오로아세틸아세토네이트 등의 니켈(0) 유기착체 등)을 들수 있다. 이들 금속화합물은 1종 또는 2종 이상을 혼합 사용하여도 된다. 이들 금속 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 통상 0.0001∼30배 몰량, 바람직하게는 0.001∼10배 몰량이 되게 사용하는 것이 좋다.
본 반응에서 사용되는 용매는 상기 화학식 Ⅰ의 제조시 사용되는 용매를 그대로 사용할 수 있다.
상기 반응의 반응온도는 통상 -10∼80℃, 바람직하게는 0∼50℃ 범위로 행해진다. 실온부근의 반응온도에서도 본 발명의 반응은 양호하게 진행된다. 또, 필요에 따라 밀봉용기중, 또는 불활성가스, 가령 질소가스 중에서 행할 수도 있다. 얻어지는 화학식 Ⅱ로 표시되는 알레닐 β-락탐 화합물 및 화학식 Ⅲ으로 표시되는 3-할로세펨 화합물은 추출, 크로마토그래피 등의 통상의 정제 조작으로 단리할 수 있다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명한다. 또한 Ph는 페닐, Et는 에틸을 표시한다.
(실시예 1)
화합물(Ia) (R1=PhCH2CONH, R2=PH, R3=CH2C6H4OCH3-p, X=Cl, Y=Cl, n=2) 100㎎, 염화알루미늄 0.5당량, 알루미늄박 10당량을 10ml 가지형 플라스크에 계취(計取)하고, N-메틸피롤리디논 2ml을 가하여 실온하 2시간 교반한다. 반응액을 1N 염산중에 붓고, 아세트산에틸에 의해 추출을 행하고, 수세 2회, 포화식염수세 1회를 행한 후, 무수황산나트륨상에서 건조를 행하였다. 얻은 추출액은 감압하에 용매를 유거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제 분리하여 화합물Ⅱa (85㎎, 95%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
δ3.60(s, 2H), 3.80(s, 3H), 5.10(s, 2H), 5.33(dd, J=5.0, 83. Hz, 1H), 5.48, 5.62(ABq, J=15.3Hz, 2H), 5.87(d, J=5.0Hz, 1H), 6.05(d, J=8.3Hz, 1H), 6.85∼7.85(m, 14H)
(실시예 2)
알루미늄박 2당량을 사용하여 기타 조건을 바꾸지 않고 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과 5시간 후에 원료는 거의 소실되고, 화합물Ⅱa (82㎎, 92%)를 얻었다. 얻은 화합물Ⅱa의 스펙트럼 데이터는 실시예 1의 그것과 완전히 일치하였다.
(실시예 3)
염화알루미늄 0.25당량을 사용하여 기타 조건을 바꾸지 않고 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과, 3시간 반응 후에 원료는 거의 소실되고, 화합물Ⅱa (82㎎, 92%)를 얻었다. 얻은 화합물Ⅱa의 스펙트럼 데이터는 실시예 1의 그것과 완전히 일치하였다.
(실시예 4)
염화알루미늄을 사용하지 않고, 기타 조건을 바꾸지 않고 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과, 5시간 후에 원료는 거의 소실되고, 화합물Ⅱa (83㎎, 93%)를 얻었다. 얻은 화합물Ⅱa의 스펙트럼 데이터는 실시예 1의 그것과 완전히 일치하였다.
(실시예 5)
염화알루미늄 0.25당량, 알루미늄박 3당량을 사용하여, 기타 조건을 바꾸지 않고 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과, 5시간 후에 원료는 거의 소실되고, 화합물Ⅱa (80㎎, 89%)를 얻었다. 얻은 화합물Ⅱa의 스펙트럼 데이터는 실시예 1의 그것과 완전히 일치하였다.
(실시예 6)
화합물(Ib) (R1=PhCH2CONH, R2=Ph, R3=CHPh2, X=Cl, Y=Cl, n=2)을 사용하여 기타 조건을 바꾸지 않고 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과, 화합물Ⅱb (83㎎, 92%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)
δ3.61(s, 2H), 5.31(dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H), 5.57, 5.70(ABq, J=15.2Hz, 2H), 5.84(d, J=4.4Hz, 1H), 6.02(d, J=8.0Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 7.22∼7.73(m, 20H)
(실시예 7)
화합물(Ic) (R1=PhCH2CONH, R2=Ph, R3=CH3, X=Cl, Y=Cl, n=2)을 사용하여 기타 조건을 바꾸지 않고 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과, 화합물Ⅱc (89㎎, 94%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)
δ3.59(s, 2H), 3.74(s, 3H), 5.33(dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H), 5.54, 5.64(ABq, J=15.0Hz, 2H), 5.88(d, J=4.4Hz, 1H), 6.02(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20∼7.90(m, 10H)
(실시예 8)
출발물질을 화합물(Id) (R1=PhCH2CONH, R2=Ph, R3=CH2C6H4OCH3-p, X=Cl, Y=OSO2CF3, n=2)로 바꾸어 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과 화합물Ⅱa (68㎎, 90%)를 얻었다. 얻은 화합물Ⅱa의 스펙트럼 데이터는 실시예 1의 그것과 완전히 일치하였다.
(실시예 9)
출발물질을 화합물(Ie) (R1=PhCH2CONH, R2=Ph, R3=CHPh2, X=Cl, Y=OSO2CF3, n=2)로 바꾸어 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과 화합물Ⅱb (69㎎, 89%)를 얻었다. 얻은 화합물Ⅱb의 스펙트럼 데이터는 실시예 1의 그것과 완전히 일치하였다.
(실시예 10)
출발물질을 화합물(If) (R1=PhCH2CONH, R2=Ph, R3=CH2C6H4OCH3-p, X=Cl, Y=OSO2C6H4CH3-p, n=2)로 바꾸어 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과 화합물Ⅱa (63㎎, 91%)를 얻었다. 얻은 화합물Ⅱa의 스펙트럼 데이터는 실시예 1의 그것과 완전히 일치하였다.
(실시예 11)
출발물질을 화합물(Ig) (R1=PhCH2CONH, R2=Ph, R3=CHPh2, X=Cl, Y=OSO2C6H4- CH3-p, n=2)로 바꾸어 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과 화합물Ⅱb (67㎎, 90%)를 얻었다. 얻은 화합물Ⅱb의 스펙트럼 데이터는 실시예 1의 그것과 완전히 일치하였다.
(실시예 12∼14)
화합물Ia를 사용하여 0가 금속을 바꾸어 실시예 1과 동일하게 반응을 행하였다. 결과를 표 1에 표시한다.
(실시예 15∼20)
화합물Ia를 사용하여 루이스산을 바꾸어 실시예 1과 동일하게 반응을 행하였다. 결과를 표 2에 표시한다.
(실시예 21∼24)
화합물Ia를 사용하여 용매를 바꾸어 실시예 1과 동일하게 반응을 행하였다. 결과를 표 3에 표시한다.
실시예 O가금속 수율(%)
12 Mg 88
13 Zn 92
14 Sn 85
실시예 루이스산 수율(%)
15 TiCl4 82
16 CaCl2 92
17 MgCl2 89
18 BiCl3 87
19 LiCl 90
20 BF3·Et2O 89
실시예 용 매 수율(%)
21 디메틸포름아미드 82
22 디메틸아세트아미드 85
23 N-메틸이미다졸리논 86
24 테트라히드론 82
(실시예 25)
화합물(Ia) (R1=PhCH2CONH, R2=Ph, R3=CH2C6H4OCH3-p, X=Cl, Y=Cl, n=2) 100㎎, 염화알루미늄 0.5당량, 알루미늄박 10당량을 10ml 가지형 플라스크에 계취하고, N-메틸피롤리디논 2ml을 가하여, 실온하 5시간 교반한다. 반응액은 빙수중에 붓고, 아세트산에틸에 의해 추출을 행하고, 수세 2회, 포화식염수세 1회를 행한 후, 무수황산나트륨상에서 건조를 행하였다. 얻은 추출액은 감압하에서 용매를 유거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제분리하여 화합물Ⅲa (66㎎, 90%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3)
δ3.42(d, J=17.8Hz, 1H), 3.72(d, J=17.8Hz, 1H), 3.58(d, J=16.4Hz, 1H), 3.64(d, J=16.4Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 4.96(d, J=5.1Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 5.79(dd, J=5.1, 9.2Hz, 1H), 6.39(d, J=9.2Hz, 1H), 6.82∼7.40(m, 9H)
(실시예 26)
화합물(Ib) (R1=PhCH2CONH, R2=Ph, R3=CHPh2, X=Cl, Y=Cl, n=2)을 사용하여 기타 조건을 바꾸지 않고 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과 화합물Ⅲb (66㎎, 88%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3)
δ3.43(d, J=18.9Hz, 1H), 3.58(d, J=16.2Hz, 1H), 3.65(d, J=16.2Hz, 1H), 3.73(d, J=18.9Hz, 1H), 4.99(d, J=4.8Hz, 1H), 5.83(dd, J=4.8, 9.3Hz, 1H), 6.24(d, J=9.3Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.21∼7.42(m, 15H)
(실시예 27)
화합물(Id) (R1=PhCH2CONH, R2=Ph, R3=CH2C6H4OCH3-p, X=Cl, Y=OSO2OCF3, n=2)을 사용하여 기타 조건을 바꾸지 않고 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과, 화합물Ⅲa (55㎎, 89%)를 얻었다. 얻은 Ⅲa 스펙트럼 데이터는 실시예 25의 그것과 완전히 일치하였다.
(실시예 28)
출발물질을 화합물(Ie) (R1=PhCH2CONH, R2=Ph, R3=CHPh2, X=Cl, Y=OSO2CF3, n=2)로 바꾸어 실시예 25와 동일한 반응을 행한 결과 화합물Ⅲb (57㎎, 89%)를 얻었다. 얻은 화합물Ⅲb의 스펙트럼 데이터는 실시예 26의 그것과 완전히 일치하였다.
(실시예 29)
출발물질을 화합물(If) (R1=PhCH2CONH, R2=Ph, R3=CH2C6H4OCH3-p, X=Cl, Y=OSO2C6H4CH3-p, n=2)로 바꾸어 실시예 25와 동일한 반응을 행한 결과 화합물Ⅲa (51㎎, 85%)를 얻었다. 얻은 화합물Ⅲa의 스펙트럼 데이터는 실시예 25의 그것과 완전히 일치하였다.
(실시예 30)
출발물질을 화합물(Ig) (R1=PhCH2CONH, R2=Ph, R3=CHPh2, X=Cl, Y=OSO2C6H4CH3- p, n=2)로 바꾸어 실시예 25와 동일한 반응을 행한 결과 화합물Ⅲb (50㎎, 80%)를 얻었다. 얻은 화합물Ⅲb의 스펙트럼 데이터는 실시예 26의 그것과 완전히 일치하였다.
(실시예 31∼33)
화합물Ia를 사용하여 O가 금속을 바꾸어 실시예 25와 동일하게 반응을 행하였다. 결과를 표 4에 표시한다.
(실시예 34∼37)
화합물Ia를 사용하여 루이스산을 바꾸어 실시예 25와 동일하게 반응을 행하였다. 결과를 표 5에 표시한다.
(실시예 38∼40)
화합물Ia를 사용하여 용매를 바꾸어 실시예 25와 동일하게 반응을 행하였다. 결과를 표 6에 표시한다.
실시예 O가금속 수율(%)
31 Mg 80
32 Zn 85
33 Sn 82
실시예 루이스산 수율(%)
34 TiCl4 80
35 CaCl2 87
36 MgCl2 85
37 BiCl3 79
실시예 용 매 수율(%)
38 디메틸포름아미드 85
39 디메틸아세트아미드 87
40 N-메틸이미다졸리디논 87
(참고예 1)
본 발명의 β-락탐 화합물에서 세파크롤 까지의 합성루트를 하기에 표시한다.
Figure kpo00005
화학식 Ⅰ로 표시되는 할로겐화 β-락탐 화합물을 출발원료로 하고, 반응조건을 바꾸는 것만으로 화학식 Ⅱ로 표시되는 알레닐 β-락탐 화합물 및 화학식 Ⅲ으로 표시되는 3-할로세펨 화합물을 각각 간편한 조작으로, 안정되고도 고수율, 고순도로 단리 제조할 수 있다.

Claims (8)

  1. 화학식 Ⅰ로 표시되는 할로겐화 β-락탐 화합물을 O가 금속에 의해 환원시킴으로써 화학식 Ⅱ로 표시되는 알레닐 β-락탐 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 알레닐 β-락탐 화합물의 제조법.
    (화학식 Ⅰ)
    Figure kpo00006
    (식중 R1은 수소원자, 아미노기 또는 보호된 아미노기, R2는 치환기를 갖는 일이 있는 아릴기를 나타낸다. n은 0∼2를 나타낸다. R3은 수소원자 또는 카르복실산 보호기를 나타낸다. X는 할로겐원자, Y는 할로겐원자 또는 이탈기를 나타낸다.)
    (화학식 Ⅱ)
    Figure kpo00007
    (식중 R1, R2, n 및 R3은 상기와 같다.)
  2. 제 1 항에 있어서, O가 금속이 알루미늄, 마그네슘, 아연, 철, 니켈, 주석 또는 납인 것을 특징으로 하는 제조법.
  3. 제 1 항에 있어서, O가 금속의 사용량이 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 1∼50배 몰인 것을 특징으로 하는 제조법.
  4. 제 1 항에 있어서, 루이스산 존재하에서 반응을 행하는 것을 특징으로 하는 제조법.
  5. 화학식 Ⅰ로 표시되는 할로겐화 β-락탐 화합물을 O가 금속에 의해 환원시킴과 동시에 환원에 의해 생기는 할로겐이온의 구핵공격에 의해 폐환반응을 행하여, 화학식 Ⅲ으로 표시되는 3-할로세펨 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 3-할로세펨 화합물의 제조법.
    (화학식 Ⅲ)
    Figure kpo00008
    (식중 R1, R3및 X는 상기와 같다.)
  6. 제 5 항에 있어서, O가 금속이 알루미늄, 마그네슘, 아연, 철, 니켈, 주석 또는 납인 것을 특징으로 하는 제조법.
  7. 제 5 항에 있어서, O가 금속의 사용량이 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 1∼50배 몰인 것을 특징으로 하는 제조법.
  8. 제 5 항에 있어서, 루이스산 존재하에서 반응을 행하는 것을 특징으로 하는 제조법.
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CA1136132A (en) * 1975-02-17 1982-11-23 Teruji Tsuji Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor
JPS5944356A (ja) * 1982-09-06 1984-03-12 Otsuka Chem Co Ltd アゼチジノン誘導体の製造法
JP3195371B2 (ja) * 1991-03-11 2001-08-06 大塚化学株式会社 セフエム誘導体の製造法
JP3195959B2 (ja) * 1991-03-13 2001-08-06 大塚化学株式会社 ３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法
US5162524B1 (en) * 1991-06-06 1997-06-17 Bristol Myers Squibb Co Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives
JP3224279B2 (ja) * 1992-07-27 2001-10-29 大塚化学株式会社 セフエム化合物の製造法
JP3541252B2 (ja) * 1993-08-26 2004-07-07 大塚化学ホールディングス株式会社 臭素化β−ラクタム化合物の製造法
JP3284284B2 (ja) * 1993-11-09 2002-05-20 大塚化学株式会社 ３−置換セフェム化合物の製造法
JP3775818B2 (ja) * 1995-03-10 2006-05-17 大塚化学ホールディングス株式会社 ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法

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