ES2336677T3 - Proceso de produccion de compuestos de acido penicilanico. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, y un promotor de reacción, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (2) **(Ver fórmula)** (X e Y son un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, siempre que X e Y no sean átomos de hidrógeno al mismo tiempo, n es un número entero de 0 a 2, R es un grupo de protección carboxilo) **(Ver fórmula)** (n y R son igual que en la fórmula anterior).
Description
Proceso de producción de compuestos de ácido
penicilánico.
La presente invención se refiere a un proceso
novedoso para preparar un compuesto de ácido penicilánico. El
compuesto de ácido penicilánico obtenido mediante el presente
proceso es útil, por ejemplo, como un producto intermedio para
inhibidores de \beta-lactamasa.
Se conocen procesos para preparar un compuesto
de ácido penicilánico de la fórmula (2) a partir de un compuesto de
ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), por reducción
catalítica con el uso de un catalizador de metal noble, por
reacción con compuestos orgánicos de hidruro de estaño, por reacción
con zinc, por el método de reducción electrolítica, por reacción
con aluminio y con una cantidad catalítica de plomo metálico o
compuestos de plomo (por ejemplo, bibliografías de las patentes 1 a
4, bibliografías 1 a 2 que no corresponden a patentes).
\vskip1.000000\baselineskip
(X e Y son un átomo de hidrógeno o
un átomo de halógeno, siempre que X e Y no sean átomos de hidrógeno
al mismo tiempo, n es un número entero de 0 a 2, R es un grupo de
protección
carboxilo)
\vskip1.000000\baselineskip
(n y R son igual que en la fórmula
anterior).
[Bibliografía de patente 1] JP
1980-120588 A
[Bibliografía de patente 2] JP
1982-169486 A
[Bibliografía de patente 3] JP
1986-63683 A
[Bibliografía de patente 4] JP
1989-66189 A
[Bibliografía que no corresponde a patente 1]
Nature, 201, 1124 (1964)
[Bibliografía que no corresponde a patente 2] J.
Chem. Soc., (C), 2123 (1968).
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción catalítica con el uso de un
catalizador de metal noble requiere una gran cantidad de un
catalizador de metal noble costoso y demanda la aplicación de
presión de hidrógeno peligrosa, por lo tanto el método no es
práctico. El compuesto orgánico de hidruro de estaño es un reactivo
que es difícil de usar en la industria y el compuesto de estaño
orgánico es nocivo. El proceso que usa zinc proporciona el producto
deseado que es de bajo rendimiento y pureza. La reducción
electrolítica requiere aparatos especiales y tiene problemas para
la operación industrial. Además, se considera que el uso de plomo
está preferiblemente limitado desde el punto de vista del cuidado
medioambiental.
Un objeto de la invención es proporcionar un
proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la
fórmula (2) que no tenga problemas industriales, que sea seguro,
sencillo en los procedimientos e industrialmente ventajoso.
La presente invención proporciona los siguientes
procesos para la preparación de un compuesto de ácido
penicilánico.
1. Un proceso para preparar un compuesto de
ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar
un compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), (a)
en presencia de un bismuto metálico o un compuesto de bismuto, (b)
con un metal que tiene un potencial de
oxidación-reducción convencional inferior al
bismuto para obtener el compuesto (2)
(X e Y son átomos de hidrógeno o
átomos de halógeno, siempre que X e Y no sean átomos de hidrógeno al
mismo tiempo, n es un número entero de 0 a 2, R es un grupo de
protección de ácido
carboxílico)
(n y R son igual que en la fórmula
anterior).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso para preparar un compuesto de
ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar
un compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la fórmula (1a),
(a) en presencia de un bismuto metálico o un compuesto de bismuto,
(b) con un metal que tiene un potencial de
oxidación-reducción convencional inferior al
bismuto para obtener un compuesto de ácido penicilánico
monohalogenado de la fórmula (1b), y hacer reaccionar el compuesto
(1b) con un metal que tiene un potencial de
oxidación-reducción convencional inferior al bismuto
en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto para
obtener el compuesto (2)
(Xa e Ya son un átomo de halógeno,
n y R son igual que en la fórmula
anterior).
(n y R son igual que el anterior)
(Xa, n y R son igual que en la
fórmula
anterior).
3. Un proceso para preparar un compuesto de
ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) que comprende
hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de
la fórmula (1a), (a) en presencia de un bismuto metálico o
compuesto de bismuto, (b) con un metal que tiene un potencial de
oxidación-reducción convencional inferior al
bismuto para obtener el compuesto (1b).
4. Un proceso para preparar un compuesto de
ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar
un compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula
(1b), (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de
bismuto, (b) con un metal que tiene un potencial de
oxidación-reducción convencional inferior al
bismuto para obtener el compuesto (2).
En la presente invención, se descubrió que puede
obtenerse un compuesto de ácido penicilánico deshalogenado, (a) en
presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto que es
relativamente menos nocivo y presenta menos problemas ambientales,
(b) usando un metal que tiene un potencial de
oxidación-reducción convencional inferior al
bismuto, y por tanto la presente invención se ha logrado.
En la presente invención, es posible obtener un
compuesto de ácido penicilánico deshalogenado de elevada pureza y
elevado rendimiento a partir de 6 compuestos de ácido penicilánico
halogenados, (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de
bismuto, (b) usando un metal que tiene un potencial de
oxidación-reducción convencional inferior al
bismuto.
En la presente memoria descriptiva, son ejemplos
de átomos de halógeno, el átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Pueden usarse cualquiera de los grupos de
protección de ácido carboxílico conocidos. Se utilizan ampliamente
los grupos descritos en Theodora W. Greene, "Protective Groups in
Organic Synthesis", capitulo 5. Ejemplos preferidos de los
mismos son bencilo, p-metoxibencilo,
p-nitrobencilo, difenilmetilo, trimetoxibencilo,
terc-butilo, metoxietoximetilo, piperonilo,
ditolilmetilo, trimetoxi-diclorobencilo,
triclorometilo y bis
(p-metoxifenil)metilo.
En la presente invención, es posible preparar un
compuesto de ácido penicilánico deshalogenado haciendo reaccionar
un compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), en
presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, con un
metal que tiene un potencial de oxidación-reducción
convencional inferior al bismuto.
Se considera que la reacción procede según el
siguiente esquema de reacción 1.
Esquema de
reacción-1
(Xa e Ya son un átomo de halógeno,
R es un grupo de protección de ácido carboxílico, n es un número
entero de 0 a
2).
\vskip1.000000\baselineskip
Es decir, el compuesto de ácido penicilánico de
la fórmula (2) puede prepararse a partir del compuesto de ácido
penicilánico dihalogenado de la fórmula (1a) mediante el compuesto
de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b).
En el presente proceso, habitualmente es posible
conducir el compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) sin
aislar el compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la
fórmula (1b). Sin embargo, es posible preparar y aislar el
compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) a
partir del compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la
fórmula (1a). El compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2)
puede prepararse a partir del compuesto de ácido penicilánico
monohalogenado aislado de la fórmula (1b) mediante el presente
pro-
ceso.
ceso.
Las condiciones de reacción en la etapa de
preparación del compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de
la fórmula (1b) a partir del compuesto de ácido penicilánico
dihalogenado de la fórmula (1a) pueden ser las mismas condiciones
de reacción que las de la etapa de preparación del compuesto de
ácido penicilánico de la fórmula (2) a partir del compuesto de
ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b).
La forma del bismuto metálico puede ser de
cualquiera de conglomerado, placa, lámina, polvo o similar, pero
preferiblemente es en forma de un polvo con un área superficial
grande.
Puede usarse ampliamente cualquiera de los
compuestos de bismuto conocidos. Ejemplos de los mismos son los
haluros de bismuto tales como fluoruro de bismuto, cloruro de
bismuto, bromuro de bismuto y yoduro de bismuto; las sales de
bismuto de ácido mineral tales como nitrato de bismuto y sulfato de
bismuto; los oxihaluros de bismuto tal como oxicloruro de bismuto
las sales de bismuto de ácido alifático tales como acetato de
bismuto; y óxido de bismuto. El compuesto de bismuto puede estar en
forma de hidrato. El bismuto metálico y el compuesto de bismuto
puede usarse individualmente o en una mezcla de al menos uno de
ellos, respectivamente. Entre estos bismutos metálicos y compuestos
de bismuto son preferibles un haluro de bismuto y una sal de
bismuto de ácido mineral, son particularmente preferibles el
cloruro de bismuto, el nitrato de bismuto y el sulfato de
bismuto.
Estos bismutos metálicos o compuestos de bismuto
puede usarse habitualmente en una cantidad de aproximadamente
0,00001 a aproximadamente 0,5 moles, preferiblemente de 0,0001 a 0,2
moles, por moles del átomo de halógeno del compuesto de ácido
penicilánico halogenado de la fórmula (1), (1a) o (1b) [en lo
sucesivo en este documento referido simplemente como el compuesto
de la fórmula (1)].
Son ejemplos de metales que tienen un potencial
de oxidación-reducción convencional inferior al
bismuto el aluminio, hierro, magnesio, etc, entre los que el
aluminio y el hierro son deseables y el aluminio es particularmente
deseable para usar. La forma de estos metales no está
particularmente limitada pero puede ser cualquiera de una amplia
variedad de formas tales como polvo, placa, conglomerado, lámina y
alambre. Preferiblemente, el metal que se usa es en forma de un
polvo considerando la fluidez del progreso de la reacción. El tamaño
de las partículas de metal en polvo es preferiblemente
aproximadamente de 10 a aproximadamente 3000 \mum aunque variable
en un intervalo amplio. Estos metales se usan habitualmente en una
cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 moles,
preferiblemente aproximadamente de 1 a aproximadamente 5 moles, por
moles del compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula
(1).
La presente reacción se realiza en un disolvente
adecuado. Ejemplos de disolventes útiles en la reacción son los
disolventes orgánicos, por ejemplo, alcoholes de alquilo inferior
que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metanol, etanol,
propanol, 2-propanol, butanol y
terc-butanol; ésteres de alquilo inferior de ácidos
carboxílicos inferiores tales como metil formato, etil formato,
propil formato, butil formato, metil acetato, etil acetato, propil
acetato, butil acetato, metil propionato y etil propionato; cetonas
tales como acetona, metil etil cetona, metil propil cetona, metil
butil cetona, metil isobutil cetona y dietil cetona; éteres tales
como dietil éter, etil propil éter, etil butil éter, dipropil éter,
diisopropil éter, dibutil éter y dimetoxietano; éteres cíclicos
tales como tetrahidrofurano y dioxano; nitrilos tales como
acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo y valeronitrilo;
hidrocarburos aromáticos sustituidos o no sustituidos tales como
benceno, tolueno, xileno, clorobenceno y anisol, haluros de
hidrocarburos tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano,
tricloroetano, dibromoetano, dicloruro de propileno y tetracloruro
de carbono; hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano,
heptano y octano, cicloalcanos tales como ciclopentano, ciclohexano,
cicloheptano y ciclooctano, amidas tales como dimetilformamida y
dimetilacetamida, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc.
Estos disolventes orgánicos se usan individualmente o en una mezcla
de al menos dos de ellos. Estos disolventes orgánicos se usan en
una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 litros,
preferiblemente aproximadamente de 2,5 a aproximadamente 50 litros,
por kilogramo del compuesto de la fórmula (1), aunque no se limita
en particular. Si se requiere puede añadirse agua al disolvente
orgánico. El agua puede añadirse en una cantidad de
aproximadamente
0,01 a aproximadamente 50 litros, preferiblemente aproximadamente de 0,05 a aproximadamente 30 litros, más pre-
feriblemente aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 50 litros, por kilogramo del compuesto de la fórmula (1).
0,01 a aproximadamente 50 litros, preferiblemente aproximadamente de 0,05 a aproximadamente 30 litros, más pre-
feriblemente aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 50 litros, por kilogramo del compuesto de la fórmula (1).
Entre estos disolventes orgánicos es preferible
una mezcla de disolvente de un alcohol de alquilo inferior y un
disolvente orgánico distinto del alcohol. Más preferiblemente es una
mezcla de disolvente de un alcohol de alquilo inferior y un haluro
de hidrocarburo. En la mezcla de disolvente el alcohol de alquilo
inferior preferible es metanol, etanol y
2-propanol, y es particularmente preferible el
metanol. El haluro de hidrocarburo particularmente preferible es el
diclorometano. En la mezcla de disolvente, el disolvente orgánico
distinto del alcohol de alquilo inferior se usa en una cantidad de
0,3 a 30 partes de volumen, preferiblemente de 0,5 a 20 partes de
volumen, por parte de volumen del alcohol.
En el presente proceso, es preferiblemente
utilizable un promotor de reacción o un agente auxiliar de reacción.
Son ejemplos de promotores o agentes auxiliares los haluros de
metal alcalinos tales como fluoruro de litio, cloruro de litio,
bromuro de litio, yoduro de litio, fluoruro de sodio, cloruro de
sodio, bromuro de sodio, yoduro de sodio, fluoruro de potasio,
cloruro de potasio, bromuro de potasio y yoduro de potasio; haluros
de metales alcalino térreos tales como cloruro de magnesio, bromuro
de magnesio y cloruro de calcio; haluros de amonio tal como
fluoruro de amonio, cloruro de amonio, bromuro de amonio y yoduro de
amonio; sales de amonio de alquilo tal como hidrocloruro de
trimetilamonio; ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico y ácido fosfórico;
ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido
monocloroacético, ácido dicloroacético y ácido tricloroacético;
ácidos sulfónicos tales como ácido bencenosulfónico, ácido
toluenosulfónico y ácido metanosulfónico.
Entre estos promotores o agentes auxiliares, son
preferibles los haluros de metal alcalinos, los haluros de metal
alcalinotérreos, los haluros de amonio y los ácidos minerales, más
preferiblemente son los haluros de metal alcalinos y los haluros de
amonio, particularmente preferibles son el cloruro de sodio y el
cloruro de amonio.
El promotor de reacción o el agente auxiliar de
reacción puede usarse por ejemplo, en una cantidad de 0,01 a 10
partes por peso, preferiblemente de 0,1 a 1 partes por peso, por
partes de peso del compuesto de la fórmula (1). El promotor de
reacción o agente auxiliar de reacción se usa preferiblemente en
forma de una solución acuosa que tiene una concentración de más del
0,1%. La reacción tiene lugar fácilmente mediante el uso del
promotor de reacción o del agente auxiliar de reacción. Aunque la
razón por la cual se promueve la reacción no se explica claramente,
se considera que el promotor o el agente puede convertir una especie
activa derivada de aluminio, hierro, magnesio o de tipo metálica
y/o bismuto electroquímicamente estable.
La reacción se lleva a cabo habitualmente de
aproximadamente 0ºC a 100ºC, preferiblemente aproximadamente de
10ºC a 50ºC, aunque se selecciona adecuadamente dependiendo del
material de partida o disolvente, etc. La reacción se lleva a cabo
habitualmente aproximadamente durante 1 a 24 horas, preferiblemente
de 3 a 12 horas.
Después de finalizar la reacción, por ejemplo,
el compuesto ácido penicilánico deseado de la fórmula (2) puede
aislarse en estado casi puro mediante un procedimiento de extracción
habitual. Cuando sea necesario, pueden aplicarse medios de
purificación ampliamente usados tales como recristalización,
cromatografía en columna o similares.
Además, en caso de preparar y aislar el
compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) a
partir del compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la
fórmula (1a), la reacción puede terminarse después de observar la
situación de la reacción por HPLC, cromatografía en capa fina, RMN,
etc, y confirmar la cantidad de producto monohalogenado.
Habitualmente, se obtiene una mezcla del compuesto de ácido
penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) y del compuesto de
ácido penicilánico de la fórmula (2). Estos compuestos pueden
aislarse por cromatografía líquida o medios de separación
similares.
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La presente invención se describirá a
continuación con detalle con referencia a los ejemplos a los que,
sin embargo, no se limita la invención.
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Ejemplo
1
Se disolvió una cantidad de 86,6 g de 1-óxido
difenilmetil éster del ácido
6,6-dibromo-2,2-dimetilpenam-3-carboxílico
(Compuesto 1) [compuesto de la fórmula (1) donde X=Y=Br,
R=difenilmetil, n=1] en 300 ml de diclorometano. A la solución se
añadieron 36 ml de metanol con agitación y después se añadió una
suspensión de 1,05 g de bismuto metálico en 112 ml de solución
acuosa de cloruro de sodio al 20%. Mientras se mantenía de 20 a
25ºC, a la mezcla se añadieron 10 g de polvo de aluminio, cada 1 g,
a intervalos de 10 minutos, posteriormente la mezcla se sometió a
reflujo con calentamiento. Después de 23,5 horas, la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se separó una capa
orgánica y se lavó con ácido clorhídrico diluido y solución acuosa
de cloruro de sodio al 5%. La capa orgánica se concentró para dar
1-óxido difenilmetil éster del ácido
2,2-dimetilpenam-3-carboxílico
(Compuesto 2) [compuesto de la fórmula (2) donde R=difenilmetil,
n=1].
Cantidad: 50,2 g
Rendimiento: 83,3%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se disolvió una cantidad de 82,6 g del Compuesto
1 en 300 ml de diclorometano. A la solución se añadieron 115 ml de
solución acuosa de cloruro de amonio al 20% y 36 ml de metanol con
agitación. Después de añadir 1,6 g de cloruro de bismuto, se
añadieron a la mezcla gradualmente 10 g de polvo de aluminio
mientras se mantenía de 20 a 30ºC. La mezcla reaccionó durante 5
horas mientras se mantenía de 20 a 30ºC. Después de añadir 120 ml
de agua, el resto de metal insoluble se filtró y se separó una capa
orgánica. La capa orgánica se lavó con 120 ml de solución acuosa de
cloruro de sodio al 5%. La capa orgánica se concentró para dar el
Compuesto 2.
Cantidad: 52,0 g
Rendimiento: 89%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de 3 a
12
Se realizó la misma reacción que en el ejemplo 2
salvo que el cloruro de amonio se sustituyó por una sal o ácido
indicados en la Tabla 1, y el cloruro de bismuto se sustituyó por un
compuesto de bismuto indicado en la Tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se realizó la misma reacción que en el Ejemplo 2
salvo que, como disolvente, el diclorometano se sustituyó por
acetato de etilo para obtener el Compuesto 2 con un rendimiento del
83%.
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Ejemplo
14
Se realizó la misma reacción que en el ejemplo 2
salvo que, como disolvente, el diclorometano se sustituyó por una
mezcla de diclorometano y dimetilformamida (proporción de volumen =
100:150) para obtener el Compuesto 2 con un rendimiento del
83,7%.
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Ejemplo
15
Se realizó la misma reacción que en el Ejemplo 2
salvo que no se añadió metanol para obtener el Compuesto 2 con un
rendimiento del 68,4%.
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Ejemplo
16
Se realizó la misma reacción que en el Ejemplo
2, excepto que se usó 1-óxido difenilmetil éster del ácido
6-bromo-2,2-dimetilpenam-3-carboxílico
(Compuesto 3) [compuesto de la fórmula (1) donde X=Br, Y=H,
R=difenilmetil, n=1] en lugar del Compuesto 1 para obtener el
Compuesto 2 con un rendimiento del 90%.
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Ejemplo
17
Se disolvió una cantidad de 82,6 g de 1-óxido
p-nitrobencil éster del ácido
6,6-dibromo-2,2-dimetilpenam-3-carboxílico
(Compuesto 4) [compuesto de la fórmula (1) donde X=Y=Br, R
p-nitrobencil, n=1], en 300 ml de diclorometano. A
la solución se añadieron 115 ml de solución acuosa de cloruro de
amonio al 20% y 36 ml de metanol con agitación. Después de añadir
1,6 g de cloruro de bismuto y 10 g de polvo de aluminio a la vez, la
mezcla reaccionó a 40ºC durante 8 horas. Se separó una capa
orgánica y se concentró mediante un evaporador para dar 1-óxido
p-nitrobencil éster del ácido
6-bromo-2,2-dimetilpenam-3-carboxílico
(Compuesto 5) [compuesto de la fórmula (1b) donde X=Br, Y=H,
R=p-nitrobencil, n=1] con un rendimiento del
65%.
El Compuesto 5 obtenido (45,4 g) se sometió a la
misma reacción para dar 1-óxido p-nitrobencil éster
del ácido
2,2-dimetilpenam-3-carboxílico
(Compuesto 6) [compuesto de la fórmula (2) donde
R=p-nitrobencil, n=1], con un rendimiento del 85%
(a partir del Compuesto 5).
\newpage
Ejemplo
18
Se disolvió una cantidad de 42 g del Compuesto 1
en 300 ml de diclorometano. A la solución se añadieron 0,9 g de
sulfato de bismuto y 57 ml de solución acuosa de cloruro de sodio al
20% con agitación. A la mezcla se añadieron 10 g de polvo de hierro
y 17 ml de metanol con agitación a temperatura ambiente durante 9
horas. Además, la mezcla se agitó durante 10 horas con adición de
0,8 g de sulfato de bismuto y se agitó a 35ºC durante 2 horas.
Después de finalizar la reacción, se añadieron 100 ml de agua y se
separó una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con 100 ml de
solución acuosa de cloruro de sodio al 5%. La capa orgánica se
concentró para dar el Compuesto 2.
Cantidad: 26,7 g
Rendimiento: 89,9%
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se disolvió una cantidad de 20 g del Compuesto 1
en 75 ml de diclorometano. A la solución se añadieron 0,9 g de
sulfato de bismuto y 30 ml de solución acuosa de cloruro de sodio al
20% con agitación. A la mezcla se añadieron cada uno de 0,5 a 0,6 g
de cinta de magnesio a intervalos de 30 minutos en una cantidad
total de 4 g. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10
horas. Se añadió agua (100 ml) y se separó una capa orgánica. La
capa orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio al 5%.
La capa orgánica se concentró y el resto se sometió a cromatografía
en columna (tolueno: etil acetato = 5:1) para dar el compuesto 2 y
el compuesto 3, respectivamente.
Cantidad del Compuesto 2: 8,6 g, Rendimiento:
61%
Cantidad del Compuesto 3: 2,8 g, Rendimiento:
17%
El compuesto de ácido penicilánico obtenido
mediante el presente proceso es útil, por ejemplo, como un producto
intermedio para inhibidores de
\beta-lactamasa.
Claims (12)
1. Un proceso para preparar un compuesto de
ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar
un compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), (a)
en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, y un
promotor de reacción, (b) con un metal que tiene un potencial de
oxidación-reducción convencional inferior al
bismuto para obtener el compuesto (2)
(X e Y son un átomo de hidrógeno o
un átomo de halógeno, siempre que X e Y no sean átomos de hidrógeno
al mismo tiempo, n es un número entero de 0 a 2, R es un grupo de
protección
carboxilo)
(n y R son igual que en la fórmula
anterior).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso para preparar un compuesto de
ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar
un compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la formula (1a)
(a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, y
un promotor de reacción, (b) con un metal que tiene un potencial de
oxidación-reducción convencional inferior al
bismuto para obtener un compuesto de ácido penicilánico
monohalogenado de la fórmula (1b) y hacer reaccionar el compuesto
(1b) con un metal que tiene un potencial de
oxidación-reducción convencional inferior al
bismuto en presencia de un bismuto metálico o un compuesto de
bismuto y un promotor de reacción para obtener el compuesto (2)
(Xa e Ya son un átomo de halógeno,
n y R son igual que en la fórmula
anterior)
(Xa, n y R son igual que en la
fórmula
anterior).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un proceso para preparar un compuesto de
ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) que comprende
hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de
la fórmula (1a), (a) en presencia de un bismuto metálico o
compuesto de bismuto, y un promotor de reacción, (b) con un metal
que tiene un potencial de oxidación-reducción
convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (1b).
4. Un proceso para preparar un compuesto de
ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar
un compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula
(1b), (a) en presencia de un bismuto metálico o un compuesto de
bismuto y un promotor de reacción, (b) con un metal que tiene un
potencial de oxidación-reducción convencional
inferior al bismuto para obtener el compuesto (2).
5. Un proceso como se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que el compuesto de bismuto es
haluro de bismuto, sal de bismuto de ácido mineral, oxihaluro de
bismuto, sal de bismuto de ácido alifático u óxido de bismuto.
6. Un proceso como se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que el metal que tiene un potencial
de oxidación-reducción convencional inferior al
bismuto es uno seleccionado de aluminio, hierro y magnesio.
7. Un proceso como se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que el promotor de reacción es al
menos uno seleccionado de haluro de metal alcalino, haluro de metal
alcalinotérreo, haluro de amonio, sal de amonio alquilo, ácido
mineral, ácido carboxílico orgánico y ácido sulfónico orgánico.
8. Un proceso como se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que el promotor de la reacción es
al menos uno seleccionado de haluro de metal alcalino, haluro de
metal alcalinotérreo, haluro de amonio y ácido mineral.
9. Un proceso como se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que la reacción se realiza en
presencia de un disolvente.
10. Un proceso como se define en la
reivindicación 9 en el que el disolvente es un haluro de
hidrocarburo.
11. Un proceso como se define en la
reivindicación 9 en el que el disolvente es una mezcla de alcohol de
alquilo inferior y haluro de hidrocarburo.
12. Un proceso como se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que la reacción se realiza en
presencia de agua.
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