ES2336677T3 - Proceso de produccion de compuestos de acido penicilanico. - Google Patents

Proceso de produccion de compuestos de acido penicilanico. Download PDF

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Yoshihisa Tokumaru
Norio Saito
Makoto Akizuki
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Otsuka Chemical Co Ltd
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, y un promotor de reacción, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (2) **(Ver fórmula)** (X e Y son un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, siempre que X e Y no sean átomos de hidrógeno al mismo tiempo, n es un número entero de 0 a 2, R es un grupo de protección carboxilo) **(Ver fórmula)** (n y R son igual que en la fórmula anterior).

Description

Proceso de producción de compuestos de ácido penicilánico.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un proceso novedoso para preparar un compuesto de ácido penicilánico. El compuesto de ácido penicilánico obtenido mediante el presente proceso es útil, por ejemplo, como un producto intermedio para inhibidores de \beta-lactamasa.
Técnica anterior
Se conocen procesos para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) a partir de un compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), por reducción catalítica con el uso de un catalizador de metal noble, por reacción con compuestos orgánicos de hidruro de estaño, por reacción con zinc, por el método de reducción electrolítica, por reacción con aluminio y con una cantidad catalítica de plomo metálico o compuestos de plomo (por ejemplo, bibliografías de las patentes 1 a 4, bibliografías 1 a 2 que no corresponden a patentes).
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1
(X e Y son un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, siempre que X e Y no sean átomos de hidrógeno al mismo tiempo, n es un número entero de 0 a 2, R es un grupo de protección carboxilo)
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2
(n y R son igual que en la fórmula anterior).
[Bibliografía de patente 1] JP 1980-120588 A
[Bibliografía de patente 2] JP 1982-169486 A
[Bibliografía de patente 3] JP 1986-63683 A
[Bibliografía de patente 4] JP 1989-66189 A
[Bibliografía que no corresponde a patente 1] Nature, 201, 1124 (1964)
[Bibliografía que no corresponde a patente 2] J. Chem. Soc., (C), 2123 (1968).
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La reducción catalítica con el uso de un catalizador de metal noble requiere una gran cantidad de un catalizador de metal noble costoso y demanda la aplicación de presión de hidrógeno peligrosa, por lo tanto el método no es práctico. El compuesto orgánico de hidruro de estaño es un reactivo que es difícil de usar en la industria y el compuesto de estaño orgánico es nocivo. El proceso que usa zinc proporciona el producto deseado que es de bajo rendimiento y pureza. La reducción electrolítica requiere aparatos especiales y tiene problemas para la operación industrial. Además, se considera que el uso de plomo está preferiblemente limitado desde el punto de vista del cuidado medioambiental.
Un objeto de la invención es proporcionar un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que no tenga problemas industriales, que sea seguro, sencillo en los procedimientos e industrialmente ventajoso.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona los siguientes procesos para la preparación de un compuesto de ácido penicilánico.
1. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), (a) en presencia de un bismuto metálico o un compuesto de bismuto, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (2)
3
(X e Y son átomos de hidrógeno o átomos de halógeno, siempre que X e Y no sean átomos de hidrógeno al mismo tiempo, n es un número entero de 0 a 2, R es un grupo de protección de ácido carboxílico)
4
(n y R son igual que en la fórmula anterior).
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2. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la fórmula (1a), (a) en presencia de un bismuto metálico o un compuesto de bismuto, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener un compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b), y hacer reaccionar el compuesto (1b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto para obtener el compuesto (2)
5
(Xa e Ya son un átomo de halógeno, n y R son igual que en la fórmula anterior).
(n y R son igual que el anterior)
6
(Xa, n y R son igual que en la fórmula anterior).
3. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la fórmula (1a), (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (1b).
4. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b), (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (2).
En la presente invención, se descubrió que puede obtenerse un compuesto de ácido penicilánico deshalogenado, (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto que es relativamente menos nocivo y presenta menos problemas ambientales, (b) usando un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto, y por tanto la presente invención se ha logrado.
En la presente invención, es posible obtener un compuesto de ácido penicilánico deshalogenado de elevada pureza y elevado rendimiento a partir de 6 compuestos de ácido penicilánico halogenados, (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, (b) usando un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto.
En la presente memoria descriptiva, son ejemplos de átomos de halógeno, el átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Pueden usarse cualquiera de los grupos de protección de ácido carboxílico conocidos. Se utilizan ampliamente los grupos descritos en Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", capitulo 5. Ejemplos preferidos de los mismos son bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, difenilmetilo, trimetoxibencilo, terc-butilo, metoxietoximetilo, piperonilo, ditolilmetilo, trimetoxi-diclorobencilo, triclorometilo y bis (p-metoxifenil)metilo.
En la presente invención, es posible preparar un compuesto de ácido penicilánico deshalogenado haciendo reaccionar un compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto.
Se considera que la reacción procede según el siguiente esquema de reacción 1.
Esquema de reacción-1
7
(Xa e Ya son un átomo de halógeno, R es un grupo de protección de ácido carboxílico, n es un número entero de 0 a 2).
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Es decir, el compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) puede prepararse a partir del compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la fórmula (1a) mediante el compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b).
En el presente proceso, habitualmente es posible conducir el compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) sin aislar el compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b). Sin embargo, es posible preparar y aislar el compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) a partir del compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la fórmula (1a). El compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) puede prepararse a partir del compuesto de ácido penicilánico monohalogenado aislado de la fórmula (1b) mediante el presente pro-
ceso.
Las condiciones de reacción en la etapa de preparación del compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) a partir del compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la fórmula (1a) pueden ser las mismas condiciones de reacción que las de la etapa de preparación del compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) a partir del compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b).
La forma del bismuto metálico puede ser de cualquiera de conglomerado, placa, lámina, polvo o similar, pero preferiblemente es en forma de un polvo con un área superficial grande.
Puede usarse ampliamente cualquiera de los compuestos de bismuto conocidos. Ejemplos de los mismos son los haluros de bismuto tales como fluoruro de bismuto, cloruro de bismuto, bromuro de bismuto y yoduro de bismuto; las sales de bismuto de ácido mineral tales como nitrato de bismuto y sulfato de bismuto; los oxihaluros de bismuto tal como oxicloruro de bismuto las sales de bismuto de ácido alifático tales como acetato de bismuto; y óxido de bismuto. El compuesto de bismuto puede estar en forma de hidrato. El bismuto metálico y el compuesto de bismuto puede usarse individualmente o en una mezcla de al menos uno de ellos, respectivamente. Entre estos bismutos metálicos y compuestos de bismuto son preferibles un haluro de bismuto y una sal de bismuto de ácido mineral, son particularmente preferibles el cloruro de bismuto, el nitrato de bismuto y el sulfato de bismuto.
Estos bismutos metálicos o compuestos de bismuto puede usarse habitualmente en una cantidad de aproximadamente 0,00001 a aproximadamente 0,5 moles, preferiblemente de 0,0001 a 0,2 moles, por moles del átomo de halógeno del compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), (1a) o (1b) [en lo sucesivo en este documento referido simplemente como el compuesto de la fórmula (1)].
Son ejemplos de metales que tienen un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto el aluminio, hierro, magnesio, etc, entre los que el aluminio y el hierro son deseables y el aluminio es particularmente deseable para usar. La forma de estos metales no está particularmente limitada pero puede ser cualquiera de una amplia variedad de formas tales como polvo, placa, conglomerado, lámina y alambre. Preferiblemente, el metal que se usa es en forma de un polvo considerando la fluidez del progreso de la reacción. El tamaño de las partículas de metal en polvo es preferiblemente aproximadamente de 10 a aproximadamente 3000 \mum aunque variable en un intervalo amplio. Estos metales se usan habitualmente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 moles, preferiblemente aproximadamente de 1 a aproximadamente 5 moles, por moles del compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1).
La presente reacción se realiza en un disolvente adecuado. Ejemplos de disolventes útiles en la reacción son los disolventes orgánicos, por ejemplo, alcoholes de alquilo inferior que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol y terc-butanol; ésteres de alquilo inferior de ácidos carboxílicos inferiores tales como metil formato, etil formato, propil formato, butil formato, metil acetato, etil acetato, propil acetato, butil acetato, metil propionato y etil propionato; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil propil cetona, metil butil cetona, metil isobutil cetona y dietil cetona; éteres tales como dietil éter, etil propil éter, etil butil éter, dipropil éter, diisopropil éter, dibutil éter y dimetoxietano; éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano y dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo y valeronitrilo; hidrocarburos aromáticos sustituidos o no sustituidos tales como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno y anisol, haluros de hidrocarburos tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano, dibromoetano, dicloruro de propileno y tetracloruro de carbono; hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano, heptano y octano, cicloalcanos tales como ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano, amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, etc. Estos disolventes orgánicos se usan individualmente o en una mezcla de al menos dos de ellos. Estos disolventes orgánicos se usan en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 litros, preferiblemente aproximadamente de 2,5 a aproximadamente 50 litros, por kilogramo del compuesto de la fórmula (1), aunque no se limita en particular. Si se requiere puede añadirse agua al disolvente orgánico. El agua puede añadirse en una cantidad de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 50 litros, preferiblemente aproximadamente de 0,05 a aproximadamente 30 litros, más pre-
feriblemente aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 50 litros, por kilogramo del compuesto de la fórmula (1).
Entre estos disolventes orgánicos es preferible una mezcla de disolvente de un alcohol de alquilo inferior y un disolvente orgánico distinto del alcohol. Más preferiblemente es una mezcla de disolvente de un alcohol de alquilo inferior y un haluro de hidrocarburo. En la mezcla de disolvente el alcohol de alquilo inferior preferible es metanol, etanol y 2-propanol, y es particularmente preferible el metanol. El haluro de hidrocarburo particularmente preferible es el diclorometano. En la mezcla de disolvente, el disolvente orgánico distinto del alcohol de alquilo inferior se usa en una cantidad de 0,3 a 30 partes de volumen, preferiblemente de 0,5 a 20 partes de volumen, por parte de volumen del alcohol.
En el presente proceso, es preferiblemente utilizable un promotor de reacción o un agente auxiliar de reacción. Son ejemplos de promotores o agentes auxiliares los haluros de metal alcalinos tales como fluoruro de litio, cloruro de litio, bromuro de litio, yoduro de litio, fluoruro de sodio, cloruro de sodio, bromuro de sodio, yoduro de sodio, fluoruro de potasio, cloruro de potasio, bromuro de potasio y yoduro de potasio; haluros de metales alcalino térreos tales como cloruro de magnesio, bromuro de magnesio y cloruro de calcio; haluros de amonio tal como fluoruro de amonio, cloruro de amonio, bromuro de amonio y yoduro de amonio; sales de amonio de alquilo tal como hidrocloruro de trimetilamonio; ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico y ácido fosfórico; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido monocloroacético, ácido dicloroacético y ácido tricloroacético; ácidos sulfónicos tales como ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido metanosulfónico.
Entre estos promotores o agentes auxiliares, son preferibles los haluros de metal alcalinos, los haluros de metal alcalinotérreos, los haluros de amonio y los ácidos minerales, más preferiblemente son los haluros de metal alcalinos y los haluros de amonio, particularmente preferibles son el cloruro de sodio y el cloruro de amonio.
El promotor de reacción o el agente auxiliar de reacción puede usarse por ejemplo, en una cantidad de 0,01 a 10 partes por peso, preferiblemente de 0,1 a 1 partes por peso, por partes de peso del compuesto de la fórmula (1). El promotor de reacción o agente auxiliar de reacción se usa preferiblemente en forma de una solución acuosa que tiene una concentración de más del 0,1%. La reacción tiene lugar fácilmente mediante el uso del promotor de reacción o del agente auxiliar de reacción. Aunque la razón por la cual se promueve la reacción no se explica claramente, se considera que el promotor o el agente puede convertir una especie activa derivada de aluminio, hierro, magnesio o de tipo metálica y/o bismuto electroquímicamente estable.
La reacción se lleva a cabo habitualmente de aproximadamente 0ºC a 100ºC, preferiblemente aproximadamente de 10ºC a 50ºC, aunque se selecciona adecuadamente dependiendo del material de partida o disolvente, etc. La reacción se lleva a cabo habitualmente aproximadamente durante 1 a 24 horas, preferiblemente de 3 a 12 horas.
Después de finalizar la reacción, por ejemplo, el compuesto ácido penicilánico deseado de la fórmula (2) puede aislarse en estado casi puro mediante un procedimiento de extracción habitual. Cuando sea necesario, pueden aplicarse medios de purificación ampliamente usados tales como recristalización, cromatografía en columna o similares.
Además, en caso de preparar y aislar el compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) a partir del compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la fórmula (1a), la reacción puede terminarse después de observar la situación de la reacción por HPLC, cromatografía en capa fina, RMN, etc, y confirmar la cantidad de producto monohalogenado. Habitualmente, se obtiene una mezcla del compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) y del compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2). Estos compuestos pueden aislarse por cromatografía líquida o medios de separación similares.
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Mejor modo de realizar la invención
La presente invención se describirá a continuación con detalle con referencia a los ejemplos a los que, sin embargo, no se limita la invención.
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Ejemplo 1
Se disolvió una cantidad de 86,6 g de 1-óxido difenilmetil éster del ácido 6,6-dibromo-2,2-dimetilpenam-3-carboxílico (Compuesto 1) [compuesto de la fórmula (1) donde X=Y=Br, R=difenilmetil, n=1] en 300 ml de diclorometano. A la solución se añadieron 36 ml de metanol con agitación y después se añadió una suspensión de 1,05 g de bismuto metálico en 112 ml de solución acuosa de cloruro de sodio al 20%. Mientras se mantenía de 20 a 25ºC, a la mezcla se añadieron 10 g de polvo de aluminio, cada 1 g, a intervalos de 10 minutos, posteriormente la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento. Después de 23,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se separó una capa orgánica y se lavó con ácido clorhídrico diluido y solución acuosa de cloruro de sodio al 5%. La capa orgánica se concentró para dar 1-óxido difenilmetil éster del ácido 2,2-dimetilpenam-3-carboxílico (Compuesto 2) [compuesto de la fórmula (2) donde R=difenilmetil, n=1].
Cantidad: 50,2 g
Rendimiento: 83,3%
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Ejemplo 2
Se disolvió una cantidad de 82,6 g del Compuesto 1 en 300 ml de diclorometano. A la solución se añadieron 115 ml de solución acuosa de cloruro de amonio al 20% y 36 ml de metanol con agitación. Después de añadir 1,6 g de cloruro de bismuto, se añadieron a la mezcla gradualmente 10 g de polvo de aluminio mientras se mantenía de 20 a 30ºC. La mezcla reaccionó durante 5 horas mientras se mantenía de 20 a 30ºC. Después de añadir 120 ml de agua, el resto de metal insoluble se filtró y se separó una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con 120 ml de solución acuosa de cloruro de sodio al 5%. La capa orgánica se concentró para dar el Compuesto 2.
Cantidad: 52,0 g
Rendimiento: 89%
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Ejemplos de 3 a 12
Se realizó la misma reacción que en el ejemplo 2 salvo que el cloruro de amonio se sustituyó por una sal o ácido indicados en la Tabla 1, y el cloruro de bismuto se sustituyó por un compuesto de bismuto indicado en la Tabla 1.
TABLA 1
8 
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Ejemplo 13
Se realizó la misma reacción que en el Ejemplo 2 salvo que, como disolvente, el diclorometano se sustituyó por acetato de etilo para obtener el Compuesto 2 con un rendimiento del 83%.
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Ejemplo 14
Se realizó la misma reacción que en el ejemplo 2 salvo que, como disolvente, el diclorometano se sustituyó por una mezcla de diclorometano y dimetilformamida (proporción de volumen = 100:150) para obtener el Compuesto 2 con un rendimiento del 83,7%.
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Ejemplo 15
Se realizó la misma reacción que en el Ejemplo 2 salvo que no se añadió metanol para obtener el Compuesto 2 con un rendimiento del 68,4%.
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Ejemplo 16
Se realizó la misma reacción que en el Ejemplo 2, excepto que se usó 1-óxido difenilmetil éster del ácido 6-bromo-2,2-dimetilpenam-3-carboxílico (Compuesto 3) [compuesto de la fórmula (1) donde X=Br, Y=H, R=difenilmetil, n=1] en lugar del Compuesto 1 para obtener el Compuesto 2 con un rendimiento del 90%.
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Ejemplo 17
Se disolvió una cantidad de 82,6 g de 1-óxido p-nitrobencil éster del ácido 6,6-dibromo-2,2-dimetilpenam-3-carboxílico (Compuesto 4) [compuesto de la fórmula (1) donde X=Y=Br, R p-nitrobencil, n=1], en 300 ml de diclorometano. A la solución se añadieron 115 ml de solución acuosa de cloruro de amonio al 20% y 36 ml de metanol con agitación. Después de añadir 1,6 g de cloruro de bismuto y 10 g de polvo de aluminio a la vez, la mezcla reaccionó a 40ºC durante 8 horas. Se separó una capa orgánica y se concentró mediante un evaporador para dar 1-óxido p-nitrobencil éster del ácido 6-bromo-2,2-dimetilpenam-3-carboxílico (Compuesto 5) [compuesto de la fórmula (1b) donde X=Br, Y=H, R=p-nitrobencil, n=1] con un rendimiento del 65%.
El Compuesto 5 obtenido (45,4 g) se sometió a la misma reacción para dar 1-óxido p-nitrobencil éster del ácido 2,2-dimetilpenam-3-carboxílico (Compuesto 6) [compuesto de la fórmula (2) donde R=p-nitrobencil, n=1], con un rendimiento del 85% (a partir del Compuesto 5).
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Ejemplo 18
Se disolvió una cantidad de 42 g del Compuesto 1 en 300 ml de diclorometano. A la solución se añadieron 0,9 g de sulfato de bismuto y 57 ml de solución acuosa de cloruro de sodio al 20% con agitación. A la mezcla se añadieron 10 g de polvo de hierro y 17 ml de metanol con agitación a temperatura ambiente durante 9 horas. Además, la mezcla se agitó durante 10 horas con adición de 0,8 g de sulfato de bismuto y se agitó a 35ºC durante 2 horas. Después de finalizar la reacción, se añadieron 100 ml de agua y se separó una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con 100 ml de solución acuosa de cloruro de sodio al 5%. La capa orgánica se concentró para dar el Compuesto 2.
Cantidad: 26,7 g
Rendimiento: 89,9%
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Ejemplo 19
Se disolvió una cantidad de 20 g del Compuesto 1 en 75 ml de diclorometano. A la solución se añadieron 0,9 g de sulfato de bismuto y 30 ml de solución acuosa de cloruro de sodio al 20% con agitación. A la mezcla se añadieron cada uno de 0,5 a 0,6 g de cinta de magnesio a intervalos de 30 minutos en una cantidad total de 4 g. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se añadió agua (100 ml) y se separó una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio al 5%. La capa orgánica se concentró y el resto se sometió a cromatografía en columna (tolueno: etil acetato = 5:1) para dar el compuesto 2 y el compuesto 3, respectivamente.
Cantidad del Compuesto 2: 8,6 g, Rendimiento: 61%
Cantidad del Compuesto 3: 2,8 g, Rendimiento: 17%
Aplicabilidad industrial
El compuesto de ácido penicilánico obtenido mediante el presente proceso es útil, por ejemplo, como un producto intermedio para inhibidores de \beta-lactamasa.

Claims (12)

1. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico halogenado de la fórmula (1), (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, y un promotor de reacción, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (2)
9
(X e Y son un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, siempre que X e Y no sean átomos de hidrógeno al mismo tiempo, n es un número entero de 0 a 2, R es un grupo de protección carboxilo)
10
(n y R son igual que en la fórmula anterior).
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2. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la formula (1a) (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, y un promotor de reacción, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener un compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) y hacer reaccionar el compuesto (1b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto en presencia de un bismuto metálico o un compuesto de bismuto y un promotor de reacción para obtener el compuesto (2)
11
(Xa e Ya son un átomo de halógeno, n y R son igual que en la fórmula anterior)
12
(Xa, n y R son igual que en la fórmula anterior).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico dihalogenado de la fórmula (1a), (a) en presencia de un bismuto metálico o compuesto de bismuto, y un promotor de reacción, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (1b).
4. Un proceso para preparar un compuesto de ácido penicilánico de la fórmula (2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido penicilánico monohalogenado de la fórmula (1b), (a) en presencia de un bismuto metálico o un compuesto de bismuto y un promotor de reacción, (b) con un metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto para obtener el compuesto (2).
5. Un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el compuesto de bismuto es haluro de bismuto, sal de bismuto de ácido mineral, oxihaluro de bismuto, sal de bismuto de ácido alifático u óxido de bismuto.
6. Un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el metal que tiene un potencial de oxidación-reducción convencional inferior al bismuto es uno seleccionado de aluminio, hierro y magnesio.
7. Un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el promotor de reacción es al menos uno seleccionado de haluro de metal alcalino, haluro de metal alcalinotérreo, haluro de amonio, sal de amonio alquilo, ácido mineral, ácido carboxílico orgánico y ácido sulfónico orgánico.
8. Un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el promotor de la reacción es al menos uno seleccionado de haluro de metal alcalino, haluro de metal alcalinotérreo, haluro de amonio y ácido mineral.
9. Un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que la reacción se realiza en presencia de un disolvente.
10. Un proceso como se define en la reivindicación 9 en el que el disolvente es un haluro de hidrocarburo.
11. Un proceso como se define en la reivindicación 9 en el que el disolvente es una mezcla de alcohol de alquilo inferior y haluro de hidrocarburo.
12. Un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que la reacción se realiza en presencia de agua.
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