CN1845929A - 青霉烷酸化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

以通式(2)表示的青霉烷酸化合物的制备方法，其特征在于：在(a)金属铋或者铋化合物的存在下，使以式(1)表示的卤化青霉烷酸化合物与(b)标准氧化还原电位低于铋的金属反应。(式(1)中，X以及Y表示氢原子、卤原子。但是，除去同时为氢原子的情况。n表示0～2的整数。R表示羧酸保护基。)(式(2)中，n以及R与上述相同) 。

Description

青霉烷酸化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及青霉烷酸(penicillanicacid)化合物的新制备方法。通过本发明的制备方法获得的青霉烷酸化合物例如作为β-内酰胺酶抑制剂的合成中间体是有用的。
背景技术
以前，作为由以式(1)表示的卤化青霉烷酸化合物制备以式(2)表示的青霉烷酸化合物的方法，已知利用贵金属催化剂的催化还原法、利用氢化有机锡化合物的方法、利用锌的方法、电解还原法、利用催化剂量的金属铅或铅化合物和铝的方法等(例如参照专利文献1～4，非专利文献1～2)。
Figure A20048002531200041
(式中X以及Y表示氢原子、卤原子。其中，除去同时为氢原子的情况。n表示0～2的整数。R表示羧基保护基。)
结构式(2)
Figure A20048002531200042
(式中n以及R与上述相同)
【专利文献1】特开昭55-120588号公报
【专利文献2】特开昭57-169486号公报
【专利文献3】特开昭61-63683号公报
【专利文献4】特开昭64-66189号公报
【非专利文献1】Nature，201、1124(1964)
【非专利文献2】J.Chem.Soc..(C)，2123(1968)
利用贵金属催化剂的催化还原法需要大量地使用昂贵的贵金属催化剂，而且必需在加压下使用危险的氢气，没有实用性。对于氢化有机锡化合物，有机锡化合物是有害的，而且是难以在工业上使用的试剂。利用锌的方法收率低，而且产物纯度差。电解还原法需要特殊的装置，在工业上存在难点。另外，一般认为：从考虑环境的角度出发，优选期待应用利用铅的方法。
本发明的课题在于提供工业上没有难点，通过安全、简便的操作，并且利用工业上有利的方法制备以通式(2)表示的青霉烷酸化合物的方法。
发明内容
本发明涉及以下青霉烷酸化合物的制备方法。
1.以通式(2)表示的青霉烷酸化合物的制备方法，其特征在于：在(a)金属铋或者铋化合物的存在下，使以式(1)表示的卤化青霉烷酸化合物与(b)标准氧化还原电位低于铋的金属反应。
Figure A20048002531200051
(式中，X以及Y表示氢原子、卤原子。但是，除去同时为氢原子的情况。n表示0～2的整数。R表示羧酸保护基。)
Figure A20048002531200052
(式中，n以及R与上述相同。)
2.以式(2)表示的青霉烷酸化合物的制备方法，其特征在于：在(a)金属铋或者铋化合物的存在下，使以式(1a)表示的二卤化青霉烷酸化合物与(b)标准氧化还原电位低于铋的金属反应而形成以式(1b)表示的单卤化青霉烷酸化合物，进一步在金属铋或铋化合物的存在下，与标准氧化还原电位低于铋的金属反应。
Figure A20048002531200061
(式中Xa以及Ya表示卤原子。n以及R与上述相同。)
Figure A20048002531200062
(式中，Xa、n、R与上述相同。)
3.以式(1b)表示的单卤化青霉烷酸化合物的制备方法，其特征在于：在(a)金属铋或者铋化合物的存在下，使以式(1a)表示的二卤化青霉烷酸化合物与(b)标准氧化还原电位低于铋的金属反应。
4.以式(2)表示的青霉烷酸化合物的制备方法，其特征在于：在(a)金属铋或铋化合物的存在下，使以式(1b)表示的单卤化青霉烷酸化合物与(b)标准氧化还原电位低于铋的金属反应。
本发明发现：在较安全、且对环境的负荷小的(a)金属铋或者铋化合物的存在下，通过使用(b)标准氧化还原电位低于铋的金属，能够获得脱卤化青霉烷酸化合物，从而完成本发明。
通过本发明，在(a)金属铋或铋化合物的存在下，通过使用(b)标准氧化还原电位低于铋的金属，能够以高纯度、且高收率由6位卤化的青霉烷酸化合物，制备脱卤化青霉烷酸化合物。
在本说明书中，卤原子表示氟、氯、溴或碘。另外，作为羧酸保护基，可以是一般公知的物质，例如，可以广泛地使用“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(Theodora W.Greene)第5章的保护基。作为优选基团，例如，可以列举苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三甲氧基苄基、叔丁基、甲氧基乙氧基甲基、胡椒基、二(甲苯基)甲基、三甲氧基二氯苄基、三氯甲基、双(对甲氧基苯基)甲基等。
通过本发明的制备方法，在金属铋或铋化合物的存在下，使以式(1)表示的卤化青霉烷酸化合物与标准氧化还原电位低于铋的金属反应，能够制备脱卤化的青霉烷酸化合物。
可以认为反应是按照反应式-1进行的。
(反应式-1)
Figure A20048002531200071
(式中，Xa以及Ya表示卤原子。R表示羧酸保护基。n表示0～2的整数。)
即，由以式(1a)表示的二卤化青霉烷酸化合物经过以式(1b)表示的单卤化青霉烷酸化合物，制备脱卤化的以式(2)表示的青霉烷酸化合物。
通过本制备方法，通常无需分离以式(1b)表示的单卤化青霉烷酸化合物而使反应进行，并生成以式(2)表示的青霉烷酸化合物，但是，通过以式(1a)表示的二卤化青霉烷酸化合物制备以式(1b)表示的单卤化青霉烷酸化合物，能够进行分离，根据本发明的制备方法，通过分离的以式(1b)表示的单卤化青霉烷酸化合物，能够制备以式(2)表示的青霉烷酸化合物。
在本发明的制备方法中，通过以式(1a)表示的二卤化青霉烷酸化合物制备以式(1b)表示的单卤化青霉烷酸化合物的工序和通过以式(1b)表示的单卤化青霉烷酸化合物制备以式(2)表示的青霉烷酸化合物的工序中的反应条件可以相同。
作为所使用的金属铋，其形状可以是块状、片状、箔状、粉末状等，但是优选表面积大的粉末状金属铋。
作为铋化合物，可以广泛地使用公知的物质，例如，可以列举氟化铋、氯化铋、溴化铋、碘化铋等卤化铋类，硝酸铋、硫酸铋等无机酸铋类，氯氧化铋等卤氧化铋类，乙酸铋等脂肪酸铋，氧化铋等。这些化合物还可以在水合物的状态下使用。另外，这些金属铋以及铋化合物可以单独，或者大于等于2种同时使用。
在这些金属铋或铋化合物中，优选卤化铋类、无机酸铋类，特别优选氯化铋、硝酸铋、硫酸铋。
作为这些金属铋以及铋化合物的用量，相对以通式(1)、(1a)或(1b)表示的卤化青霉烷酸化合物[以下有简称为式(1)化合物的情况]的1摩尔卤原子，使用约0.00001～0.5摩尔，优选使用0.0001～0.2摩尔。
作为标准氧化还原电位低于铋的金属，可以列举铝、铁、镁等金属。其中，优选铝以及铁，特别优选铝。对于所用金属的形状没有特别限制，可以使用粉状、片状、块状、箔状或者丝状等众多形态，为了更顺利地进行反应，粉状金属是有利的。可以在大范围内选择粉状金属的粒径，优选使用约10～3000μm的粉末状金属。相对1摩尔以式(1)表示的卤化青霉烷酸化合物，这些金属的用量可以为0.5～50摩尔，优选为1～5摩尔左右。
本制备方法在适当的溶剂中进行。作为使用的溶剂，例如，可以列举甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇等碳原子数1～4的低级烷醇类、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低级羧酸的低级烷酯类，丙酮、甲乙酮、甲丙酮、甲丁酮、甲异丁酮、二乙酮等酮类，二乙醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、二甲氧基乙烷等醚类，四氢呋喃、二烷等环状醚类，乙腈、丙腈、丁腈、戊腈等腈类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、茴香醚等取代或者非取代的芳香烃类，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、二氯化丙烯、四氯化碳等卤化烃类，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烃类，环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等环烷类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类，二甲亚砜等亚砜类等有机溶剂。这些有机溶剂还可以大于等于2种混合使用。这些有机溶剂的用量没有特别限制，相对1kg式(1)的化合物，可以为1～500L，优选为2.5～50L左右。
另外，根据需要，还可以向有机溶剂添加水。添加水时的水的用量相对1kg式(1)的化合物为0.01～50L，优选为0.05～30L，进一步优选为0.1～10L左右。
在这些有机溶剂中，优选低级烷醇类和其他有机溶剂的混合溶剂，进一步优选为低级烷醇类和卤化烃类的混合溶剂。在该混合溶剂中，作为低级烷醇，优选甲醇、乙醇、2-丙醇，特别优选甲醇。作为卤化烃类，特别优选二氯甲烷。对于低级烷醇类和其他的有机溶剂的混合比例，相对前者1体积份，使后者为0.3～30体积份，优选为0.5～20体积份。
在本发明的制备方法中，优选使用反应促进剂或助剂。作为反应促进剂或助剂，可以列举氟化锂、氯化锂、溴化锂、碘化锂、氟化钠、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氟化钾、氯化钾、溴化钾、碘化钾等卤化碱金属盐类，氯化镁、溴化镁、氯化钙等卤化碱土类金属盐类，氟化铵、氯化铵、溴化铵、碘化铵等卤化铵盐类，盐酸三甲基铵等烷基铵盐类，盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸等羧酸类，苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸等磺酸类等。
在这些反应促进剂或助剂中，优选卤化碱金属盐、卤化碱土类金属盐、卤化铵盐、无机酸，进一步优选卤化碱金属盐类或卤化铵盐类，特别优选氯化钠、氯化铵。
作为这些反应促进剂或助剂的用量，例如相对1重量份的式(1)的化合物，为0.01～10重量份，优选为0.1～1重量份左右。当使用这些反应促进剂或助剂时，优选以水溶液形成使用，其浓度以大于等于0.1％为宜。通过使用这些反应促进剂或助剂，能够容易地进行反应。虽然不能明确地描述其理由，但是，一般认为可以使由铝、铁、镁等金属和/或铋产生的活性种在电化学上稳定。
本发明的反应温度可以根据原料物质、溶剂等进行适当地选择，通常在0～100℃，优选10～50℃的温度下进行。反应一般进行1～24小时左右，优选进行3～12小时。
反应结束后，通过进行常规的提取操作，例如，能够基本分离目标产物以式(2)表示的青霉烷酸化合物纯品。如果需要，还可以采用重结晶、柱色谱等常用的精制技术。
另外，当通过式(1a)的二卤化青霉烷酸化合物制备式(1b)的单卤化青霉烷酸，并进行分离的情况下，可以利用HPLC、薄层色谱、NMR等监视反应的进行状况，确认单卤化的生成状况之后，使反应结束。一般制得以式(1b)表示的单卤化青霉烷酸化合物与式(2)的青霉烷酸化合物的混合物。能够利用液相色谱等分离技术将其分离。
发明实施方式
下面通过列举实施例，详细地描述本发明，但是本发明并不受这些实施例的约束。
实施例1
在300mL二氯甲烷中溶解86.6g的6，6-二溴-2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物二苯基甲酯(化合物1)[式(1)的化合物：X＝Y＝Br，R＝二苯基甲基，n＝1]。接着，一边搅拌，一边添加36mL甲醇，然后在112mL的20％氯化钠水溶液中悬浮1.05g金属铋。一边维持在20～25℃范围内，每隔10分钟加入1g，共投入10g铝粉后，加热回流。23.5小时后，使反应液返回到室温，利用稀盐酸和5％食盐水洗涤分离的有机层。浓缩所得有机层，制得2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物二苯基甲基酯(化合物2)[式(2)的化合物：R＝二苯基甲基，n＝1]。
收量：50.2g
收率：83.3％
实施例2
在300ml二氯甲烷中溶解82.6g化合物1，添加115mL的20％氯化铵水溶液以及36mL甲醇。添加氯化铋1.6g后，一边维持20～30℃的范围，一边缓慢地添加10g铝粉。一边把反应温度维持在20～30℃，一边反应5小时。添加120mL水后，一边过滤不溶的金属残渣，一边分离有机层。利用5％的食盐水120ml洗涤有机层，浓缩有机层，制得化合物2。
收量：52.0g
收率：89％
实施例3～12
将实施例2的氯化铵替换成表中的盐或酸，将氯化铋替换成表中的铋化合物，同样地进行反应。
[表1]
  实施例   铋化合物   盐或酸   收率
  3   BiCl3   NaCl   91％
  4   BiCl3   NaBr   80％
  5   BiCl3   CaCl2   73％
  6   BiCl3   MgCl2   70％
  7   BiCl3   (CH3)3NHC   72％
  8   BiCl3   H2SO4   79％
  9   Bi2(SO4)3   NH4Cl   91％
  10   Bi2(SO4)3   NaCl   90％
  11   Bi(NO3)3·5H   NH4Cl   87％
  12   Bi(NO3)3·5H   NaCl   87％
实施例13
作为溶剂，使用乙酸乙酯替代二氯甲烷，与实施例2同样地进行反应，以收率83％制得化合物2。
实施例14
作为溶剂，使用二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶剂(混合容量比100∶150)替换二氯甲烷，与实施例2同样地进行反应，以收率83.7％制得化合物2。
实施例15
除了不添加甲醇以外，与实施例2同样地进行反应，以68.4％制得化合物2。
实施例16
使用6-溴-2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物二苯基甲酯(化合物3)[式(1)的化合物：X＝Br，Y＝H，R＝二苯甲基，n＝1]，与实施例2同样地反应，以收率90％制得化合物2。
实施例17
在300mL二氯甲烷中，溶解82.6g的6，6-二溴-2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物对硝基苄酯(化合物4)[式(1)化合物：X＝Y＝Br，R＝对硝基苄基，n＝1]，添力115mL的20％氯化铵水溶液以及36mL甲醇，进行搅拌。接着，同时添加1.6g氯化铋和10g铝粉后，在40℃下反应8小时。分离有机层后，利用蒸发器进行浓缩，以收率65％制得6-溴-2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物对硝基苄酯(化合物5)[式(1b)化合物：X＝Br，Y＝H，R＝对硝基苄基，n＝1]。
与上述反应条件同样地由45.4g所得化合物5，以收率85％制得2，2-二甲基penam-3-羧酸1-氧化物对硝基苄酯(化合物6)[式(2)化合物：R＝对硝基苄基，n＝1]。
实施例18
使42g化合物1溶解在300mL二氯甲烷中，添加0.9g硫酸铋和57mL的20％氯化钠水溶液。接着，添加10g铁粉和17mL甲醇，在室温下搅拌9小时。此外，添加0.8g硫酸铋，搅拌10小时后，在35℃下搅拌2小时。反应结束后，添加100mL水，分离有机层。利用100mL的5％食盐水洗涤有机层，浓缩有机层，制得化合物2。
收量：26.7g
收率：89.9％
实施例19
使20g化合物1溶解在75mL二氯甲烷中，添加0.9g硫酸铋和30mL的20％的氯化钠。每30分钟添加0.5～0.6g切细的镁带，共添加4g，在室温下搅拌10小时。添加100mL水，分离有机层。利用5％食盐水洗涤有机层后，进行浓缩，将所得残渣经过柱色谱(甲苯：乙酸乙酯＝5∶1)，分别制得化合物2以及化合物3。
化合物2
收量：8.6g
收率：61％
化合物3
收量：2.8％
收率：17％
通过本发明的制备方法制得的青霉烷酸化合物例如作为β-内酰胺酶抑制剂的合成中间体是有用的。

Claims (12)

1、以通式(2)表示的青霉烷酸化合物的制备方法，其特征在于：在(a)金属铋或者铋化合物的存在下，使以式(1)表示的卤化青霉烷酸化合物与(b)标准氧化电位低于铋的金属反应，
Figure A2004800253120002C1
式中，X以及Y表示氢原子、卤原子，但是，除去同时为氢原子的情况，n表示0～2的整数，R表示羧酸保护基，
Figure A2004800253120002C2
式中，n以及R与上述相同。
2、以式(2)表示的青霉烷酸化合物的制备方法，其特征在于：在(a)金属铋或者铋化合物的存在下，使以式(1a)表示的二卤化青霉烷酸化合物与(b)标准氧化还原电位低于铋的金属反应而形成以式(1b)表示的单卤化青霉烷酸化合物，进一步在金属铋或铋化合物的存在下，与标准氧化还原电位低于铋的金属反应，
式中Xa以及Ya表示卤原子，n以及R与上述相同，
式中，Xa、n、R与上述相同。
3、以式(1b)表示的单卤化青霉烷酸化合物的制备方法，其特征在于：在(a)金属铋或者铋化合物的存在下，使以式(1a)表示的二卤化青霉烷酸化合物与(b)标准氧化还原电位低于铋的金属反应。
4、以式(2)表示的青霉烷酸化合物的制备方法，其特征在于：在(a)金属铋或铋化合物的存在下，使以式(1b)表示的单卤化青霉烷酸化合物与(b)标准氧化还原电位低于铋的金属反应。
5、权利要求1～4任一项所述的制备方法，其中，铋化合物是卤化铋、无机酸铋、卤氧化铋、有机脂肪酸铋或者氧化铋。
6、权利要求1～4任一项所述的制备方法，其中，标准氧化还原电位低于铋的金属是选自铝、铁、镁的金属。
7、权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于：并用1种或大于等于2种的卤化碱金属盐、卤化碱土类金属盐、卤化铵盐、烷基铵盐、无机酸、有机羧酸、有机磺酸。
8、权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于：并用1种或大于等于2种的卤化碱金属盐、卤化碱土类金属盐、卤化铵类、无机酸。
9、权利要求1～4任一项所述的制备方法，其中，在溶剂存在下进行反应。
10、权利要求9所述的制备方法，其中，溶剂是卤化烃类。
11、权利要求9所述的制备方法，其中，溶剂是低级烷醇类和卤化烃类的混合溶剂。
12、权利要求1～4任一项所述的制备方法，其中，在水的存在下进行反应。
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