DE69918681T2

DE69918681T2 - Verfahren zur herstellung von beta-hydroxyestern

Info

Publication number: DE69918681T2
Application number: DE69918681T
Authority: DE
Inventors: Yutaka Tokushima-shi Kameyama
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1998-10-07
Filing date: 1999-10-06
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2019-10-07
Also published as: ATE271053T1; ES2228171T3; WO2000020424A1; DE69918681D1; EP1061082A4; EP1061082B1; KR20010032797A; CN1287556A; KR100475925B1; EP1061082A1; US6399770B1; JP2000119277A; CN1128150C; JP4418043B2

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines β-Hydroxyesters.
Der β-Hydroxyester der vorliegenden Erfindung weist eine aktive Hydroxylgruppe in β-Position auf und stellt eine sehr wichtige Verbindung für die synthetische Chemie dar. Zum Beispiel ist die 3-Hydroxycepham-Verbindung, die leicht in das 3-Norcephem-Gerüst umgewandelt werden kann, ein wichtiges Zwischenprodukt von Ceftizoxim oder Ceftibuten, die beide als Arzneimittel zur Injektion bzw. als oral verabreichte Arzneimittel in großem Umfang verwendet werden (Katsuji Sakai, "Handbook of Latest Antibiotics", 9. Auflage, Seiten 72 und 85, 1994), und in der Industrie in großem Umfang im Einsatz.
TECHNISCHER HINTERGRUND
Ein β-Ketoester ist im allgemeinen unter Reaktionsbedingungen instabil, bei denen in der Regel Hydrolyse auftritt, wie z.B. bei alkalischen Bedingungen. Die Reduktion von β-Ketoester unter derartigen Bedingungen beinhaltet verschiedene Nebenreaktionen, was es erschwert, das ins Auge gefasste Produkt zu erhalten.
Zum Beispiel ist eine 3-Ketocepham-Verbindung (3-Hydroxycephem-Verbindung) unter derartigen Reaktionsbedingungen instabil und ergibt bei Reaktion ein Reaktionsprodukt in geringen Ausbeuten, so dass die Reaktion bei einer außerordentlich geringen Temperatur durchgeführt werden sollte. Genauer gesagt beinhalten bekannte Verfahren solche, die in JP-B-59-34714 und Pure & Appl. Chem., 59, 1041 (1987) (hier im folgenden als "Veröffentlichung 1" bezeichnet) beschrieben sind. JP-B-59-34714 offenbart ein Verfahren, bei dem die Reaktion in Methanol bei 0°C durchgeführt wird. Das reproduzierte Verfahren zeigt, dass ein Produkt in einer Ausbeute von nur 50 bis 60% hergestellt wird. Andererseits offenbart die Veröffentlichung 1 ein Verfahren, bei dem eine 3-Hydroxycephem-Verbindung in einer Lösungsmittelmischung von Dichlormethan und Methanol gelöst wird und die Lösung bei –60°C unter Verwendung von Natriumborhydrid reduziert wird. Da die Reaktion bei einer niedrigen Temperatur von –60°C ausgeführt wird, ist das Verfahren industriell nicht vorteilhaft.
Die Veröffentlichung 1 gibt an, dass, wenn die Reduktion bei 0°C durchgeführt wird, d.h. einer gewöhnlich eingesetzten Temperatur, eine Reaktion stattfindet, die den Substituenten R³ entfernt, was zur Herstellung des beabsichtigten Produkts in sehr geringer Ausbeute führt. Das Verfahren von JP-B-59-3414 liefert ein Produkt in einer geringen Ausbeute, wahrscheinlich aus demselben Grund.
Helvetica Chimica Acta 57, 1919 (1974) (hier im folgenden als "Veröffentlichung 2" bezeichnet) offenbart ein Verfahren, bei dem Exomethylencepham einer Ozonzersetzung unterworfen wird, wie nachstehend in einem Schema erläutert, was eine 3-Hydroxycephem-Verbindung ergibt, während Ozonid gleichzeitig im gleichen Reaktionssystem reduziert wird, um eine 3-Hydroxycepham-Verbindung zu ergeben. Die Ausbeute des Produkts ist aber so gering wie 31,8%, was bedeutet, dass das Verfahren für den praktischen Einsatz nicht geeignet ist.
worin R eine Benzylgruppe ist.
Wie vorstehend beschrieben ist ein praktisches Verfahren zur Herstellung eines β-Hydroxyesters aus einem β-Ketoester geringer Stabilität nicht bereitgestellt worden. Derzeit gibt es einen dringenden Bedarf nach der Entwicklung eines industriell praktikablen Verfahrens.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das zur Herstellung eines β-Hydroxyesters in großem Umfang anwendbar ist, wobei das Verfahren die Nachteile der herkömmlichen Verfahren nicht aufweist und den ins Auge gefassten β-Hydroxyester in einer hohen Ausbeute und mit einer hohen Reinheit ergeben kann.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren wie in Anspruch 1 beansprucht zur Herstellung eines β-Hydroxyesters, umfassend das Reduzieren eines β-Ketoesters in Anwesenheit eines Salzes von Ammoniumborhydrid.
Bei dem Versuch der Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung eines β-Hydroxyesters hat der Erfinder seine Aufmerksamkeit auf die Tatsache gerichtet, dass der β-Hydroxyester oder β-Ketoester ein sehr instabiles Verhalten bei der Reduktion unter alkalischen Bedingungen zeigt.
Es ist bekannt, dass die Reduktion bei einer relativ hohen Temperatur (z.B. etwa 0°C) Nebenreaktionen wie Hydrolyse mit sich bringt, wodurch die ins Auge gefasste Verbindung in geringerer Ausbeute und mit einer geringeren Reinheit erhalten wird. Zum Beispiel liefert die Reaktion von Veröffentlichung 1 (C₆H₅)₂CHOH als ein Nebenprodukt. Die Veröffentlichung 1 erläutert, dass das Nebenprodukt aufgrund des Angriffs durch Hydrid gebildet wird, wenn die Reaktionstemperatur auf etwa 0°C erhöht wird.
Unter der Berücksichtigung, dass das Nebenprodukt aufgrund einer hohen, von Natriumborhydrid stammenden Basizität oder aufgrund eines starken Hydridreduktionsvermögens von Natriumborhydrid gebildet wird, versuchte der Erfinder ein Salz von Borhydrid zu finden, welches die Basizität im Reaktionssystem nicht erhöht und in der Lage ist, einen β-Ketoester oder dessen Keto-Enol-Isomer selektiv zu reduzieren.
Es ist bereits bekannt, ein Salz von Borhydrid, wie ein Aluminium-, Lithium- oder Zinksalz, im Reaktionssystem für den Einsatz in der Reduktion zu erzeugen. Dieses Salz erreichte das ins Auge gefasste Ziel aber nicht. Andererseits ist ein Salz von Ammoniumborhydrid bislang für diesen Zweck nicht verwendet worden und wurde als nützliches Reagenz erstmals in dieser Erfindung vorgeschlagen. Es wurde festgestellt, dass die vorstehende Reduktion in Anwesenheit eines Salzes von Ammoniumborhydrid in vorteilhafter Weise fortschreitet, was den ins Auge gefassten β-Hydroxyester in hoher Ausbeute und mit einer hohen Reinheit ergibt. Ferner wurde kein Nebenprodukt gebildet, selbst wenn die Reaktionstemperatur auf 0°C angehoben wurde.
In der vorliegenden Erfindung wird ein β-Hydroxyester durch Reduktion von β-Ketoester in Anwesenheit eines Salzes von Ammoniumborhydrid hergestellt.
Der β-Ketoester zur Verwendung als Ausgangsmaterial im Verfahren der vorliegenden Erfindung beinhaltet eine durch die Formel (1) dargestellte 3-Ketocepham-Verbindung und eine durch die Formel (1') dargestellte 3-Hydroxycephem-Verbindung, welche das Keto-Enol-Isomer der 3-Ketocepham-Verbindung ist
worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe oder eine Gruppe -N=CH-Ar (worin Ar eine Phenylgruppe gegebenenfalls mit einem Substituenten ist) ist, R² eine niedere C_1–4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe als Substituenten aufweist, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere C_1–4-Alkoxygruppe, eine niedere C_1–4-Acylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind.
Beispiele für die in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Gruppen sind folgende, sofern es nicht anders angegeben wird:
Halogenatom bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod. Eine niedere Alkylgruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. Beispiele für die niederen Alkoxygruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy.
Beispiele für die geschützte Aminogruppe, die durch R¹ dargestellt ist, sind Phenoxyacetamido, p-Methylphenoxyacetamido, p-Methoxyphenoxyacetamido, p-Chlorphenoxyacetamido, p-Bromphenoxyacetamido, Phenylacetamido, p-Methylphenylacetamido, p-Methoxyphenylacetamido, p-Chlorphenylacetamido, p-Bromphenylacetamido, Phenylmonochloracetamido, Phenyldichloracetamido, Phenylhydroxyacetamido, Phenylacetoxyacetamido, α-Oxophenylacetamido, Thienylacetamido, Benzamido, p-Methylbenzamido, p-tert.-Butylbenzamido, p-Methoxybenz amido, p-Chlorbenzamido, p-Brombenzamido usw. Neben diesen gibt es Gruppen, die in "Protective Groups in Organic Synthesis, von Theodora W. Greene, 1981, von John Wiley & Sons Inc." (hier im folgenden als "Veröffentlichung 3" bezeichnet, Kapitel 7 (Seiten 218 – 287), offenbart sind, und Phenylglycylamido, Phenylglycylamido, in dem die Aminogruppe geschützt ist, p-Hydroxyphenylglycylamido und p-Hydroxyphenylglycylamido, in dem Amino und/oder Hydroxyl oder beide geschützt sind. Beispiele für Schutzgruppen für das Amino der Phenylglycylamidogruppe und der p-Hydroxyphenylglycylamidogruppe sind jene, die in Veröffentlichung 3, Kapitel 7 (Seiten 218 bis 287), offenbart sind. Beispiele für Schutzgruppen für das Hydroxyl von p-Hydroxyphenylglycylamido sind jene, die in der Veröffentlichung 3, Kapitel 2 (Seiten 10 bis 72), offenbart sind.
Beispiele für Phenylgruppen, die durch Ar in der Gruppe -N=CH-Ar dargestellt sind, die durch R¹ definiert ist, sind Phenyl- und substituierte Phenylgruppen, wie p-Methoxyphenyl, p-Nitrophenyl und m-Hydroxyphenyl, die einen Substituenten ausgewählt aus niederem C_1–4-Alkoxyl, Nitro oder Hydroxyl aufweisen.
Beispiele für niederes Acyl, das durch R² dargestellt ist, sind geradkettige oder verzweigte Acylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl.
Beispiele für geschützte Hydroxylgruppen für durch R² dargestelltes niederes Alkyl und substituiert mit einer Hydroxylgruppe oder einer geschützten Hydroxylgruppe und Beispiele für Schutzgruppen für das durch R² dargestellte geschützte Hydroxyl sind jene, die in der Veröffentlichung 3, Kapitel 2 (Seiten 10 bis 72), offenbart sind. Die vorstehend genannten niederen Alkylgruppen, die durch R² dargestellt sind, sind durch Substituenten der gleichen Art oder von unterschiedlicher Art ausgewählt aus Hydroxylgruppen und den geschützten Hydroxylgruppen wie vorstehend definiert substituiert und mindestens einer dieser Substituenten kann am gleichen oder an einem verschiedenen Kohlenstoffatom substituiert sein.
Beispielhaft für Carbonsäure-Schutzgruppen, die durch R³ dargestellt sind, sind Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Trichlorethyl, tert.-Butyl oder die Gruppen, die in der Veröffentlichung 3, Kapitel 5 (Seite 152 bis 192), beschrieben sind.
Die 3-Ketocepham-Verbindung (1) und deren Keto-Enol-Isomer (1') können nach dem in Veröffentlichung 1 offenbarten Verfahren hergestellt werden, wie in nachstehendem Reaktionsschema gezeigt. In dem Schema steht Me für Methyl, Ph für Phenyl, Ts for Tosyl und Py für Pyridyl.
Wenn die 3-Ketocepham-Verbindung (1) oder deren Keto-Enol-Isomer (1') als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann die durch die Formel (2) dargestellte 3-Hydroxycepham-Verbindung in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit hergestellt werden.
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind.
Das Salz von Ammoniumborhydrid zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung beinhaltet nicht nur Ammoniumborhydrid, sondern auch Tetramethylammoniumborhydrid, Tetraethylammoniumborhydrid, Tetra-n-propylammoniumbor hydrid, Tetra-n-butylammoniumborhydrid und entsprechende Tetraalkylammoniumborhydride. Die Menge des Salzes von Ammoniumborhydrid, die in der Erfindung zu verwenden ist, ist nicht besonders beschränkt und ist so, dass der als Ausgangsmaterial verwendete β-Ketoester vollständig verbraucht wird. Die Menge ist gewöhnlich 1 bis 10 mol, bevorzugt 1 bis 3 mol, pro mol eingesetztem β-Ketoester.
In der vorliegenden Erfindung ist es möglich, ein Salz von Ammoniumborhydrid zu verwenden, das im Reaktionssystem hergestellt wird. Das Salz von Ammoniumborhydrid kann durch die Anwesenheit von Alkalimetallsalz von Borhydrid und Ammoniumsalz im Reaktionssystem gebildet werden. Beispiele für Alkalimetallsalze von Borhydrid sind Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid. Die Alkalimetallsalze von Borhydrid können entweder allein oder in Kombination verwendet werden. Die Menge von Alkalimetallsalz von Borhydrid, das in der Erfindung zu verwenden ist, ist nicht besonders beschränkt und ist so, dass der β-Ketoester, der als Ausgangsmaterial verwendet wird, aufgrund des Salzes von Ammoniumborhydrid, das durch die Reaktion von Alkalimetallsalz von Borhydrid mit Ammoniumsalz gebildet wird, vollständig verbraucht wird. Die Menge beträgt gewöhnlich 1 bis 10 mol, bevorzugt 1 bis 3 mol, pro mol eingesetztem β-Ketoester.
Geeignete Ammoniumsalze sind z.B. Ammoniumchlorid, Ammoniumbromid, Ammoniumiodid, Tetraethylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid und entsprechende halogenierte Ammoniumsalze, Ammoniumperchlorat, Tetraethylammoniumperchlorat, Tetrabutylammoniumperchlorat und entsprechende Salze von Ammoniumperchlorat, Tetrabutylammoniumtosylat und entsprechende Salze von Ammoniumsulfonat, Tetraethylammoniumborfluorid, Tetrabutylammoniumborfluorid und entsprechende Salze von Ammoniumborfluoriden. Von diesen sind halogenierte Ammoniumsalze bevorzugt geeignet.
Ammoniumsalze können entweder allein oder in Kombination verwendet werden. Die Menge an zu verwendendem Ammoniumsalz ist nicht besonders beschränkt und kann in geeigneter Weise aus einem breiten Bereich ausgewählt werden. Die Menge beträgt gewöhnlich 0,01 bis 5 kg, bevorzugt 0,1 bis 2 kg, pro kg eingesetztem β-Ketoester.
Die Reduktion der vorliegenden Erfindung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, n-Butanol und entsprechende geradkettige niedere Alkylalkohole, 2-Propanol, 2-Butanol, tert.-Butanol und entsprechende verzweigtkettige niedere Alkylalkohole, Ethylenglycol, Propylenglycol und entsprechende zweiwertige Alkohole, Diethylether, Ethylpropylether, Ethylbutylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methylcellosolve, Dimethoxyethan, Diglyme, Triglyme und entsprechende Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dioxolan und entsprechende cyclische Ether, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Valeronitril und entsprechende Nitrile, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Anisol und entsprechend substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Dibromethan, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff und entsprechend halogenierte Kohlenwasserstoffe, Pentan, Hexan, Heptan, Octan und entsprechende aliphatische Kohlenwasserstoffe, Cyclopentan, Cyclohexan, Cyclopentan, Cyclooctan und entsprechende Cycloalkane.
Diese Lösungsmittel können entweder allein oder in Kombination verwendet werden. Von diesen sind geradkettige, niedere Alkylalkohole und Lösungsmittelmischungen von derartigen Alkoholen und anderen Lösungsmitteln bevorzugte Lösungsmittel. Diese Lösungsmittel können Wasser enthalten, falls erforderlich. Die Menge des zu verwendenden Lösungsmittels ist nicht besonders beschränkt, beträgt aber gewöhnlich etwa 2 bis 200 l, bevorzugt etwa 5 bis 50 l, pro kg eingesetztem β-Ketoester.
Die Reaktion nach der Erfindung wird bei einer Temperatur von –78 bis +150°C, bevorzugt –30 bis +50°C durchgeführt und ist gleichzeitig mit Fertigstellung der Mischung der Ausgangsverbindungen oder etwa 10 h oder weniger nach Mischung abgeschlossen.
Wenn das erhaltene Produkt eine instabile Verbindung in der vorliegenden Erfindung ist, ist es, falls erforderlich, möglich, das Salz von Ammoniumborhydrid, das im Reaktionssystem nach Vervollständigung der Reaktion verbleibt, zu inaktivieren. Die Inaktivierung kann durch Zugabe einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure, zum Reaktionssystem erfolgen.
Das gewünschte Produkt, das durch die Reaktion der Erfindung erhalten wird, d.h. die 3-Hydroxycepham-Verbindung, kann durch übliche Mittel ohne weiteres aus dem Reaktionssystem gewonnen und gereinigt werden.
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele ausführlich erläutert.
BEISPIEL 1
1 g der Verbindung (1a) (durch die Formel (1) dargestellte Verbindung, worin R¹ = PhCH₂CONH, R² = H und R³ = CH₂C₆H₄-p-OCH₃) und 0,5 g Ammoniumchlorid wurden eingewogen und in einen 300 ml Vierhalskolben gegeben und anschließend wurden 10 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde gerührt, um eine Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und 0,11 g Natriumborhydrid wurden allmählich zugegeben. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) überwacht. Nachdem festgestellt worden war, dass die als Ausgangsverbindung verwendete Verbindung (1a) vollständig verbraucht war, wurden 5 ml 1 N Salzsäure zugegeben, wodurch das verbleibende Ammoniumborhydrid inaktiviert wurde und gleichzeitig das Reaktionsprodukt auskristallisierte. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration unter vermindertem Druck von der Aufschlämmung abgetrennt, mit 33% Wasser enthaltendem Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, was 0,91 g (Ausbeute 91 %) der ins Auge gefassten Verbindung (2a) ergab (Verbindung der Formel (2), worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,70 (dd, J = 3,6, 13,2 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 10,5, 13,2 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 4,1Hz, 1H), 5,05 (d, J = 12,1Hz, 1H), 5,10 (d, J = 12,1Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 4,1, 8,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,88–7,37 (m, 9H), 9,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
VERGLEICHSBEISPIEL 1
Die Reaktion erfolgte auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, außer dass Ammoniumchlorid nicht verwendet wurde, was nur 0,32 g (Ausbeute 32%) der ins Auge gefassten Verbindung (2a) ergab.
BEISPIELE 2 BIS 10
Die Reaktion wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, außer dass die Lösungsmittel durch die in Tabelle 1 gezeigten ersetzt wurden. Tabelle 1 gibt auch die Ausbeuten der ins Auge gefassten Verbindung (2a) an.
TABELLE 1
BEISPIELE 11 BIS 15
Die Reaktion erfolgte auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, außer dass die Reaktionstemperatur wie in Tabelle 2 gezeigt geändert wurde. Tabelle 2 gibt auch die Ausbeuten der ins Auge gefassten Verbindung (2a) an.
TABELLE 2
BEISPIELE 16 BIS 20
Die Reaktion erfolgte auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, außer dass die Menge an eingesetztem Ammoniumchlorid auf die in Tabelle 3 gezeigte geändert wurde. Tabelle 3 gibt auch die Ausbeuten der ins Auge gefassten Verbindung (2a) an.
TABELLE 3
BEISPIELE 21 BIS 24
Die Reaktion erfolgte auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, außer dass Ammoniumchlorid durch die anderen, in Tabelle 4 gezeigten Ammoniumsalze ersetzt wurde. Tabelle 4 gibt auch die Ausbeute der ins Auge gefassten Verbindung (2a) an.
TABELLE 4
BEISPIELE 25 BIS 29
Die Reaktion erfolgte auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, außer dass die Menge an Methanol in die in Tabelle 5 gezeigte geändert wurde. Tabelle 5 gibt auch die Ausbeuten der ins Auge gefassten Verbindung (2a) an.
TABELLE 5
BEISPIEL 30
250 g der Verbindung (1b) (durch die Formel (1) dargestellte Verbindung, worin R¹ = PhCH₂CONH, R² = H und R³ = CHPh₂) und 125 g Ammoniumchlorid wurden eingewogen, in einen 5.000 ml Vierhalskolben gegeben und anschließend erfolgte eine Zugabe von 2.500 ml Methanol. Die Mischung wurde gerührt, um eine Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und 25 g Natriumborhydrid wurden allmählich zugegeben. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch HPLC überwacht. Nach Bestätigung, dass die als Ausgangsverbindung verwendete Verbindung (1a) vollständig verbraucht war, wurden 1.250 ml 1N Salzsäure zugegeben, wodurch das verbleibende Ammoniumborhydrid inaktiviert wurde und gleichzeitig das Reaktionsprodukt kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtration unter vermindertem Druck aus der Aufschlämmung getrennt, mit 33% Wasser enthaltendem Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, was 225 g (Ausbeute 90%) der ins Auge gefassten Verbindung (2b) ergab (Verbindung der Formel (2), worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,73 (dd, J = 3,3, 13,2 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 10,5, 13,2 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,01 (m, 3H), 4,71 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 3,9, 8,1Hz, 1H), 6,09 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,20 – 7,42 (m, 15H), 9,07 (d, J = 8,1Hz, 1H)
BEISPIEL 31
10 g Methylacetoacetat (CH₃COCH₂COOCH₃) und 25 g Ammoniumchlorid wurden eingewogen und in einen 300 ml Vierhalskolben gegeben und anschließend wurden 100 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde gerührt, um eine Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde auf 0 bis 3°C abgekühlt und 4,6 g Natriumborhydrid wurden allmählich zugegeben. Nach Zugabe von Natriumborhydrid wurde bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt. 100 ml 1 N Salzsäure wurden zur Mischung gegeben und es erfolgte eine Extraktion mit 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit 100 ml 2% wässriger Lösung Natriumbicarbonat gewaschen. Dann wurde die Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, was 5,6 g (Ausbeute 51 %) des gewünschten Methylesters von 3-Hydroxybutansäure [CH₃CH(OH)CH₂COOCH₃] ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 8,1, 16,5 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 4,2, 16,5 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,19 (m, 1H)
VERGLEICHSBEISPIEL 2
Die Reaktion wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 durchgeführt, außer dass Ammoniumchlorid nicht verwendet wurde, aber der gewünschte Methylester von 3-Hydroxybutansäure wurde nicht erhalten.
GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
Nach der vorliegenden Erfindung kann der ins Auge gefasste β-Hydroxyester durch ein praktisches Verfahren in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit erhalten werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer 3-Hydroxycepham-Verbindung, dargestellt durch die Formel (2)
worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe oder eine Gruppe -N=CH-Ar ist, worin Ar eine Phenylgruppe ist, gegebenenfalls mit einem Substituenten ausgewählt aus Alkoxyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Hydroxyl, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe als Substituenten aufweist, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, wobei das Verfahren das Reduzieren eines β-Ketoesters ausgewählt aus einer durch die Formel (1) dargestellten 3-Ketocepham-Verbindung oder einer durch die Formel (1') dargestellten 3-Hydroxycephem-Verbindung, die das Keto-Enol-Isomer der 3-Ketocepham-Verbindung ist, in Anwesenheit eines Salzes von Ammoniumborhydrid umfasst
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind.
Verfahren wie in Anspruch 1 definiert, worin das Salz von Ammoniumborhydrid Ammoniumborhydrid oder Tetraalkylammoniumborhydrid ist.
Verfahren wie in Anspruch 1 definiert, worin das Salz von Ammoniumborhydrid in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Mol β-Ketoester verwendet wird.
Verfahren wie in Anspruch 1 definiert, worin das Salz von Ammoniumborhydrid hergestellt wird durch die Reaktion von einem Alkalimetallsalz von Borhydrid und einem Ammoniumsalz im Reaktionssystem.