DE69628887T2

DE69628887T2 - Verfahren zur herstellung von beta-lactamderivaten

Info

Publication number: DE69628887T2
Application number: DE69628887T
Authority: DE
Inventors: Sigeru Akaiwa-gun TORII; Hideo Okayama-shi TANAKA; Michio Sasaoka; Daisuke Suzuki; Yutaka Kameyama
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1996-03-01
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2016-03-02
Also published as: DE69628887D1; JP3775820B2; ATE244218T1; EP0759427A1; JPH08245574A; US6011151A; EP0759427B1; WO1996028421A1; EP0759427A4

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von β-Lactamhalogenid-Verbindungen.
DE-A-2615693 und EP 215435 betreffen die Synthese von β-Lactam-Antibiotika, insbesondere 2-Oxaisocephem-Derivaten, welche einen Halogenierungsschritt unter Verwendung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff bzw. Iod in Methylenchlorid beinhaltet. EP-A-623622 offenbart die Synthese von Cephem-Derivaten, welche die Reaktion von Allenyl-β-lactamen mit Organozinn/Kupferhalogenid umfasst.
β-Lactamhalogenid-Verbindungen, die durch die nachstehende allgemeine Formel (2) dargestellt sind, sind wichtige Zwischenprodukte, die leicht in Derivate, wie 3-Norcephem und Isocephem umgewandelt werden können (Can. J. Chem., 1978, 56, 1335). Die β-Lactam-Verbindungen der Formel (2) werden hergestellt durch Umsetzen eines Halogens mit einer Allenyl-β-lactam-Verbindung, die durch die nachstehende allgemeine Formel (1) dargestellt ist (Can. J. Chem., 1978, 56, 1335). Dieses Verfahren liefert aber eine Mischung von Isomeren in α,β- und β,γ-Position in Abhängigkeit von der Art des Halogens und ist für die Praxis nicht brauchbar. Es ist auch bekannt, dass, wie im Diagramm gezeigt, eine Ketoform der β-Lactam-Verbindung in einen Enolether oder ein Vinylhalogenid enolisiert wird und anschließend mit N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid in Anwesenheit eines Radikalbildners halogeniert wird (JP-A-135859/1983). Da dieses Verfahren den Gebrauch eines gefährlichen Reagenz zur Reaktion notwendig macht, sind Verfahren, die industriell praktikabler sind, wünschenswert.
worin die Gruppe A, die Gruppe S-D und die Gruppe E Gruppen sind, die zu der Gruppe R¹/R², der Gruppe R⁴ und der Gruppe R³ der nachstehend zu beschreibenden Erfindung analog sind.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer β-Lactamhalogenid-Verbindung, die durch die allgemeine Formel (2) dargestellt ist, durch ein einfaches Verfahren in hoher Ausbeute mit hoher Reinheit unter Verwendung einer Allenyl-β-lactam-Verbindung, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt ist, als Ausgangsmaterial durch Entwicklung eines neuen Halogenierungsreagenz mit einer hohen Stellungsselektivität.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer β-Lactamhalogenid-Verbindung dargestellt durch die Formel (2)
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder Amino oder geschütztes Amino ist, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, niederes C_1-4-Alkoxyl, niederes C_1-4-Acyl oder niederes C_1-4-Alkyl mit einer Hydroxylgruppe oder einer geschützten Hydroxylgruppe als Substituenten ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, R⁴ eine Gruppe -S-S(O)_n-Ar, wobei n 0 bis 2 ist und Ar gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem C_1-4-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Alkenyl und aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen ist, X und Y jeweils ein Halogenatom ausgewählt aus Chlor und Brom sind, gekennzeichnet durch die Halogenierung der Allenylgruppe einer Allenyl-βlactam-Verbindung dargestellt durch die Formel (1)
worin R¹, R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind,
mit einem Kupferhalogenid ausgewählt aus Kupfer(II)-chlorid und Kupfer(II)bromid und einem Metallhalogenid ausgewählt aus Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Calciumchlorid, Calciumbromid, Bariumchlorid und Bariumbromid, in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von –78°C bis 60°C, wobei die Substituenten der gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Kohlenwasserstoffgruppe R⁴ ausgewählt sind aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C_1-4-Alkoxyl, geradkettigem oder verzweigtem C_1-4-Alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem C_1-4-Alkylsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy, geradkettigem oder verzweigtem C_1-4-Alkyl, Amino, Amino substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppen, Hydroxyl, Acyloxy dargestellt durch R'COO- oder Acyl dargestellt durch R'CO (worin R' Phenyl, Tolyl oder eine geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppe ist), Nitro, Cyano und Phenyl.
Es folgen Beispiele für hier genannte Gruppen.
Beispielhaft für das geschützte Amino, das durch R¹ dargestellt wird, sind Amidogruppen, wie Phenoxyacetamido, p-Methylphenoxyacetamido, p-Methoxyphenoxyacetamido, p-Chlorphenoxyacetamido, p-Bromphenoxyacetamido, Phenylacetamido, p-Methylphenylacetamido, p-Methoxyphenylacetamido, p-Chlorphenylacetamido, p-Bromphenylacetamido, Phenylmonochloracetamido, Phenyldichloracetamido, Phenylhydroxyacetamido, Thienylacetamido, Phenylacetoxyacetamido, α-Oxophenylacetamido, Benzamido, p-Methylbenzamido, p-Methoxybenzamido, p-Chlorbenzamido, p-Brombenzamido, Phenylglycylamido, Phenylglycylamido mit geschütztem Amino, p-Hydroxyphenylglycylamido, p-Hydroxyphenylglycylamido mit geschütztem Amino und/oder geschütztem Hydroxyl usw.; Imidogruppen, wie Phthalimido, Nitrophthalimido usw., sowie die Gruppen, die in Theodora W. Greene, 1981, "Protective Groups in Organic Synthesis" (nachstehend lediglich als "Literatur" bezeichnet), Kapitel 7 (S. 218–287) offenbart sind. Beispiele für Schutzgruppen für Amino der Phenylglycylamidogruppe und der p-Hydroxyphenylglycylamidogruppe sind diejenigen, die in der Literatur, Kapitel 7 (S. 218–287) offenbart sind. Beispiele für Schutzgruppen für Hydroxyl der p-Hydroxyphenylglycylamidogruppe sind diejenigen, die in der Literatur, Kapitel 2 (S.10–72) offenbart sind.
Beispiele für das durch R² dargestellte Halogenatom sind ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom. Beispielhaft für durch R² dargestelltes niederes Alkoxyl sind geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkoxylgruppen, wie Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppen.
Beispielhaft für das durch R² dargestellte niedere Acyl sind geradkettige oder verzweigte C_1-4-Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl.
Beispiele für Schutzgruppen für das geschützte Hydroxyl in dem durch 'R² dargestellten niederen Alkyl und substituiert mit Hydroxyl oder geschütztem Hydroxyl und für das durch R² dargestellte geschützte Hydroxyl sind solche, die in der Literatur, Kap. 2, (S. 10–72), offenbart sind. Das durch R² dargestellte substituierte niedere Alkyl kann als einen oder mehrere Substituenten eine oder mindestens zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen aufweisen, die aus Hydroxyl- und geschützten Hydroxylgruppen ausgewählt sind. Ein derartiger Substituent oder derartige Substituenten können an mindestens einem Kohlenstoffatom des Alkyls platziert sein. Beispiele für niederes Alkyl sind geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.
Beispielhaft für die durch R³ dargestellte Carbonsäure-Schutzgruppe sind Allyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Trichlormethyl, tert.-Butyl und solche, die in der Literatur, Kap. 5, (S. 152–192), offenbart sind.
Die durch R⁴ dargestellten Kohlenwasserstoffgruppen und substituierten Kohlenwasserstoffgruppen sind geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppen (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl), Alkenylgruppen (wie Allyl oder Butenyl), C_3-8-Cycloalkylgruppen (wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppen (wie Phenyl oder Naphthyl). Der Substituent, der in der Kohlenwasserstoffgruppe substituiert sein kann, sind Halogenatome (wie ein Fluor-, Chlor, Brom-, Jodatom), geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkoxylgruppen (wie Methoxy und Ethoxy), geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylthiogruppen (wie Methylthio und Ethylthio), geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylsulfonyloxygruppen (wie Methansulfonyloxy und Trifluormethansulfonyloxy), aromatisches Sulfonyloxy oder substituiertes aromatisches Sulfonyloxy (wie Benzolsulfonyloxy und Toluolsulfonyloxy), geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppen (wie Methyl und Ethyl), Amino, Amino, das als Substituenten eine oder zwei geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppen aufweist (wie Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino und Diethylamino), Hydroxyl, eine durch R'COO- dargestellte Acyloxygruppe, worin R' Phenyl, Tolyl oder eine geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppe ist (wie Phenylcarbonyloxy und Acetyloxy), eine durch R'CO- dargestellte Acylgruppe, worin R' wie vorstehend definiert ist (wie Phenylcarbonyl und Acetyl), Nitro, Cyano, Phenyl usw. Die durch R⁴ dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe kann 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3, gleiche oder unterschiedliche Gruppen aufweisen, die unter den vorstehenden Substituenten ausgewählt sind.
Beispiele für durch Ar dargestelltes Aryl und substituiertes Aryl sind Phenyl, Naphthyl, eine Stickstoff-haltige heterocyclische Gruppe und dergleichen. Beispielhaft für Stickstoff-haltige heterocyclische Gruppen sind eine Benzothiazolgruppe, Triazolgruppe, Thiazolgruppe oder eine Tetrazolgruppe. Beispielhaft für den Substituenten, der in der Arylgruppe substituiert sein kann, sind jene, die in der vorstehend durch R⁴ dargestellten Kohlenwasserstoffgruppe substituiert sein können. Wenn das durch Ar dargestellte Aryl eine Phenylgruppe ist, kann das Aryl 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3, gleiche oder unterschiedliche Gruppen aufweisen, die unter den vorstehenden Substituenten ausgewählt sind. Wenn das durch Ar dargestellte Aryl eine Naphthylgruppe ist, kann das Aryl 1 bis 7, insbesondere 1 bis 3, gleiche oder unterschiedliche Gruppen aufweisen, die unter den vorstehenden Substituenten ausgewählt sind.
Die durch die Formel (1) dargestellte Allenyl-β-lactam-Verbindung, die als Ausgangsmaterial für die Erfindung dient, kann z. B. durch folgendes Verfahren hergestellt werden. Die gewünschte Verbindung (1) kann hergestellt werden durch Einwirken einer durch die allgemeine Formel (3) dargestellten β-Lactam-Verbindung auf eine Base in einem inerten Lösungsmittel.
worin R¹, R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind.
Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel, die in der vorstehenden Reaktion brauchbar sind, sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und tert.-Butanol, niedere Alkylester von niederen Carbonsäuren, wie Methylformiat, Ethylformiat, Pro pylformiat, Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat und Ethylpropionat, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylpropylketon, Methylbutylketon, Methylisobutylketon und Diethylketon, Ether, wie Diethylether, Ethylpropylether, Ethylbutylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methylcellosolve und Dimethoxyethan, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxolan, Nitrille, wie Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril und Valeronitril, substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Anisol, Kohlenwasserstoffhalogenide, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Dibromethan, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Freon-Verbindungen, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan und Octan, Cycloalkane, wie Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Cyclooctan, Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid usw. Diese Lösungsmittel werden einzeln oder in Mischung von mindestens zwei davon verwendet. Die Lösungsmittel können nach Bedarf Wasser enthalten. Die Lösungsmittel werden in einer Menge von etwa 10 bis 200 1, vorzugsweise etwa 20 bis 100 1, pro kg der Verbindung der Formel (3) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei –78°C bis 60°C, vorzugsweise –40°C bis 30°C, durchgeführt. Beispiele für geeignete Basen sind N,N,N-Triniederalkylamine, wie Trimethylamin, Dimethylethylamin, Triethylamin und Diisopropylethylamin, N-Niederalkylazacycloalkane, wie N-Methylpiperidin und N-Ethylpiperidin, N-Phenylniederalkyl-N,N-diniederalkylamine, wie N-Benzyl-N,N-dimethylamin und N-Benzyl-N,N-diethylamin, aromatische N,N-Dialkylamine, wie N,N-Dimethylanilin, stickstoffhaltige aromatische Amine, wie Pyridin, Bicycloamine, wie Diazabicycloundecen und Diazabicyclononen, und Mischungen von diesen Aminen. Diese Basen werden gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten auf Basis der β-Lactam-Verbindung der Formel (3) verwendet. Falls erforderlich, ist es empfehlenswert, die Base zuzugeben, bis die β-Lactam-Verbindung der Formel (3) verbraucht ist. Die sich. ergebende Allenyl-β-lactam-Verbindung der Formel (1) kann durch ein gewöhnliches Reinigungsverfahren isoliert werden, sie kann aber für die nächste Reaktion auch ohne Reinigung verwendet werden.
Man lässt ein Kupferhalogenid und ein Metallhalogenid auf die Allenylgruppe der durch die Formel (1) dargestellten und so erhaltenen Allenyl-β-lactam-Ver bindung einwirken, wodurch die Verbindung (1) zu einer durch die Formel (2) dargestellten β-Lactamhalogenid-Verbindung umgewandelt werden kann.
Das Kupfer(II)-halogenid wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten relativ zur Allenyl-β-lactam-Verbindung der Formel (1) verwendet. Falls erforderlich, ist es zweckmäßig, eine zusätzliche Menge des Halogenids zuzugeben, bis die Allenyl-β-lactam-Verbindung der Formel (1) verschwunden ist. Das Metallhalogenid wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten relativ zur β-Lactam-Verbindung der Formel (1) verwendet. Falls erforderlich, ist es zweckmäßig, eine zusätzliche Menge des Halogenids zuzugeben, bis die β-Lactam-Verbindung der Formel (1) verschwunden ist. Obwohl der Anteil des zu verwendenden Metallhalogenids mit der Wertigkeit und der Art des Metallhalogenids variiert, ist es zweckmäßig, das Metallhalogenid bezüglich des Molverhältnis in der 0,1- bis 10-fachen, gewöhnlich der 0,3- bis 3-fachen, Menge des Kupfer(II)-halogenids zu verwenden.
Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel, die für die Reaktion geeignet sind, sind niedere Alkylester von niederen Carbonsäuren, wie Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat und Ethylpropionat, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylpropylketon, Methylbutylketon, Methylisobutylketon und Diethylketon, Ether, wie Diethylether, Ethylpropylether, Ethylbutylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methylcellosolve und Dimethoxyethan, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxolan, Nitrille, wie Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril und Valeronitril, substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Anisol, Kohlenwasserstofthalogenide, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Dibromethan, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Freon-Verbindungen, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan und Octan, Cycloalkane, wie Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Cyclooctan, Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid usw. Diese Lösungsmittel werden einzeln oder in Mischung von mindestens zwei davon verwendet. Diese Lösungsmittel werden in einer Menge von etwa 10 bis 200 1, vorzugsweise etwa 20 bis 100 1, pro kg der Verbindung der Formel (1) verwendet.
Die Reaktion wird bei –78°C bis 60°C, vorzugsweise –20°C bis 30°C, ausgeführt. Die Reaktion kann nach Bedarf in einem geschlossenen Behälter oder in einer Atmosphäre von einem Inertgas wie Stickstoffgas ausgeführt werden. Die sich ergebende halogenierte β-Lactam-Verbindung der Formel (2) kann durch ein gewöhnliches Reinigungsverfahren gewonnen werden.
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele ausführlicher geklärt. Ph steht für C₆H₅-.
Beispiel 1
200 mg Verbindung (1a) (R¹ = PhCH₂CONH, R² = H, R³ = CH₂C₆H₄OCH₃-p, R₄ = S-SO₂Ph) (MG 578,7, 0,346 mmol), 200 mg Kupfer(II)chlorid (MG 99,0, 2,0 mmol) und 200 mg Calciumchlorid (MG 110,99, 1,8 mmol) wurden ausgewogen und in einen 10 ml Spitzkolben gegeben und für 1 h unter Zugabe von 2 ml N,N-Dimethylformamid gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 1 N Salzsäure gegeben und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem sich ergebenden Extrakt im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde danach durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, was Verbindung (2a) ergab (X = Y = Cl) (191 mg, 85%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 3,58 (s, 0,3N), 3,66 (d, J = 8 Hz, 0,85H), 3,70 (d, J = 8 Hz, 0,85 H), 3,80 (s, 3H), 4,26 (d, J = 14 Hz, 0,15N), 4,67 (s, 1,7H), 4,71 (d, J = 14 Hz, 0,15 H), 4,73 (dd, J = 4,8 Hz, 0,15H), 5,08 (d, J = 12 Hz, 0,15N), 5,13 (d, J = 12 Hz, 0,85 H), 5,20 (d, J = 12 Hz, 0,15H), 5,22 (d, J = 12 Hz, 0,85H), 5,23 (dd, J = 4,8 Hz, 0,85 H), 5,83 (d, J = 4 Hz, 0,85N), 5,89 (d, J = 4 Hz, 0,15H), 5,90 (d, J = 8 Hz, 0,85H), 5,95 (d, J = 8 Hz, 0,15H), 6,90 ~ 8,75 (m, 14N).
Beispiel 2
In 6 ml N,N-Dimethylformamid wurden 530 mg der Verbindung (1 b) (R¹ = Phthalimido, R² = H, R³ = CHPh₂, R⁴ = CH₂COOCH₃) (MG 536,6, 0,99 mmol) gelöst und 500 mg Kupfer(II)chlorid (MG 99,0, 5,0 mmol) und 500 mg Calciumchlorid (MG 110,99, 4,5 mmol) wurden zur Lösung gegeben und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 1 N Salzsäure gegeben und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem sich ergebenden Extrakt im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde danach durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, was Verbindung (2b) ergab (X = Y = Cl) (548 mg, 90%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1,81 (bs, 3N), 4,18 ~ 4,60 (m, 3H), 4,36 (d, J = 12 Hz, 0,3N), 4,57 (d, J = 12 Hz, 0,7H), 4,87 (d, J = 12 Hz, 0,7H), 5,12 (d, J = 12 Hz, 0,3H), 5,53 (d, J = 6 Nz, 1N), 7,03 (s, 0,3H), 7,04 (s, 0,7N), 7,22 ~ 7,56 (m, 10N), 7,75 ~ 7,91 (m, 4H).
Beispiel 3
In 6 ml N,N-Dimethylformamid wurden 559 mg der Verbindung (1c) (R¹ = Phthalimido, R² = H, R³ = CNPh₂, R⁴ = CH₂OSO₂CH₃) (MG 558,6, 1,00 mmol) gelöst und 500 mg Kupfer(II)chlorid (MG 99,0, 5,0 mmol) und 500 mg Calciumchlorid (MG 110,99, 4,5 mmol) wurden zur Lösung gegeben und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 1 N Salzsäure gegeben und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem sich ergebenden Extrakt im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde danach durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, was Verbindung (2c) ergab (X = Y = Cl) (558 mg, 87%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2,79 (s, 3H), 4,31 ~ 4,65 (m, 3N), 4,55 (d, J = 12 Hz, 1N), 4,88 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1N), 7,21 ~ 7,53 (m, 10N), 7,78 - 7,95 (m, 4H).
Beispiel 4
In 6 ml N,N-Dimethylformamid wurden 559 mg der Verbindung (1d) (R¹ = Phthalimido, R² = N, R³ = CHPh₂, R⁴ = CN₂OSO₂CH₃) (MG 558,6, 1,00 mmol) gelöst und 500 mg Kupfer(II)bromid (MG 143,15, 3,5 mmol) und 500 mg Calciumchlorid (MG 110,99, 4,5 mmol) wurden zur Lösung gegeben und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 1 N Salzsäure gegeben und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem sich ergebenden Extrakt im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde danach durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, was Verbindung (2d) ergab (X = Cl, Y = Br) (536 mg, 78%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2,78 (s, 1,5N), 2,80 (s, 1,5H), 4,13 ~ 4,72 (m, 3,5H), 4,58 (d, J = 12 Hz, 0,5H), 4,88 (d, J = 12 Hz, 0,5H), 5,09 (d, J = 12 Hz, 0,5H), 5,60 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,05 (s, 0,5H), 7,05 (s, 0,5N), 7,06 (s, 0,5H), 7,23 ~ 7,49 (m, 10H), 7,85 7,98 (m, 4H).
Beispiel 5
In 6 ml N,N-Dimethylformamid wurden 515 mg der Verbindung (1e) (R¹ = Phthalimido, R² = N, R³ = CHPh₂, R⁴ = CH₂Cl) (MG 513,0, 1,00 mmol) gelöst und 500 mg Kupfer(II)chlorid (MG 99,0, 5,0 mmol) und 500 mg Calciumchlorid (MG 110,99, 4,5 mmol) wurden zur Lösung gegeben und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 1N Salzsäure gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem sich ergebenden Extrakt im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde danach durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, was Verbindung (2e) ergab (X = Y = Cl) (432 mg, 74%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 3,52 ~ 4,50 (m, 3,4H), 4,62 (d, J = 12 Hz, 0,6H), 4,81 (d, J = 12 Hz, 0,6H), 5,08 (d, J = 12 Hz, 0,4H), 5,52 (d, J = 6 Hz, 0,4H), 5,55 (d, J = 6 Hz, 0,6 H), 7,03 (s, 0,4H), 7,05 (s, 0,6N), 7,21 ~ 7,49 (m, 10H), 7,75 ~ 7,97 (m, 4H).
Beispiel 6
In 6 ml N,N-Dimethylformamid wurden 603 mg der Verbindung (1f) (R¹ = 4-Nitrophthalimido, R² = H, R³ = CHPh₂, R⁴ = CH₂OSO₂CH₃) (MG 603,6, 1,00 mmol) gelöst und 500 mg Kupfer(II)chlorid (MG 99,0, 5,0 mmol) und 500 mg Calciumchlorid (MG 110,99, 4,5 mmol) wurden zur Lösung gegeben und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 1 N Salzsäure gegeben und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem sich ergebenden Extrakt im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde danach durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, was Verbindung (2f) ergab (X = Y = Cl) (548 mg, 80%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 2,78 (s, 1,5H), 2,80 (s, 1,5H), 4,22 ~ 4,74 (m, 4N), 4,84 (d, J = 12 Hz, 0,5N), 5,05 (d, J = 12 Hz, 0,5H), 5,61 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,03 (s, 0,5N), 7,06 (s, 0,5H), 7,21 ~ 7,55 (m, 10H), 8,10 (d, J = 3 Hz, 1N), 8,63 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,70 (bs, 1H).
Beispiel 7
In 6 ml N,N-Dimethylformamid wurden 582 mg der Verbindung (1g) (R¹ = 4-Nitrophthalimido, R² = H, R³ = CHPh₂, R⁴ = CH₂OCOCH₃) (MG 581,6, 1,00 mmol) gelöst und 500 mg Kupfer(II)chlorid (MG 99,0, 5,0 mmol) und 500 mg Calciumchlorid (MG 110,99, 4,5 mmol) wurden zur Lösung gegeben und die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 1 N Salzsäure gegeben und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem sich ergebenden Extrakt im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde danach durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, was Verbindung (2g) ergab (X = Y = Cl) (458 mg, 80%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1,79 (s, 0,7H), 1,82 (s, 0,3N), 4,19 ~ 4,58 (m, 3,3N), 4,59 (d, J = 12 Hz, 0,7H), 4,85 (d, J = 12 Hz, 0,7N), 5,08 (d, J = 12 Hz, 0,3H), 5,49 (d, J = 6 Hz, 0,7N), 5,53 (d, J = 6 Hz, 0,3H), 7,00 (s, 0,7H), 7,04 (s, 0,3N), 7,21 ~ 7,48 (m, 10H), 8,11 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,67 ~ 8,73 (m, 2N).
Bezugsbeispiel 1
Wenn Kaliumacetat in DMF mit Verbindung (2c), die durch die Reaktion von Beispiel 3 erhalten wird, nach dem in Can. J. Chem., 56, 2879 (1978) offenbarten Verfahren umgesetzt wird, liefert die Reaktion die 3-Acetoxymethylisocephem-Verbindung (4). Diese Verbindung kann durch das in Can. J. Chem., 58, 2508 (1980) offenbarte Verfahren in eine Verbindung mit physiologischer Wirksamkeit umgewandelt werden, d.h. durch Einführen eines erforderlichen Substituenten (z. B. einer Tetrazolthiogruppe) in die Verbindung in 3'-Stellung, Deblockieren der 7-Stellung, Einführen der erforderlichen Acylgruppe in die sich ergebende Verbindung in 7-Stellung und Deblockieren der Esterstelle in 3-Stellung.
(INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT)
Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer β-Lactamhalogenid-Verbindung, die durch die allgemeine Formel (2) dargestellt ist, durch ein einfaches Verfahren in hoher Ausbeute mit hoher Reinheit unter Verwendung einer Allenyl-β-lactam-Verbindung, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt ist, als Ausgangsmaterial erhalten, indem ein neues Halogenierungsreagenz mit hoher Stellungsselektivität entwickelt wurde.
Die vorliegende Reaktion an sich ist eine neue Reaktion, die es ermöglicht, in stellungsselektiver Weise Allenverbindungen mit der Kombination von einem Kupfer(II)halogenid und einem Metallhalogenid zu halogenieren. Während es unmöglich gewesen ist, X und Y durch unterschiedliche Halogenatome stellungsselektiv zu ersetzen, können sogar diese unterschiedlichen Halogenatome, die gewünscht sind, stellungsselektiv durch die vorliegende Erfindung eingeführt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer β-Lactamhalogenid-Verbindung dargestellt durch die Formel (2)
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder Amino oder geschütztes Amino ist, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, niederes C_1-4-Alkoxyl, niederes C_1-4-Acyl oder niederes C_1-4-Alkyl mit einer Hydroxylgruppe oder einer geschützten Hydroxylgruppe als Substituenten ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, R⁴ eine Gruppe -S-S(O)_n-Ar, wobei n 0 bis 2 ist und Ar gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem C_1-4-Alkyl, C₃_₈-Cycloalkyl, Alkenyl und aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen ist, X und Y jeweils ein Halogenatom ausgewählt aus Chlor und Brom sind, gekennzeichnet durch die Halogenierung der Allenylgruppe einer Allenyl-βlactam-Verbindung dargestellt durch die Formel (1)
worin R¹, R², R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, mit einem Kupferhalogenid ausgewählt aus Kupfer(II)-chlorid und Kupfer(II)bromid und einem Metallhalogenid ausgewählt aus Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Calciumchlorid, Calciumbromid, Bariumchlorid und Bariumbromid, in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von –78°C bis 60°C, wobei die Substituenen der gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Kohlenwasserstoffgruppe R⁴ ausgewählt sind aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem C_1-4-Alkoxyl, geradkettigem oder verzweigtem C_1-4-Alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem C_1-4-Alkylsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy, geradkettigem oder verzweigtem C_1-4-Alkyl, Amino, Amino substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppen, Hydroxyl, Acyloxy dargestellt durch R'COO- oder Acyl dargestellt durch R'CO (worin R' Phenyl, Tolyl oder eine geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppe ist), Nitro, Cyano und Phenyl.